Firmagon^® 120/80 mg

Composizione

Principi attivi

Degarelixum ut degarelixi acetas

Sostanze ausiliarie

Praeparatio cryodesiccata: mannitolum (E421)

Solvens: aqua ad injectabilia

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Liofilizzato e solvente per sospensione iniettabile per uso sottocutaneo.

Flaconcini con 120 mg di degarelix (sotto forma di acetato)

Solvente: siringa preriempita con 3 ml

1 ml di soluzione iniettabile contiene 40 mg di degarelix

Flaconcini con 80 mg di degarelix (sotto forma di acetato)

Solvente: siringa preriempita con 4.2 ml

1 ml di soluzione iniettabile contiene 20 mg di degarelix

Indicazioni/possibilità d’impiego

Trattamento di pazienti con carcinoma prostatico avanzato ormone-dipendente. Come trattamento alternativo quando l’orchiectomia o la somministrazione di estrogeni non è indicata o non è accettabile per il paziente.

Posologia/impiego

Posologia negli uomini adulti

Usare soltanto sotto la supervisione di un medico esperto nella terapia oncologica.

Firmagon è esclusivamente per uso sottocutaneo e non deve essere somministrato per via endovenosa.

Dopo una prima dose (dose iniziale) di 2 iniezioni sottocutanee da 120 mg (3 ml) ciascuna, effettuate nell’addome in sedi distinte, somministrare altri 80 mg (4 ml) per via sottocutanea nella cute dell’addome a distanza di un mese.

L’effetto terapeutico di Firmagon deve essere monitorato mediante il controllo dei parametri clinici e dopo il miglioramento dei disturbi legati alla castrazione o in caso di risposta tumorale inadeguata devono essere controllati i livelli di testosterone. Inoltre, deve essere monitorato l’antigene prostatico specifico (PSA) nel siero.

All’inizio della terapia non è necessario somministrare antiandrogeni.

Firmagon va somministrato mediante iniezione sottocutanea nell’addome. La sede di iniezione va cambiata regolarmente. Effettuare l’iniezione in aree non soggette a pressione, cioè non troppo vicino all’elastico dei pantaloni o alla cintura e non in prossimità delle costole.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti in età avanzata o con insufficienza epatica o renale

Nei pazienti anziani o nei pazienti con disturbi da lievi a moderati della funzionalità epatica o renale, la dose non deve essere modificata (vedere rubrica Farmacocinetica). Non sono ancora stati studiati pazienti con insufficienza epatica o renale severa, e pertanto in questi pazienti è richiesta prudenza.

Nelle donne, Firmagon non è stato studiato e quindi non deve essere usato (vedere Controindicazioni).

Bambini e adolescenti

Non esiste alcuna indicazione per bambini e adolescenti (vedere Controindicazioni).

Controindicazioni

Ipersensibilità al degarelix o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Nelle donne e nei pazienti pediatrici, la somministrazione di Firmagon è controindicata.

Avvertenze e misure precauzionali

Compromissione dell’intervallo QT/QTc

Nella deprivazione androgenica a lungo termine, nel 20% circa dei pazienti si osserva un prolungamento dell’intervallo QT (vedere Proprietà/effetti). Il medico curante deve valutare con attenzione se, nei pazienti con valori QT al basale >450 ms (ad esempio prolungamento congenito del QT) o nei pazienti con anamnesi o fattori di rischio per torsione di punta, i benefici della deprivazione androgenica superino il potenziale rischio.

Evitare un trattamento concomitante con sostanze che prolungano il tempo QT (quali gli antiaritmici di classe IA [ad es. chinidina, procainamide] e di classe III [ad es. amiodarone, sotalolo]). Per ulteriori informazioni sull’efficacia clinica, vedere rubrica Proprietà/effetti.

Alterazioni della densità ossea

Negli studi clinici con degarelix non è stata misurata la densità ossea. Tuttavia, sotto trattamento con agonisti di GnRH e in pazienti sottoposti a orchiectomia è stata segnalata una riduzione della densità ossea. Si prevede che anche la soppressione a lungo termine del testosterone con degarelix abbia effetti sulla densità ossea.

Interazioni

Non sono stati condotti studi clinici su possibili interazioni con altri principi attivi.

Degarelix non è un substrato del sistema del CYP450 umano e in vitro non è stata osservata alcuna induzione o inibizione significativa di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5. Inoltre, non sono state osservate interazioni tra degarelix e i trasportatori rilevanti deputati all’efflusso e all’assorbimento dei farmaci che sono stati studiati. Pertanto, sono improbabili interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti con altri principi attivi.

Gravidanza, allattamento

Firmagon non deve essere somministrato a donne in gravidanza e durante l’allattamento (vedere Controindicazioni). A causa delle sue proprietà farmacologiche, la somministrazione di Firmagon durante la gravidanza può causare danni fetali.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Firmagon ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Firmagon sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Tuttavia, come effetti indesiderati sono stati comunemente osservati stanchezza e sensazione di capogiro, che possono compromettere la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La maggior parte degli effetti indesiderati osservati con degarelix è dovuta alla soppressione del testosterone.

Gli effetti collaterali più comuni osservati nello studio comparativo di fase III (n=409) sono stati vampate di calore e aumento di peso (rispettivamente nel 25% e 7%, effetti fisiologici della soppressione del testosterone). Inoltre, molto comunemente si sono manifestate reazioni nella sede di iniezione, comprendenti soprattutto dolore ed eritema, rispettivamente nel 28% e 17% dei pazienti, gonfiore (6%), indurimento (4%) e formazione di noduli (3%). Questi eventi sono stati più frequenti all’inizio del trattamento. Molto raramente si sono manifestate reazioni gravi nella sede di iniezione, quali infezioni, ascessi o necrosi, che hanno richiesto un trattamento chirurgico o un drenaggio.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi di fase II e III. In questi studi, un totale di 1259 pazienti è stato esposto a degarelix, per un’esposizione totale di 1781 anni-paziente. Di questi, 803 pazienti sono stati esposti a degarelix per un anno o più, 359 pazienti sono stati esposti per 2 anni o più e 153 pazienti sono stati esposti per 3 anni o più.

Gli effetti indesiderati sono classificati in base alle seguenti frequenze: molto comune ≥ 1/10, comune ≥ 1/100 e <1/10, non comune ≥ 1/1000 e <1/100, raro ≥1/10'000 e <1/1000. All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine crescente di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Raro: febbre neutropenica.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità quali anafilassi, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento di peso.

Non comune: iperglicemia/diabete mellito, aumento del colesterolo, perdita di peso, riduzione dell’appetito, alterazioni del calcio sierico.

Raro: iperkaliemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: insonnia.

Non comune: riduzione della libido, depressione, disturbi psichici.

Molto raro: ansietà, sbalzi d’umore.

Patologie del sistema nervoso

Comune: capogiro, cefalea.

Non comune: ipoestesia.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, aritmie cardiache (incl. fibrillazione atriale), prolungamento del QT.

Raro: infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (31%).

Non comune: ipertensione, reazione vasovagale (incl. ipotensione).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea.

Non comune: stipsi, dolore addominale, secchezza della bocca, vomito.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi.

Non comune: aumento della bilirubina, aumento della fosfatasi alcalina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi (incl. sudorazione notturna), eruzione cutanea.

Non comune: eritema, prurito, orticaria, noduli cutanei, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore muscolare.

Non comune: artralgia, debolezza muscolare, gonfiore/rigidità articolare, crampi muscolari, osteopenia/ osteoporosi.

Raro: rabdomiolisi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumentata urgenza urinaria, pollachiuria, nicturia, disuria, incontinenza, disturbi della funzionalità renale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: ginecomastia, disfunzione erettile, atrofia dei testicoli.

Non comune: dolore al petto, irritazione dei genitali, dolore ai testicoli, dolore al basso ventre, disturbi dell’eiaculazione.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni nella sede di iniezione (26%) (ad es. dolore, eritema, gonfiore).

Comune: stanchezza, febbre, brividi, sintomi simil-influenzali.

Non comune: malessere, edema periferico.

Molto raro: reazioni gravi nella sede di iniezione quali infezioni, ascessi o necrosi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere controllato e, se necessario, devono essere adottate opportune misure di supporto.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L02BX02

Meccanismo d’azione

Degarelix è un antagonista selettivo dei recettori di GnRH che si lega in modo competitivo e reversibile ai recettori di GnRH dell’ipofisi, bloccando rapidamente il rilascio di gonadotropine. Di conseguenza, induce una castrazione ormonale.

Una dose singola di Firmagon di 240 mg, seguita da una dose di mantenimento mensile di 80 mg, induce una rapida riduzione di LH e FSH e, di conseguenza, del testosterone. I livelli plasmatici di diidrotestosterone (DHT) si riducono in modo analogo a quelli del testosterone.

Al contrario degli agonisti di GnRH, l’antagonista di GnRH degarelix non induce un aumento iniziale di LH e testosterone.

Con degarelix, i livelli di testosterone sono stati ridotti al di sotto del livello di castrazione di 0.5 ng/ml, e con la dose di mantenimento mensile di 80 mg si ottiene una soppressione duratura del testosterone per la durata di un anno nel 97% dei pazienti. I livelli medi di testosterone dopo un trattamento di un anno sono stati di 0.087 ng/ml [differenza interquartile 0.06 – 0.15] n=167.

Farmacodinamica

Vedere rubrica «Meccanismo d‘azione»

Efficacia clinica

L’efficacia di degarelix è stata valutata in uno studio randomizzato, in aperto, a tre bracci, di fase III, condotto su n=620 pazienti di età compresa tra 47 e 98 anni, della durata di 1 anno. La somministrazione di degarelix a una dose iniziale di 240 mg seguita da dosi mensili di 160 mg o 80 mg per via sottocutanea è stata confrontata con leuprorelina 7.5 mg/mese per via intramuscolare. Dei pazienti randomizzati, il 31% presentava un carcinoma prostatico locale, il 29% un carcinoma prostatico locale avanzato e il 20% un carcinoma prostatico metastatico; nel 7% lo stato delle metastasi non era noto e il 13% era stato sottoposto a prostatectomia o terapia radiante.

Un totale di 504 pazienti (81%) ha terminato lo studio. Nel braccio di trattamento con degarelix 240 mg/80 mg, 41 pazienti (20%) hanno interrotto lo studio, nel gruppo con leuprorelina 32 pazienti (16%). L’endpoint primario era la dimostrazione che degarelix induce una soppressione del testosterone (a <0.5 ng/ml) della durata di 12 mesi. Con degarelix, questa è stata raggiunta nel 97.2% (93.5; 98.8%), con leuprorelina nel 96.4% (92.5; 98.2%). La differenza tra degarelix (entrambi i bracci) e leuprorelina è stata dell’1.9% (IC 97.5%: -1.8; 5.7); pertanto, i criteri di non inferiorità sono stati soddisfatti.

In nessuno dei pazienti trattati con degarelix è stato osservato un aumento del testosterone; fino al giorno 3, i livelli di testosterone si sono ridotti in media del 94%.

Come endpoint secondario è stato studiato, tra altri, il PSA. Due settimane dopo la somministrazione di degarelix, il PSA è diminuito del 64%, dopo un mese dell’85%, dopo tre mesi del 95% ed è rimasto soppresso per l’intero periodo di trattamento di un anno (riduzione del 97% circa rispetto al valore basale). Ai giorni 14 e 28, con degarelix (240 mg/80 mg) i valori di PSA erano significativamente più bassi rispetto a quelli osservati con leuprorelina (p<0.001). Dal giorno 56 non sono più state riscontrate differenze significative tra degarelix e il comparatore. Le dimensioni del tumore non sono state direttamente determinate negli studi clinici.

Reversibilità del testosterone

In uno studio comprendente pazienti con valori crescenti di PSA dopo trattamento locale (soprattutto prostatectomia radicale e terapia radiante), Firmagon è stato somministrato per sette mesi, seguito da un periodo di monitoraggio di sette mesi. Il tempo mediano al recupero dei valori di testosterone (>0.5 ng/ml, sopra il livello di castrazione) dopo il termine del trattamento è stato di 112 giorni (dall’inizio del periodo di monitoraggio, cioè 28 giorni dopo l’ultima iniezione). Il tempo mediano al raggiungimento di valori di testosterone >1.5 ng/ml (sopra il livello inferiore della norma) è stato di 168 giorni.

Effetto sul volume della prostata

In pazienti che necessitavano di una terapia ormonale prima della terapia radiante o in pazienti per i quali era prevista la castrazione farmacologica, un trattamento di tre mesi con degarelix (schema posologico 240/80 mg) ha portato a una riduzione del 37% del volume della prostata, determinato mediante ecografia transrettale (TRUS). La riduzione del volume della prostata era equivalente a quella ottenuta con goserelina in associazione con antiandrogeni per la profilassi delleriacutizzazioni.

Tempo QT

Nello studio comparativo con Firmagon e leuprorelina sono stati effettuati ECG a intervalli regolari. Con entrambi i principi attivi è stato osservato un prolungamento degli intervalli QT/QTc a oltre 450 ms nel 20% circa dei pazienti. Tra il basale e il termine dello studio, il prolungamento medio è stato di 12.3 ms (3.2%) per Firmagon e 16.7 ms (3.5%) per leuprorelina.

Un’analisi completa del tempo QT ha evidenziato che degarelix non ha effetti inerenti sull’intervallo QT/QTc. L'assenza di un effetto inerente di degarelix su ripolarizzazione cardiaca (QTcF), frequenza cardiaca, conduzione AV, depolarizzazione cardiaca e morfologia +++delle onde T o U è stata confermata in una popolazione di uomini sani (N=80) che hanno ricevuto un’infusione e.v. di degarelix di 60 minuti, che ha portato a una C_max media di 222 ng/ml. Ciò corrisponde a circa 3-4 volte la C_max raggiunta durante il trattamento del carcinoma prostatico.

Anticorpi anti-degarelix

Anticorpi anti-degarelix sono stati riscontrati nel 10% dei pazienti dopo un anno di trattamento con Firmagon e nel 29% dei pazienti dopo un massimo di 5.5 anni di trattamento. Non esistono dati che indichino che la sicurezza e l’efficacia della terapia con Firmagon siano compromesse dalla formazione di anticorpi dopo un trattamento di durata massima di 5.5 anni. Non sono disponibili dati relativi agli anticorpi dopo un trattamento di durata superiore a un anno.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea, Firmagon forma un deposito che rilascia degarelix nella circolazione.

Con la dose iniziale di 240 mg, la C_max di 53.4 ng/ml viene raggiunta dopo 1-2 giorni. Allo stato stazionario, le concentrazioni di valle mediane di degarelix sono di 10.9 ng/ml.

Distribuzione

Il volume di distribuzione negli uomini anziani sani è di circa 1 l/kg. Il legame stimato con le proteine plasmatiche è del 90% circa.

Metabolismo

Degarelix viene degradato a peptidi nel fegato ed escreto prevalentemente nelle feci sotto forma di frammenti peptidici. Nel plasma non sono rilevabili metaboliti di rilievo.

Eliminazione

Il 20% circa della dose viene escreto immodificato per via renale. La clearance negli uomini anziani sani è di circa 35-50 ml/h/kg. L’eliminazione è bifasica, con un’emivita terminale di circa 43 giorni per la dose iniziale e 28 giorni per la dose di mantenimento.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Disturbi della funzionalità epatica

In pazienti con compromissione da lieve a moderata della funzionalità epatica non è stato osservato alcun aumento rilevante dell’esposizione rispetto ai soggetti sani. Degarelix non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa (Child Pugh C).

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione dei pazienti con carcinoma prostatico ha evidenziato solo variazioni limitate della clearance di degarelix in dipendenza dall’età e dal peso.

Dati preclinici

In studi sulla riproduzione, degarelix ha indotto un’infertilità reversibile negli animali di sesso maschile, dovuta all’effetto farmacologico.

Gli studi sulla riproduzione condotti con degarelix in animali di sesso femminile hanno mostrato i risultati attesi sulla base delle caratteristiche farmacologiche. Il medicamento ha portato a un prolungamento dose-dipendente del tempo all’accoppiamento e alla gestazione, a una riduzione del numero di corpi lutei, a un aumento delle perdite pre- e post-impianto, a un aumento del tasso di aborti, a un aumento delle perdite embrio-fetali precoci, a un aumento del tasso di parti prematuri e a un prolungamento del parto.

I dati degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano.

Dagli studi sulla tossicità acuta, subacuta e cronica nel ratto e nella scimmia dopo somministrazione sottocutanea di degarelix non è emersa alcuna tossicità per organi bersaglio. Dopo somministrazione sottocutanea di dosi elevate di degarelix, gli animali hanno manifestato irritazioni locali dovute al principio attivo.

Degarelix non ha mostrato alcun potenziale mutageno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo la ricostituzione (vedere descrizione più avanti), il prodotto deve essere iniettato immediatamente.

Il preparato non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 1 ora a una temperatura di 25 °C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all’uso deve essere utilizzato immediatamente dopo l’apertura.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Si sconsiglia di somministrare il medicamento a una dose diversa. La sospensione preparata deve presentarsi come soluzione limpida senza particelle indisciolte.

Preparazione del medicamento pronto all’uso

AVVERTENZA IMPORTANTE

Dopo il trasferimento di acqua sterile nel flaconcino contenente il liofilizzato:

·Non agitare mai il flaconcino

Istruzioni per la preparazione del medicamento pronto all’uso:

Firmagon 120 mg – dose iniziale:

La confezione contiene due unità di liofilizzato e 2 siringhe preriempite con solvente, da ricostituire prima dell’iniezione sottocutanea. Pertanto, ciascuno dei seguenti passaggi deve essere eseguito due volte.

Dopo ricostituzione, la concentrazione è di 40 mg/ml.

Istruzioni per l'uso: Firmagon 80 mg

La confezione contiene 1 unità di liofilizzato e 1 siringa preriempita con solvente, da ricostituire per l’iniezione sottocutanea.

Dopo ricostituzione, la concentrazione è di 20 mg/ml.

Smaltimento

Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento. Smaltire gli eventuali residui o i rifiuti in conformità con le norme locali vigenti.

Numero dell’omologazione

59455 (Swissmedic)

Confezioni

Firmagon 120 mg; disponibile in una confezione con 2 flaconcini di liofilizzato e 2 siringhe preriempite di solvente, 2 adattatori per flaconcino e 2 cannule (A).

Firmagon 80 mg; disponibile in una confezione con 1 flaconcino di liofilizzato e una siringa preriempita di solvente, 1 adattatore per flaconcino e 1 cannula (A).

Titolare dell’omologazione

Ferring AG, 6340 Baar

Stato dell’informazione

Maggio 2020