Zoledronat Fresenius Onco

Fresenius Kabi (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Acidum Zoledronicum (ut Acidum Zoledronicum monohydricum).

Sostanze ausiliarie

Natrii citras dihydricus, Mannitolum, Aqua ad iniectabile pro 5 ml.

Contenuto di sodio: 5.65 mg ogni 5 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

Un flaconcino da 5 ml contiene 4 mg di Acidum Zoledronicum.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per il trattamento di pazienti con metastasi ossee di tumori solidi e nel mieloma multiplo in associazione con una terapia antineoplastica standard.

Trattamento dell'ipercalcemia neoplastica (HCM), definita come calcio sierico corretto per l'albumina (cCa) >12.0 mg/dl [3.0 mmol/l].

Posologia/Impiego

Zoledronat Fresenius Onco non deve essere miscelato con soluzioni per infusione contenenti cationi di calcio o altri cationi bivalenti (es. soluzione di Ringer lattato) e deve essere somministrato come singola soluzione endovenosa in una linea di infusione separata da tutti gli altri medicamenti in almeno 15 minuti.

Posologia in pazienti adulti e anziani

La dose raccomandata corrisponde a 4 mg di acido zoledronico. Il concentrato per soluzione per infusione Zoledronat Fresenius Onco (4 mg/5 ml) viene ulteriormente diluito con 100 ml di soluzione salina allo 0.9% o di glucosio al 5% e somministrato come infusione endovenosa. La durata dell'infusione non deve essere inferiore ai 15 min (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Prima della somministrazione di Zoledronat Fresenius Onco, deve essere controllato lo stato di idratazione del paziente. L'assunzione di liquidi deve essere conforme alle condizioni cliniche.

Nell'ipercalcemia neoplastica (livello di calcio sierico corretto per l'albumina ≥3.0 mmol/l o 12 mg/dl), si deve somministrare una singola infusione.

Nelle metastasi ossee e nel mieloma multiplo, Zoledronat Fresenius Onco deve essere somministrato ogni 3-4 settimane. I pazienti devono ricevere inoltre 500 mg di calcio e 400 U.I. di vitamina D al giorno per via orale.

Posologia in caso di insufficienza renale

Il trattamento con Zoledronat Fresenius Onco dei pazienti con ipercalcemia neoplastica (TIH) e grave insufficienza renale deve essere preso in considerazione solo dopo averne soppesato i benefici e i rischi. Negli studi clinici, sono stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica ≥400 μmol/l o ≥4.5 mg/dl. Nei pazienti con TIH con valori di creatinina sierica <400 μmol/l o <4.5 mg/dl, non è necessario alcun adeguamento della dose.

Quando si inizia il trattamento di pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee di tumori solidi, vanno determinati i livelli di creatinina sierica e la clearance della creatinina (CLcr). La CLcr viene calcolata in base al valore della creatinina sierica utilizzando la formula di Cockcroft-Gault. Zoledronat Fresenius Onco non è raccomandato nei pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (CLcr <30 ml/min) prima dell'inizio della terapia. Negli studi clinici, con l'acido zoledronico, stati esclusi i pazienti con valori di creatinina sierica >265 µmol/l o >3.0 mg/dl.

Nei pazienti con metastasi ossee e disturbo della funzionalità renale lieve o moderato (CLcr 30-60 ml/min) prima dell'inizio del trattamento, si raccomandano i seguenti dosaggi di Zoledronat Fresenius Onco:

Se la CLcr <30 ml/min, il trattamento con Zoledronat Fresenius Onco non è raccomandato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se la CLcr >60 ml/min, 4.0 mg; CLcr 50-60 ml/min, 3.5 mg; CLcr 40-49 ml/min, 3.3 mg e CLcr 30-39 ml/min, 3.0 mg.

I dosaggi sono stati calcolati assumendo una AUC target di 0.66 (mg x h/l) (CLcr =75 ml/min). Con la somministrazione delle dosi ridotte nei pazienti con disturbi della funzionalità renale, si prevede di raggiungere un valore di AUC uguale a quello osservato nei pazienti con clearance della creatinina di 75 ml/min.

Dopo l'inizio del trattamento, la creatinina sierica deve essere misurata prima di ogni dose di Zoledronat Fresenius Onco e il trattamento deve essere interrotto se la funzionalità renale peggiora.

Negli studi clinici, il peggioramento della funzionalità renale è stato definito come segue:

se il valore al basale della creatinina sierica è normale (<1.4 mg/dl), un aumento ≥0.5 mg/dl; se il valore al basale della creatinina sierica è anormale (>1.4 mg/dl), un aumento ≥1.0 mg/dl.

Il trattamento con Zoledronat Fresenius Onco deve essere ripreso solo quando i livelli di creatinina non sono più del 10% al di sopra del basale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Zoledronat Fresenius Onco deve essere somministrato allo stesso dosaggio utilizzato prima dell'interruzione della terapia.

Posologia in caso di insufficienza epatica

Siccome per il trattamento dei pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica non sono disponibili dati clinici, non è possibile formulare raccomandazioni appropriate per questi pazienti.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia dell'acido zoledronico nei bambini e negli adolescenti non sono dimostrate.

Controindicazioni

Zoledronat Fresenius Onco è controindicato in gravidanza e in allattamento, nei pazienti con ipersensibilità all'acido zoledronico, ad altri bifosfonati o a una delle sostanze ausiliarie utilizzate in Zoledronat Fresenius Onco (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Indicazioni generali

Prima della somministrazione di Zoledronat Fresenius Onco, deve essere garantita un'adeguata idratazione di tutti i pazienti, compresi quelli con disturbo della funzionalità renale lieve o moderato.

Un'eventuale ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesiemia deve essere trattata efficacemente.

Nei pazienti a rischio di insufficienza cardiaca, va evitata l'iperidratazione.

I livelli sierici di calcio corretti per l'albumina (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»), di fosfato e di magnesio, ma anche di creatinina sierica, devono essere attentamente monitorati dopo l'avvio della terapia con Zoledronat Fresenius Onco.

Dopo un intervento chirurgico alla tiroide, i pazienti possono essere particolarmente soggetti all'ipocalcemia, in seguito a un ipoparatiroidismo relativo.

I pazienti con metastasi ossee osteolitiche o con osteolisi nel mieloma multiplo senza ipercalcemia devono ricevere un'adeguata integrazione di calcio e vitamina D.

Se compaiono ipocalcemia, ipofosfatemia o ipomagnesiemia, può essere necessaria una breve integrazione. I pazienti con ipercalcemia non trattata presentano in generale un certo disturbo della funzionalità renale, per cui si deve prendere in considerazione un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Zoledronat Fresenius Onco contiene lo stesso principio attivo di Aclasta^® (acido zoledronico) - i pazienti trattati con Zoledronat Fresenius Onco non devono essere contemporaneamente trattati con Aclasta.

Se si decide di trattare pazienti con metastasi ossee per la prevenzione di eventi scheletrici, si deve tener conto che l'effetto del trattamento inizia dopo 2-3 mesi.

Insufficienza renale

Nei pazienti con TIH in cui sono presenti segni di un disturbo della funzionalità renale, bisogna accertarsi che i potenziali benefici del trattamento continuato con Zoledronat Fresenius Onco superino i possibili rischi (cfr. «Posologia/impiego»).

Se Zoledronat Fresenius Onco viene infuso per un periodo inferiore a 15 minuti, il rischio di un incremento della creatinina è aumentato di 2 volte. Il tempo di infusione deve quindi essere di almeno 15 minuti e questa va attentamente monitorata. Anche se il rischio viene ridotto quando si somministrano 4 mg per almeno 15 minuti, può comunque comparire un peggioramento della funzionalità renale. Nei pazienti dopo la prima dose o dopo una singola somministrazione di Zoledronat Fresenius Onco, si è riportato un peggioramento della funzionalità renale con progressione verso l'insufficienza renale e la dialisi.

I fattori che possono aumentare la probabilità di peggioramento della funzionalità renale comprendono, tra gli altri, disidratazione, disturbi della funzionalità renale preesistenti, più cicli di Zoledronat Onco o di altri bifosfonati e la somministrazione di medicamenti nefrotossici o l'uso di una durata di infusione più breve di quella attualmente raccomandata.

I livelli di creatinina sierica devono essere misurati prima di ogni dose di Zoledronat Fresenius Onco. Nel trattamento di pazienti con metastasi ossee, si raccomandano dosi più basse di Zoledronat Fresenius Onco all'inizio del trattamento in caso di disturbo della funzionalità renale lieve o moderato. Il trattamento con Zoledronat Fresenius Onco deve essere ripreso alla stessa dose di quella impiegata prima dell'interruzione del trattamento. Nei pazienti che presentano segni di peggioramento della funzionalità renale durante il trattamento, Zoledronat Fresenius Onco non deve essere ripreso fino a quando l'aumento della creatinina è inferiore al 10% rispetto al basale (cfr. «Dosaggio/impiego»).

Zoledronat Fresenius Onco è stato associato a rapporti di disturbi della funzionalità renale. In un'analisi aggregata dei dati di sicurezza degli studi per l'approvazione dell'acido zoledronico per la prevenzione di eventi scheletrici nei pazienti con tumori maligni in stadio avanzato a interessamento osseo, la frequenza dei disturbi della funzionalità renale presumibilmente legati all'acido zoledronico come effetto indesiderato era la seguente: mieloma multiplo (3.2%), carcinoma della prostata (3.1%), carcinoma mammario (4.3%), tumori solidi dei polmoni e di altri organi (3.2%).

L'uso di Zoledronat Fresenius Onco nei pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale non è raccomandato, perché sono disponibili dati limitati di sicurezza clinica e di farmacocinetica in questa popolazione, ed è presente un rischio di peggioramento della funzionalità renale nei pazienti trattati con bifosfonati, tra cui l'acido zoledronico. Negli studi clinici, i pazienti con grave disturbo della funzionalità renale erano definiti come quelli con una creatinina sierica basale ≥400 µmol/l o ≥4.5 mg/dl. Negli studi di farmacocinetica, i pazienti con grave disturbo della funzionalità renale sono stati definiti come quelli con una clearance della creatinina al basale <30 ml/min (cfr. «Farmacocinetica» e «Dosaggio/impiego»).

Osteonecrosi

Osteonecrosi della mandibola

Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati riportati prevalentemente in pazienti oncologici che avevano ricevuto un trattamento con bifosfonati, tra cui l'acido zoledronico. Molti di questi pazienti hanno anche ricevuto una chemioterapia e corticosteroidi o medicamenti anti-angiogenesi. Molti presentavano segni di infezioni locali, tra cui l'osteomielite.

L'esperienza post-marketing e la letteratura suggeriscono una maggiore incidenza di osteonecrosi della mandibola/mascella, a seconda del tipo di tumore (carcinoma mammario in stadio avanzato, mieloma multiplo) e delle condizioni dentali (estrazione dentaria, malattia gengivale, trauma locale, tra cui protesi dentarie mal posizionate).

Prima di iniziare il trattamento con bifosfonati, i pazienti affetti da cancro devono seguire una buona igiene orale e sottoporsi a una visita odontoiatrica che tenga conto di un'adeguata prevenzione dentale.

Durante il trattamento con bifosfonati, in questi pazienti vanno evitati, se possibile, i trattamenti dentali invasivi. Nei pazienti che sviluppano un'osteonecrosi della mandibola/mascella durante il trattamento con bifosfonati, gli interventi di chirurgia dentale possono aggravare la condizione. Per i pazienti che richiedono un trattamento dentale, non ci sono dati che suggeriscono che l'interruzione del trattamento con bifosfonati porti a una riduzione del rischio di osteonecrosi della mandibola/mascella. Il giudizio clinico del medico curante deve determinare il piano di trattamento, in base alla valutazione del rapporto beneficio/rischio per ciascun singolo paziente.

Osteonecrosi in altre parti del corpo

Sono stati riportati anche casi di osteonecrosi di altre parti del corpo, tra cui l'anca, il femore e il canale uditivo esterno, in particolare in pazienti adulti con cancro trattati con bifosfonati, tra cui Zometa.

Fratture atipiche del femore

Durante la terapia con bifosfonati, soprattutto in pazienti trattati per osteoporosi per un lungo periodo di tempo, si sono riportate fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore. Queste fratture trasversali o corte fratture oblique possono comparire in qualsiasi punto del femore, da appena sotto il trocantere minore ai condili. Queste fratture compaiono dopo un trauma minimo o senza trauma e alcuni pazienti lamentano dolore alla coscia o all'inguine già settimane a mesi prima che si formi una frattura femorale completa, spesso associata ai segni radiografici di una frattura da stress. Le fratture spesso compaiono su entrambi i lati; pertanto, nei pazienti trattati con bifosfonati e che subiscono una frattura della diafisi femorale, deve essere esaminato anche il femore controlaterale. È stata anche riportata un cattivo consolidamento di queste fratture. Nei pazienti con sospetta frattura femorale atipica, si deve prendere in considerazione l'interruzione della terapia con bifosfonati, in attesa della valutazione del paziente in base al rapporto individuale beneficio/rischio. Fratture atipiche del femore sono state segnalate in pazienti con tumori trattati con acido zoledronico.

Durante la terapia con Zoledronat Fresenius Onco, i pazienti vanno invitati a segnalare qualsiasi dolore all'anca, alle ginocchia o anche all'inguine; i pazienti con tali sintomi devono essere valutati per la presenza di una frattura incompleta del femore.

Fratture atipiche di altre ossa lunghe

Sono state segnalate anche fratture atipiche di altre ossa lunghe, come l'ulna e la tibia, in pazienti in trattamento a lungo termine con bifosfonati. Analogamente alle fratture atipiche del femore, queste fratture si sono verificate senza trauma o in seguito a un trauma di entità minima, e alcuni pazienti hanno avvertito un dolore prodromico prima che si verificasse una frattura completa. Nelle fratture dell'ulna, ciò può essere correlato al carico da stress ripetitivo associato all'uso a lungo termine di ausili per la deambulazione.

Ipocalcemia

L'ipocalcemia è stata riportata in pazienti trattati con acido zoledronico. Aritmie cardiache ed effetti indesiderati neurologici (convulsioni, tetania e perdita di sensibilità) sono stati riportati come conseguenze di una grave ipocalcemia. In alcuni casi, l'ipocalcemia può essere pericolosa per la vita. Si raccomanda cautela quando Zoledronat Fresenius Onco viene usato in concomitanza con altri medicamenti che causano ipocalcemia, perché questi possono avere un effetto sinergico, provocando una grave ipocalcemia (cfr. «Interazioni»). Prima di avviare un trattamento con Zoledronat Fresenius Onco, devono essere misurati i livelli sierici di calcio e va corretta l'ipocalcemia. I pazienti devono ricevere un'adeguata quantità di calcio e vitamina D.

Dolori muscolo-scheletrici

Durante la sorveglianza di post-marketing, si sono riportati, con l'uso di bifosfonati (tra cui l'acido zoledronico) casi di dolori ossei, articolari e/o muscolari gravi e parzialmente invalidanti. Questi dolori sono comparsi in alcuni casi entro il primo giorno, in altri casi solo diversi mesi dopo l'inizio della terapia. Nella maggior parte dei casi, i dolori erano reversibili quando il preparato veniva interrotto. In una parte dei pazienti, i sintomi sono ricomparsi quando è stato usato di nuovo lo stesso o un altro bifosfonato.

Fertilità

La fertilità era ridotta nel ratto a una dose sottocutanea di acido zoledronico di 0.01 mg/kg/giorno. Non sono disponibili dati sugli esseri umani.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Si raccomanda cautela quando i bifosfonati vengono somministrati in concomitanza con aminoglicosidi, calcitonina o diuretici dell'ansa, perché queste classi di sostanze possono avere un effetto additivo di riduzione del calcio, che può risultare in una diminuzione dei livelli sierici di calcio per periodi più lunghi del necessario (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si raccomanda cautela quando Zoledronat Fresenius Onco viene somministrato insieme ad altri medicamenti che possono anch'essi compromettere la funzionalità renale (cfr. «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda cautela quando l'acido zoledronico viene somministrato in concomitanza con inibitori dell'angiogenesi, perché si è osservata un'aumentata frequenza di necrosi della mandibola/mascella in pazienti trattati contemporaneamente con questi medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Sussiste un possibile rischio di danni al feto (es. anomalie scheletriche e di altro tipo) se una donna entra in gravidanza durante il trattamento con un bifosfonato (cfr. «Controindicazioni»). Se il trattamento non può essere evitato o posticipato, le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Zoledronat Fresenius Onco. L'acido zoledronico si deposita nella matrice ossea e viene rilasciato gradualmente al termine del trattamento, il che può durare settimane o anni. L'entità della quantità rilasciata dipende dalla dose totale somministrata. L'esposizione sistemica dovuta a questo rilascio non è nota e il rischio risultante in caso di gravidanza non può essere stimato.

Gravidanza

Gli studi sul ratto hanno messo in evidenza effetti tossicologici per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Zoledronat Fresenius Onco non deve essere usato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).

Allattamento

Non sono disponibili esperienze nelle donne in allattamento. Pertanto, Zoledronat Fresenius Onco non deve essere usato in questo caso (cfr. «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono disponibili esperienze sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Le reazioni indesiderate più severe riportate in pazienti trattati con acido zoledronico nelle indicazioni approvate sono: reazione anafilattica, effetti indesiderati dell'occhio, osteonecrosi della mandibola, frattura atipica del femore, fibrillazione atriale, disturbi della funzionalità renale, reazione di fase acuta e ipocalcemia.

Gli effetti indesiderati di Zoledronat Fresenius Onco sono simili a quelli riportati per altri bifosfonati e possono comparire in circa 1/3 dei pazienti. I più comuni sono i sintomi simil-influenzali, tra cui dolori ossei (9.1%), febbre (7.2%), affaticamento (4.1%), brividi (2.9%), artralgia e mialgia (circa 3%), e artrite accompagnata da tumefazione articolare. Questi effetti indesiderati si risolvono di solito in pochi giorni.

Una reazione di fase acuta è associata a vari sintomi, quali i sintomi simil-influenzali, affaticamento, febbre, brividi e dolori ossei. In generale, questi sintomi iniziano entro 3 giorni dall'infusione di acido zoledronico e di solito scompaiono entro pochi giorni. La sintomatologia è nota anche come «simil-influenzale» o «post-dose».

La riduzione dell'escrezione urinaria di calcio è molto spesso accompagnata da una diminuzione asintomatica dei livelli sierici di fosfato che non richiede trattamento. I livelli sierici di calcio possono spesso scendere a livelli ipocalcemici asintomatici.

Gli effetti indesiderati sono ordinati secondo la loro frequenza.

L'effetto indesiderato più comune è menzionato per primo. Si usa la seguente descrizione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), compresi casi singoli, «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia.

Non comune: trombocitopenia, leucopenia.

Raro: pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità, orticaria, reazione anafilattica/shock.

Raro: edema angioneurotico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipofosfatemia.

Comune: ipocalcemia.

Non comune: ipomagnesiemia, ipokaliemia.

Raro: iperkaliemia, ipernatriemia.

Disturbi psichiatrici

Comune: disturbi del sonno.

Non comune: agitazione, oppressione.

Raro: stato confusionale.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, parestesie.

Non comune: vertigini, disturbi del gusto, ipoestesia, iperestesia, tremore, sonnolenza.

Molto raro: convulsioni, ipoestesia e tetania (come conseguenza di ipocalcemia).

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite.

Non comune: visione offuscata, sclerite, infiammazione dell'orbita.

Raro: uveite.

Molto raro: episclerite.

Patologie cardiache

Non comune: fibrillazione atriale.

Raro: bradicardia, aritmie cardiache (come conseguenza di ipocalcemia).

Disturbi della funzionalità vascolare

Comune: ipertensione arteriosa.

Non comune: ipotensione arteriosa, ipotensione ortostatica fino alla perdita di coscienza o al collasso circolatorio.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea, tosse.

Raro: malattia polmonare interstiziale.

Molto raro: broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, inappetenza, stipsi.

Non comune: diarrea, dolori addominali, dispepsia, stomatite, secchezza delle fauci.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: aumento della sudorazione.

Non comune: prurito, eruzione cutanea (tra cui l'esantema maculare eritematoso).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolori ossei, mialgia, artralgia, rigidità articolare.

Non comune: spasmi muscolari, osteonecrosi della mandibola/mascella (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: fratture atipiche subtrocanteriche e diafisarie del femore, artrite e tumefazione articolare come sintomi di una reazione di fase acuta.

Molto raro: osteonecrosi in altre parti del corpo.

Non nota: fratture atipiche di altre ossa lunghe che non siano il femore (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Comune: disturbi della funzionalità renale, aumento della creatinina sierica e dell'urea sierica.

Non comune: insufficienza renale acuta, ematuria, proteinuria.

Raro: sindrome di Fanconi acquisita.

Non nota: nefrite tubulo-interstiziale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Dolore corporeo generalizzato, reazione di fase acuta, febbre, sintomi simil-influenzali (tra cui affaticamento, brividi, sensazione di malessere, vampate), edema periferico, astenia.

Non comune: reazioni al sito di infusione (tra cui dolore, irritazione, gonfiore, indurimento, rossore), dolori toracici, aumento di peso.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le esperienze cliniche sul sovradosaggio acuto di acido zoledronico sono limitate. I pazienti che hanno ricevuto una dose superiore a quella raccomandata devono essere attentamente monitorati, perché si sono osservate insufficienza renale (incluso lo scompenso renale) e anomalie degli elettroliti sierici (tra cui calcio, fosforo e magnesio). In caso di ipocalcemia, devono essere somministrate infusioni di calcio gluconato, come clinicamente indicato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

M05BA08

Meccanismo d'azione

L'acido zoledronico è un bifosfonato che agisce principalmente sull'osso. L'acido zoledronico è un inibitore del riassorbimento osseo causato dall'aumento dell'attività degli osteoclasti.

L'effetto selettivo dei bifosfonati sul tessuto osseo è dovuto alla loro elevata affinità per l'osso mineralizzato.

Il meccanismo d'azione molecolare non è ancora noto. Negli studi a lungo termine sugli animali, l'acido zoledronico ha inibito il riassorbimento osseo senza influenzare negativamente la neoformazione, la mineralizzazione o le proprietà meccaniche del tessuto osseo.

Farmacodinamica

Vedere «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Efficacia clinica nei tumori solidi e nel mieloma multiplo

Metastasi ossee

In uno studio randomizzato di fase III in doppio cieco, l'acido zoledronico 4 mg è stato confrontato con il pamidronato 90 mg. Complessivamente 1122 pazienti con mieloma multiplo o carcinoma mammario e almeno una lesione ossea sono stati trattati con 4 mg di acido zoledronico (564 pazienti) o con 90 mg di pamidronato (558 pazienti) ogni 3-4 settimane.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con almeno un SRE (= Skeletal Related Event) (fratture vertebrali, non vertebrali, compressione midollare, irradiazione ossea, chirurgia ossea).

Il numero dei pazienti con un SRE corrispondeva al 44% per l'acido zoledronico e al 46% per il pamidronato (intervallo di confidenza al 95% -7.9%, 3.7%).

606 pazienti sono stati trattati per altri 12 mesi.

I risultati dell'analisi globale dei dati principali e dei dati di estensione hanno messo in evidenza un'efficacia per la prevenzione di SRE almeno comparabile con l'acido zoledronico 4 mg e con il pamidronato 90 mg: Il numero di SRE corrispondeva al 48% per l'acido zoledronico e al 52% per il pamidronato (intervallo di confidenza al 95% -9.3%, 2.5%). Un'analisi sulla comparsa di eventi multipli ha messo in evidenza un'ulteriore riduzione del rischio del 16% per il gruppo dell'acido zoledronico, rispetto al gruppo del pamidronato (p=0.03).

In uno studio di 15 mesi sul carcinoma della prostata (214 uomini avevano ricevuto acido zoledronico 4 mg e 208 un placebo), si è dimostrato un beneficio significativo per l'acido zoledronico rispetto al placebo, sia come numero di pazienti che hanno presentato almeno un SRE (33% per l'acido zoledronico 4 mg vs. 44% per il placebo; p=0.021), sia come tempo mediano al primo SRE (rapporto di rischio 0.672 [0.492, 0.918] p=0.012).

186 pazienti sono stati trattati per altri 9 mesi. SRE con l'acido zoledronico 38%, con il placebo 49% (p=0.028). Anche il tempo mediano alla comparsa del primo SRE è stato ritardato con l'acido zoledronico 4 mg (488 giorni per l'acido zoledronico 4 mg contro 321 giorni per il placebo; p=0.009). L'acido zoledronico ha inoltre ridotto il numero annuo di SRE (tasso di morbilità scheletrica) per paziente (0.77 per l'acido zoledronico contro 1.47 per il placebo; p=0.005). Un'analisi sulla comparsa di eventi multipli ha messo in evidenza una riduzione del rischio del 36% di comparsa di SRE nel gruppo dell'acido zoledronico, rispetto al placebo (p=0.002). Le misurazioni del dolore sono state condotte al basale e periodicamente durante lo studio. I pazienti in trattamento con acido zoledronico hanno riportato un minore aumento del dolore rispetto ai pazienti in trattamento con placebo. Questa differenza era significativa dopo 3, 9, 21 e 24 mesi. Meno pazienti con acido zoledronico hanno subito una frattura patologica. Gli effetti del trattamento erano meno pronunciati nei pazienti con lesioni blastiche.

In uno studio, 407 pazienti con altri tumori solidi con metastasi ossee sono stati confrontati con acido zoledronico vs. placebo per 9 mesi. L'estensione ha incluso 101 pazienti, 26 sono stati trattati complessivamente per 21 mesi. Dopo 9 mesi, si è trovato un intervallo di tempo significativamente più lungo al primo SRE (p=0.03), ma senza differenze significative nel numero di pazienti con SRE, rispetto al placebo. A 9 mesi, il 38% dei pazienti in trattamento con acido zoledronico presentava almeno un SRE (+ TIH), contro il 44% dei pazienti del gruppo placebo (p=0.127), e il 39% contro il 48% (p=0.039) alla fine dell'estensione.

Il tempo mediano al primo SRE era di 236 giorni per l'acido zoledronico, contro 155 giorni per il placebo (p=0.009) e il numero annuo di SRE per paziente (tasso di morbilità scheletrica) era 1.74 per l'acido zoledronico contro 2.71 per il placebo (p=0.012). Un'analisi sulla comparsa di eventi multipli ha messo in evidenza una riduzione del rischio del 30.7% di comparsa di SRE nel gruppo dell'acido zoledronico, rispetto al placebo (p=0.003). L'effetto del trattamento sembrava essere più piccolo nei pazienti con NSCLC, rispetto ai pazienti con altri tumori solidi.

Mentre negli studi precedentemente menzionati non è stato documentato alcun effetto significativo sui dolori ossei, questo effetto è stato dimostrato in uno studio condotto in Giappone in 228 donne con carcinoma mammario e metastasi ossee. Quest'ultimo era uno studio in doppio cieco controllato con placebo, in cui sono stati somministrati per 48 settimane acido zoledronico 4 mg o placebo. Il rapporto delle complicanze scheletriche con l'acido zoledronico rispetto al placebo era 0.61 (p=0.027). Nei pazienti trattati con acido zoledronico, si è osservato un miglioramento dei dolori ossei in base alla scala Brief Pain Inventory (BPI) da 4 settimane dal l'inizio del trattamento.

Ipercalcemia

Gli studi comparativi con il pamidronato hanno dimostrato che l'acido zoledronico causa una riduzione del calcio sierico e dell'escrezione urinaria di calcio nell'ipercalcemia indotta dal tumore.

I tassi di risposta completa dopo 10 giorni sono dell'88.4% per l'acido zoledronico e del 69.7% per il pamidronato. La differenza tra acido zoledronico e pamidronato era statisticamente significativa.

Nella metà dei casi, un livello di calcio sierico elevato può essere ridotto entro 4 giorni all'intervallo normale con una singola infusione di acido zoledronico. Il tempo mediano alla ricomparsa dell'ipercalcemia era di 30-40 giorni con l'acido zoledronico, rispetto ai 20-22 giorni con il pamidronato.

Nel trattamento ripetuto, in caso di nuovo aumento del calcio sierico corretto >2.9 mmol/l, si è trovato un tasso di risposta completa (complete response) di circa il 52%.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo aver iniziato l'infusione di acido zoledronico, la concentrazione plasmatica del principio attivo aumenta rapidamente, raggiungendo il picco di concentrazione plasmatica alla fine del tempo di infusione. Segue una rapida diminuzione a <10% del picco di concentrazione plasmatica dopo 4 ore e a <1% dopo 24 ore, quindi un periodo prolungato di concentrazioni molto basse, che non superano lo 0.1% del picco di concentrazione plasmatica prima della seconda infusione del medicamento al giorno 28.

Distribuzione

Entro le prime 24 ore, si ritrova nelle urine il 39±16% della dose somministrata. La quantità rimanente si lega al tessuto osseo.

L'acido zoledronico presenta una bassa affinità per le cellule ematiche umane, con un rapporto medio di concentrazione ematica/plasmatica di 0.59 in un intervallo di concentrazioni da 30 ng/ml a 5000 ng/ml. Il legame alle proteine plasmatiche è basso, con una frazione non legata che va dal 60% a 2 ng/ml al 77% a 2000 ng/ml di acido zoledronico.

Un prolungamento dei tempi di infusione da 5 a 15 minuti produce una riduzione del 30% della concentrazione di acido zoledronico alla fine dell'infusione, ma non ha effetti sull'AUC.

Come per altri bifosfonati, la variabilità nei parametri farmacocinetici dell'acido zoledronico tra i pazienti è elevata.

Metabolismo

L'acido zoledronico non inibisce in vitro gli enzimi P450 umani e non viene metabolizzato. L'acido zoledronico viene eliminato in forma invariata attraverso i reni. Dal tessuto osseo, l'acido zoledronico viene di nuovo rilasciato molto lentamente nella circolazione sistemica e viene escreto dai reni, con un'emivita (t_½γ) di almeno 146 ore. La clearance corporea totale è di 5.04±2.5 l/ore, indipendentemente dal dosaggio.

Eliminazione

L'eliminazione dell'acido zoledronico somministrato per via endovenosa avviene in due fasi: eliminazione rapida e bifasica dalla circolazione sistemica con emivite di 0.24 ore (t_½α) e 1.8 ore (t_½β), seguita da una fase di eliminazione di lunga durata. Anche dopo dosi multiple (ogni 28 giorni), non compare accumulo del principio attivo nel plasma.

Negli studi sugli animali, <3% della dose somministrata è stato ritrovato nelle feci.

Linearità/Non linearità

La farmacocinetica dell'acido zoledronico è indipendente dalla dose.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con ipercalcemia: Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'acido zoledronico nei pazienti con ipercalcemia.

Pazienti con insufficienza epatica: Non sono disponibili dati farmacocinetici sull'acido zoledronico nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica. L'acido zoledronico non inibisce in vitro gli enzimi P450 umani e non viene metabolizzato. Negli studi sugli animali, <3% della dose somministrata è stato ritrovato nelle feci. Ciò indica che la funzione epatica non svolge un ruolo rilevante nella farmacocinetica dell'acido zoledronico.

Pazienti con insufficienza renale: La clearance renale dell'acido zoledronico è correlata alla clearance della creatinina. La clearance renale corrisponde al 75±33% della clearance della creatinina, che era di 84±29 ml/min (da 22 a 143 ml/min) in media, nei 64 pazienti con tumore studiati. Un'analisi della popolazione ha dimostrato, nei pazienti con una clearance della creatinina di 20 ml/min (insufficienza renale severa) e di 50 ml/min (insufficienza renale moderata), che la clearance prevedibile dell'acido zoledronico sarebbe rispettivamente del 37% e del 72% rispetto a quella di un paziente con una clearance della creatinina di 84 ml/min. L'uso di Zoledronat Fresenius Onco non è raccomandato nei pazienti con insufficienza renale severa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Influenza di sesso, età ed appartenenza etnica

I tre studi farmacocinetici condotti in pazienti oncologici con metastasi ossee non hanno messo in evidenza alcuna influenza di sesso, appartenenza etnica, età (da 38 a 84 anni) e peso corporeo sulla clearance totale dell'acido zoledronico.

Dati preclinici

Studi tossicologici

Negli studi in bolo, l'acido zoledronico è stato somministrato per via sottocutanea nel ratto e per via endovenosa nel cane a dosi fino a 0.02 mg/kg/giorno per 4 settimane ed è stato ben tollerato. Ben tollerata è stata anche la somministrazione di 0.001 mg/kg/giorno per via sottocutanea nel ratto e di 0.005 mg/kg una volta ogni due o tre giorni per via endovenosa nel cane fino a 52 settimane. Degli studi sulla tossicità renale sono stati condotti nel ratto e nel cane. L'infusione endovenosa fino a 0.6 mg/kg nel ratto e fino a 0.25 mg/kg nel cane è stata ben tollerata, con intervalli di dosaggio variabili.

Il risultato più comune negli studi a dosi ripetute a quasi tutti i dosaggi è stato l'aumento della spongiosa primaria nella metafisi delle ossa lunghe negli animali in crescita, il che rispecchia l'attività farmacologica anti-riassorbente della sostanza.

Nella somministrazione parenterale dell'acido zoledronico, il rene è stato identificato come il principale organo bersaglio della tossicità.

Tossicità riproduttiva

In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale nel ratto, a una dose sottocutanea di acido zoledronico di 0.01 mg/kg/giorno, la fertilità è risultata ridotta. A 0.03 mg/kg/giorno, si sono osservate perdite pre e post-impianto. A 0.01 mg/kg/giorno, sono comparsi distocia, parto difficoltoso e mortalità peripartum delle madri. Nella prole, la vitalità e il peso corporeo erano ridotti a 0.1 mg/kg/giorno.

Gli studi sulla teratogenicità sono stati condotti in due specie animali con la somministrazione sottocutanea di acido zoledronico. A dosi maternotossiche di ≥0.2 mg/kg/giorno, si è osservata una teratogenicità nel ratto, che si è manifestata con malformazioni esterne, viscerali e scheletriche. Le alterazioni scheletriche sono comparse alla dose più bassa, di 0.1 mg/kg/giorno. Nel coniglio, sono comparsi effetti maternotossici, quali aborto e mortalità a 0.1 mg/kg/giorno, possibilmente correlati all'ipocalcemia indotta dal medicamento. Non si sono osservati effetti teratogeni o fetotossici nel coniglio, anche se il numero di feti valutabili era basso, a causa della maternotossicità menzionata sopra.

Mutagenicità

Nei test di mutagenicità effettuati, l'acido zoledronico si è dimostrato non mutageno in vitro e in vivo.

Cancerogenicità

Negli studi sulla cancerogenicità nei roditori, non si sono messi in evidenza segni di un potenziale cancerogeno. Tuttavia, in questi studi l'acido zoledronico è stato somministrato per via orale, senza che l'esposizione sistemica degli animali fosse nota.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Gli studi con flaconi di vetro e con diverse sacche e linee infusionali in polivinilcloruro, polietilene e polipropilene (pre-riempiti con soluzione salina allo 0.9% o di glucosio al 5%) non hanno messo in evidenza incompatibilità con Zoledronat Fresenius Onco.

Per evitare possibili incompatibilità, il concentrato per soluzione per infusione Zoledronat Fresenius Onco va diluito solo con soluzione salina allo 0.9% o con soluzione di glucosio al 5%.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità della soluzione diluita

Per ragioni microbiologiche, la preparazione pronta all'uso va utilizzata subito dopo la diluizione. Se ciò non è possibile, l'utilizzatore è responsabile dei termini di consumo e delle condizioni di conservazione, che in genere non devono superare le 24 ore a 2-8°C, tranne quando la diluizione/ricostituzione non avvenga in condizioni di asepsi controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Il preparato va conservato a temperatura ambiente (15-25°C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Zoledronat Fresenius Onco 4 mg/5 ml concentrato per soluzione per infusione deve essere somministrato solo per via endovenosa. I 5 ml di un flaconcino, o la quantità di concentrato prelevata secondo il dosaggio indicato, devono essere diluiti con 100 ml di una soluzione per infusione senza calcio (soluzione salina allo 0.9% o soluzione di glucosio al 5%) (cfr. «Dosaggio/impiego»).

Avvertenze per la preparazione di dosaggi ridotti di Zoledronat Fresenius Onco

Prelevare il volume appropriato di concentrato (4 mg/5 ml) come segue:

·4.4 ml per una dose di 3.5 mg

·4.1 ml per una dose di 3.3 mg

·3.8 ml per una dose di 3.0 mg

Il volume di concentrato prelevato deve essere ulteriormente diluito con 100 ml di soluzione salina allo 0.9% o soluzione di glucosio al 5%. La dose deve essere somministrata come singola infusione endovenosa della durata di almeno 15 minuti.

Numero dell'omologazione

62481 (Swissmedic).

Confezioni

Zoledronat Fresenius Onco 4 mg/5 ml

Confezioni da 1 flaconcino di concentrato per soluzione per infusione [B]

Titolare dell’omologazione

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Stato dell'informazione

Marzo 2026.