DEXILANT^®

Takeda Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Dexlansoprazolo

Sostanze ausiliarie

Dexilant 30 mg, capsule rigide a rilascio modificato:

Contenuto della capsula: silice colloidale anidra, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, magnesio carbonato pesante, acido metacrilico - etile acrilato copolimero (1:1) dispersione 30%, acido metacrilico – metile metacrilato copolimero (1:1), acido metacrilico – metile metacrilato copolimero (1:2), sodio laurilsolfato, macrogol 8000, polisorbato 80, saccarosio, zucchero sfere (saccarosio, amido di mais), talco, titanio diossido (E171), trietile citrato.

Involucro della capsula: carragenina (E407), titanio diossido (E171), potassio cloruro, acqua purificata, indigotina (E132), ossido di ferro nero (E172), ipromellosa.

Inchiostro di stampa: ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), indigotina (E132), cera carnauba, gomma lacca, glicerolo mono-oleati.

Una capsula rigida a rilascio modificato da 30 mg contiene 68 mg di saccarosio e 0,01 mg di sodio.

Dexilant 60 mg, capsule rigide a rilascio modificato:

Contenuto della capsula: silice colloidale anidra, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, idrossipropilcellulosa, ipromellosa, magnesio carbonato pesante, acido metacrilico - etil acrilato copolimero (1:1) dispersione 30%, acido metacrilico – metile metacrilato copolimero (1:1), acido metacrilico - metile metacrilato copolimero (1:2), sodio laurilsolfato, macrogol 8000, polisorbato 80, saccarosio, sfere di zucchero (saccarosio, amido di mais), talco, titanio diossido (E171), trietile citrato.

Involucro della capsula: carragenina (E407), titanio diossido (E171), potassio cloruro, indigotina (E132), acqua purificata, ipromellosa.

Inchiostro di stampa: ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro giallo (E172), indigotina (E132), cera carnauba, gommalacca, glicerolo monooleato.

Una capsula rigida a rilascio modificato da 60 mg contiene 76,32 mg di saccarosio e 0,02 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide a rilascio modificato da 30 mg o 60 mg di dexlansoprazolo.

Ogni capsula rigida da 30 mg (misura 3) è opaca, con parte superiore blu (con impresso «TAP») e parte inferiore grigia (con impresso «30»). Ogni capsula rigida da 60 mg (misura 2) è opaca, con parte superiore blu (con impresso «TAP») e parte inferiore blu (con impresso «60»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Dexilant è indicato negli adulti e negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni:

·per il trattamento dell'esofagite erosiva.

·per la terapia di mantenimento dell'esofagite erosiva guarita e per il sollievo dal bruciore di stomaco.

·per il trattamento a breve termine del bruciore di stomaco e del rigurgito acido nella malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) sintomatica non erosiva.

Posologia/Impiego

Adulti e adolescenti a partire da 12 anni

Guarigione dell'esofagite erosiva

La dose raccomandata è di 60 mg una volta al giorno per 4 settimane. Nei pazienti che non risultano completamente guariti entro questo lasso di tempo, il trattamento può essere proseguito con la stessa dose per altre 4 settimane.

Terapia di mantenimento dell'esofagite erosiva guarita e sollievo dal bruciore di stomaco

Se è necessaria una soppressione prolungata della produzione di acido, la dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno.

Durata della terapia:

·Adulti:    fino a 6 mesi

·Adolescenti a partire da 12 anni: fino a 4 mesi

Trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) sintomatica non erosiva

Dopo aver escluso un'esofagite, la dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno per un massimo di 4 settimane. Se i sintomi persistono oltre 4 settimane, sono indicati ulteriori accertamenti.

Modo di somministrazione

Per uso orale.

Le capsule rigide a rilascio modificato devono essere ingerite intere con del liquido e possono essere assunte con o senza cibo (cfr. «Farmacocinetica»).

Le capsule rigide possono anche essere somministrate aprendo le capsule rigide e miscelando il granulato con un cucchiaio di purea di mele. Una volta preparata la miscela, il medicamento deve essere somministrato immediatamente.

Il granulato non deve essere masticato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi lievi della funzionalità epatica non è necessario alcun adeguamento della dose. Nei pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica non deve essere superata una dose massima giornaliera di 30 mg. Non sono stati effettuati studi in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è richiesto alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono emerse differenze rilevanti tra i pazienti anziani e quelli più giovani per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia. Non è necessario alcun adeguamento della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini sotto i 12 anni

La sicurezza e l'efficacia di Dexilant nei bambini di età inferiore a 12 anni non sono state esaminate. L'uso in questa fascia d'età non è pertanto raccomandato.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Malattie maligne dello stomaco e dell'esofago

Prima di utilizzare Dexilant si deve escludere la presenza di un tumore gastrico maligno, poiché dexlansoprazolo può mascherarne i sintomi e ritardarne la diagnosi. Prima del trattamento dell'esofagite da reflusso deve anche essere esclusa anche la presenza di tumori maligni dell'esofago.

Infezioni gastrointestinali

La riduzione dell'acido gastrico aumenta il numero dei batteri gastrici fisiologicamente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica (PPI) può quindi provocare un lieve aumento del rischio di infezioni gastrointestinali, ad es. da Salmonella, Campylobacter e Clostridium difficile.

Ipomagnesemia

In pazienti trattati con PPI come dexlansoprazolo per almeno 3 mesi (ma nella maggio parte dei casi per 1 anno) ci sono state segnalazioni di ipomagnesemia grave. Possono manifestarsi gravi forme di ipomagnesemia, come stanchezza, capogiro, crisi convulsive, tetania, delirium e aritmie ventricolari, che possono insorgere in modo subdolo e passare inosservate. Nella maggior parte dei pazienti colpiti, l'ipomagnesemia è migliorata dopo l'interruzione del PPI e l'apporto di magnesio.

Nei pazienti che richiedono presumibilmente un trattamento prolungato o in quelli trattati in concomitanza con PPI e medicamenti come digossina o medicamenti che possono causare ipomagnesemia (ad es. diuretici) occorre prendere in considerazione un monitoraggio dei livelli di magnesio prima di iniziare il trattamento e a intervalli regolari dopo il trattamento con PPI (cfr. «Posologia/impiego»).

Assorbimento della vitamina B12

Il trattamento giornaliero con medicamenti che inibiscono la secrezione acida per un periodo di tempo prolungato (diversi anni) può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) per ipocloridria o acloridria. Occorre valutare una carenza di cianocobalamina nei pazienti con patologie da ipersecrezione che richiedono un trattamento prolungato, in soggetti con riserve corporee ridotte o fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 (come gli anziani) durante una terapia a lungo termine o se si osservano sintomi clinicamente rilevanti.

Fratture ossee

I PPI, soprattutto quando utilizzati a dosi elevate e per periodi di tempo prolungati (>1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture dell'anca, del polso e della colonna vertebrale, in particolare nei pazienti anziani o in presenza di altri fattori di rischio noti. Studi osservazionali suggeriscono che i PPI possono aumentare il rischio generale di fratture del 10-40%. Tale aumento potrebbe essere in parte dovuto ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono ricevere cure basate sulle attuali linee guida cliniche e un apporto sufficiente di calcio e vitamina D.

Reazioni avverse cutanee gravi da medicamento

Nei pazienti trattati con dexlansoprazolo e altri PPI sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) da medicamento, tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), ed eritema multiforme (cfr. «Effetti indesiderati»). Dexlansoprazolo deve essere interrotto ai primi segni o sintomi di reazioni avverse cutanee gravi correlate al medicamento o altri segni di ipersensibilità; in questi casi occorre prendere in considerazione ulteriori accertamenti.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS)

I PPI sono associati a casi estremamente rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto (LECS). Se compaiono lesioni, soprattutto sulle parti cutanee esposte al sole, e se queste sono accompagnate da artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che dovrà valutare la possibilità di interrompere il trattamento con Dexilant. La comparsa di LECS in seguito a un trattamento con un PPI può aumentare il rischio di LECS con l'assunzione di altri PPI.

Nefrite interstiziale

Durante l'uso di PPI sono stati riportati casi di nefrite interstiziale acuta, che presumibilmente sono da interpretarsi come una reazione da ipersensibilità. Se si sviluppa una nefrite interstiziale, occorre interrompere l'assunzione del preparato.

Metotrexato

È stato riportato che in alcuni pazienti la somministrazione concomitante di PPI e metotrexato aumenta i livelli di metotrexato. In caso di somministrazione di metotrexato ad alte dosi, è possibile valutare una sospensione temporanea del trattamento con dexlansoprazolo.

Trattamento prolungato

Sono disponibili solo dati limitati relativi a trattamenti di durata superiore a un anno. In casi di questo tipo occorre quindi effettuare un'attenta analisi del rapporto rischio-beneficio e il trattamento deve essere periodicamente rivalutato.

Disturbi della funzionalità epatica

Dexlansoprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati o gravi (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Influsso sugli esami di laboratorio

Durante il trattamento con medicamenti che inibiscono la secrezione acida, aumenta il livello di gastrina sierica e cromogramina A (CgA) in risposta alla ridotta secrezione di acidi. Un aumento dei livelli di CgA può interferire con gli esami diagnostici per i tumori neuroendocrini. Nella letteratura viene indicato di interrompere il trattamento con il PPI da 5 a 14 giorni prima della determinazione della CgA effettuata nell'ambito della diagnosi o del controllo della progressione di tumori neuroendocrini, in quanto l'aumento iatrogeno dei livelli di Aga si normalizza entro 5-14 giorni, raramente anche dopo più tempo. L'esame deve essere ripetuto se dopo questo intervallo di tempo i livelli di CgA risultano ancora troppo elevati.

Saccarosio

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi non devono assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Sono stati effettuati studi d'interazione solo negli adulti.

Effetto di altri medicamenti su dexlansoprazolo

È stato dimostrato che CYP2C19 e CYP3A4 sono coinvolti nel metabolismo di dexlansoprazolo.

Inibitori del CYP2C19

Gli inibitori del CYP2C19 (come la fluvoxamina) potrebbero aumentare la disponibilità sistemica di dexlansoprazolo, pertanto è opportuno valutare una riduzione della dose di dexlansoprazolo.

Induttori di CYP2C19 e CYP3A4

Gli induttori enzimatici che influenzano CYP2C19 e CYP3A4, come la rifampicina e l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), possono ridurre la concentrazione plasmatica di dexlansoprazolo.

Altro

Sucralfato/antiacidi

Il sucralfato/gli antiacidi possono ridurre la biodisponibilità di dexlansoprazolo. Pertanto, dexlansoprazolo deve essere assunto almeno 1 ora dopo questi medicamenti.

Effetto di dexlansoprazolo su altri medicamenti

Medicamenti il cui assorbimento dipende dal pH

Dexlansoprazolo può influenzare l'assorbimento di medicamenti la cui biodisponibilità dipende in misura significativa dal pH gastrico. Ciò vale in particolare per:

·Inibitori della proteasi dell'HIV: l'assunzione concomitante di dexlansoprazolo e inibitori della proteasi dell'HIV, come atazanavir e nelfinavir, il cui assorbimento dipende da una bassa acidità del pH gastrico, è sconsigliata poiché ciò riduce significativamente la loro biodisponibilità. In uno studio, la somministrazione simultanea di lansoprazolo e atazanavir in volontari sani ha ridotto considerevolmente la biodisponibilità di atazanavir. Lo stesso effetto si può prevedere anche per dexlansoprazolo.

·Antimicotici azolici: l'assorbimento di itraconazolo e posaconazolo dal tratto gastrointestinale aumenta in presenza di acido gastrico. La somministrazione di dexlansoprazolo può determinare concentrazioni subterapeutiche di itraconazolo e posaconazolo, pertanto tali combinazioni devono essere evitate.

·Erlotinib: l'acido gastrico aumenta l'assorbimento di erlotinib dal tratto gastrointestinale. Poiché la somministrazione di dexlansoprazolo può determinare concentrazioni subterapeutiche di erlotinib, la combinazione con dexlansoprazolo deve essere evitata.

·Digossina: la somministrazione concomitante di dexlansoprazolo e digossina può aumentare l'assorbimento di digossina e determinare quindi un aumento dei livelli plasmatici di digossina. I livelli plasmatici di digossina devono pertanto essere monitorati all'inizio e alla fine del trattamento con dexlansoprazolo e, se necessario, la dose di digossina deve essere aggiustata.

Medicamenti metabolizzati dagli enzimi P450

Studi in vitro hanno dimostrato che probabilmente dexlansoprazolo non inibisce le isoforme del CYP 1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1 o 3A4. Pertanto non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti con i medicamenti metabolizzati da questi enzimi CYP. Inoltre, gli studi in vivo hanno dimostrato che dexlansoprazolo non ha influito sulla farmacocinetica di dosi singole di fenitoina (substrato del CYP2C9) o di teofillina (substrato del CYP1A2) somministrate in concomitanza. Nello studio di interazione con teofillina non sono stati determinati i genotipi CYP1A2 dei soggetti. Sebbene gli studi in vitro abbiano dimostrato che dexlansoprazolo è in grado di inibire il CYP2C19, uno studio di interazione in vivo condotto principalmente su metabolizzatori estensivi e intermedi del CYP2C19 ha dimostrato che dexlansoprazolo non influisce sulla farmacocinetica di diazepam (substrato del CYP2C19).

Lansoprazolo potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicamenti metabolizzati dal CYP3A4. Si raccomanda cautela quando dexlansoprazolo viene somministrato in combinazione con principi attivi metabolizzati da questo enzima e che possiedono un indice terapeutico ristretto.

Tacrolimus

La somministrazione concomitante di dexlansoprazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus (un substrato del CYP3A e della P-glicoproteina [P-gp]), soprattutto in pazienti trapiantati che sono metabolizzatori intermedi o lenti del CYP2C19. Si raccomanda di monitorare le concentrazioni plasmatiche di tacrolimus all'inizio o alla fine del trattamento concomitante con dexlansoprazolo.

Antagonisti della vitamina K

In uno studio, la somministrazione concomitante di dexlansoprazolo e warfarin non ha evidenziato differenze significative nella farmacocinetica di warfarin o nel rapporto internazionale normalizzato (INR) rispetto alla somministrazione di warfarin con placebo. Sono stati segnalati tuttavia alcuni casi di aumento dell'INR e del tempo di protrombina in pazienti trattati simultaneamente con PPI e warfarin. In tali pazienti potrebbe quindi essere indicato un monitoraggio dell'INR e del tempo di protrombina per rilevare eventuali aumenti.

Non sono disponibili dati al riguardo per acenocumarolo e fenoprocumone. Anche con queste sostanze l'INR deve essere controllato all'inizio o all'interruzione del trattamento.

Clopidogrel

In uno studio, la somministrazione concomitante di dexlansoprazolo (60 mg una volta al giorno) e clopidogrel (75 mg) a soggetti sani ha ridotto l'esposizione al metabolita attivo di clopidogrel (riduzione di circa il 9% dell'AUC e del 27% della C_max). La somministrazione concomitante di dexlansoprazolo non ha prodotto effetti clinicamente significativi sulla farmacodinamica di clopidogrel. Non è necessario alcun adeguamento della dose di clopidogrel quando viene somministrata una dose omologata di dexlansoprazolo.

Metotrexato

Case report, studi di farmacocinetica pubblicati e analisi retrospettive indicano che la somministrazione concomitante di metotrexato (soprattutto ad alte dosi; cfr. l'informazione professionale di metotrexato) e PPI può aumentare e prolungare nel tempo i livelli sierici di metotrexato e/o del suo metabolita idrossimetotrexato. Tuttavia, non sono stati effettuati studi formali di interazione con alte dosi di metotrexato e PPI.

Pemetrexed

L'assunzione concomitante di inibitori della pompa protonica (IPP) con pemetrexed può aumentare la tossicità del pemetrexed. È necessario prestare cautela quando questi medicinali vengono somministrati contemporaneamente.

Medicamenti trasportati dalla P-glicoproteina

Lansoprazolo ha inibito la proteina di trasporto P-glicoproteina (P-gp) in vitro. Si può prevedere un effetto analogo con dexlansoprazolo. La rilevanza clinica di questo reperto non è nota.

Altro

Non sono state dimostrate interazioni clinicamente significative tra dexlansoprazolo e antinfiammatori non steroidei, sebbene non siano stati effettuati studi formali di interazione.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di dexlansoprazolo in gravidanza.

Gli studi sperimentali su animali non indicano effetti dannosi diretti di tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l'uso di Dexilant durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se dexlansoprazolo sia escreto nel latte materno umano. Studi condotti sugli animali hanno mostrato l'escrezione di lansoprazolo nel latte.

Non si può escludere un rischio per il bambino allattato al seno. Occorre pertanto decidere se rinunciare all'allattamento al seno o interrompere la terapia con Dexilant.

Fertilità

Gli studi sperimentali su animali non hanno mostrato una compromissione della fertilità dopo la somministrazione di lansoprazolo (cfr. «Dati preclinici»). Con dexlansoprazolo sono da attendersi risultati simili.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. A causa dei possibili effetti indesiderati (ad es. cefalea, disturbi visivi e vertigini), Dexilant può compromettere la capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di dexlansoprazolo è stata esaminata in studi clinici con dosi di 30, 60 o 90 mg per una durata di trattamento fino a 1 anno. In questi studi, l'incidenza globale degli effetti indesiderati di Dexilant è risultata paragonabile a quella osservata con placebo e lansoprazolo e non è stata influenzata in misura rilevante dall'età o dal sesso.

Negli studi clinici di fase III, l'effetto indesiderato più comunemente riportato è stata la diarrea (esclusa diarrea infettiva). L'esordio iniziale della diarrea e del dolore addominale è stato indipendente dalla durata dell'esposizione. Gli altri effetti indesiderati più comuni osservati negli studi clinici sono stati dolore addominale, cefalea, nausea, fastidio addominale, flatulenza e stipsi.

Complessivamente, il 2,4% dei pazienti ha interrotto in anticipo la terapia con dexlansoprazolo a causa di un effetto indesiderato. Gli effetti indesiderati più comuni (≥0,5%) che hanno portato a un'interruzione anticipata sono stati diarrea e dolore addominale.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati con l'uso di Dexilant (30 mg, 60 mg o 90 mg) in studi clinici e/o durante la sorveglianza del mercato sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Raro: candidasi (del tratto gastrointestinale).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: anemia emolitica autoimmune (dopo circa 4-7 mesi di trattamento con 60 mg di dexlansoprazolo), porpora trombocitopenica idiopatica.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: ipersensibilità, reazioni anafilattiche, shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: alterazioni dell'appetito.

Non nota: iponatriemia, ipomagnesemia (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»; l'ipomagnesemia grave può essere accompagnata da ipocalcemia e/o ipokaliemia).

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia, depressione.

Raro: allucinazioni acustiche.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: sonnolenza, alterazione del gusto.

Raro: parestesie, convulsioni.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi visivi.

Non nota: visione sfocata.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: vertigine.

Non nota: sordità.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, vampate di calore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, dolore addominale, nausea, fastidio addominale, flatulenza, stipsi, polipi ghiandolari fundici (benigni).

Non comune: vomito, bocca secca.

Patologie epatobiliari

Non comune: prove di funzionalità epatica anormali.

Non nota: epatite da medicamento.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Molto raro: lupus eritematoso cutaneo subacuto.

Non nota: sindrome di Stevens-Johnson (SJS), sindrome di Lyell, necrolisi epidermica tossica (NET), esantema da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: fratture dell'anca, del polso o della colonna vertebrale.

Patologie renali e urinarie

Non nota: nefrite tubulointerstiziale (che può portare a insufficienza renale).

Patologie generali

Non comune: astenia.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Reazioni da ipersensibilità

Le reazioni da ipersensibilità sono state riportate più comunemente nelle donne (74%). Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riportati rari casi di reazioni da ipersensibilità e gravi reazioni cutanee tra cui necrolisi epidermica tossica (NET), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), esantema da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) ed eritema multiforme. Anche i casi gravi sono stati perlopiù gestibili con l'interruzione del medicamento e una terapia con antistaminici e/o steroidi.

Sicurezza nella popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza negli adolescenti a partire da 12 anni è stato esaminato in studi clinici su n=166 pazienti ed è risultato simile a quello osservato negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati sovradosaggi significativi di Dexilant.

Segni e sintomi

La somministrazione di dosi multiple di Dexilant 120 mg e di una dose singola di Dexilant 300 mg non ha provocato la morte né altri effetti indesiderati gravi.

In associazione a dosi di 60 mg di Dexilant due volte al giorno sono stati riportati effetti indesiderati quali ipertensione, vampate di calore, ematomi, dolore orofaringeo e calo ponderale.

Trattamento

In caso di sospetto sovradosaggio il paziente deve essere monitorato. Dexlansoprazolo non è eliminato in modo significativo dall'emodialisi. Se necessario, si raccomandano svuotamento gastrico, carbone attivo e una terapia sintomatica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A02BC06

Meccanismo d'azione

Dexlansoprazolo è l'enantiomero R di lansoprazolo. È un PPI gastrico. Inibisce la fase terminale della formazione di acido gastrico inibendo l'attività della H+/K+ ATPasi delle cellule parietali dello stomaco. Tale inibizione è dose-dipendente e reversibile e i suoi effetti si ripercuotono sulla secrezione sia basale sia stimolata di acido gastrico.

Dexlansoprazolo si concentra nelle cellule parietali e si attiva nel loro ambiente acido reagendo con il gruppo sulfidrilico della H+/K+ ATPasi e provocando così l'inibizione dell'attività enzimatica.

Farmacodinamica

Attività antisecretoria

L'attività antisecretoria di dexlansoprazolo è stata studiata in soggetti sani trattati con dexlansoprazolo 60 mg o lansoprazolo 30 mg una volta al giorno per 5 giorni. Il pH gastrico medio è stato di 4,55 per dexlansoprazolo e di 4,13 per lansoprazolo. Il pH gastrico è rimasto superiore a 4 per il 71% della giornata (17 ore) con dexlansoprazolo e per il 60% della giornata (14 ore) con lansoprazolo.

Effetto sulla gastrina sierica

L'effetto di dexlansoprazolo sulle concentrazioni sieriche di gastrina è stato valutato in pazienti coinvolti in studi clinici di durata fino a 12 mesi. Le concentrazioni sieriche medie di gastrina a digiuno sono aumentate rispetto al basale durante il trattamento con dexlansoprazolo alle dosi di 30 mg e 60 mg. Nei pazienti trattati per più di 6 mesi, i livelli medi di gastrina sierica a digiuno sono aumentati nei primi 3 mesi circa di trattamento e sono rimasti stabili per il restante periodo di trattamento.

I livelli medi di gastrina sierica sono tornati ai valori pretrattamento entro un mese dalla fine della terapia.

Effetti sulle cellule enterocromaffino-simili (ECL)

Non ci sono state segnalazioni di iperplasia delle cellule ECL nei campioni di biopsie gastriche di pazienti trattati con Dexilant 30 mg, 60 mg o 90 mg per un periodo fino a 12 mesi.

Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca

Nell'ambito di uno studio controllato con placebo e moxifloxacina per la valutazione dell'eventuale potenziale di prolungamento dell'intervallo QT/QTc di dexlansoprazolo, dosi di Dexilant da 90 mg o 300 mg non hanno causato ritardo della ripolarizzazione cardiaca.

Efficacia clinica

Guarigione dell'esofagite erosiva

Sono stati condotti due studi multicentrici, in doppio cieco, con controllo attivo, randomizzati, della durata di 8 settimane su pazienti con esofagite erosiva confermata endoscopicamente. La gravità della malattia prima del trattamento in base alla classificazione di Los Angeles era di Grado A e B (lieve) nel 71% dei pazienti e di Grado C e D (da moderata a grave) nel 29% dei pazienti. I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre seguenti gruppi di trattamento: Dexilant 60 mg/die, Dexilant 90 mg/die o lansoprazolo 30 mg/die. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti positivi per Helicobacter pylori, con esofago di Barrett e/o che presentavano specifiche alterazioni displastiche al basale. In totale, sono stati arruolati 4092 pazienti di età compresa tra 18 e 90 anni.

La percentuale dei pazienti la cui esofagite erosiva era guarita dopo 4 settimane (endpoint secondario) o 8 settimane (endpoint primario) è rappresentata di seguito nella Tabella 1. In entrambi gli studi è stata dimostrata la non-inferiorità di dexlansoprazolo rispetto a lansoprazolo.

Tabella 1- Tasso di guarigione dell'esofagite erosiva*: tutti i gradi

IC = intervallo di confidenza

* Sulla base dell'analisi dei tassi grezzi. I pazienti senza esofagite erosiva guarita endoscopicamente documentata e i pazienti che hanno interrotto lo studio in anticipo sono stati considerati come «non guariti».

^‡ Endpoint di efficacia primario dello studio

^§ Non-inferiorità dimostrata rispetto a lansoprazolo

Statisticamente significativa vs lansoprazolo (p=0,004)

Anche Dexilant 90 mg è stato studiato, non dimostrando tuttavia un beneficio clinico aggiuntivo rispetto a Dexilant 60 mg.

Terapia di mantenimento dell'esofagite erosiva guarita

È stato condotto uno studio multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, randomizzato su pazienti che avevano completato con successo uno studio sull'esofagite erosiva e che presentavano una guarigione dell'esofagite erosiva confermata endoscopicamente. Lo studio ha valutato il mantenimento della guarigione e il sollievo dai sintomi per un periodo di 6 mesi con Dexilant 30 mg o 60 mg una volta al giorno rispetto al placebo. In totale, sono stati arruolati 445 pazienti di età compresa tra 18 e 85 anni.

Secondo il metodo dell'analisi dei tassi grezzi, Dexilant 30 mg al mese 6 ha registrato un aumento statisticamente significativo del tasso di mantenimento della guarigione dell'esofagite erosiva rispetto al placebo (Tabella 2).

Tabella 2 - Tasso di mantenimento* della guarigione dell'esofagite erosiva al mese 6

* Sulla base dell'analisi dei tassi grezzi. I pazienti senza esofagite erosiva guarita dimostrata endoscopicamente documentata e i pazienti che hanno interrotto lo studio in anticipo sono stati considerati come «recidive».

^‡ Significatività statistica vs placebo (p<0,00001)

Durante il periodo di trattamento dello studio, Dexilant 30 mg ha raggiunto una percentuale di sollievo dal bruciore di stomaco significativamente più elevata dal punto di vista statistico (Tabella 3).

Tabella 3 - Percentuali mediane di notti e periodi di 24 ore liberi da bruciore di stomaco nello studio sulla terapia di mantenimento dell'esofagite erosiva guarita

* Endpoint di efficacia secondario dello studio

^† Significatività statistica vs placebo (p<0,00001)

Dexilant 60 mg non ha dimostrato un beneficio clinico aggiuntivo rispetto a Dexilant 30 mg.

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) sintomatica non erosiva

L'efficacia di dexlansoprazolo per il trattamento della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) sintomatica non erosiva è stata esaminata in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, multicentrici, entrambi con durata del trattamento di 4 settimane. Prima dell'inizio dello studio, in tutti i pazienti era stata esclusa la presenza di esofagite erosiva.

Lo studio principale ha arruolato n=947 pazienti che, come sintomo principale, riportavano bruciore di stomaco persistente da almeno 6 mesi. I pazienti hanno ricevuto Dexilant 30 mg, Dexilant 60 mg o placebo una volta al giorno. L'endpoint primario, valutato sulla base di un diario elettronico, era la percentuale di giorni durante il trattamento senza comparsa di bruciore di stomaco né di giorno né di notte. Dexilant 30 mg è risultato significativamente superiore al placebo, con una media del 50,3% di giorni senza bruciore di stomaco, rispetto al 25,0% (p<0,0001). Dexilant 30 mg è risultato significativamente superiore al placebo (67,6% vs 47,1%) anche per quanto riguarda la percentuale media di notti senza bruciore. Non sono stati osservati benefici clinici aggiuntivi per Dexilant 60 mg rispetto a Dexilant 30 mg.

Nello studio di supporto sono stati inclusi n=305 pazienti con bruciore di stomaco notturno e conseguenti disturbi del sonno; i pazienti in questione sono stati trattati con Dexilant 30 mg o placebo. L'endpoint primario, valutato sulla base di un diario elettronico, era la percentuale di notti senza bruciore di stomaco per 4 settimane. Con una media del 60,1% vs 37,5%, la percentuale di notti senza bruciore di stomaco è stata significativamente più elevata per Dexilant 30 mg rispetto al placebo (p<0,001).

Popolazione pediatrica

Trattamento dell'esofagite erosiva, terapia di mantenimento dell'esofagite erosiva guarita e sollievo dal bruciore di stomaco

Nell'ambito di uno studio multicentrico della durata di 24 settimane, 62 adolescenti con anamnesi documentata di malattia da reflusso gastroesofageo da almeno 3 mesi e che presentavano un'esofagite erosiva confermata endoscopicamente sono stati trattati per 8 settimane con Dexilant 60 mg una volta al giorno. I pazienti avevano un'età compresa tra 12 e 17 anni (età media 15 anni) e il 61% di essi era di sesso maschile. In base alla classificazione di Los Angeles, il 96,8% dei pazienti presentava esofagite erosiva lieve (Grado A e B) e il 3,2% da moderata a grave (Grado C e D) prima del trattamento. Con un trattamento di durata fino a 8 settimane, il tasso di guarigione dell'esofagite erosiva è stato dell'87,9%, paragonabile a quanto osservato negli adulti.

Dopo le 8 settimane di trattamento iniziali, i pazienti con esofagite erosiva guarita e confermata endoscopicamente sono stati randomizzati al trattamento con Dexilant 30 mg o placebo una volta al giorno per ulteriori 16 settimane. La guarigione confermata endoscopicamente è stata mantenuta durante il periodo di trattamento di quattro mesi nell'82% dei pazienti trattati con Dexilant 30 mg, rispetto al 58% registrato nel gruppo placebo.

Durante la fase di mantenimento di 16 settimane, la percentuale mediana di tempo libero da bruciore di stomaco nelle 24 ore è stata dell'86,6% nei pazienti che avevano ricevuto Dexilant 30 mg rispetto al 68,1% dei pazienti trattati con placebo.

Malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) sintomatica non erosiva

Nell'ambito di uno studio in aperto, non controllato, multicentrico, 104 adolescenti di età compresa tra 12 e <18 anni (età media: 15 anni) con MRGE sintomatica non erosiva sono stati trattati con Dexilant 30 mg una volta al giorno per 4 settimane. Il 70% dei pazienti era di sesso femminile. I pazienti presentavano sintomi di MRGE documentati da almeno 3 mesi prima dello screening, bruciore di stomaco documentato per almeno 3-7 giorni durante lo screening e assenza di erosioni esofagee all'endoscopia. Durante la terapia, la percentuale media di giorni senza bruciore di stomaco sia di giorno che di notte è stata del 47,1%, paragonabile quindi a quanto osservato negli adulti.

Farmacocinetica

A causa della formulazione a doppio rilascio ritardato (tecnologia dual delayed release), il profilo concentrazione-tempo di dexlansoprazolo presenta due picchi distinti: il primo picco si verifica da 1 a 2 ore dopo la somministrazione, seguito dal secondo entro 4-5 ore (cfr. Figura).

Figura 1: Concentrazione plasmatica media di dexlansoprazolo – profilo temporale dopo la somministrazione orale di Dexilant 30 mg o 60 mg una volta al giorno per 5 giorni in soggetti sani

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di Dexilant 30 mg o 60 mg a soggetti sani, i valori medi di C_max e AUC di dexlansoprazolo sono aumentati in modo quasi proporzionale alla dose. I livelli plasmatici di picco sono stati raggiunti entro 4-6 ore.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche di dexlansoprazolo nei soggetti sani variava dal 96,1% al 98,8% ed era indipendente dalla concentrazione nell'intervallo compreso tra 0,01 e 20 µg/ml. Il volume di distribuzione apparente dopo dosi multiple in pazienti con MRGE sintomatica era di 40,3 l.

Metabolismo

Dexlansoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi per ossidazione, riduzione e successiva formazione di coniugati di solfato, glucuronide e glutatione. Il sistema enzimatico del citocromo P450 (CYP) forma metaboliti ossidativi e prevede l'idrossilazione principalmente mediante il CYP2C19 e l'ossidazione a solfone mediante il CYP3A4.

Nei metabolizzatori lenti del CYP2C19, l'esposizione sistemica a dexlansoprazolo è di circa quattro volte superiore rispetto ai metabolizzatori estensivi. A prescindere dallo stato di metabolizzatore del CYP2C19, dexlansoprazolo è il principale componente circolante nel plasma. Nei metabolizzatori del CYP2C19 intermedi ed estensivi, i principali metaboliti plasmatici sono il 5-idrossi-dexlansoprazolo e il suo coniugato glucuronide, mentre nei metabolizzatori lenti del CYP2C19 il principale metabolita plasmatico è dexlansoprazolo solfone.

Eliminazione

Dopo la somministrazione orale di Dexilant, nelle urine non è stato rilevato dexlansoprazolo immodificato.

Dopo la somministrazione di [¹⁴C]dexlansoprazolo a soggetti sani di sesso maschile, il 50,7% circa della radioattività somministrata è stata escreta nelle urine e il 47,6% nelle feci. La clearance apparente in soggetti sani era pari rispettivamente a 11,4 e 11,6 l/h dopo somministrazione di 30 o 60 mg una volta al giorno per 5 giorni.

Linearità/non linearità

Dopo la somministrazione di dosi giornaliere singole e multiple di dexlansoprazolo da 30 a 120 mg a soggetti sani, i valori medi di C_max e AUC di dexlansoprazolo sono aumentati in modo quasi proporzionale alla dose lungo tutto l'intervallo di dosi. La farmacocinetica di dexlansoprazolo è risultata sia dose- sia tempo-dipendente, con un'emivita di eliminazione terminale stimata di circa 1-2 ore. Pertanto, dopo dosi singole giornaliere di dexlansoprazolo l'accumulo osservato del principio attivo è stato scarso o nullo, come dimostrato da valori di C_max e AUC simili dopo dosi giornaliere singole e multiple allo stato stazionario.

Influenza del cibo

Nell'ambito di studi clinici sull'influenza del cibo condotti in soggetti sani trattati con Dexilant, gli aumenti della C_max in diverse condizioni di alimentazione rispetto al digiuno erano compresi tra il 12% e il 55% e gli aumenti della AUC tra il 9% e il 37%. Tuttavia non sono state osservate differenze rilevanti in termini di pH intragastrico. In un ulteriore studio, la somministrazione di 60 mg di Dexilant prima della colazione, del pranzo, della cena o di uno spuntino serale non ha avuto effetti sull'esposizione a dexlansoprazolo né un effetto clinicamente rilevante sul controllo del pH intragastrico nelle 24 ore. Dexilant può essere somministrato indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di dexlansoprazolo è stata esaminata nell'ambito di uno studio su 36 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatica. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere Dexilant 30 mg o Dexilant 60 mg una volta al giorno per 7 giorni. Negli adolescenti, la C_max media di dexlansoprazolo era compresa tra l'81 e il 105% della C_max media osservata negli adulti. La AUC media era pari al 78-88% della AUC media degli adulti e la CL/F media era pari al 112-132% della CF/L media degli adulti. Nel complesso, la farmacocinetica nei pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni era simile a quella osservata negli adulti sani.

Pazienti anziani

In uno studio su soggetti sani di ambo i sessi trattati con una singola dose orale di Dexilant 60 mg, l'emivita di eliminazione terminale di dexlansoprazolo si allunga in modo statisticamente significativo nei soggetti anziani rispetto ai soggetti più giovani (rispettivamente 2,23 e 1,5 ore). Dexlansoprazolo ha inoltre mostrato un'esposizione sistemica (AUC) superiore nei soggetti anziani (più alta del 34,5%) rispetto ai soggetti più giovani. Queste differenze non erano clinicamente rilevanti (cfr. anche «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità epatica

Nell'ambito di uno studio su pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica trattati con una singola dose di Dexilant 60 mg, l'esposizione plasmatica (AUC) di dexlansoprazolo legato e non legato nel gruppo con compromissione epatica è stata di circa 2 volte maggiore rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (cfr. «Posologia/impiego»). La diversa esposizione non è stata attribuita a un diverso legame con le proteine dei due gruppi. Non sono stati condotti studi su pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Dexlansoprazolo è ampiamente metabolizzato nel fegato in metaboliti inattivi e il principio attivo immodificato non è stato recuperato nelle urine dopo una dose orale di dexlansoprazolo. Pertanto non si prevedono variazioni nella farmacocinetica di dexlansoprazolo in pazienti con compromissione renale e non sono stati condotti studi in soggetti con tale problema.

Sesso

Nell'ambito di uno studio su soggetti sani di ambo i sessi trattati con una singola dose orale di Dexilant 60 mg, i soggetti di sesso femminile hanno evidenziato un'esposizione sistemica (AUC) superiore (42,8%) rispetto agli uomini.

Tuttavia non sono necessari adeguamenti della dose in funzione del sesso.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità cronica, genotossicità, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Lansoprazolo è una miscela racemica di enantiomeri R e S. In seguito alla somministrazione di lansoprazolo a esseri umani e animali, il principale componente circolante nel plasma è dexlansoprazolo, l'enantiomero R di lansoprazolo. Pertanto, il potenziale cancerogeno di dexlansoprazolo è stato valutato sulla base di studi su lansoprazolo già esistenti.

Mutagenicità

Lansoprazolo è risultato positivo al test di Ames e al test di aberrazione cromosomica dei linfociti umani in vitro.

Lansoprazolo non è risultato genotossico al test di sintesi del DNA non programmata (Unscheduled DNA Synthesis, UDS) in epatociti di ratto ex vivo, al test del micronucleo di topo in vivo e al test di aberrazione cromosomica in cellule di midollo nel ratto.

Dexlansoprazolo è risultato positivo al test di Ames e al test di aberrazione cromosomica in vitro con l'uso di cellule polmonari di criceto cinese. Dexlansoprazolo è risultato negativo al test del micronucleo di topo in vivo.

Cancerogenicità

Nell'ambito di studi di cancerogenicità sui ratti, lansoprazolo ha prodotto iperplasia dose-dipendente delle cellule ECL gastriche e carcinoidi delle cellule ECL, in associazione a ipergastrinemia dovuta a inibizione della secrezione acida. Si sono anche osservati metaplasia intestinale, iperplasia delle cellule di Leydig e tumori benigni delle cellule di Leydig nei testicoli. Dopo 18 mesi di trattamento è stata osservata atrofia della retina. Questo fenomeno non è stato riscontrato in scimmie, cani e topi.

Nell'ambito di studi di cancerogenicità sui topi, si sono sviluppati sia iperplasia dose-dipendente delle cellule ECL gastriche sia tumori epatici e adenomi della rete testis.

La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.

Tossicità riproduttiva

Nell'ambito di studi sulla riproduzione condotti su ratti e conigli in gravidanza sono state studiate dosi orali di lansoprazolo (basate sulla superficie corporea) pari a 40 volte (ratti) e 16 volte (conigli) la dose di lansoprazolo raccomandata nell'uomo. Questi studi non hanno fornito evidenze di una compromissione della fertilità né di effetti sul feto.

È stato effettuato uno studio di tossicità per lo sviluppo pre e post-natale nel quale ratti in gravidanza hanno ricevuto lansoprazolo orale a una posologia fino a 100 mg/kg/die durante l'organogenesi e fino all'allattamento. Alla dose di 100 mg/kg/die (1,8 volte la dose massima di dexlansoprazolo raccomandata nell'uomo, pari a 60 mg, basata sull'area sotto la curva di concentrazione-tempo [AUC] di dexlansoprazolo), nelle madri sono stati osservati, tra gli altri, i seguenti effetti: prolungamento della gestazione, minor guadagno ponderale durante la gestazione e ridotta assunzione di cibo. A questa dose il numero di nati morti era aumentato, il che potrebbe essere una conseguenza della tossicità materna. I giovani animali le cui madri avevano ricevuto 100 mg/kg/die hanno mostrato un peso corporeo e femorale ridotto, nonché una riduzione della lunghezza del femore e della lunghezza cranio-caudale. A dosi di 30 e 100 mg/kg/die, lo spessore della cartilagine di accrescimento risultava alterato. Gli effetti sui parametri ossei sono stati ritenuti una conseguenza dell'aumento del peso corporeo.

Studi in animali giovani

Cinque studi condotti con lansoprazolo su animali giovani non hanno rivelato differenze correlate al trattamento tra animali giovani e adulti.

Nell'ambito di un ulteriore studio di 8 settimane su ratti giovani si è verificato un ispessimento della valvola cardiaca a un'esposizione (AUC) a lansoprazolo circa 11 volte quella attesa nell'uomo (circa 5 volte la AUC di dexlansoprazolo attesa nell'uomo). Dopo una fase di recupero di 4 settimane senza medicamenti, questi reperti si sono dimostrati reversibili o hanno quantomeno mostrato una tendenza alla reversibilità.

Nell'ambito di uno studio successivo sulla suscettibilità per i disturbi dello sviluppo condotti su animali che hanno ricevuto il medicamento dal 14° giorno dopo la nascita (equivalente a circa 1 anno di età nell'uomo), i giovani ratti di età inferiore a 21 giorni dopo la nascita (equivalente a circa 2 anni di età nell'uomo) sono risultati più sensibili per lo sviluppo di ispessimento della valvola cardiaca a un'esposizione inferiore (circa 4 volte la AUC attesa di lansoprazolo e 2 volte la AUC di dexlansoprazolo attesa nell'uomo).

La rilevanza clinica di questi risultati per i bambini di età inferiore a 12 anni non è nota. I risultati di questo studio non sono rilevanti per i pazienti di età pari o superiore a 12 anni.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare al di sopra di 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

62993 (Swissmedic)

Confezioni

Dexilant 30 mg: confezioni da 14, 28 o 98 capsule rigide a rilascio modificato [B].

Dexilant 60 mg: confezioni da 14, 28 o 56 capsule rigide a rilascio modificato [B].

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stato dell'informazione

Giugno 2026