Sandimmun Neoral®
Novartis Pharma Schweiz AG
Composizione
Principi attivi
Ciclosporinum.
Sostanze ausiliarie
Capsule molli 10 mg/25 mg/50 mg/100 mg:
Macrogolglicerolo idrossistearato 40.5 mg/101.25 mg/202.5 mg/405.0 mg; etanolo assoluto 10 mg/25 mg/50 mg/100 mg; glicole propilenico (E1520) 20.8 mg/46.4 mg/90.4 mg/148.3 mg; olio di mais interesterificato, alfa-tocoforolo (E307); titanio diossido (E171); glicerolo (85%) (E422); gelatina, ossido di ferro nero E172 (solo 25 e 100 mg); impressione: E120, cloruro di alluminio esaidrato, idrossido di sodio, ipromellosa, glicole propilenico (E1520) per capsula corrispondente a etanolo 12% v/v.
Soluzione orale:
Macrogolglicerolo idrossistearato 383.7 mg, etanolo assoluto 94.7 mg, glicole propilenico (E1520) 94.7 mg, olio di mais interesterificato, alfa-tocoferolo (E307) assoluto per 1 ml corrispondente a etanolo 12% v/v.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
1 capsula molle contiene 10 mg/25 mg/50 mg/100 mg di ciclosporina.
1 ml di soluzione orale contiene 100 mg di ciclosporina.
Sandimmun è disponibile anche e.v. sotto forma di concentrato per infusione; vedere l'Informazione professionale separata.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trapianto
Trapianto d'organo
Profilassi del rigetto del trapianto allogenico di rene, fegato, cuore, cuore-polmone, polmone e pancreas.
Trattamento dei sintomi di rigetto in pazienti già trattati con altri immunosoppressori.
Trapianto di midollo osseo
Profilassi del rigetto nel trapianto di midollo osseo.
Profilassi o il trattamento della malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD).
Indicazioni diverse da trapianto
Uveite endogena
Trattamento dell'uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva, in fase attiva, a rischio di cecità, in pazienti in cui le altre terapie sono inefficaci o inappropriate.
Trattamento dell'uveite di Behçet, con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina, in pazienti di età compresa tra 7 e 70 anni con funzionalità renale normale.
Psoriasi
Trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui le altre terapie sono inefficaci o inappropriate.
Dermatite atopica
Trattamento della dermatite atopica grave in pazienti in cui le altre terapie sono inefficaci o inappropriate.
Poliartrite cronica (cP) – Artrite reumatoide (RA)
Trattamento della poliartrite cronica grave in pazienti in cui la terapia convenzionale è inefficace o inappropriata.
Sindrome nefrosica
Sindrome nefrosica idiopatica (glomerulonefrite a lesioni minime o glomerulosclerosi focale e segmentale [FSGS]) in adulti e bambini steroido-dipendenti o steroido-resistenti, dopo il fallimento della terapia citostatica standard e se la funzionalità renale non è inferiore di oltre il 50% alla norma.
Induzione o mantenimento delle remissioni.
Mantenimento delle remissioni indotte da steroidi per consentire la sospensione dei corticosteroidi.
Posologia/Impiego
Per la maggior parte delle condizioni cliniche, la somministrazione di ciclosporina è consigliata con Sandimmun Neoral (per via orale). Per le eccezioni, cfr. l'Informazione professionale del medicamento separata Sandimmun Concentrato per infusione endovenosa. Le seguenti informazioni sul dosaggio si riferiscono all'uso per via orale.
La dose giornaliera di Sandimmun Neoral deve essere sempre somministrata in 2 dosi singole (una al mattino e una alla sera). Se la dose prescritta non può essere accuratamente regolata con la somministrazione di capsule, si raccomanda l'uso della soluzione orale - in particolare in pazienti con basso peso corporeo.
A) Trapianto
Le raccomandazioni di dosaggio riportate di seguito sono da intendersi solo come linee guida. I livelli ematici di ciclosporina devono essere controllati regolarmente (possono essere determinati mediante l'impiego di un metodo RIA basato su anticorpi monoclonali). I risultati ottenuti servono come guida per la determinazione della posologia necessaria per ogni paziente, con la quale viene ottenuta la concentrazione target desiderata.
1. Trapianto d'organo
La dose iniziale è di 10–15 mg/kg, somministrata entro 12 ore prima del trapianto e suddivisa in 2 dosi singole. Questo dosaggio deve essere protratto per 1 o 2 settimane dopo l'intervento. Successivamente, la dose può essere gradualmente ridotta in base ai livelli ematici fino a raggiungere una dose di mantenimento di 2–6 mg/kg/die, somministrata in 2 dosi singole.
Nei pazienti sottoposti a trapianto renale, dosi inferiori a 3–4 mg/kg/die che determinano livelli ematici minimi inferiori a 50–100 ng/ml sono state associate a un aumento del rischio di episodi di rigetto.
Quando Sandimmun Neoral è somministrato in combinazione con altri immunosoppressori (ad es. con corticosteroidi o come parte di una terapia triplice o quadruplice), possono essere impiegate dosi più basse (ad es. 3–6 mg/kg/die per via orale per il trattamento iniziale).
Trapianto di rene in combinazione con everolimus
Se la ciclosporina viene somministrata in concomitanza con everolimus per un periodo prolungato, si deve cercare di ridurre l'esposizione alla ciclosporina. La riduzione dell'esposizione alla ciclosporina deve iniziare 1 mese dopo il trapianto. Si raccomandano i seguenti intervalli target per l'esposizione alla ciclosporina:
[Livello ematico di ciclosporina misurato 2 ore dopo la somministrazione (C2)]: Settimane 0–4:
1 000–1 400 ng/ml; settimane 5–8: 700–900 ng/ml; settimane 9–12: 550–650 ng/ml; settimane 13–52: 350–450 ng/ml.
Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che la concentrazione ematica minima allo stato di equilibrio dinamico di everolimus (C0) sia ≥3 ng/ml.
Se una riduzione dell'esposizione alla ciclosporina porta a segni di rigetto, è necessario considerare la continuazione del trattamento con everolimus. Per ridurre al minimo il rischio di fallimento di efficacia, è importante che i livelli ematici di everolimus e ciclosporina non scendano al di sotto del range terapeutico dopo il trapianto.
Per la terapia a lungo termine (cioè 12 mesi o più), sono disponibili dati limitati sulle dosi di everolimus con concentrazioni minime di ciclosporina (C0) inferiori a 50 ng/ml, o livelli di C2 inferiori a 350 ng/ml.
Trapianto di cuore in combinazione con everolimus
Nella fase di mantenimento (cioè dopo 3 mesi), la dose di ciclosporina deve essere ridotta il più possibile nei pazienti che hanno subìto un trapianto di cuore e che sono affetti da disfunzione renale, al fine di migliorare la funzionalità renale. Il dosaggio deve essere adeguato, se l'insufficienza renale progredisce o la clearance della creatinina calcolata scende a < 60 ml/min. Nei pazienti sottoposti a trapianto di cuore, la dose di ciclosporina può essere basata sulle concentrazioni ematiche minime di ciclosporina (cfr. anche l'Informazione professionale di everolimus).
Per il trapianto di cuore, sono disponibili dati limitati sui livelli minimi di ciclosporina [(C0) inferiori a 175 ng/ml nei primi 3 mesi, inferiori a 135 ng/ml a 6 mesi e inferiori a 100 ng/ml dopo 6 mesi] in combinazione con everolimus.
Prima di ridurre la dose di ciclosporina, si deve accertare che la concentrazione ematica minima allo stato di equilibrio dinamico di everolimus (C0) sia ≥3 ng/ml.
2. Trapianto di midollo osseo
La dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Per la somministrazione orale, si raccomanda una dose iniziale di 12.5–15 mg/kg/die. La terapia di mantenimento, con una dose giornaliera di circa 12.5 mg/kg, somministrata in 2 dosi singole, deve essere protratta per almeno 3–6 mesi (preferibilmente per 6 mesi), prima di ridurre la dose gradualmente a zero entro 1 anno dopo il trapianto.
In presenza di disturbi gastrointestinali che possono compromettere l'assorbimento, può essere necessario l'uso di infusioni endovenose (cfr. l'Informazione professionale del medicamento separata Sandimmun Concentrato per infusione endovenosa).
In alcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con ciclosporina, può instaurarsi una GvHD, ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa della terapia. In questi casi, deve essere somministrata una dose iniziale di 10–12.5 mg/kg, seguita dalla dose giornaliera orale di mantenimento che era sufficiente prima della sospensione. Basse dosi di ciclosporina possono essere impiegate per il trattamento di una lieve GvHD di tipo cronico.
B) Indicazioni diverse da trapianto
Osservazione preliminare: monitoraggio della funzionalità renale e della pressione sanguigna
Poiché Sandimmun Neoral può compromettere la funzionalità renale, è necessario ottenere un valore basale affidabile di creatinina sierica con almeno 2 misurazioni prima del trattamento. Entrambi i valori devono indicare una funzionalità renale normale. A tal fine, la clearance della creatinina può essere calcolata a partire dalla creatinina sierica misurata utilizzando una formula adeguata (ad esempio, secondo la DETTLI). Durante il primo mese di trattamento, i livelli di creatinina sierica devono essere controllati a intervalli settimanali; successivamente, a intervalli mensili. Se la dose di Sandimmun Neoral viene aumentata, sono necessari controlli più frequenti. Per aumenti della creatinina del 20–30% rispetto al valore basale, occorre escludere aumenti temporanei non renali con misurazioni ripetute.
Se l'ipertensione non può essere normalizzata nell'ambito di un trattamento con Sandimmun Neoral con una terapia antipertensiva appropriata, la somministrazione di Sandimmun Neoral deve avvenire a dose ridotta o deve essere interrotta (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, 6. Controllo della pressione arteriorsa»).
1. Uveite endogena
Inizialmente si raccomanda una dose di 5 mg/kg/die, somministrata in 2 dosi singole, fino alla remissione dell'uveite attiva e al miglioramento dell'acuità visiva. Nei casi persistenti, la dose può essere aumentata fino a 7 mg/kg/die per un limitato periodo.
Per ottenere una remissione particolarmente rapida e contrastare così gli attacchi infiammatori oculari e/o se la condizione non può essere adeguatamente trattata con il solo Sandimmun Neoral, è possibile somministrare una terapia corticosteroidea sistemica aggiuntiva con prednisone (0.2–0.6 mg/kg/die) o equivalente.
Se non si riscontra alcun effetto significativo entro 3 mesi di trattamento, Sandimmun Neoral deve essere interrotto.
Per la terapia di mantenimento la dose deve essere diminuita gradatamente alla dose minima efficace, la quale non deve superare i 5 mg/kg/die per le fasi di remissione.
La dose giornaliera deve essere ridotta del 25–50% se il livello di creatinina sierica aumenta di oltre il 30% rispetto al valore basale in più di una misurazione, anche se rimane nell'intervallo di normalità (cfr. «Monitoraggio della funzionalità renale»). Se la riduzione della dose non mostra alcun effetto entro un mese, Sandimmun Neoral deve essere interrotto.
2. Indicazioni dermatologiche
Indicazioni particolari
Prima del trattamento, il paziente deve essere pienamente informato sui benefici e sui possibili rischi del trattamento con Sandimmun Neoral e sul problema delle frequenti ricadute dopo l'interruzione del preparato.
Ai pazienti con funzionalità renale compromessa, ipertensione non controllata, infezioni non controllate o neoplasie di qualsiasi tipo, ad eccezione di quelle cutanee, (cfr. «Psoriasi: Tumori della pelle» e «Controindicazioni») – Sandimmun Neoral non deve essere somministrato. Si deve prestare cautela in caso di iperkaliemia o iperuricemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali: 7. Cambiamenti biochimici»).
a) Psoriasi
Per indurre la remissione, la dose iniziale raccomandata è di 2.5 mg/kg/die, somministrata in 2 dosi singole. Se non si riscontrano miglioramenti dopo 1 mese, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente di 0.5–1 mg/kg ogni mese fino a un massimo di 5 mg/kg.
Nei pazienti le cui condizioni richiedono un miglioramento particolarmente rapido, è giustificata una dose iniziale di 5 mg/kg/die, somministrata in 2 dosi singole.
Per la terapia di mantenimento, la dose giornaliera deve essere adattata individualmente nell'intervallo efficace più basso e non deve superare i 5 mg/kg/die.
Nei pazienti in cui non si osserva un miglioramento sufficiente delle lesioni psoriasiche dopo 1 mese con 5 mg/kg/die, il trattamento deve essere interrotto.
Se non si verificano ricadute dopo 6 mesi di trattamento, Sandimmun Neoral deve essere interrotto gradualmente. Tuttavia, dopo la sospensione del farmaco, il rischio di recidiva è molto elevato.
Tumori della pelle
Lo sviluppo di tumori maligni (soprattutto della pelle) è stato segnalato sia nei pazienti affetti da psoriasi trattati con Sandimmun Neoral sia in quelli sottoposti a terapia immunosoppressiva convenzionale. In caso di lesioni cutanee atipiche della psoriasi e se si sospetta una malignità o una premalignità, è necessario eseguire una biopsia prima di somministrare Sandimmun Neoral. I pazienti con lesioni cutanee maligne o premaligne devono essere trattati con Sandimmun Neoral solo dopo il trattamento curativo di queste lesioni e se non sono disponibili altre terapie promettenti (cfr. «Controindicazioni»).
b) Dermatite atopica
Per gli adulti e gli adolescenti a partire dai 16 anni, la dose raccomandata è di 2.5–5 mg/kg/die, somministrata in 2 dosi singole.
Se una dose iniziale di 2.5 mg/kg/die non produce un effetto soddisfacente entro 2 settimane, la dose giornaliera può essere rapidamente aumentata fino a un massimo di 5 mg/kg.
Nei casi molto gravi, è possibile ottenere un controllo rapido e sufficiente della malattia con una dose iniziale di 5 mg/kg/die.
Nei pazienti in cui non si osserva un miglioramento sufficiente della dermatite atopica dopo un mese con 5 mg/kg/die, il trattamento deve essere interrotto.
Poiché l'esperienza attuale con il trattamento a lungo termine con Sandimmun Neoral nella dermatite atopica è limitata, si raccomanda di limitare la durata di un singolo ciclo di trattamento a 8 settimane.
Infezioni cutanee
Le infezioni attive da herpes simplex devono essere guarite prima della somministrazione di Sandimmun Neoral. A meno che non si tratti di un'infezione grave, se si verifica un'infezione durante il trattamento non è necessariamente un motivo per interrompere Sandimmun Neoral.
Le infezioni cutanee da Staphylococcus aureus non costituiscono una controindicazione assoluta al trattamento con Sandimmun Neoral, ma devono essere trattate con antibiotici appropriati. L'eritromicina somministrata per via orale, che può aumentare i livelli ematici di ciclosporina (cfr. «Interazioni»), è da evitare. Se non ci sono alternative, è consigliabile monitorare attentamente i livelli ematici di ciclosporina e la funzionalità renale e osservare gli effetti indesiderati.
3. Poliartrite cronica (cP) – Artrite reumatoide (RA)
Indicazioni particolari
Prima del trattamento, il paziente deve essere pienamente informato sui benefici e sui possibili rischi del trattamento con Sandimmun Neoral e sul problema delle frequenti ricadute dopo l'interruzione del preparato.
Sandimmun Neoral non deve essere somministrato ai pazienti con funzionalità renale compromessa, ipertensione non controllata, infezioni non controllate o neoplasie di qualsiasi tipo, ad eccezione di quelle cutanee. Si deve prestare cautela in caso di iperkaliemia o iperuricemia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali; 7. Cambiamenti biochimici»).
Per le prime 6 settimane di trattamento, si raccomanda una dose giornaliera di 3 mg/kg/die, somministrata in 2 dosi singole. Se l'effetto è insufficiente, la dose giornaliera può essere aumentata gradualmente e secondo le istruzioni riportate di seguito, ma non deve superare i 5 mg/kg/die.
Il trattamento a lungo termine deve essere adeguato individualmente in base alla tollerabilità.
Se non si riscontra alcun effetto significativo entro 3 mesi di trattamento, Sandimmun Neoral deve essere interrotto.
Sandimmun Neoral può essere somministrato in combinazione con corticosteroidi a basso dosaggio e/o antireumatici non steroidei.
La dose giornaliera di Sandimmun Neoral deve essere ridotta se il livello di creatinina sierica aumenta di oltre il 30% rispetto al valore basale prima dell'inizio del trattamento, anche se rimane nell'intervallo di normalità (cfr. «Monitoraggio della funzionalità renale»). Se l'aumento del livello di creatina sierica è superiore al 50%, la dose deve essere ridotta del 50%. Se la riduzione della dose non mostra alcun effetto entro un mese, Sandimmun Neoral deve essere interrotto.
Quando si inizia un ulteriore trattamento con antireumatici non steroidei o si aumenta la dose di tali preparati, sono necessari anche controlli più frequenti dei livelli di creatinina sierica.
Come nel caso del trattamento a lungo termine con altri immunosoppressori, è necessario prendere in considerazione l'aumento del rischio di disturbi linfoproliferativi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali; 9. Monitoraggio per la diagnosi precoce di disordini linfoproliferativi e tumori solidi maligni»).
4. Sindrome nefrosica
La dose giornaliera raccomandata per indurre la remissione, somministrata in 2 dosi singole, è di 5 mg/kg per gli adulti e 6 mg/kg per i bambini. In questi pazienti, la ciclosporina può essere usata se il livello di creatinina è < 200 µmol/l negli adulti o < 140 µmol/l nei bambini. La dose iniziale non deve superare 2.5 mg/kg/die (cfr. «Controindicazioni»).
È necessario regolare le dosi su base individuale a seconda dell'efficacia (proteinuria) e della sicurezza (soprattutto livello di creatinina sierica), ma senza superare 5 mg/kg/die negli adulti e 6 mg/kg/die nei bambini.
Per la terapia di mantenimento la dose deve essere diminuita gradatamente alla dose minima efficace.
Ridurre la dose del 25–50% se la creatinina sierica supera di oltre il 30% il valore basale.
Se non si riscontra alcun effetto dopo tre mesi di trattamento, la terapia con Sandimmun Neoral deve essere interrotta.
È raccomandato l'uso di Sandimmun Neoral in associazione a basse dosi di corticosteroidi per uso orale se l'effetto del solo Sandimmun Neoral non sia soddisfacente, in particolare in pazienti steroido-resistenti.
I pazienti con funzionalità renale anomala al basale (creatinina sierica max 200/140 µmol/l negli adulti/bambini: dose iniziale max 2.5 mg/kg/die) devono essere monitorati molto attentamente.
In alcuni pazienti può essere difficile diagnosticare una disfunzione renale indotta da Sandimmun Neoral a causa delle alterazioni della funzionalità renale correlate alla sindrome nefrosica stessa. Ciò spiega perché, in rari casi, siano state osservate alterazioni strutturali renali associate a Sandimmun Neoral senza aumenti della creatinina sierica. Nei pazienti con lievi lesioni nefropatiche steroido-dipendenti, a cui è stato somministrato Sandimmun Neoral per più di un anno, deve essere presa in considerazione l'esecuzione di una biopsia renale.
Istruzioni posologiche speciali
Uso in pediatria
L'esperienza con la ciclosporina nei bambini è ancora limitata. Non è disponibile un'adeguata esperienza con Sandimmun Neoral nel trattamento di neonati. I bambini di età superiore a un anno che hanno ricevuto Sandimmun alla dose standard non hanno mostrato particolari problemi. In diversi studi condotti su pazienti pediatrici, quest'ultimi hanno richiesto e tollerato dosi di ciclosporina per kg di peso corporeo più elevate di quelle usate negli adulti. Tuttavia, in presenza di disturbi della funzionalità epatica, i livelli di creatinina sierica (ed eventualmente i livelli di ciclosporina) devono essere monitorati attentamente e, se necessario, la dose deve essere adeguata di conseguenza.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
La ciclosporina viene ampiamente metabolizzata dal fegato. L'emivita terminale varia da 6.3 ore nei soggetti sani a 20.4 ore nei pazienti con grave malattia epatica (cfr. «Farmacocinetica»). Nei pazienti con grave disturbo della funzionalità epatica può essere necessaria una riduzione della dose per mantenere i livelli ematici entro l'intervallo target raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Uso in pazienti anziani (di età pari o superiore ai 65 anni)
Negli studi clinici con ciclosporina per via orale nell'artrite reumatoide, il 17.5% dei pazienti aveva un'età pari o superiore ai 65 anni. Questi pazienti avevano una maggiore probabilità di sviluppare ipertensione sistolica durante il trattamento e di mostrare un aumento della creatinina sierica ≥50% rispetto al basale dopo 3 o 4 mesi di terapia.
Studi clinici condotti con Sandimmun Neoral in pazienti con trapianto e psoriasi non includevano un numero sufficiente di pazienti di età pari o superiore a 65 anni, per stabilire se la loro risposta sia diversa da quella dei pazienti più giovani. In generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve avvenire con cautela, considerando la maggiore frequenza di funzionalità epatica, renale o cardiaca ridotta e di patologie concomitanti o di altre terapie farmacologiche in corso. Solitamente, è importante che la terapia parta con una dose che si trova all'estremità inferiore dell'intervallo di dosaggio.
Controindicazioni
Tutte le indicazioni
Ipersensibilità a ciclosporina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
Indicazioni diverse da trapianto
Si applicano le seguenti ulteriori controindicazioni:
·Insufficienza renale, tranne nei pazienti con sindrome nefrosica e valori iniziali di creatinina sierica moderatamente elevati, pari o inferiori a 200 µmol/l negli adulti e a 140 µmol/l nei bambini. Nella sindrome nefrosica è consentito un trattamento cauto (massimo 2.5 mg/kg/die), a condizione che gli elevati livelli di creatinina correlati alla malattia migliorino con la ciclosporina.
·Ipertensione non adeguatamente controllata.
·Infezioni non adeguatamente controllate.
·Anamnesi di tumori maligni noti o diagnosticati di qualsiasi tipo, ad eccezione di lesioni cutanee premaligne o maligne dopo un trattamento curativo.
Avvertenze e misure precauzionali
1. Generale
Sandimmun Neoral deve essere prescritto solo da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up (che includa regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di sicurezza di laboratorio). I pazienti sottoposti a trapianto e trattati con Sandimmun Neoral devono essere seguiti da centri attrezzati con laboratori adatti ed equipaggiamento medico di supporto adeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve ricevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente.
Nei pazienti affetti da fibrosi cistica, l'assorbimento degli inibitori della calcineurina può essere compromesso.
A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun Neoral devono essere avvisati di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione.
Uso nei bambini: a causa dell'esperienza insufficiente, Sandimmun Neoral non può essere raccomandato nei bambini di età inferiore ai 16 anni per indicazioni diverse dal trapianto, ad eccezione della sindrome nefrosica.
2. Passaggio ad altre formulazioni di ciclosporina
Dopo aver iniziato il trattamento con Sandimmun Neoral, i pazienti non devono passare a un'altra formulazione orale di ciclosporina senza un adeguato monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina, dei livelli di creatinina sierica e dei valori della pressione sanguigna, in quanto questa può avere una diversa biodisponibilità.
3. Combinazione con altri immunosoppressori
Come altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne, in particolare quelle della cute.
L'aumento del rischio sembra essere legato al grado e alla durata dell'immunosoppressione anziché all'uso di medicamenti specifici.
Inoltre, un regime di trattamento comprendente diversi immunosoppressori (compresa la ciclosporina) deve essere usato con attenzione, in quanto può portare a patologie linfoproliferative e a tumori solidi in altri organi, alcuni dei quali con esito mortale.
Come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. In pazienti trattati con ciclosporina è stata osservata l'attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto a nefropatia da virus BK (BKVN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata al virus JC. Queste condizioni sono spesso una conseguenza di una grave immunosoppressione e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzionalità renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati segnalati esiti gravi e/o fatali. La nefropatia da BKV può portare alla perdita del trapianto. Devono essere impiegate strategie profilattiche e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine. Nei pazienti con PVAN o LMP deve essere presa in considerazione una riduzione dell'immunosoppressione totale. Tuttavia, una ridotta immunosoppressione può anche portare alla compromissione del trapianto.
4. Funzionalità renale ed epatica
Come complicanza frequente e potenzialmente grave, nelle prime settimane di trattamento con Sandimmun Neoral può insorgere un aumento della creatinina sierica e dell'urea. Queste alterazioni funzionali sono dose-dipendenti e reversibili e di solito si normalizzano a seguito della riduzione della dose. Durante il trattamento a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare alterazioni strutturali del rene (ad es. fibrosi interstiziale), che sono distinguibili dai cambiamenti dovuti al rigetto cronico nei pazienti con trapianto di rene.
Sandimmun Neoral può anche causare un aumento dose-dipendente e reversibile dei livelli sierici di bilirubina e degli enzimi epatici (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).
È necessario un attento monitoraggio dei parametri di valutazione delle funzionalità epatica e renale. Valori anomali possono richiedere una riduzione della dose.
Nei pazienti anziani, è importante che la funzionalità renale venga monitorata con particolare attenzione.
5. Determinazioni dei livelli ematici di ciclosporina
I livelli ematici di ciclosporina nel sangue vengono preferibilmente monitorati mediante determinazione del principio attivo immodificato, ricorrendo all'anticorpo monoclonale o a un metodo di analisi basato su HPLC. Se viene utilizzato plasma o siero, deve essere eseguito un protocollo di separazione standard con valori definiti relativi al tempo e alla temperatura.
Per il monitoraggio iniziale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, per assicurare un'adeguata immunosoppressione deve essere utilizzato l'anticorpo monoclonale specifico o devono essere effettuate determinazioni contemporanee impiegando sia l'anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico.
È necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero è solo uno dei tanti fattori che contribuiscono allo stato clinico del paziente. I risultati devono pertanto essere impiegati solo come guida alla terapia, insieme agli altri parametri clinici e biochimici (cfr. «Posologia/impiego; Trapianto d'organo»).
6. Controllo della pressione sanguigna
Durante il trattamento con Sandimmun Neoral è necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa. In caso si manifesti ipertensione, deve essere adottato un adeguato trattamento antipertensivo. Si deve preferire un medicamento antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina (cfr. «Interazioni»).
7. Cambiamenti biochimici
Poiché è stato riportato che il trattamento con Sandimmun Neoral induce un lieve aumento reversibile dei lipidi ematici, è consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di trattamento. In caso di valori aumentati, considerare l'assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina.
La ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con patologia funzionale renale. Si raccomanda una particolare attenzione quando la ciclosporina viene somministrata contemporaneamente a medicamenti risparmiatori di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell'angiotensina II) e medicamenti contenenti potassio nonché in caso di pazienti sottoposti a una dieta ad alto contenuto di potassio (cfr. «Interazioni»). In questi casi è consigliabile controllare i livelli di potassio.
La ciclosporina aumenta l'escrezione di magnesio. Ciò può determinare ipomagnesiemia sintomatica, soprattutto nel periodo immediatamente successivo al trapianto. È raccomandato un controllo dei livelli di magnesio sierico nel periodo immediatamente successivo al trapianto, soprattutto in presenza di sintomi neurologici. Se ritenuto necessario, devono essere somministrati degli integratori di magnesio.
Si richiede attenzione nel trattamento di pazienti con iperuricemia.
8. Trattamenti concomitanti (cfr. «Interazioni»).
Una vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con ciclosporina e la somministrazione di vaccini vivi deve essere evitata.
Si deve prestare cautela quando la ciclosporina è somministrata in concomitanza a lercanidipina (cfr. «Interazioni»).
La ciclosporina può aumentare le concentrazioni plasmatiche e quindi i rischi di effetti collaterali dose-dipendenti di medicamenti assunti in concomitanza che sono substrati del trasportatore di efflusso multifarmaco glicoproteina-P e delle proteine trasportatori di anioni organici (OAPT), come aliskiren, dabigatran o bosentan. La somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren, o dabigatran, o bosentan deve essere evitata (cfr. «Interazioni»).
La somministrazione concomitante di ciclosporina e iperico (Hypericum perforatum) può causare una diminuzione dei livelli ematici di ciclosporina, con potenziali ripercussioni sull'efficacia clinica della ciclosporina. Pertanto, la somministrazione concomitante di ciclosporina e preparati erboristici a base di iperico (Hypericum perforatum) deve essere evitata (cfr. «Interazioni»).
I betabloccanti e i diuretici devono essere evitati nei pazienti affetti da psoriasi.
9. Monitoraggio per la diagnosi precoce di disordini linfoproliferativi e tumori solidi maligni
Come per altri trattamenti immunosoppressivi (compresa la ciclosporina), occorre considerare un aumento del rischio di disordini linfoproliferativi e di tumori solidi, soprattutto della pelle. Per una diagnosi precoce, i pazienti devono essere osservati attentamente durante il trattamento a lungo termine con Sandimmun Neoral. Se viene rilevata una condizione premaligna o maligna, il trattamento deve essere interrotto.
10. Esposizione ai raggi UV
A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun Neoral, in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvisati di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA (cfr. «Interazioni»).
11. Etanolo
Il contenuto di etanolo della soluzione orale deve essere tenuto in considerazione quando si utilizza Sandimmun Neoral in pazienti ad alto rischio, in particolare donne in gravidanza, madri durante l'allattamento, pazienti con malattie epatiche o epilessia, alcolisti e bambini.
12. Uveite endogena
È stata segnalata una possibile associazione tra ciclosporina e manifestazioni neurologiche della malattia di Behçet. Sandimmun Neoral deve quindi essere somministrato con cautela in questi pazienti e lo stato neurologico dei pazienti deve essere attentamente monitorato.
Sostanze ausiliarie
Macrogolglicerolo idrossistearato
Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg capsule contiene 40.5 mg, 101.25 mg, 202.5 mg, 405.0 mg di macrogolglicerolo idrossistearato per capsula.
Sandimmun Neoral soluzione orale contiene 383.7 mg di macrogolglicerolo idrossistearato per ml.
Il macrogolglicerolo idrossistearato può causare mal di stomaco e diarrea.
Etanolo
Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg capsule contiene 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg di etanolo/capsula, equivalenti al 12% v/v (9.5% m/v). La quantità di etanolo contenuta in una capsula da 100 mg equivale a circa 3 ml di birra o 1 ml di vino.
Sandimmun Neoral soluzione orale contiene 94.7 mg di etanolo/ml, equivalenti al 12% v/v (9.5% m/v). La quantità di etanolo equivale a circa 3 ml di birra o 1 ml di vino.
La modesta quantità di alcool contenuta in questo medicamento non ha effetti percepibili.
Glicole propilenico
Sandimmun Neoral 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg capsule contiene 20.8 mg, 46.4 mg, 90.4 mg, 148.3 mg di glicole propilenico/capsula, equivalenti a 30 mg/kg con una dose giornaliera massima di 15 mg/kg di ciclosporina.
Sandimmun Neoral soluzione orale contiene 94.7 mg di glicole propilenico/ml, equivalenti a 14.2 mg/kg con una dose giornaliera massima di 15 mg/kg di ciclosporina. L'uso concomitante con un substrato dell'alcool deidrogenasi, come l'etanolo, può causare effetti indesiderati gravi nei neonati.
Interazioni
Interazioni con il cibo
L'assunzione contemporanea di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilità della ciclosporina.
Interazioni tra medicamenti
Tra i numerosi medicamenti per i quali è stata segnalata un'interazione con la ciclosporina, di seguito sono elencati quelli per i quali le interazioni sono sufficientemente consolidate e considerate clinicamente rilevanti.
Una panoramica completa delle interazioni farmacologiche di Sandimmun Neoral, comprese quelle basate su osservazioni di casi singoli o su segnalazioni contrastanti, è disponibile su richiesta («Sandimmun Neoral Drug Interaction»).
I medicamenti che inibiscono o inducono gli enzimi epatici coinvolti nel metabolismo e nell'escrezione della ciclosporina, in particolare il CYP3A4, influenzano di conseguenza i livelli plasmatici o ematici totali di ciclosporina. La ciclosporina è un substrato della glicoproteina-P (P-gp/trasportatore di efflusso multifarmaco), pertanto gli inibitori e gli induttori della P-gp possono influenzare la concentrazione di ciclosporina. La ciclosporina è un inibitore del CYP3A4 e un inibitore molto potente della glicoproteina-P (P-gp/trasportatore di efflusso multifarmaco). Di conseguenza, può aumentare i livelli plasmatici dei medicamenti somministrati in concomitanza che sono substrati del CYP3A4 o della P-gp.
Medicamenti che riducono i livelli di ciclosporina
Barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina, nafcillina, sulfadimidina e.v., rifampicina, octreotide, probucolo, orlistat, trimetoprim e.v., preparati erboristici a base di iperico (Hypericum perforatum), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan.
In base all'esperienza post-commercializzazione, la somministrazione concomitante di ciclosporina e preparati a base di iperico (Hypericum perforatum), un potente induttore del CYP3A4/P-gp, può causare una significativa riduzione dei livelli ematici di ciclosporina, che può comportare valori sub-terapeutici di ciclosporina, rigetto degli organi trapiantati e perdita del trapianto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Medicamenti che aumentano i livelli di ciclosporina
Clorochina, antibiotici macrolidi (ad es. eritromicina, azitromicina e claritromicina), ketoconazolo e, con effetti contradditori e meno pronunciati, anche fluconazolo e itraconazolo, voriconazolo, diltiazem, nicardipina, verapamil, metoclopramide, contraccettivi orali, danazolo, metilprednisolone (ad alte dosi), allopurinolo, amiodarone, acido colico e derivati nonché inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone e cannabidiolo.
Altre interazioni rilevanti tra medicamenti
Si raccomanda cautela nell'uso di ciclosporina insieme ad altri medicamenti con proprietà nefrotossiche: aminoglicosidi (incl. gentamicina, tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo), antireumatici non steroidei (incl. diclofenac, indometacina, naprossene, sulindac), melfalan, antagonisti dei recettori H2 dell'istamina (ad es. cimetidina, ranitidina), metotrexato, tacrolimus.
Rispetto alla somministrazione di ciclosporina da sola, la somministrazione concomitante con nifedipina può portare alla comparsa di un'iperplasia gengivale più frequente.
Dopo la somministrazione concomitante di ciclosporina e lercanidipina, l'AUC della lercanidipina è aumentata di tre volte e quella della ciclosporina del 21%. Si deve preferire un medicamento antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina.
La contemporanea somministrazione di diclofenac e ciclosporina determina un notevole aumento della biodisponibilità del diclofenac, con la possibile conseguenza di un'insufficienza renale reversibile. L'aumento della biodisponibilità del diclofenac è molto probabilmente causato dalla riduzione dell'intenso effetto «di primo passaggio» al quale la molecola è sottoposta. Nel caso in cui antireumatici non steroidei con effetto di «primo passaggio» ridotto (ad es. acido acetilsalicilico) vengano somministrati insieme alla ciclosporina, non è atteso un aumento della loro biodisponibilità.
La ciclosporina può anche diminuire la clearance di digossina, colchicina, prednisolone e inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), etoposide, aliskiren, bosentan o dabigatran.
Una grave intossicazione da digitale è stata osservata in alcuni pazienti che assumevano digossina nei giorni successivi all'inizio del trattamento con ciclosporina. Sono stati segnalati anche casi in cui la ciclosporina può potenziare gli effetti tossici della colchicina, come la miopatia e la neuropatia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale. Quando la digossina o la colchicina sono usate in concomitanza con la ciclosporina, è necessario un attento monitoraggio clinico per individuare precocemente le manifestazioni tossiche della digossina o della colchicina e per ridurre la dose o interrompere il preparato, se necessario.
Nei pazienti oncologici è stato osservato un aumento significativo dell'assorbimento di antibiotici antraciclici (ad es. doxorubicina, mitoxantrone, daunorubicina) in caso di somministrazione concomitante endovenosa di antibiotici antraciclici con ciclosporina.
In letteratura e negli studi post-marketing sono stati descritti casi di miotossicità, tra cui dolore e debolezza muscolare, miosite e rabdomiolisi, in seguito all'uso concomitante di ciclosporina con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina e, in rari casi, fluvastatina. In caso di uso concomitante con ciclosporina, la dose di queste statine deve essere ridotta in base alle informazioni contenute nella rispettiva informazione professionale. La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta o sospesa nei pazienti con sintomi di miopatia o in coloro che manifestano fattori di rischio predisponenti a una grave insufficienza della funzionalità renale, compresa l'insufficienza renale secondaria a rabdomiolisi.
In combinazione con everolismus o sirolismus, sono stati osservati innalzamenti della creatinina sierica. Questo effetto è risultato spesso reversibile con la riduzione della dose di ciclosporina. Everolimus e sirolimus hanno influito solo minimamente sulla farmacocinetica della ciclosporina. Al contrario, i livelli ematici di everolimus e sirolimus sono risultati significativamente elevati.
È richiesta cautela nell'uso concomitante di medicamenti risparmiatori di potassio (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, antagonisti del recettore dell'angiotensina II) o medicamenti contenenti potassio, poiché potrebbero portare ad aumenti significativi dei livelli sierici di potassio.
La ciclosporina può aumentare la concentrazione plasmatica di repaglinide e pertanto il rischio di ipoglicemia.
In studi di interazione farmacocinetica in volontari sani è stato dimostrato che il bosentan riduce i livelli di ciclosporina di circa il 35% e che, viceversa, la ciclosporina aumenta l'esposizione al bosentan di circa 2 volte.
La somministrazione concomitante di ciclosporina e aliskiren aumenta la concentrazione Cmax di aliskiren di 2.5 volte e l'AUC di 5 volte. Tuttavia, ciò non altera significativamente il profilo farmacocinetico della ciclosporina.
La contemporanea somministrazione di dabigatran etexilato e ciclosporina determina un aumento della concentrazione plasmatica di dabigatran a causa dell'effetto di inibizione della P-gp da parte della ciclosporina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Dabigatran ha un range terapeutico ristretto e un aumento della concentrazione plasmatica è associato a un aumento del rischio di sanguinamento.
L'uso concomitante di ambrisentan e ciclosporina ha comportato un aumento di 2 volte dell'esposizione a ambrisentan e del 10% alla ciclosporina.
La somministrazione concomitante di ciclosporina e micofenolato sodico o micofenolato mofetile in pazienti sottoposti a trapianto può ridurre l'esposizione media dell'acido micofenolico del 20–50% rispetto ad altri immunosoppressori. Questa informazione deve essere presa in considerazione soprattutto quando si interrompe o si sospende la terapia con ciclosporina (cfr. l'informazione professionale dei medicamenti contenenti il principio attivo micofenolato mofetile o micofenolato sodico).
La somministrazione concomitante di una dose singola di ciclosporina (200 mg o 600 mg) con una dose singola di eltrombopag (50 mg) ha ridotto l'AUCinf plasmatica di eltrombopag dal 18% al 24% e la Cmax dal 25% al 39%. Questa riduzione dell'esposizione non è considerata clinicamente significativa (cfr. l'informazione professionale di eltrombopag).
Sono stati segnalati aumenti dei livelli ematici di un altro inibitore della calcineurina durante l'uso concomitante con il cannabidiolo (inibitore della P-gp). Questa interazione può verificarsi a causa dell'inibizione dell'efflusso intestinale mediato dalla glicoproteina-P, con conseguente aumento della biodisponibilità dell'inibitore della calcineurina. Pertanto, è necessario esercitare cautela nell'uso concomitante di ciclosporina e cannabidiolo e monitorare attentamente gli effetti collaterali. Nei pazienti sottoposti a trapianto, è necessario monitorare la concentrazione minima della ciclosporina nel sangue intero e, se necessario, adeguare la dose di ciclosporina. Nei pazienti non trapiantati, si deve prendere in considerazione il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina, con un adeguamento della dose, se necessario.
Raccomandazioni
Se non è possibile evitare l'uso concomitante di medicamenti di cui è stata segnalata l'interazione con Sandimmun Neoral, è importante seguire le seguenti raccomandazioni di base:
Deve essere monitorata attentamente la funzionalità renale (in particolare dei livelli di creatinina sierica) durante l'uso concomitante di un agente che può aumentare i livelli di ciclosporina o manifestare sinergia nefrotossica. In caso di compromissione significativa della funzionalità renale, è necessario ridurre il dosaggio dell'agente somministrato in concomitanza o prendere in considerazione un altro trattamento.
Le condizioni cliniche del paziente devono essere attentamente monitorate. Può essere necessario il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina e l'adeguamento della dose di ciclosporina.
Nei riceventi di un trapianto si sono verificati casi isolati di patologia funzionale renale significativa ma reversibile (con corrispondente innalzamento della creatinina sierica) dopo la somministrazione concomitante di fibrati (ad es. bezafibrato, fenofibrato). In questi pazienti deve essere monitorata attentamente la funzionalità renale. In caso di patologia funzionale renale significativa, il fibrato deve essere sospeso.
Medicamenti noti per ridurre o aumentare la biodisponibilità della ciclosporina
Nei pazienti trapiantati si devono misurare frequentemente i livelli ematici di ciclosporina e, se necessario, adeguare il dosaggio di Sandimmun Neoral, in particolare all'inizio e alla fine del trattamento con tale farmaco.
Riguardo alle Indicazioni diverse da trapianto il valore dei controlli dei livelli ematici di ciclosporina è discutibile, dal momento che la relazione tra livelli ematici ed effetti clinici non è stata chiaramente stabilita in questi pazienti. Qualora vengano somministrati in concomitanza a ciclosporina medicamenti noti per aumentarne i livelli, potrebbero essere più appropriati una frequente valutazione della funzionalità renale ed un attento monitoraggio degli effetti indesiderati correlati al Sandimmun Neoral rispetto alla determinazione dei livelli ematici.
Nifedipina: nei pazienti che hanno manifestato iperplasia gengivale con Sandimmun Neoral, la somministrazione concomitante di nifedipina deve essere evitata.
Medicamenti antireumatici non steroidei: gli antireumatici non steroidei, che sono soggetti a un forte metabolismo di «primo passaggio» (ad es. diclofenac), devono essere somministrati a dosi inferiori rispetto a quelle somministrate a pazienti che non ricevono Sandimmun Neoral.
Digossina, colchicina, inibitori della HMG-CoA reduttasi: quando vengono somministrati in concomitanza con Sandimmun Neoral, è necessaria un'attenta osservazione clinica per poter identificare precocemente manifestazioni tossiche del medicamento per poi ridurre la dose o sospendere il preparato.
I pazienti più anziani hanno maggiori probabilità di manifestare interazioni farmacologiche.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
I dati dell'esperienza post-marketing, inclusa la letteratura pubblicata, sull'uso di Sandimmun Neoral nelle donne in gravidanza sono limitati. I dati suggeriscono che le donne in gravidanza trattate con immunosoppressori,, tra cui la ciclosporina e i regimi terapeutici contenenti ciclosporina dopo il trapianto, presentano un rischio maggiore di parto pretermine (< 37 settimane).
L'incidenza di aborto spontaneo e di difetti maggiori alla nascita non è aumentata rispetto ai dati della popolazione generale. Non è possibile escludere un potenziale effetto diretto della ciclosporina sull'ipertensione materna, sulla pre-eclampsia, sulle infezioni o sul diabete, date le informazioni limitate provenienti dai registri e dai report sulla sicurezza post-marketing.
Esiste un numero limitato di osservazioni di bambini fino all'età di 7 anni che sono stati esposti alla ciclosporina in utero (dati raccolti da 12 bambini). La funzionalità renale e la pressione sanguigna di questi bambini erano normali
Studi sullo sviluppo embriofetale con ciclosporina in ratti e conigli hanno mostrato una tossicità embriofetale (cfr. «Dati preclinici»).
Sulla base dei dati disponibili, Sandimmun Neoral non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che il beneficio atteso non superi il rischio potenziale.
Nelle donne in gravidanza si deve tenere conto del contenuto di etanolo della soluzione da bere di Sandimmun Neoral (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Allattamento
La ciclosporina passa nel latte materno. Inoltre, il contenuto di etanolo della soluzione da bere di Sandimmun Neoral deve essere preso in considerazione nelle donne che allattano (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Poiché Sandimmun Neoral può causare gravi effetti avversi nei neonati, le donne trattate con Sandimmun Neoral non devono allattare al seno.
Fertilità
Sono disponibili dati limitati sull'effetto della ciclosporina sulla fertilità.
Negli studi sugli animali non è stata dimostrata alcuna compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Sandimmun Neoral può avere effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Sandimmun Neoral può causare sintomi neurologici e disturbi visivi (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela quando si guida un veicolo o si utilizzano macchine.
Effetti indesiderati
Molti effetti indesiderati associati al trattamento con ciclosporina sono dose-dipendenti. Il profilo complessivo degli effetti indesiderati è essenzialmente lo stesso per le diverse indicazioni; tuttavia, a causa delle dosi iniziali più elevate e della terapia di mantenimento più lunga nel trapianto, gli effetti indesiderati sono più frequenti e gravi rispetto alle altre indicazioni.
Sono state osservate reazioni anafilattoidi dopo somministrazione endovenosa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Infezioni
I pazienti sottoposti a trattamenti immunosoppressivi, tra cui la ciclosporina e i regimi terapeutici contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di infezioni (virus, batteri, funghi, parassiti; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da poliomavirus può condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP) associata a virus JC. Sono stati segnalati esiti gravi e/o fatali.
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (cisti e polipi compresi)
I pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, inclusi ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di sviluppare linfomi o malattie linfoproliferative e altri tumori maligni, in particolare della pelle. L'incidenza di tumori maligni aumenta con l'intensità e la durata del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Alcuni tumori maligni possono avere un esito fatale.
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (< 1/10, ≥1/100), «non comune» (< 1/100, ≥1/1 000), «raro» (< 1/1 000, ≥1/10 000), «molto raro» (< 1/10 000).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: leucopenia.
Non comune: anemia, trombocitopenia.
Raro: microangiopatia trombotica (incluse porpora trombotica-trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica).
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: iperlipidemia.
Comune: anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia.
Raro: iperglicemia.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: tremore (10–20%), cefalea (fino a circa il 15%), compresa l'emicrania.
Comune: parestesie.
Non comune: segni di encefalopatia, compresa la sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES): convulsioni, confusione mentale, disorientamento, diminuzione della capacità di reazione, agitazione, insonnia, disturbi della vista, cecità corticale, coma, paresi, atassia cerebellare.
Raro: polineuropatia motoria.
Molto raro: papilloedema del nervo ottico, compreso il papilloedema con possibile deterioramento della vista, come conseguenza dell'ipertensione intracranica benigna.
Patologie vascolari
Molto comune: ipertensione (15–40%).
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale.
Comune: ulcera allo stomaco.
Raro: pancreatite.
Patologie epatobiliari
Comune: danno epatico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: ipertricosi.
Comune: acne, eruzione cutanea.
Non comune: reazioni allergiche cutanee.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: crampi muscolari, mialgia.
Raro: debolezza muscolare, miopatie, dolori articolari.
Patologie renali e urinarie
Molto comune: disturbi della funzionalità renale (cfr. “Avvertenze e misure precauzionali, 4. Funzionalità renale ed epatica”; incidenza del 10-50% a seconda dell'indicazione).
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Raro: crampi mestruali, ginecomastia.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: stanchezza, piressia, edema.
Non comune: guadagno ponderale.
Altri effetti indesiderati sulla base dell'esperienza post-marketing
Nella fase post-marketing ci sono state segnalazioni spontanee di epatotossicità e danno epatico inclusi colestasi, ittero, epatite ed insufficienza epatica in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidità significative, condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti comprese complicanze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Sintomi
L'esperienza con la posologia eccessiva acuta di ciclosporina è limitata. Dosi orali fino a 10 g (circa 150 mg/kg) sono state tollerate con conseguenze cliniche relativamente minori, come vomito, sonnolenza, cefalea, tachicardia e in alcuni pazienti con moderata insufficienza renale reversibile. Tuttavia, sono stati segnalati gravi sintomi di intossicazione in seguito a posologia eccessiva parenterale accidentale in neonati pretermine.
Trattamento
In caso di posologia eccessiva si devono applicare misure di supporto generali e si deve avviare un trattamento sintomatico. Il vomito forzato e la lavanda gastrica possono essere utili entro la prima ora dall'ingestione orale.
La ciclosporina è poco dializzabile e non può essere eliminata efficacemente dai filtri a carbone dell'emoperfusione.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L04AD01
Meccanismo d'azione
La ciclosporina (nota anche come ciclosporina A) è un polipeptide ciclico composto da 11 aminoacidi. La ciclosporina è un immunosoppressore molto efficace; in studi su animali, ha dimostrato di prolungare la sopravvivenza di trapianti allogenici (cute, cuore, rene, pancreas, midollo osseo, intestino tenue e polmone). Gli studi hanno messo in evidenza che la ciclosporina inibisce le reazioni immunitarie mediate da cellule, tra cui l'immunità da trapianto allogenico, l'ipersensibilità cutanea ritardata, l'encefalomielite allergica sperimentale, l'artrite da adiuvante di Freund, la malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD, graft-versus-host disease) e la produzione di anticorpi dipendenti dai linfociti T. Inoltre, inibisce la produzione e il rilascio di linfochine, tra cui l'interleuchina 2 (fattore di crescita delle cellule T, TCGF). È dimostrato che la ciclosporina blocca i linfociti quiescenti nella fase G0 o nella fase iniziale G1 del ciclo cellulare e inibisce il rilascio, scatenato dal contatto con un antigene, di linfochine da parte delle cellule T attivate.
Farmacodinamica
Tutta la documentazione disponibile indica che la ciclosporina esercita un effetto specifico e reversibile sui linfociti. A differenza dei farmaci citostatici, la ciclosporina non influisce sull'emopoiesi e non ha alcuna influenza sulla funzionalità dei fagociti. I pazienti trapiantati trattati con ciclosporina sono meno a rischio di infezione rispetto a quelli che seguono altre terapie (immunosoppressive).
Efficacia clinica
Nell'uomo sono stati effettuati con successo trapianti d'organo e di midollo osseo utilizzando Sandimmun Neoral per la prevenzione e il trattamento del rigetto e della GvHD.
La ciclosporina è stata utilizzata con successo anche in pazienti sottoposti a trapianto di fegato positivi o negativi al virus dell'epatite C.
Gli effetti benefici della terapia con Sandimmun Neoral sono stati osservati anche in una serie di malattie di origine autoimmune o che possono essere considerate tali.
Sandimmun Neoral è un pre-concentrato in microemulsione; non appena viene aggiunta acqua – sotto forma di bevanda o di succo gastrico – si forma la microemulsione vera e propria, che riduce le fluttuazioni dei parametri farmacocinetici e raggiunge la linearità della dose di esposizione alla ciclosporina.
I dati pubblicati dal National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) descrivono gli esiti della gravidanza in riceventi di trapianto di rene (482), fegato (97) e cuore (43) trattate con ciclosporina. I dati hanno mostrato gravidanze di successo con percentuali di nati vivi del 76%, 76.9% e 64% nelle riceventi di trapianto di rene, fegato e cuore, rispettivamente. Le nascite pretermine (< 37 settimane) sono state riportate nel 52%, 35% e 35% delle riceventi di trapianto di rene, fegato e cuore, rispettivamente (cfr. «Gravidanza»).
Il numero di aborti spontanei e di gravi difetti alla nascita è risultato paragonabile a quello osservato nella popolazione generale. Date le limitazioni relative ai registri e ai report di sicurezza post-marketing, non è possibile stabilire un effetto diretto della ciclosporina relativamente all'ipertensione materna, alla pre-eclampsia, alle infezioni o al diabete nelle madri.
Esiste un numero limitato di osservazioni su bambini esposti alla ciclosporina in utero, fino a circa 7 anni di età. In questi bambini la funzionalità renale e la pressione sanguigna erano normali.
Farmacocinetica
Sandimmun Neoral offre linearità della dose in termini di esposizione alla ciclosporina (AUC) nell'intero intervallo di dosi cliniche, bassa dipendenza dalla bile, un profilo di assorbimento uniforme e un'influenza trascurabile dell'assunzione concomitante di cibo o del ritmo giornaliero. Grazie a queste caratteristiche, la variabilità intraindividuale dei parametri farmacocinetici con Sandimmun Neoral è bassa (tra il 10% e il 22% nei pazienti con trapianto di rene), la correlazione tra il livello ematico minimo e l'esposizione totale alla ciclosporina (AUC) è elevata e l'assunzione può essere indipendente dai pasti.
I risultati di diversi studi hanno dimostrato che il controllo della curva AUC della ciclosporina durante le prime 4 ore dopo la somministrazione (AUC0–4) fornisce una previsione più accurata dell'esposizione a Sandimmun Neoral rispetto al controllo del valore al momento della somministrazione della dose (misurazioni C0).
I risultati di ulteriori studi mostrano che un singolo controllo 2 ore dopo l'assunzione della dose (misurazione C2) si correla bene con l'AUC0–4 nei pazienti sottoposti a trapianto.
Sandimmun Neoral capsule molli di gelatina e Sandimmun Neoral soluzione orale sono bioequivalenti.
Assorbimento
Dopo la somministrazione di Sandimmun Neoral a pazienti sottoposti a trapianto d'organo, la ciclosporina viene assorbita rapidamente (tmax = 1–2 ore). La biodisponibilità orale assoluta è del 30-60%. Nei pazienti stabili con trapianto renale, la Cmax e l'AUC allo stato di equilibrio dinamico (dosaggio standardizzato a 100 mg/die) sono in media 793 ng/ml e 2 741 h × ng/ml, rispettivamente.
Distribuzione
La ciclosporina si distribuisce in gran parte al di fuori del volume ematico con un volume di distribuzione apparente medio di 3.5 l/kg. Nel sangue, la distribuzione dipende dalla concentrazione del principio attivo: il 33–47% si trova nel plasma, il 4–9% nei linfociti; il 5–12% nei granulociti; il 41–58% negli eritrociti. Ad alte concentrazioni, l'assorbimento nei leucociti e negli eritrociti diventa saturo. Nel plasma, la ciclosporina si lega per circa il 90% alle proteine, principalmente alle lipoproteine.
Metabolismo
La ciclosporina viene metabolizzata in larga misura, soprattutto attraverso il sistema delle monoossigenasi dipendenti dal citocromo P450 (CYP4503A4). Finora sono noti più di 15 metaboliti. I metaboliti si formano principalmente per mono- e diidrossilazione e per N-demetilazione in diversi siti della molecola. I medicamenti che influenzano il sistema enzimatico dipendente dal citocromo P450 (CYP450 3A4) sono risultati in grado di aumentare o diminuire i livelli di ciclosporina (cfr. «Interazioni»). Tutti i metaboliti fino ad ora identificati contengono la struttura peptidica inalterata della sostanza immutata. Alcuni metaboliti possiedono una debole attività immunosoppressiva (fino al 10%, rispetto alla ciclosporina).
Eliminazione
I dati disponibili sull'emivita terminale della ciclosporina sono molto variabili, a seconda del metodo di determinazione utilizzato e della popolazione target. I valori variano da 6.3 ore (nei volontari sani) a 7–16 ore (nei pazienti con trapianto di rene), a 20.4 ore (nei pazienti con gravi malattie epatiche). L'eliminazione avviene principalmente attraverso la bile. Solo il 6% di una dose somministrata per via orale appare nelle urine e meno dell'1% come sostanza immutata.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
Non sono disponibili dati sull'assorbimento di Sandimmun Neoral nei pazienti anziani. Tuttavia, in questi pazienti la distribuzione della ciclosporina non differisce da quella degli adulti di mezza età.
Bambini
Nei bambini, la ciclosporina viene eliminata in media un po' più velocemente che negli adulti. Possono quindi essere necessari dosaggi più elevati (in base al peso corporeo) per ottenere livelli ematici uguali.
Disfunzioni renali
Poiché l'escrezione della ciclosporina avviene principalmente per via biliare, l'insufficienza renale non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica.
Disturbi della funzionalità epatica
L'eliminazione della ciclosporina è rallentata dall'insufficienza epatica. Nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche, i livelli di creatinina sierica e i livelli di ciclosporina nel sangue devono quindi essere monitorati attentamente e il dosaggio deve essere adeguato di conseguenza.
Sindrome nefrosica
Dopo la somministrazione per via orale, non ci sono dati farmacocinetici che si discostano dai valori di riferimento per i pazienti con sindrome nefrosica. Non è quindi necessario un adeguamento della dose.
Dati preclinici
Genotossicità e cancerogenicità
La ciclosporina non ha mostrato genotossicità negli studi in vitro e in vivo.
Studi di cancerogenicità
Sono stati condotti studi di cancerogenicità in ratti e topi maschi e femmine. In uno studio di 78 settimane sui topi a dosi di 1, 4 e 16 mg/kg/die, è stata evidenziata una tendenza statisticamente significativa al linfoma linfocitico nelle femmine e l'incidenza di carcinomi epatocellulari nei maschi nel gruppo a dose intermedia è stata significativamente superiore al valore di controllo
In uno studio di 24 mesi su ratti a dosi di 0.5, 2 e 8 mg/kg/die, l'incidenza di adenomi delle isole pancreatiche è risultata significativamente superiore rispetto ai controlli a dosi basse. I carcinomi epatocellulari e gli adenomi delle isole pancreatiche non erano dose-dipendenti.
Tossicità riproduttiva
In uno studio sulla fertilità nei ratti, non sono stati osservati effetti sulla fertilità nei ratti maschi e femmine a dosi fino a 15 mg/kg/die.
La ciclosporina non ha mostrato effetti teratogeni nei ratti e nei conigli quando somministrata per via orale (fino a 300 mg/kg/die). Tuttavia, la ciclosporina ha effetti tossici embriofetali, come evidenziato dall'aumento della mortalità embrionale, dalla riduzione del peso alla nascita e dal ritardo nella crescita. Le ratte gravide a cui sono stati somministrati 6 e 12 mg/kg/die di ciclosporina e.v. hanno dato alla luce feti con un'aumentata incidenza di difetti del setto ventricolare.
In due studi pubblicati, i conigli esposti alla ciclosporina in utero (10 mg/kg/die s.c.) hanno mostrato una riduzione del numero di nefroni, ipertensione renale, ipertensione sistemica e insufficienza renale progressiva entro le 35 settimane di età.
In uno studio sullo sviluppo peri e post natale di ratti a una dose orale fino a 45 mg/kg/die, la ciclosporina ha mostrato un aumento della mortalità pre e post natale, una riduzione del peso fetale e conseguenti ritardi nella formazione ossea.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Sandimmun Neoral soluzione orale: dopo l'apertura/l'uso deve essere utilizzato entro 2 mesi.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Sandimmun Neoral capsule non deve essere conservato a temperature superiori a 25°C. Temperature elevate fino a 30°C per un massimo di 3 mesi non influiscono sulla qualità del prodotto.
Sandimmun Neoral soluzione orale deve essere conservato a 15-30°C (ma non in frigorifero) e non più di 1 mese al di sotto dei 20°C.
Poiché la soluzione contiene componenti oleosi di origine naturale che possono diventare solidi a basse temperature, a temperature inferiori a 20°C si osserva un addensamento simile a gel. Tuttavia, questo fenomeno è reversibile a temperature di 30°C. Riscaldare la soluzione fino a quando l'addensamento gelatinoso non si sarà ritirato. Tuttavia, si possono osservare leggeri floccoli o la formazione di un lieve sedimento. Questi fenomeni non compromettono l'efficacia e la sicurezza del preparato. Anche il dosaggio con la pipetta graduata rimane affidabile.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Capsule
Le capsule devono essere estratte dal blister solo al momento dell'uso. All'apertura del blister si percepisce un odore tipico. Questo è normale e non significa che ci sia qualcosa di sbagliato nelle capsule.
Le capsule devono essere ingerite senza essere masticate.
Soluzione orale
La soluzione orale di Sandimmun Neoral viene erogata con due pipette graduate. La pipetta graduata da 1 ml viene utilizzata per misurare dosi inferiori o uguali a 1 ml (ogni graduazione di 0.05 ml corrisponde a 5 mg di ciclosporina). La pipetta graduata da 4 ml viene utilizzata per misurare dosi superiori a 1 ml e fino a 4 ml (ogni graduazione di 0.1 ml corrisponde a 10 mg di ciclosporina).
Primo utilizzo:
1. Sollevare il tappo in plastica.
2. Asportare completamente la capsula metallica.
3. Rimuovere il tappo grigio dal flacone e gettarlo via.
4. Introdurre con decisione la cannula con il tappo bianco nell'imboccatura del flacone.
5. Selezionare la pipetta graduata in base al volume prescritto. Per volumi inferiori o uguali a 1 ml, è necessaria la pipetta graduata da 1 ml. Per volumi superiori a 1 ml, è necessaria la pipetta graduata da 4 ml. Inserire la pipetta graduata nel tappo bianco.
6. Prelevare la quantità prescritta di soluzione (il bordo inferiore dello stantuffo deve trovarsi sulla linea di graduazione corrispondente al volume prescritto).
7. Espellere eventuali grosse bolle d'aria alzando e spingendo giù più volte lo stantuffo prima di estrarre dal tappo la pipetta graduata con la quantità di soluzione prescritta. La presenza di alcune minuscole bolle è trascurabile e non influisce sul quantitativo della dose richiesta.
8. Estrarre il medicamento dalla pipetta e versarlo in un piccolo bicchiere contente un liquido (non succo di pompelmo). Il contatto della pipetta con il liquido nel bicchiere deve essere evitato. Il medicamento deve essere preparato subito prima dell'assunzione. Mescolare bene e bere il tutto. Il medicamento deve essere assunto subito dopo la sua preparazione.
9. Dopo l'uso, asciugare solamente l'esterno della pipetta con un fazzoletto di carta asciutto e riporla nella custodia. La pipetta non deve mai essere pulita con acqua, alcol o altri liquidi. Il tappo bianco con la cannula deve rimanere nel flacone. Chiudere il flacone con il tappo a vite fornito nella confezione.
Usi successivi: ripetere la procedura dal punto 5.
La soluzione deve essere diluita in un bicchiere immediatamente prima dell'ingestione. Il succo d'arancia o di mela sono i liquidi più adatti per diluire. Si possono utilizzare anche altre bevande, come quelle dolci analcoliche, a seconda dei gusti individuali. A causa della possibile interazione locale con il sistema enzimatico P450-dipendente nell'intestino, il succo di pompelmo non deve essere utilizzato per la diluizione. La pipetta non deve entrare in contatto con il liquido di diluizione.
Mescolare bene e bere subito.
Per assicurarsi che sia stata assunta l'intera dose, sciacquare il bicchiere con un po' di liquido e bere anche questo. Per diluire la soluzione orale si deve usare sempre lo stesso liquido.
Raccomandazioni pratiche per la corretta assunzione delle capsule o della soluzione orale (cfr. «Posologia/impiego»).
Numero dell'omologazione
52656, 52657 (Swissmedic)
Confezioni
Capsule da 10 mg: 60 lim. [B]
Capsule da 25 mg: 50 lim. [B]
Capsule da 50 mg: 50 lim. [B]
Capsule da 100 mg: 50 lim. [B]
Soluzione orale a 100 mg/ml: 50 ml lim. [B]
Titolare dell’omologazione
Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz.
Stato dell'informazione
Gennaio 2026