Haldol

Haldol^®

Composizione

Principi attivi

Aloperidolo.

Sostanze ausiliarie

Soluzione iniettabile: acido lattico, acqua per preparazioni iniettabili.

Compresse da 1 mg: lattosio monoidrato 64,4 mg, amido di mais, saccarosio 10 mg, talco, olio di semi di cotone idrogenato (prodotto da semi di cotone geneticamente modificato).

Compresse da 10 mg: amido di mais, calcio idrogeno fosfato diidrato, calcio stearato, giallo di chinolina (E 104).

Gocce da 2 mg/ml: acido lattico, metilidrossi benzoato (E 218) 1,88 mg, acqua depurata.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile: aloperidolo 5 mg per 1 ml.

Compresse da 1 mg (bianche, rotonde, biconvesse, con linea di frattura a croce con «EP» impresso su un lato): aloperidolo 1 mg.

Compresse da 10 mg (gialle, rotonde, biconvesse, con linea di frattura con «EP» impresso su un lato e «H/10» sull'altro): aloperidolo 10 mg.

Gocce da 2 mg/ml (limpide, incolori): aloperidolo 2 mg per 1 ml, corrisp. a 20 gocce.

Indicazioni/possibilità d'impiego

Formulazioni orali di aloperidolo

Pazienti adulti a partire dai 18 anni

•Trattamento della schizofrenia e del disturbo schizoaffettivo.

•Trattamento acuto del delirio dopo il fallimento delle terapie non farmacologiche.

•Trattamento di episodi maniacali da moderati a gravi con disturbo bipolare I.

•Trattamento degli stati di agitazione psicomotoria acuti nel disturbo psicotico o negli episodi maniacali del disturbo bipolare I.

•Trattamento dell'aggressività persistente e dei sintomi psicotici nei pazienti con demenza vascolare e demenza di Alzheimer da moderata a grave dopo il fallimento delle terapie non farmacologiche e in presenza di un rischio di nuocere a se stessi o agli altri.

•Trattamento dei tic, inclusa la sindrome di Tourette, in pazienti gravemente compromessi, dopo il fallimento delle terapie educative e psicologiche e di altre terapie farmacologiche.

•Trattamento della corea di Huntington da lieve a moderata, quando altri medicamenti sono stati inefficaci o non tollerati.

Pazienti pediatrici

Per il trattamento di:

•schizofrenia negli adolescenti dai 13 ai 17 anni, quando altre terapie farmacologiche sono state inefficaci o non tollerate;

•aggressività grave persistente nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 17 anni con autismo o gravi disturbi dello sviluppo, quando altre terapie sono state inefficaci o non tollerate;

•tic, inclusa la sindrome di Tourette, nei bambini e negli adolescenti dai 10 ai 17 anni gravemente compromessi, dopo il fallimento delle terapie educative e psicologiche e di altre terapie farmacologiche.

Iniezione di aloperidolo

Pazienti adulti a partire dai 18 anni

•Rapido controllo degli stati di agitazione psicomotoria acuti di grave entità nel disturbo psicotico o negli episodi maniacali del disturbo bipolare I, quando la terapia orale non è indicata.

•Trattamento acuto del delirio dopo il fallimento delle terapie non farmacologiche.

•Trattamento della corea di Huntington da lieve a moderata, quando altri medicamenti sono stati inefficaci o non tollerati e la terapia orale non è indicata.

•Profilassi come monoterapia o terapia combinata nei pazienti con rischio da moderato a elevato di nausea e vomito postoperatori, quando altri medicamenti sono inefficaci o non tollerati.

•Trattamento combinato della nausea e del vomito postoperatori, quando altri medicamenti sono inefficaci o non tollerati.

Posologia/impiego

Si raccomanda una bassa dose iniziale, che può essere adeguata gradualmente alla risposta del paziente. I pazienti devono sempre essere trattati con la dose efficace più bassa (cfr.

«Farmacocinetica»).

Le compresse e le gocce Haldol sono per uso orale.

La linea di frattura sulle compresse ha lo scopo di facilitarne la rottura e quindi la deglutizione; non serve a dividere le compresse in dosi esattamente uguali.

Le gocce Haldol possono essere miscelate con acqua per facilitare l'assunzione della dose, ma non devono essere miscelate con altri liquidi. La soluzione diluita deve essere ingerita immediatamente. La soluzione iniettabile Haldol è solo per uso intramuscolare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» – «Effetti cardiovascolari»).

Adulti – formulazioni orali di aloperidolo

Trattamento della schizofrenia e del disturbo schizoaffettivo

•Da 2 a 10 mg/giorno per via orale, come dose singola o suddivisi in 2 dosi. Al primo episodio di schizofrenia, i pazienti generalmente mostrano una risposta con 2-4 mg/giorno, mentre i pazienti con episodi ripetuti di schizofrenia possono richiedere dosi giornaliere fino a 10 mg.

•La dose può essere aggiustata a intervalli di 1-7 giorni.

•Dosi giornaliere superiori a 10 mg non hanno mostrato una maggiore efficacia rispetto alle dosi più basse nella maggior parte dei pazienti e possono aumentare l'incidenza di sintomi extrapiramidali. Quando si prendono in considerazione dosi giornaliere superiori a 10 mg, si deve valutare il rapporto rischio-beneficio individuale.

•La dose massima è di 20 mg/giorno, poiché, con dosi più elevate, le preoccupazioni per la sicurezza prevalgono sul beneficio clinico.

Trattamento acuto del delirio dopo il fallimento delle terapie non farmacologiche

•Da 1 a 10 mg/giorno per via orale, come dose singola o suddivisi in 2-3 dosi.

•Il trattamento deve essere iniziato con la dose più bassa possibile. Se lo stato di agitazione persiste, la dose deve essere aggiustata gradualmente a intervalli di 2-4 ore, fino a una dose massima giornaliera di 10 mg.

Trattamento di episodi maniacali da moderati a gravi con disturbo bipolare I

•Da 2 a 10 mg/giorno per via orale, come dose singola o suddivisi in 2 dosi.

•La dose può essere aggiustata a intervalli di 1-3 giorni.

•La dose massima è di 15 mg/giorno, poiché, con dosi più elevate, le preoccupazioni per la sicurezza prevalgono sul beneficio clinico.

•Il proseguimento della terapia con Haldol deve essere valutato nelle fasi iniziali del trattamento.

Trattamento degli stati di agitazione psicomotoria acuti nel disturbo psicotico o negli episodi maniacali del disturbo bipolare I

•Da 5 a 10 mg per via orale; se necessario ripetere la somministrazione dopo 12 ore, fino a una dose massima giornaliera di 20 mg.

•Il proseguimento della terapia con Haldol deve essere valutato nelle fasi iniziali del trattamento.

•Quando si passa da aloperidolo per iniezione intramuscolare a Haldol per uso orale, si deve cominciare utilizzando un tasso di conversione della dose di 1:1; successivamente la dose viene aggiustata in base alla risposta clinica.

Trattamento dell'aggressività persistente e dei sintomi psicotici nei pazienti con demenza vascolare e demenza di Alzheimer da moderata a grave dopo il fallimento delle terapie non farmacologiche e in presenza di un rischio di nuocere a se stessi o agli altri

•Da 0,5 a 5 mg/giorno per via orale, come dose singola o suddivisi in 2 dosi.

•La dose può essere aggiustata a intervalli di 1-3 giorni.

•La necessità di proseguire il trattamento deve essere valutata entro 6 settimane.

Trattamento dei tic, inclusa la sindrome di Tourette, in pazienti gravemente compromessi, dopo il fallimento delle terapie educative e psicologiche e di altre terapie farmacologiche

•Da 0,5 a 6 mg/giorno per via orale, come dose singola o suddivisi in 2 dosi.

•La dose può essere aggiustata a intervalli di 1-7 giorni.

•La necessità di proseguire il trattamento deve essere valutata ogni 6-12 mesi.

Trattamento della corea di Huntington da lieve a moderata, quando altri medicamenti sono stati inefficaci o non tollerati

•Da 2 a 10 mg/giorno per via orale, come dose singola o suddivisi in 2 dosi.

•La dose può essere aggiustata a intervalli di 1-3 giorni.

Adulti – iniezione di aloperidolo

Rapido controllo degli stati di agitazione psicomotoria acuti di grave entità nel disturbo psicotico o negli episodi maniacali del disturbo bipolare I, quando la terapia orale non è indicata

•5 mg per via intramuscolare.

•La somministrazione può essere ripetuta ogni ora fino a ottenere un controllo soddisfacente dei sintomi.

•Nella maggior parte dei pazienti sono sufficienti dosi fino a 15 mg/giorno. La dose massima giornaliera è di 20 mg.

•Il proseguimento della terapia con Haldol deve essere valutato nelle fasi iniziali del trattamento.

•Il trattamento con aloperidolo deve essere interrotto non appena clinicamente indicato; se è necessaria un'ulteriore terapia, si deve cominciare con aloperidolo per via orale con un tasso di conversione della dose di 1:1; successivamente la dose viene aggiustata in base alla risposta clinica.

Trattamento acuto del delirio dopo il fallimento delle terapie non farmacologiche

•Da 1 a 10 mg per via intramuscolare.

Trattamento della corea di Huntington da lieve a moderata, quando altri medicamenti sono stati inefficaci o non tollerati e la terapia orale non è indicata

•Da 2 a 5 mg per via intramuscolare.

•La somministrazione può essere ripetuta ogni ora fino a ottenere un controllo soddisfacente dei sintomi o fino ad arrivare alla dose massima giornaliera di 10 mg.

Profilassi come monoterapia o terapia combinata nei pazienti con rischio da moderato a elevato di nausea e vomito postoperatori, quando altri medicamenti sono inefficaci o non tollerati

•Da 1 a 2 mg per via intramuscolare, all'inizio o 30 minuti prima della fine dell'anestesia.

Trattamento combinato della nausea e del vomito postoperatori, quando altri medicamenti sono inefficaci o non tollerati

•Da 1 a 2 mg per via intramuscolare.

Interruzione della terapia

Quando si interrompe la terapia si consiglia di ridurre gradualmente la dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» – «Risposta alla terapia e interruzione della terapia»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Formulazioni orali di aloperidolo

L'influenza delle compromissioni epatiche sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata studiata. Poiché aloperidolo viene metabolizzato prevalentemente nel fegato, si raccomanda di dimezzare la dose iniziale e di aggiustare il dosaggio con incrementi più piccoli e intervalli più lunghi rispetto a quelli usati nei pazienti senza insufficienza epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» – «Disturbi epatobiliari» e «Farmacocinetica» – «Disturbi della funzionalità epatica»).

Iniezione di aloperidolo

L'influenza delle compromissioni epatiche sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata studiata. Poiché aloperidolo viene metabolizzato prevalentemente nel fegato, si dovrebbe dimezzare la dose iniziale. Ulteriori dosi possono essere somministrate e aggiustate in base alla risposta del paziente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» – «Disturbi epatobiliari» e «Farmacocinetica» – «Disturbi della funzionalità epatica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'influenza delle compromissioni renali sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata studiata. Quando si trattano pazienti con compromissione della funzionalità renale non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio, ma si consiglia prudenza. Tuttavia, nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale può essere necessaria una dose iniziale più bassa e un successivo aggiustamento del dosaggio con incrementi più piccoli e intervalli più lunghi rispetto a quelli usati nei pazienti senza compromissione della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica» – «Disfunzioni renali»). Pazienti anziani

Formulazioni orali di aloperidolo

Negli studi clinici con aloperidolo orale sul trattamento dei tic, inclusa la sindrome di Tourette, non sono stati inclusi pazienti di età pari o superiore ai 65 anni.

Per i pazienti anziani si raccomandano le seguenti dosi iniziali di aloperidolo:

•Trattamento di agitazione persistente, aggressività e sintomi psicotici nei pazienti con demenza vascolare e demenza di Alzheimer da moderata a grave dopo il fallimento delle terapie non farmacologiche e in presenza di un rischio di nuocere a se stessi o agli altri: 0,5 mg/giorno.

•Tutte le altre indicazioni: metà della dose minima negli adulti.

La dose di aloperidolo può essere aggiustata in base alla risposta del paziente.

La dose massima corrisponde alla metà della dose destinata agli adulti. Tuttavia, dosi più elevate possono essere prese in considerazione nei pazienti in cui è stato rivalutato il profilo rischio-beneficio individuale e che hanno tollerato dosi più elevate.

Iniezione di aloperidolo

Per i pazienti anziani si raccomanda come dose iniziale di aloperidolo la metà della dose minima degli adulti.

Ulteriori dosi possono essere somministrate e aggiustate in base alla risposta del paziente. La dose massima corrisponde alla metà della dose destinata agli adulti. Tuttavia, dosi più elevate possono essere prese in considerazione nei pazienti in cui è stato rivalutato il profilo rischio-beneficio individuale e che hanno tollerato dosi più elevate.

Bambini e adolescenti

Formulazioni orali di aloperidolo

Trattamento della schizofrenia negli adolescenti dai 13 ai 17 anni, quando altre terapie farmacologiche sono state inefficaci o non tollerate

•La dose giornaliera consigliata è di 0,5-3 mg, somministrata per via orale, preferibilmente suddivisa in più dosi (2-3 somministrazioni al giorno).

•Si raccomanda di valutare il rapporto rischio-beneficio individuale quando si prendono in considerazione dosi giornaliere superiori a 3 mg.

•La dose massima giornaliera raccomandata è di 5 mg, somministrata per via orale.

•La durata del trattamento deve essere determinata individualmente.

Trattamento dell'aggressività grave persistente nei bambini e negli adolescenti dai 6 ai 17 anni con autismo o gravi disturbi dello sviluppo, quando altre terapie sono state inefficaci o non tollerate

•La dose giornaliera consigliata è di 0,5-3 mg nei bambini dai 6 agli 11 anni e di 0,5-5 mg negli adolescenti dai 12 ai 17 anni, somministrata per via orale, preferibilmente suddivisa in più dosi (2-3 somministrazioni al giorno).

•La necessità di proseguire il trattamento deve essere valutata dopo 6 settimane.

Trattamento dei tic, inclusa la sindrome di Tourette, nei bambini e negli adolescenti dai 10 ai 17 anni gravemente compromessi, dopo il fallimento delle terapie educative e psicologiche e di altre terapie farmacologiche

•La dose giornaliera consigliata è di 0,5-3 mg, somministrata per via orale, preferibilmente suddivisa in più dosi (2-3 somministrazioni al giorno).

•La necessità di proseguire il trattamento deve essere valutata ogni 6-12 mesi.

La sicurezza e l'efficacia delle formulazioni orali di aloperidolo nei bambini al di sotto dell'età specificata nelle indicazioni non sono state dimostrate.

Iniezione di aloperidolo

La sicurezza e l'efficacia della soluzione iniettabile di aloperidolo nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state dimostrate. Non sono disponibili dati in merito.

Somministrazione ritardata della dose

Formulazioni orali di aloperidolo

Se il paziente dimentica una dose, la dose successiva deve essere assunta all'ora abituale. Non assumere una dose doppia.

Controindicazioni

•Ipersensibilità nota ad aloperidolo o ad uno dei componenti secondo la composizione.

•Stato comatoso.

•Depressione del sistema nervoso centrale dovuta ad alcol o a medicamenti che deprimono il sistema nervoso centrale.

•Sindrome di Parkinson.

•Demenza a corpi di Lewy.

•Paralisi sopranucleare progressiva.

•Noto prolungamento dell'intervallo QTc o sindrome congenita del QT lungo.

•Recente infarto miocardico acuto.

•Insufficienza cardiaca scompensata.

•Anamnesi di aritmie ventricolari o torsioni di punta.

•Ipopotassiemia non corretta.

•Trattamento concomitante con medicamenti che prolungano l'intervallo QT (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Mortalità

Nei pazienti psichiatrici trattati con aloperidolo sono stati segnalati rari casi di morte improvvisa (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti anziani con psicosi correlata a demenza che vengono trattati con antipsicotici, il rischio di morte è più elevato. Un'analisi di 17 studi controllati con placebo (durata modale di 10 settimane), principalmente su pazienti in trattamento con antipsicotici atipici, ha mostrato che il rischio di morte era da 1,6 a 1,7 volte superiore nei pazienti trattati con il medicamento attivo rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nel corso di un tipico studio controllato di 10 settimane, il tasso di morte nei pazienti trattati con il medicamento attivo era di circa il 4,5%, rispetto a un tasso di circa il 2,6% nel gruppo placebo. Sebbene le cause di morte fossero varie, la maggior parte dei decessi sembrava dovuta a cause cardiovascolari (ad es. collasso cardiaco, morte improvvisa) o infezioni (ad es. polmonite). Studi osservazionali indicano che il trattamento con antipsicotici classici può aumentare la mortalità in maniera simile alla terapia con antipsicotici atipici. Non è ancora chiaro in quale misura l'aumento della mortalità rilevato negli studi osservazionali sia riconducibile all'antipsicotico piuttosto che a determinate caratteristiche dei pazienti.

Effetti cardiovascolari

Oltre alla morte cardiaca improvvisa, con aloperidolo sono stati riportati prolungamento dell'intervallo

QTc e/o aritmie ventricolari (cfr. «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Il rischio di questi eventi sembra aumentare a dosi elevate, con concentrazioni plasmatiche elevate, in pazienti predisposti e in caso di somministrazione parenterale (soprattutto endovenosa).

La soluzione iniettabile Haldol è solo per uso intramuscolare. Nel caso in cui venga comunque utilizzata per via endovenosa, è necessario un monitoraggio ECG continuo per rilevare un eventuale prolungamento dell'intervallo QTc o aritmie ventricolari.

Si raccomanda cautela nei pazienti con bradicardia, cardiopatie, prolungamento dell'intervallo QTc all'anamnesi familiare o anamnesi di grave abuso di alcol. Anche nei pazienti con concentrazioni plasmatiche potenzialmente elevate occorre prudenza (cfr. «Interazioni» – «Effetti di altri medicamenti su aloperidolo»).

Si raccomanda di effettuare un ECG prima dell'inizio del trattamento. Durante il trattamento, deve essere valutata per ogni paziente la necessità di un monitoraggio ECG per rilevare un eventuale prolungamento del QTc o aritmie ventricolari. Tuttavia, in caso di somministrazione intramuscolare ripetuta è indicato un monitoraggio ECG continuo. Nella profilassi e nel trattamento della nausea e del vomito postoperatori, si raccomanda di effettuare un monitoraggio ECG fino a 6 ore dopo la somministrazione della soluzione iniettabile Haldol.

In caso di prolungamento dell'intervallo QTc durante il trattamento, si raccomanda una riduzione della dose. Tuttavia, se l'intervallo QTc supera i 500 ms, la somministrazione di aloperidolo deve essere interrotta.

I disturbi dell'equilibrio elettrolitico, come ipopotassiemia e ipomagnesiemia, aumentano il rischio di aritmie ventricolari e devono essere corretti prima dell'inizio del trattamento con aloperidolo. Si consiglia pertanto di controllare l'equilibrio elettrolitico prima dell'inizio del trattamento e ad intervalli regolari durante il trattamento.

Sono state riportate anche tachicardia e ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica) (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela quando aloperidolo viene impiegato in pazienti con ipotensione clinicamente manifesta o ipotensione ortostatica.

Eventi cerebrovascolari

In studi clinici randomizzati e controllati con placebo su pazienti affetti da demenza, il rischio di eventi cerebrovascolari durante l'impiego di alcuni antipsicotici atipici è stato circa 3 volte più elevato. Studi osservazionali di confronto del rischio di insorgenza di ictus in pazienti anziani sopra i 65 anni hanno mostrato che in questi pazienti in trattamento con antipsicotici il rischio di ictus era più elevato che nei pazienti che non avevano ricevuto un trattamento con tali medicamenti. L'aumento del rischio può essere più marcato nei pazienti trattati con antipsicotici tipici (come i butirrofenoni, tra cui aloperidolo). Non è noto quale sia il meccanismo alla base di questo aumento del rischio. Non si può escludere che il rischio sia aumentato anche in altri gruppi di pazienti.

Nei pazienti con fattori di rischio per l'ictus, Haldol deve essere impiegato con cautela, dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Sindrome neurolettica maligna

Come altri antipsicotici, Haldol è stato associato alla sindrome neurolettica maligna, una rara reazione idiosincratica, potenzialmente pericolosa per la vita, che si manifesta con ipertermia, rigidità muscolare generalizzata, instabilità autonomica, alterazioni della coscienza ed aumento delle concentrazioni sieriche di creatina fosfochinasi. L'ipertermia è spesso un segno precoce di questa sindrome. La terapia antipsicotica deve essere interrotta immediatamente e devono essere avviati un trattamento di supporto adeguato e un attento monitoraggio del paziente.

Discinesia tardiva

Come con tutti gli antipsicotici, in alcuni pazienti può insorgere durante un trattamento a lungo termine o dopo la sospensione del medicamento una discinesia tardiva. La sindrome si manifesta principalmente con movimenti ritmici involontari della lingua, del viso, della bocca o della mandibola. In alcuni pazienti queste manifestazioni possono essere irreversibili. Quando si riprende il trattamento, si aumenta la dose o si passa a un altro antipsicotico, la sindrome può essere mascherata. Il trattamento deve essere interrotto il prima possibile.

Sintomi extrapiramidali

Come con tutti gli antipsicotici, possono insorgere sintomi extrapiramidali (ad es. tremore, rigidità, ipersalivazione, bradicinesia, acatisia, distonia acuta).

Medicamenti antiparkinsoniani ad azione anticolinergica dovrebbero essere prescritti in caso di necessità, ma non regolarmente come profilassi. Nel caso in cui sia necessario un medicamento antiparkinsoniano concomitante, la somministrazione dello stesso deve essere proseguita dopo la sospensione di Haldol, se la sua escrezione è più rapida di quella di aloperidolo, in modo da evitare l'insorgenza ovvero il peggioramento di sintomi extrapiramidali. Quando si somministrano anticolinergici (inclusi medicamenti antiparkinsoniani) insieme a Haldol si deve prendere in considerazione un possibile aumento della pressione intraoculare.

Poiché i bambini sviluppano disturbi delle sequenze motorie anche a basse dosi, si consiglia cautela nei bambini fino ai 12 anni trattati con Haldol.

Attacchi epilettici/convulsioni

Haldol può abbassare la soglia convulsiva. Si raccomanda quindi cautela nei pazienti che soffrono di epilessia o presentano condizioni che possono scatenare attacchi convulsivi (ad es. astinenza da alcol ed encefalopatie).

Disturbi epatobiliari

Poiché aloperidolo viene metabolizzato prevalentemente nel fegato, nei pazienti con funzionalità epatica ridotta sono necessari aggiustamenti posologici e il medicamento deve essere usato con prudenza (cfr. «Posologia/impiego» – «Pazienti con disturbi della funzionalità epatica» e «Farmacocinetica» – «Disturbi della funzionalità epatica»). Sono stati riportati casi isolati di disturbi della funzionalità epatica o epatite, generalmente di natura colestatica (cfr. «Effetti indesiderati»).

Disturbi del sistema endocrino

La tiroxina può favorire la tossicità di aloperidolo. Nei pazienti con ipertiroidismo, il trattamento con antipsicotici deve essere somministrato con cautela e richiede una concomitante terapia tireostatica. In casi molto rari sono state riportate ipoglicemia e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti sulla prolattina

Uno degli effetti ormonali degli antipsicotici neurolettici è l'iperprolattinemia, che può portare a sua volta a galattorrea, ginecomastia nonché a oligomenorrea o amenorrea. Studi non clinici hanno mostrato che nell'uomo la crescita cellulare dei tumori mammari può essere stimolata dalla prolattina. Una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici non è stata ancora dimostrata in studi clinici ed epidemiologici. Occorre prudenza nei pazienti con una corrispondente anamnesi. Haldol deve essere usato con cautela nei pazienti con iperprolattinemia preesistente e nei pazienti con tumori probabilmente prolattino-dipendenti.

Tromboembolia venosa

In associazione con l'uso di antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per la TEV, prima e durante il trattamento con Haldol devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per la TEV e devono essere adottate misure preventive.

Risposta alla terapia e interruzione della terapia

I pazienti schizofrenici possono mostrare una risposta tardiva alla terapia antipsicotica. Anche dopo la sospensione degli antipsicotici, in alcuni casi i sintomi della malattia di base si ripresentano solo dopo settimane o mesi.

Molto raramente sono stati segnalati sintomi di astinenza acuta (tra cui nausea, vomito e insonnia) dopo la sospensione improvvisa di antipsicotici ad alte dosi. Come misura precauzionale, è consigliabile interrompere gradualmente il medicamento.

Altre misure precauzionali

Vi sono indicazioni che una ridotta attività fisica sia associata a un aumento del rischio di trombosi. Con il loro effetto sedativo, gli antipsicotici possono ridurre l'attività fisica dei pazienti. Pertanto, i pazienti devono essere interrogati specificamente sui segni di TEV e invitati a fare attività fisica.

Pazienti con depressione

Negli stati prevalentemente depressivi, Haldol e gli altri antipsicotici non devono essere usati in monoterapia, ma in combinazione con antidepressivi, se è presente una combinazione di sintomi psicotici e depressivi (cfr. «Interazioni»).

Sostanze ausiliarie

Le compresse da 1 mg contengono lattosio e saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da deficit totale di lattasi, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Le gocce Haldol contengono metilidrossi benzoato, che può causare reazioni allergiche (anche ritardate).

Interazioni

Effetti cardiovascolari

Haldol è controindicato in combinazione con medicamenti con un noto effetto di prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. Controindicazioni). Alcuni esempi sono:

•antiaritmici di classe IA (ad es. disopiramide*, chinidina*);

•antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, dofetilide*, dronedarone, ibutilide, sotalolo);

•determinati antidepressivi (ad es. citalopram, escitalopram);

•determinati antibiotici (ad es. azitromicina, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina, telitromicina*);

•determinati antipsicotici (ad es. derivati fenotiazinici, sertindolo, pimozide*, ziprasidone*);

•determinati antimicotici (ad es. pentamidina);

•determinati antimalarici (ad es. alofantrina*);

•determinati medicamenti gastrointestinali (ad es. dolasetron*);

•determinati medicamenti per il trattamento dei tumori (ad es. toremifene*, vandetanib);

•determinati altri medicamenti (ad es. bepridile*, metadone).

* Non omologato in Svizzera.

Questo elenco non è esaustivo.

Si raccomanda di evitare l'impiego concomitante di altri antipsicotici.

È necessaria cautela quando Haldol viene impiegato in combinazione con medicamenti che sono una causa nota di disturbi dell'equilibrio elettrolitico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» – «Effetti cardiovascolari»). Altre interazioni

In rari casi, durante la terapia combinata con litio sono stati segnalati i seguenti sintomi:

encefalopatia, sintomi extrapiramidali, discinesia tardiva, sindrome neurolettica maligna, sintomi a carico del tronco encefalico, sindrome acuta del tronco encefalico e coma. La maggior parte di questi sintomi è stata reversibile. Ciò nonostante, nei pazienti trattati contemporaneamente con Haldol e litio, il trattamento deve essere interrotto immediatamente all'insorgenza tali sintomi.

È stato segnalato un antagonismo dell'effetto anticoagulante di fenindione.

Effetti di aloperidolo su altri medicamenti

Aloperidolo può potenziare l'effetto di altre sostanze ad azione centrale, tra cui alcol, ipnotici, sedativi o potenti analgesici (soprattutto oppiacei). Se si combinano antipsicotici con altri medicamenti che deprimono il sistema nervoso centrale, si deve prestare attenzione all'aumento della sedazione ed eventualmente all'aumento del rischio di depressione respiratoria.

Inoltre, sono stati osservati effetti indesiderati psichici e a carico del sistema nervoso centrale in caso di combinazione con metildopa.

Aloperidolo può ridurre l'effetto antiparkinsoniano della levodopa e di altri agonisti dopaminergici. Aloperidolo può antagonizzare l'effetto dell'adrenalina e di altri simpaticomimetici e invertire l'effetto ipotensivo dei bloccanti adrenergici, come la guanetidina.

Aloperidolo è un inibitore di CYP2D6 e può inibire il metabolismo degli antidepressivi triciclici, aumentandone la concentrazione plasmatica. Questo può portare a un aumento della tossicità degli antidepressivi triciclici (effetti anticolinergici, tossicità cardiovascolare, riduzione della soglia convulsiva).

Effetti di altri medicamenti su aloperidolo

Medicamenti che possono incrementare le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo

Si raccomanda prudenza quando si prescrive aloperidolo con medicamenti che hanno un noto effetto di prolungamento dell'intervallo QTc.

Aloperidolo viene metabolizzato attraverso diverse vie (cfr. «Farmacocinetica» – «Metabolismo»). Le vie principali sono la glucuronidazione e la riduzione del gruppo chetonico. Anche il sistema enzimatico del citocromo P450 è coinvolto, in particolare CYP3A4 e, in misura minore, CYP2D6. L'inibizione di queste vie metaboliche da parte di altri medicamenti o una ridotta attività enzimatica di CYP2D6 (nei

«metabolizzatori lenti») può portare a un aumento delle concentrazioni di aloperidolo. L'inibizione di CYP3A4 e una bassa attività enzimatica di CYP2D6 possono avere un effetto additivo (cfr.

«Farmacocinetica» – «Metabolismo»).

Sulla base di dati limitati e talvolta contrastanti, l'aumento medio delle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo in caso di somministrazione concomitante di un inibitore di CYP3A4 e/o di CYP2D6 è stato del 20-40%, in alcuni casi del 100%.

Alcuni dei medicamenti che possono portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aloperidolo (sulla base dell'esperienza clinica o del rispettivo meccanismo di interazione farmacologica) sono:

•inibitori di CYP3A4 – alprazolam, itraconazolo, ketoconazolo e determinati altri azoli, nefazodone*, determinati virostatici;

•inibitori di CYP2D6 – clorpromazina*, prometazina*, chinidina*, paroxetina, sertralina, venlafaxina* e determinati altri antidepressivi;

•inibitori combinati di CYP3A4 e di CYP2D6 – fluoxetina, fluvoxamina, ritonavir;

•meccanismo non noto – buspirone*.

* Non omologato in Svizzera.

Questo elenco non è esaustivo.

Concentrazioni plasmatiche elevate di aloperidolo possono aumentare il rischio di eventi indesiderati, incluso un prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» – «Effetti cardiovascolari»).

Un prolungamento dell'intervallo QTc è stato osservato quando aloperidolo è stato somministrato insieme agli inibitori metabolici ketoconazolo (400 mg al giorno) e/o paroxetina (20 mg al giorno). Nei pazienti che usano aloperidolo insieme a tali medicamenti, si raccomanda di monitorare i segni e i sintomi di un potenziamento o prolungamento degli effetti farmacologici di aloperidolo e di ridurre la dose di Haldol laddove necessario.

Il valproato di sodio, un noto inibitore della glucuronidazione, non influenza le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo.

Medicamenti che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo

L'uso di aloperidolo in concomitanza con potenti induttori di CYP3A4 può diminuire la concentrazione plasmatica di aloperidolo gradualmente, in misura tale da ridurne l'efficacia. Alcuni esempi (sulla base dell'esperienza clinica o del rispettivo meccanismo di interazione farmacologica) sono: • carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Questo elenco non è esaustivo.

Un'induzione enzimatica può essere rilevata dopo alcuni giorni di trattamento. La massima induzione enzimatica viene osservata in genere dopo circa 2 settimane di terapia e persiste per un periodo di tempo analogo dopo la conclusione della terapia con il medicamento. Si raccomanda pertanto di monitorare i pazienti durante il trattamento combinato con induttori di CYP3A4, e di aumentare la dose di Haldol o modificare l'intervallo di somministrazione se lo si ritiene necessario. Dopo la sospensione dell'induttore di CYP3A4, la concentrazione di aloperidolo può aumentare gradualmente e quindi può essere necessario ridurre la dose di Haldol o aggiustare l'intervallo di somministrazione.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Negli esperimenti sugli animali, aloperidolo ha mostrato un effetto teratogeno e, ad alte dosi, un effetto embriotossico (cfr. Dati preclinici).

Effetti non teratogeni:

I neonati le cui madri hanno assunto antipsicotici (incluso aloperidolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi motori extrapiramidali e/o di sintomi di astinenza dopo la nascita. Questi sintomi nei neonati possono includere agitazione, insolito aumento o diminuzione del tono muscolare, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratorie o problemi di alimentazione.

Queste complicazioni possono essere di varia gravità. In alcuni casi sono state autolimitanti, in altri casi i neonati hanno avuto bisogno di un monitoraggio in terapia intensiva o di un ricovero prolungato. Non sono disponibili studi clinici controllati su donne in gravidanza. Tuttavia, gli studi su donne in gravidanza non hanno mostrato alcun aumento significativo delle anomalie fetali. Sono stati descritti casi isolati di malformazioni congenite dopo l'esposizione del feto a Haldol, solitamente in combinazione con altri medicamenti. Haldol non deve essere somministrato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Se è necessario sospendere il trattamento durante la gravidanza, la sospensione non dovrebbe essere repentina.

Allattamento

Aloperidolo passa nel latte materno. Piccole quantità di aloperidolo sono state rilevate nel plasma e nelle urine di neonati allattati al seno le cui madri erano in trattamento con aloperidolo. Se l'impiego di Haldol è ritenuto indispensabile, i benefici dell'allattamento devono essere valutati alla luce dei possibili rischi.

Fertilità

Aloperidolo aumenta i livelli di prolattina. In presenza di un'iperprolattinemia, il GnRH ipotalamico può essere soppresso e ciò può portare a una riduzione della secrezione di gonadotropine da parte dell'ipofisi. Pertanto, a causa della compromissione della steroidogenesi gonadica, la capacità riproduttiva può essere compromessa sia nelle donne che negli uomini. Gli studi sugli animali hanno mostrato un effetto sulla fertilità (cfr. Dati preclinici).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Soprattutto ad alti dosaggi e all'inizio della terapia, possono manifestarsi sedazione o compromissione della capacità di reazione, stati che possono essere accentuati dall'alcol. Si deve raccomandare ai pazienti di non guidare veicoli o utilizzare macchine durante il trattamento fino a quando non siano note le loro reazioni.

Effetti indesiderati

In questo capitolo sono riportati gli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati sono eventi indesiderati per i quali si ritiene, sulla base di una valutazione approfondita delle informazioni disponibili sull'evento indesiderato, che esista un'associazione possibile, probabile o certa con l'impiego di aloperidolo (o aloperidolo decanoato). Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con un determinato medicamento non può essere confrontata direttamente con la frequenza osservata negli studi clinici con un altro medicamento con lo stesso principio attivo, e non corrisponde necessariamente alla frequenza di insorgenza osservata nell'impiego clinico dopo l'introduzione sul mercato.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Haldol è stata valutata in 284 pazienti trattati con aloperidolo che hanno partecipato a

3 studi controllati con placebo e in 1295 pazienti trattati con aloperidolo che hanno partecipato a 16 studi clinici in doppio cieco controllati con medicamento attivo. La sicurezza di Haldol decanoas è stata valutata in 410 pazienti che hanno partecipato a 3 studi comparativi (1 studio di confronto tra aloperidolo e flufenazina e 2 studi di confronto tra aloperidolo decanoato e la formulazione orale), 9 studi in aperto e 1 studio dose-risposta. Sulla base dei dati di sicurezza aggregati di questi studi clinici, gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente (incidenza %) sono stati: disturbi extrapiramidali (34), insonnia (19), agitazione (15), ipercinesia (13), cefalea (12), disturbi psicotici (9), depressione (8), aumento di peso (8), ipotensione ortostatica (7) e sonnolenza (5).

Elenco degli effetti indesiderati

Con Haldol e Haldol decanoas sono stati osservati negli studi clinici i seguenti effetti indesiderati, inclusi gli effetti indesiderati sopra elencati, e sono state raccolte le seguenti esperienze dopo l'introduzione sul mercato. Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: leucopenia.

Molto raro: eosinofilia, agranulocitosi, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Molto raro: reazione anafilattica.

Patologie endocrine

Raro: iperprolattinemia.

Molto raro: secrezione inappropriata di ormone antidiuretico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: ipoglicemia. Disturbi psichiatrici

Molto comune: agitazione (15%), insonnia (19%).

Comune: depressione, disturbi psicotici.

Non comune: stati confusionali, riduzione della libido, perdita della libido, irrequietezza.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disturbi extrapiramidali (34%), ipercinesia (13%), cefalea (12%).

Comune: discinesia tardiva, crisi oculogira, distonia, discinesia, acatisia, bradicinesia, ipocinesia, aumento insolito del tono muscolare, sonnolenza, facies a maschera, tremore, stordimento, vertigini. Non comune: convulsioni, parkinsonismo, acinesia, fenomeno della ruota dentata, sedazione, contrazioni muscolari involontarie.

Raro: disturbi motori, sindrome neurolettica maligna, nistagmo.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi alla vista.

Non comune: visione sfocata.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia.

Molto raro: fibrillazione ventricolare, torsione di punta, tachicardia ventricolare, extrasistoli.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica, ipotensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Raro: broncospasmo.

Molto raro: edema laringeo, laringospasmo.

Patologie gastrointestinali

Comune: stitichezza, secchezza delle fauci, salivazione eccessiva, nausea, vomito.

Non comune: inappetenza, bruciore di stomaco.

Molto raro: ileo paralitico.

Patologie epatobiliari

Comune: test di funzionalità epatica anormali.

Non comune: epatite, ittero.

Molto raro: insufficienza epatica acuta, colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea.

Non comune: reazioni di fotosensibilità, orticaria, prurito, sudorazione eccessiva.

Molto raro: angioedema, vasculite leucocitoclastica, dermatite esfoliativa.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: torcicollo, rigidità muscolare, crampi muscolari, rigidità muscoloscheletrica.

Raro: trisma, spasmi muscolari.

Molto raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Comune: ritenzione urinaria.

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Molto raro: sintomi motori extrapiramidali e/o sintomi di astinenza nel neonato. L'esposizione in utero è stata associata a effetti indesiderati nel neonato, quali agitazione, insolito aumento o diminuzione del tono muscolare, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratorie o problemi di alimentazione.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile.

Non comune: amenorrea, dismenorrea, galattorrea, disturbi al seno, dolore mammario.

Raro: menorragia, disturbi mestruali, disfunzioni sessuali.

Molto raro: ginecomastia, priapismo.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: disturbi della deambulazione, ipertermia, edema.

Molto raro: morte improvvisa, edema facciale, ipotermia.

Esami diagnostici

Comune: aumento di peso, perdita di peso.

Raro: prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Sindrome neurolettica maligna: Haldol può causare una sindrome neurolettica maligna. Questa sindrome rappresenta un raro evento idiosincratico, caratterizzato da ipertermia, rigidità muscolare generalizzata, instabilità autonomica, livelli elevati di CPK, alterazione della coscienza. I segni di una disfunzione autonomica, come tachicardia, pressione arteriosa fluttuante e sudorazione, possono precedere l'ipertermia e fungere da segnali di allarme precoci. Qualora insorga una sindrome neurolettica maligna, la terapia antipsicotica deve essere interrotta immediatamente e devono essere avviate misure sintomatiche adeguate con un attento monitoraggio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

I sintomi del sovradosaggio di aloperidolo si manifestano sotto forma di un aumento degli effetti farmacologici e indesiderati noti. I sintomi più significativi sono: gravi reazioni extrapiramidali, ipotensione, sedazione. Le reazioni extrapiramidali sono caratterizzate da rigidità muscolare e tremore generalizzato o localizzato. Può anche insorgere ipertensione arteriosa. In casi estremi il paziente può apparire in stato comatoso, con una depressione respiratoria e un'ipotensione che possono essere sufficientemente gravi da provocare uno stato simile allo shock. Possono insorgere anche crisi epilettiche.

Inoltre, si deve prendere in considerazione il rischio di aritmie ventricolari (ad es. torsioni di punta), eventualmente associate a prolungamento dell'intervallo QTc.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico. L'efficacia terapeutica del carbone attivo nel sovradosaggio di aloperidolo orale non è stata dimostrata. La dialisi non è raccomandata per il trattamento del sovradosaggio perché rimuove solo quantità molto limitate di aloperidolo (cfr.

«Farmacocinetica» – «Disfunzioni renali»). Nei pazienti in coma, le vie aeree devono essere mantenute pervie utilizzando un tubo orofaringeo o endotracheale. In caso di depressione respiratoria, è indicata la respirazione artificiale. L'ECG e le funzioni vitali devono essere monitorati costantemente fino alla normalizzazione dell'ECG. Le aritmie gravi devono essere trattate con opportune misure antiaritmiche. Un eventuale crollo della pressione o collasso circolatorio può essere contrastato con la

somministrazione di soluzioni per infusione, plasma o albumina concentrata, e di vasopressori come la dopamina o la noradrenalina (norepinefrina). L'adrenalina (epinefrina) non deve essere utilizzata, perché in presenza di aloperidolo può causare una marcata ipotensione.

In caso di gravi reazioni extrapiramidali, devono essere somministrati antiparkinsoniani di tipo anticolinergico per via parenterale. Questi medicamenti devono essere sospesi con molta prudenza, poiché potrebbero insorgere sintomi extrapiramidali.

Proprietà/effetti

Codice ATC

N05AD01

Meccanismo d'azione

Aloperidolo è un antipsicotico appartenente al gruppo dei butirrofenoni. Aloperidolo è un potente antagonista ad azione centrale dei recettori della dopamina di tipo 2; al dosaggio consigliato presenta una debole attività alfa-1-adrenergica e nessuna attività antistaminica o anticolinergica.

Farmacodinamica

La soppressione del delirio e delle allucinazioni da parte di aloperidolo è una diretta conseguenza del blocco della trasmissione del segnale dopaminergico nel sistema mesolimbico. L'azione centrale di blocco della dopamina è attiva sui gangli basali (vie nigrostriatali). Aloperidolo produce un'efficace sedazione psicomotoria: questo spiega i suoi effetti positivi sulle manie e su altri stati di agitazione. L'effetto sui gangli basali rappresenta probabilmente la causa dei disturbi motori extrapiramidali indesiderati (distonia, acatisia e parkinsonismo).

L'effetto antidopaminergico di aloperidolo sulle cellule lattotrope nell'ipofisi anteriore spiega l'iperprolattinemia, conseguente alla soppressione dell'inibizione tonica mediata dalla dopamina della secrezione di prolattina. Inoltre, l'effetto antidopaminergico sulla chemoreceptor trigger zone spiega l'efficacia contro nausea e vomito.

Efficacia clinica

Cfr. «Farmacodinamica».

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità media delle compresse e delle gocce Haldol è del 60-70%. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono misurate 2-6 ore dopo la somministrazione orale. È stata osservata un'elevata variabilità interindividuale in termini di concentrazioni plasmatiche. Lo stato stazionario si raggiunge entro una settimana dall'inizio del trattamento.

Aloperidolo viene assorbito completamente dopo la somministrazione intramuscolare. Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 20-40 minuti.

Distribuzione

Negli adulti, il legame medio di aloperidolo alle proteine plasmatiche è di circa l'88-92%, con un'elevata variabilità interindividuale. Aloperidolo è distribuito rapidamente in diversi tessuti e organi, come dimostra l'ampio volume di distribuzione (valori medi da 8 a 21 l/kg dopo somministrazione endovenosa). Aloperidolo attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Attraversa anche la placenta ed è escreto nel latte materno.

Metabolismo

Aloperidolo è metabolizzato in gran parte nel fegato. Nell'uomo, le principali vie di degradazione di aloperidolo sono la glucuronidazione, la riduzione del gruppo chetonico, la N-dealchilazione ossidativa e la formazione di metaboliti piridinio. Si ritiene che i metaboliti dell'aloperidolo non contribuiscano significativamente alla sua attività. Gli enzimi del citocromo P450 CYP3A4 e CYP2D6 sono coinvolti nel metabolismo di aloperidolo. L'inibizione o l'induzione di CYP3A4 ovvero l'inibizione di CYP2D6 possono influenzare il metabolismo di aloperidolo. Una riduzione dell'attività enzimatica di CYP2D6 può determinare un aumento delle concentrazioni di aloperidolo.

Eliminazione

L'emivita terminale di eliminazione di aloperidolo dopo la somministrazione orale è in media di 24 ore (intervallo medio: da 15 a 37 ore). La clearance apparente di aloperidolo in seguito a somministrazione extravascolare è di 0,9-1,5 l/h/kg ed è ridotta nei metabolizzatori lenti per CYP2D6. La variabilità interindividuale (coefficiente di variazione, %) della clearance di aloperidolo è stata stimata al 44% in un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con schizofrenia. Dopo la somministrazione endovenosa di aloperidolo, il 21% della dose è stato escreto nelle feci e il 33% nelle urine. Meno del 3% della dose è stato escreto immodificato nelle urine.

Linearità/non linearità

Esiste una relazione lineare tra la dose di aloperidolo e le concentrazioni plasmatiche negli adulti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali Disturbi della funzionalità epatica

L'influenza delle compromissioni epatiche sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata studiata. Tuttavia, poiché aloperidolo è metabolizzato prevalentemente nel fegato, un'insufficienza epatica può avere un'influenza notevole sulla farmacocinetica del composto. Pertanto, nei pazienti con insufficienza epatica si raccomanda un aggiustamento del dosaggio e si consiglia prudenza (cfr.

«Posologia/impiego» – «Pazienti con disturbi della funzionalità epatica» e «Avvertenze e misure precauzionali» – «Disturbi epatobiliari»).

Disturbi della funzionalità renale

L'influenza delle compromissioni renali sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata studiata. Poiché la quantità di aloperidolo somministrata che viene escreta immodificata nelle urine è inferiore al 3%, non si prevede che la compromissione della funzionalità renale incida sull'eliminazione. Pertanto, nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose; tuttavia, a causa della lunga emivita di aloperidolo, del suo metabolita ridotto e della possibilità di accumulo, si raccomanda cautela quando si trattano pazienti con funzionalità renale ridotta e soprattutto pazienti con grave insufficienza renale (cfr. «Posologia/impiego»).

A causa dell'ampio volume di distribuzione di aloperidolo e del suo elevato legame alle proteine, con la dialisi vengono rimosse solo quantità molto limitate.

Pazienti anziani

A parità di dosaggio, le concentrazioni plasmatiche di aloperidolo nei pazienti anziani erano più elevate che negli adulti più giovani. I risultati di studi clinici di piccole dimensioni suggeriscono una minore clearance di aloperidolo e un'emivita di eliminazione più lunga nei pazienti anziani. I risultati rientrano nella variabilità osservata della farmacocinetica di aloperidolo. Nei pazienti anziani si raccomanda un aggiustamento del dosaggio (cfr. «Posologia/impiego» – «Pazienti anziani»).

Bambini e adolescenti

Dati limitati sulle concentrazioni plasmatiche sono stati ottenuti in studi pediatrici su 78 pazienti affetti da diverse patologie (schizofrenia, disturbi psichici, sindrome di Tourette, autismo) che hanno ricevuto dosi di aloperidolo fino a 30 mg/giorno. In questi studi sono stati inclusi principalmente bambini e adolescenti dai 2 ai 17 anni di età. Le concentrazioni plasmatiche misurate in momenti diversi e dopo periodi di trattamento di durata variabile sono state non rilevabili ovvero non superiori a 44,3 ng/ml. Come negli adulti, è stata osservata un'elevata variabilità interindividuale in termini di concentrazioni plasmatiche. Rispetto agli adulti, nei bambini è stata osservata una tendenza verso emivite più brevi.

In 2 studi su bambini che hanno ricevuto aloperidolo per il trattamento di tic e della sindrome di Tourette, la risposta positiva è stata associata a concentrazioni plasmatiche da 1 a 4 ng/ml.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Concentrazioni terapeutiche

Sulla base degli studi clinici, nella maggior parte dei pazienti con schizofrenia acuta o cronica si ottiene una risposta terapeutica con concentrazioni plasmatiche di 1-10 ng/ml, con alcuni pazienti che potrebbero richiedere concentrazioni fino a 17 ng/ml.

Nei pazienti con un primo episodio di schizofrenia in trattamento, una risposta terapeutica può essere ottenuta già a concentrazioni comprese tra 0,6 e 3,2 ng/ml. Questi valori sono stati stimati sulla base di misurazioni dell'occupazione dei recettori D₂ e ipotizzando che l'occupazione ottimale dei recettori D₂ per ottenere una risposta terapeutica e limitare i sintomi extrapiramidali sia del 60-80%.

A causa dell'elevata variabilità interindividuale della farmacocinetica di aloperidolo e della relazione concentrazione-risposta, la dose individuale di aloperidolo deve essere aggiustata sulla base della risposta del paziente, tenendo conto dei dati che indicano un tempo di latenza di 5 giorni per il raggiungimento del 50% della risposta terapeutica massima.

Effetti cardiovascolari

Il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc aumenta con la dose e con la concentrazione plasmatica di aloperidolo.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

In test in vitro è stato dimostrato che aloperidolo blocca il canale hERG cardiaco. In altri studi in vivo, la somministrazione endovenosa di aloperidolo a dosi di circa 0,3 mg/kg (con valori di C_max plasmatica da 4 a 8 volte superiori alla concentrazione plasmatica terapeutica massima di 17 ng/ml negli studi clinici) ha portato in alcuni modelli animali a un significativo prolungamento dell'intervallo QTc, ma non ha causato aritmie. Negli studi sugli animali, dosi endovenose di aloperidolo più elevate, pari o superiori a 1 mg/kg, hanno causato un prolungamento dell'intervallo QTc e/o aritmie ventricolari con valori di C_max plasmatica da 22 a 81 volte superiori alla concentrazione plasmatica terapeutica massima negli studi clinici.

Tossicità per somministrazione ripetuta

Gli effetti tossicologici acuti di aloperidolo interessano principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. Gli studi di tossicità cronica sui ratti e sui cani non hanno mostrato segni di effetti tossici clinicamente rilevanti.

Genotossicità

I test di genotossicità in vitro e in vivo con aloperidolo non hanno evidenziato segni rilevanti di effetti mutageni.

Cancerogenicità

Studi di cancerogenicità a breve termine (6-12 mesi) in diversi modelli murini non hanno mostrato alcuna indicazione di un potenziale cancerogeno. Studi a lungo termine (18-24 mesi) sul potenziale cancerogeno di aloperidolo non hanno mostrato alcun segno di cancerogenicità nei ratti, mentre nei topi di sesso femminile è stato osservato un aumento dei tumori mammari e ipofisari (questi ultimi solo ad alte dosi) e un aumento del rischio totale di neoplasie. I tumori mammari possono essere una conseguenza dell'aumento delle concentrazioni di prolattina nel sangue. Molti antipsicotici causano iperprolattinemia anche nell'uomo.

Tossicità per la riproduzione

Nei roditori sono stati osservati, dopo la somministrazione di aloperidolo, riduzione della fertilità, limitata teratogenicità ed effetti embriotossici. Nei modelli con roditori, la somministrazione di aloperidolo ha mostrato effetti sia teratogeni sia embrio e fetotossici. Nei ratti, il trattamento con aloperidolo durante la fase peri/postnatale ha portato ad alterazioni comportamentali. Dopo la somministrazione di aloperidolo, la fertilità di topi e ratti di sesso femminile è stata compromessa, così come la fertilità di cani e ratti di sesso maschile.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La soluzione iniettabile Haldol non deve essere miscelata con soluzioni alcaline o soluzioni tampone.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Compresse, gocce e soluzione iniettabile Haldol: conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Gocce Haldol: non congelare.

Soluzione iniettabile Haldol: conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il flacone in plastica con contagocce incorporato di Haldol 2 mg/ml gocce 1× 30 ml è dotato anche di tappo a prova di bambino. Per aprire il flacone, premere il tappo di plastica verso il basso ruotandolo in senso antiorario. La manipolazione delle gocce è descritta in dettaglio nell'informazione destinata ai pazienti.

Numero dell'omologazione

26891, 26892, 27304 (Swissmedic).

Confezioni

Haldol soluzione iniettabile 5 mg/ml: 5× 1 fiala color ambra [B]

Haldol compresse da 1 mg: 50 compresse (con linea di frattura a croce) [B]

Haldol compresse da 10 mg: 20 compresse (con linea di frattura) [B]

Haldol gocce 2 mg/ml: 30 ml (flacone in plastica) [B]

Titolare dell’omologazione

Essential Pharma Switzerland, Zug

Stato dell'informazione

Novembre 2024