Rivastigmin-Mepha Patch, cerotti transdermici

Mepha Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Rivastigmina.

Sostanze ausiliarie

Rivastigmin-Mepha Patch è un cerotto rotondo costituito dagli strati seguenti:

Strato di copertura: film di poliestere rivestito (rivestimento: polietilene/resina termoplastica/alluminio), inchiostro di stampa di colore arancione;

Matrice con principio attivo: poli[(2-etilesil)acrilato-co-vinil acetato];

Matrice adesiva: paraffina liquida leggera, silice colloidale anidra, poliisobutilene (a medio e alto peso molecolare);

Film protettivo rimovibile: pellicola in polietilene tereftalato siliconato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Cerotto transdermico

Rivastigmin-Mepha Patch 4.6 mg/24 h: il cerotto da 4.3 cm² contiene 6.4 mg di rivastigmina; rilascio del principio attivo sulla pelle: 4.6 mg/24 ore. Denominazione sul retro «RIV-TDS 4.6 mg/24 h».

Rivastigmin-Mepha Patch 9.5 mg/24 h: il cerotto da 8.5 cm² contiene 12.8 mg di rivastigmina; rilascio del principio attivo sulla pelle: 9.5 mg/24 ore. Denominazione sul retro «RIV-TDS 9.5 mg/24 h».

Rivastigmin-Mepha Patch 13.3 mg/24 h: il cerotto da 12.8 cm² contiene 19.2 mg di rivastigmina; rilascio del principio attivo sulla pelle: 13.3 mg/24 ore. Denominazione sul retro «RIV-TDS 13.3 mg/24 h».

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento sintomatico di pazienti affetti da demenza da lieve a moderata del tipo malattia di Alzheimer.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere avviato e monitorato da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La terapia deve essere iniziata solo se è disponibile un caregiver che possa monitorare l'uso del medicamento da parte del paziente. La diagnosi deve essere effettuata in base alle linee guida attualmente vigenti.

Posologia

Avvio della terapia

Il trattamento deve essere iniziato con Rivastigmin-Mepha Patch 4.6 mg/24 ore 1 volta/die.

Terapia di mantenimento

Dopo un trattamento di almeno quattro settimane, se la dose iniziale è ben tollerata può essere incrementata ad Rivastigmin-Mepha Patch 9.5 mg/24 ore. Rivastigmin-Mepha Patch 9.5 mg/24 h corrisponde alla dose di mantenimento raccomandata, che può essere proseguita fino a quando si osserva un beneficio terapeutico per il paziente.

Adeguamento della dose/titolazione

Rivastigmin-Mepha Patch 9.5 mg/24 h è la dose efficace giornaliera raccomandata, che può essere proseguita fino a quando si osserva un beneficio terapeutico per il paziente. Se la terapia con Rivastigmin-Mepha Patch 9.5 mg/24 h viene ben tollerata, nei pazienti che presentano un significativo deterioramento cognitivo (ad es. nel punteggio Mini-Mental State Examination [MMSE]) e un declino funzionale (secondo la valutazione del medico), dopo un trattamento di almeno sei mesi, la dose può essere incrementata da Rivastigmin-Mepha Patch 9.5 mg/24 h a Rivastigmin-Mepha Patch 13.3 mg/24 ore.

In generale, le alterazioni cognitive e funzionali nei pazienti trattati con Rivastigmin-Mepha Patch, devono essere monitorate su base regolare durante il trattamento. L'interruzione della terapia deve essere presa in considerazione nel caso in cui non sia più dimostrabile un beneficio terapeutico con la dose ottimale.

Se durante il trattamento si verificano effetti indesiderati gastrointestinali e/o un peggioramento dei sintomi extrapiramidali preesistenti (ad es. tremore), il trattamento deve essere temporaneamente sospeso fino alla risoluzione degli effetti indesiderati.

Interruzione del trattamento

Il trattamento con Rivastigmin-Mepha Patch può essere ripreso alla stessa dose se l'interruzione non supera i 3 giorni. Diversamente, il trattamento deve essere ripreso con Rivastigmin-Mepha Patch 4.6 mg/24 h. Se gli effetti indesiderati si ripresentano dopo la ripresa del trattamento, la dose deve essere temporaneamente ridotta alla dose precedentemente ben tollerata.

Passaggio da rivastigmina capsule o dalla soluzione orale a Rivastigmin-Mepha Patch

Non è possibile passare direttamente dalla capsula al cerotto alla stessa dose. In base all'esposizione comparabile tra rivastigmina orale e transdermica, i pazienti precedentemente trattati con rivastigmina capsule o rivastigmina soluzione orale possono passare ai cerotti transdermici di rivastigmina secondo il seguente schema:

·I pazienti in trattamento con una dose giornaliera di 3 mg di rivastigmina orale possono passare a Rivastigmin-Mepha Patch 4.6 mg/24 ore.

·I pazienti in trattamento con una dose giornaliera di 6 mg di rivastigmina orale possono passare a Rivastigmin-Mepha Patch 4.6 mg/24 ore.

·I pazienti in trattamento con una dose stabile e ben tollerata di 9 mg di rivastigmina orale possono passare a Rivastigmin-Mepha Patch 9.5 mg/24 ore). Se la dose orale di 9 mg/die non è stabile né ben tollerata, si raccomanda di passare a Rivastigmin-Mepha Patch 4.6 mg/24 h.

·I pazienti in trattamento con una dose giornaliera di 12 mg di rivastigmina orale possono passare a Rivastigmin-Mepha Patch 9.5 mg/24 ore).

Dopo il passaggio a Rivastigmin-Mepha Patch 4.6 mg/24 h, e a condizione che sia ben tollerato dopo un trattamento di almeno quattro settimane, incrementare alla dose di mantenimento raccomandata di Rivastigmin-Mepha Patch 9.5 mg/24 h. Si consiglia di applicare il primo Rivastigmin-Mepha Patch il giorno dell'ultima somministrazione orale.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

A causa dell'aumentata esposizione osservata con l'uso della forma farmaceutica orale in presenza di insufficienza epatica da lieve (classe Child-Pugh A, punteggio 5-6) a moderata (classe Child-Pugh B, punteggio 7-9), le raccomandazioni sull'incremento della dose devono essere seguite esattamente in base alla tollerabilità individuale. I pazienti con insufficienza epatica clinicamente significativa (Child-Pugh, punteggio ≥5) possono manifestare più effetti indesiderati dose-dipendenti. Non sono disponibili dati su pazienti con insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C, punteggio 10-15) (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I pazienti con compromissione della funzionalità renale non richiedono alcun adeguamento della dose (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg

La titolazione di questi pazienti deve avvenire con cautela, in quanto possono mostrare più effetti indesiderati. Questi pazienti devono essere titolati con cautela, oltre a essere monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati (ad es. forte nausea o vomito). Se si verificano tali effetti indesiderati, deve essere considerata una riduzione della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia non sono state studiate in questo gruppo di pazienti. Il trattamento della malattia di Alzheimer con rivastigmina non è rilevante per la popolazione pediatrica. La somministrazione di Rivastigmin-Mepha Patch ai bambini non è raccomandata.

Modo di somministrazione

Rivastigmin-Mepha Patch deve essere applicato una volta al giorno su un'area di cute pulita, asciutta, depilata, intatta, sana della schiena superiore o inferiore, della parte superiore del braccio o del torace. L'area deve essere scelta in modo che la cute non venga sfregata da indumenti aderenti.

·Si consiglia di non applicare Rivastigmin-Mepha Patch sulla coscia, poiché in questa regione la biodisponibilità di rivastigmina è ridotta. Rivastigmin-Mepha Patch non deve essere applicato sulla pelle arrossata, irritata o danneggiata. In caso di peluria folta, tra l'eventuale depilazione e l'applicazione di Rivastigmin-Mepha Patch devono intercorrere almeno 24 ore.

·Per evitare lo sviluppo di irritazioni cutanee e un aumento dell'esposizione, la sede di applicazione deve essere cambiata ogni giorno. Per ridurre al minimo il potenziale rischio di irritazioni cutanee, evitare di applicare il cerotto più volte nella stessa sede in un periodo di 14 giorni.

·Rivastigmin-Mepha Patch deve essere premuto saldamente con il palmo della mano per almeno 30 secondi fino a quando gli angoli aderiscono bene.

·Dopo 24 ore, Rivastigmin-Mepha Patch deve essere sostituito con uno nuovo. Può essere applicato un solo Rivastigmin-Mepha Patch al giorno.

·Rivastigmin-Mepha Patch del giorno precedente deve essere rimosso prima di applicare un nuovo cerotto su un'altra area cutanea.

·Se Rivastigmin-Mepha Patch si stacca, ne deve essere applicato uno nuovo per il resto della giornata e il cerotto successivo cambiato all'ora abituale il giorno successivo.

·Rivastigmin-Mepha Patch può essere impiegato in situazioni quotidiane, come quando si fa la doccia/il bagno o quando fa caldo.

·Quando si pratica il nuoto si deve fare attenzione ad applicare il cerotto sotto il costume da bagno. Il paziente deve fare attenzione a che il cerotto non si stacchi durante queste attività.

·Rivastigmin-Mepha Patch non deve essere esposto per lungo tempo all'azione di fonti esterne di calore (ad es. eccesso di sole, sauna, solarium).

·Rivastigmin-Mepha Patch non deve essere tagliato.

·Dopo la rimozione di Rivastigmin-Mepha Patch, lavare le mani con acqua e sapone. In caso di contatto con gli occhi o se gli occhi si arrossano dopo aver maneggiato Rivastigmin-Mepha Patch, sciacquare immediatamente con abbondante acqua e consultare un medico se i sintomi non regrediscono.

I pazienti e i caregiver devono essere adeguatamente istruiti in merito.

Controindicazioni

Rivastigmin-Mepha Patch non deve essere impiegato nei pazienti con ipersensibilità nota alla rivastigmina, ad altri derivati del carbammato o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie del medicamento. L'efficacia e la tollerabilità della rivastigmina non sono state studiate in caso di insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C, punteggio 10-15).

Rivastigmin-Mepha Patch non deve essere impiegato in presenza di anamnesi di reazioni nella sede di applicazione verificatisi con rivastigmina cerotto, riconducibili a dermatite allergica da contatto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Uso improprio del medicamento ed errori di dosaggio con conseguente posologia eccessiva

L'uso improprio e gli errori di dosaggio di cerotti transdermici di rivastigmina hanno causato gravi effetti indesiderati. Alcuni casi hanno richiesto un ricovero ospedaliero mentre in rari casi è stato riportato il decesso del paziente (cfr. «Posologia eccessiva»). La maggior parte degli errori di dosaggio deriva dalla mancata rimozione di un vecchio cerotto nonostante l'applicazione di uno nuovo, comportando quindi un trattamento con più cerotti contemporaneamente. Pertanto, i pazienti e il loro personale di cura devono essere istruiti sul corretto utilizzo del medicamento (cfr. «Posologia/impiego»).

L'incidenza e la gravità degli effetti indesiderati aumentano con l'incrementare della dose, in particolare in concomitanza agli adeguamenti della dose.

Se il trattamento è stato interrotto per più di 3 giorni, è necessario riprenderlo con Rivastigmin-Mepha Patch 4.6 mg/24 h per ridurre al minimo il rischio di eventuali reazioni indesiderate (ad es. vomito grave) (cfr. «Adeguamento della dose/titolazione – Interruzione del trattamento»). È stato descritto un caso di vomito grave e rottura dell'esofago in seguito alla ripresa del trattamento con una dose singola inappropriata di 4.5 mg di rivastigmina in forma orale dopo un'interruzione di 8 settimane.

Disturbi gastrointestinali

All'inizio del trattamento e/o in caso di incremento della dose possono verificarsi disturbi gastrointestinali dose-dipendenti come nausea, vomito e diarrea. È possibile ottenere un miglioramento riducendo la dose. I pazienti che mostrano segni di disidratazione in seguito a diarrea prolungata e vomito grave devono essere trattati immediatamente con soluzioni per via endovenosa. La dose deve essere ridotta e, se necessario, si deve interrompere il trattamento, in quanto una disidratazione è associata a diverse conseguenze gravi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nello studio clinico condotto su pazienti affetti da demenza associata al morbo di Parkinson, il trattamento con rivastigmina in forma farmaceutica orale ha causato un aumento più frequente dei livelli sierici di amilasi e lipasi rispetto al placebo (cfr. «Effetti indesiderati»). Non è stata riscontrata alcuna correlazione tra l'innalzamento di questi enzimi e la pancreatite clinica. In presenza di sintomi clinici che fanno sospettare una pancreatite, i pazienti devono essere tenuti sotto controllo per accertare un possibile aumento dei livelli sierici di amilasi e lipasi.

Calo ponderale

I pazienti con malattia di Alzheimer possono perdere peso durante il trattamento con inibitori della colinesterasi, inclusa la rivastigmina. Pertanto, il peso del paziente deve essere controllato regolarmente durante la terapia con Rivastigmin-Mepha Patch.

Altri effetti indesiderati dovuti all'aumentata attività colinergica

Come inibitore dell'acetilcolinesterasi, la rivastigmina può potenziare l'effetto di miorilassanti depolarizzanti. La rivastigmina deve quindi essere sospesa tempestivamente prima dell'anestesia.

La somministrazione concomitante di rivastigmina con altri colinergici e/o anticolinergici richiede particolare cautela.

Come altre sostanze colinergiche, Rivastigmin-Mepha Patch deve essere usato con cautela nei pazienti con le seguenti affezioni concomitanti:

·pazienti con sindrome del nodo del seno o altri disturbi della conduzione (blocco seno-atriale, blocco atrio-ventricolare) (cfr. «Effetti indesiderati»);

·pazienti con gastrite attiva, ulcere gastriche e/o duodenali, o che ne sono predisposti poiché la loro produzione di acido gastrico può aumentare. La stimolazione colinergica può favorire la secrezione acida gastrica. Pertanto si raccomanda cautela in caso di combinazione, ad es., con medicamenti antinfiammatori non steroidei o antireumatici;

·pazienti con predisposizione alla ritenzione urinaria o crisi convulsive, poiché i colinomimetici possono esacerbare tali affezioni;

·pazienti con storia di asma o altre malattie polmonari ostruttive. Non sono disponibili dati riguardanti il trattamento di pazienti con asma bronchiale acuto.

Come altri colinomimetici, la rivastigmina può indurre o peggiorare sintomi extrapiramidali. Un peggioramento dei sintomi parkinsoniani, in particolare tremore, è stato osservato in pazienti affetti da malattia di Parkinson con demenza trattati con rivastigmina capsule. Tali effetti indesiderati potrebbero verificarsi anche durante l'utilizzo di Rivastigmin-Mepha Patch.

Bradicardia, prolungamento dell'intervallo QT e torsione di punta

Nei pazienti in trattamento con alcuni inibitori della colinesterasi, compresa la rivastigmina, all'elettrocardiogramma può evidenziarsi un prolungamento dell'intervallo QT, un fattore di rischio per una torsione di punta.

A causa del loro effetto farmacologico, gli inibitori della colinesterasi possono avere un effetto vagotonico sulla frequenza cardiaca. Perciò, la rivastigmina può causare bradicardia (cfr. «Effetti indesiderati»), che è anche un fattore di rischio per l'insorgenza di una torsione di punta, soprattutto nei pazienti con altri fattori di rischio. Particolare cautela è richiesta nei pazienti con un aumentato rischio di sviluppare torsioni di punta. Questi includono, ad esempio, pazienti con insufficienza cardiaca scompensata, infarto miocardico recente, bradiaritmie, ipokaliemia o ipomagnesiemia, anamnesi personale o familiare di prolungamento dell'intervallo QT o uso concomitante con medicamenti noti per causare un prolungamento dell'intervallo QT e/o torsioni di punta (cfr. «Interazioni»). Pertanto, particolare cautela è richiesta quando si usa rivastigmina nei pazienti con un aumentato rischio di sviluppare una torsione di punta. Può essere richiesto anche un monitoraggio clinico, compresi controlli ECG.

Reazioni nella sede di applicazione e reazioni cutanee

Con Rivastigmin-Mepha Patch, possono verificarsi reazioni da lievi a moderate sulla cute nella sede di applicazione (cfr. «Effetti indesiderati»). Tali reazioni non indicano necessariamente la presenza di sensibilizzazione. Anche in questo caso, l'uso di Rivastigmin-Mepha Patch può portare a dermatite allergica da contatto.

La presenza di dermatite allergica da contatto deve essere chiarita se la reazione cutanea nella sede di applicazione si estende oltre la dimensione del cerotto, se si verifica una marcata reazione locale (ad es. eritema crescente, edema, papule, vescicole) e se i sintomi non migliorano in modo significativo entro 48 ore dalla rimozione del cerotto. In questi casi, il trattamento deve essere interrotto e si deve procedere ad accertamenti (cfr. «Controindicazioni»).

I pazienti che hanno sviluppato una reazione allergica cutanea nella sede di applicazione di Rivastigmin-Mepha Patch e continuano a necessitare di rivastigmina devono passare al trattamento orale con rivastigmina solo dopo un test allergologico negativo e sotto stretto controllo medico.

Tuttavia, i pazienti sensibilizzati a Rivastigmin-Mepha Patch potrebbero non tollerare alcuna forma farmaceutica di rivastigmina. Sono state riportate segnalazioni isolate dopo la commercializzazione di pazienti con dermatite allergica disseminata indipendentemente dal tipo di somministrazione di rivastigmina (orale o transdermica). In questi casi, il trattamento deve essere interrotto definitivamente. Questo vale per tutte le forme farmaceutiche di rivastigmina (cfr. «Controindicazioni»).

I pazienti e i caregiver devono essere adeguatamente istruiti in merito alla possibilità che compaiano reazioni cutanee durante il trattamento con rivastigmina e alle misure da adottare in tali casi.

Gruppi di pazienti speciali

Basso peso corporeo: i pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg hanno maggiore probabilità di sviluppare effetti indesiderati e hanno maggiore probabilità di interrompere il trattamento a causa di effetti indesiderati. Questi pazienti devono essere titolati con cautela, oltre a essere monitorati per l'insorgenza di effetti indesiderati (ad es. forte nausea o vomito). Se si verificano tali effetti indesiderati, deve essere considerata una riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Insufficienza epatica: i pazienti con insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh ≥5) clinicamente significativa possono manifestare effetti indesiderati con maggiore frequenza. La tollerabilità individuale deve essere monitorata attentamente quando si adegua la posologia (cfr. «Posologia/impiego»). Le raccomandazioni sull'incremento della dose in base alla tollerabilità individuale devono essere seguite attentamente. Occorre prestare cautela se si incrementa la dose in questi pazienti (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Questi pazienti devono inoltre essere monitorati regolarmente per evitare un peggioramento della loro malattia epatica. Non sono disponibili dati su pazienti con grave insufficienza epatica (classe Child-Pugh C, punteggio 10–15) (cfr. «Controindicazioni»).

Insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata gli effetti indesiderati possono essere più frequenti.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi con cerotti transdermici di rivastigmina. A causa della diversa natura farmacocinetica del cerotto, non si può completamente escludere che le interazioni si manifestino in modo diverso rispetto alle formulazioni farmaceutiche orali di rivastigmina.

La rivastigmina viene principalmente degradata per idrolisi dalle esterasi. Gli isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti solo in minima parte nel metabolismo. Pertanto, non sono previste interazioni farmacocinetiche con altri medicamenti metabolizzati da tali enzimi.

Interazioni prevedibili teoricamente a causa delle quali non l'uso concomitante non è raccomandato

Metoclopramide

Considerata la possibilità di un effetto extrapiramidale additivo, l'uso concomitante di metoclopramide e rivastigmina non è raccomandato.

Medicamenti con effetti sul sistema colinergico

Considerati i suoi effetti farmacodinamici, la rivastigmina non deve essere usata in concomitanza con altri colinomimetici a causa della possibilità di un effetto additivo. La rivastigmina potrebbe inoltre influenzare l'attività degli anticolinergici (ad es. ossibutinina, tolterodina).

Miorilassanti depolarizzanti

In quanto inibitore della colinesterasi, la rivastigmina potrebbe potenziare gli effetti dei miorilassanti depolarizzanti durante l'anestesia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni prevedibili teoricamente

Medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT

Si consiglia cautela quando la rivastigmina viene utilizzata in associazione con altri medicamenti che notoriamente possono prolungare l'intervallo QT (tra cui, ad es. antiaritmici di classe I e III [ad es. chinidina e amiodarone], fenotiazine [ad es. clorpromazina], benzamidi [ad es. sulpiride, tiapride], aloperidolo, pimozide, droperidolo, antidepressivi triciclici, citalopram, metadone, cisapride, difemanil, alofantrina, mizolastina, pentamidina, moxifloxacina, eritromicina) e/o causare bradicardia. Inoltre, può essere necessario un monitoraggio clinico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni osservate clinicamente

Betabloccanti

Con l'uso combinato di vari betabloccanti (incluso atenololo) e rivastigmina sono stati segnalati effetti additivi e una conseguente bradicardia (che può causare sincope). È probabile che i betabloccanti cardioselettivi siano associati a un rischio maggiore, ma sono stati segnalati casi di pazienti che utilizzano anche altri betabloccanti.

Interazioni con nicotina

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha dimostrato che la nicotina aumenta la clearance orale della rivastigmina in capsula orale a dosi massime di 12 mg/die del 23% nei pazienti con malattia di Alzheimer (n = 75 fumatori e 549 non fumatori).

Interazioni con medicamenti concomitanti comunemente usati

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra rivastigmina e digossina, warfarin, diazepam o fluoxetina in studi condotti su volontari sani. Il prolungamento del tempo di protrombina indotto da warfarin non è influenzato dalla rivastigmina. Non sono stati osservati effetti indesiderati sulla conduzione cardiaca dopo la somministrazione concomitante di digossina e rivastigmina.

L'uso concomitante di rivastigmina con altri medicamenti comunemente prescritti, quali ad esempio antiacidi, antiemetici, antidiabetici, antipertensivi ad azione centrale, calcioantagonisti, agenti inotropi positivi, agenti arterocoronarici, antireumatici non steroidei, estrogeni, analgesici, benzodiazepine e antistaminici, non è stato associato a un'alterazione della cinetica della rivastigmina o a un aumentato rischio di effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

In uno studio condotto su pazienti affetti da demenza non sono stati osservati effetti indesiderati clinicamente rilevanti dopo la co-somministrazione di rivastigmina e risperidone. Tuttavia, esiste una controindicazione per il risperidone nei pazienti affetti da demenza con sintomi di Parkinson. Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di rivastigmina con ansiolitici (eccetto le benzodiazepine), antipsicotici (eccetto risperidone), antiepilettici e antidepressivi. In un altro studio sul trattamento della demenza nei pazienti affetti da malattia di Parkinson con co-somministrazione di rivastigmina e levodopa (in combinazione con benserazide o carbidopa) non sono stati osservati effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile

Non sono disponibili informazioni sugli effetti della rivastigmina nelle donne in età fertile. Non è noto l'effetto della rivastigmina sulla fertilità umana, sul nascituro o sul neonato.

Gravidanza

Negli animali gravidi, la rivastigmina e/o i suoi metaboliti attraversano la placenta. Non è noto se ciò accada anche nell'essere umano. Durante gli esperimenti condotti sugli animali con somministrazione orale, la rivastigmina non è risultata teratogena (cfr. «Dati preclinici»). Tuttavia, la sicurezza della rivastigmina durante la gravidanza non è stata sufficientemente documentata nell'essere umano. Il preparato non deve essere usato durante la gravidanza a meno che il beneficio per la madre non superi nettamente il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Negli animali, la rivastigmina e/o i metaboliti sono stati escreti nel latte materno. Non è noto se nell'essere umano la rivastigmina venga escreta nel latte materno. Pertanto, le pazienti non devono allattare durante il trattamento con rivastigmina o devono sospendere l'allattamento prima del trattamento.

Fertilità

Nei ratti maschi e femmine, la rivastigmina non ha causato effetti indesiderati sulla fertilità o sulla capacità riproduttiva sia nei genitori sia nella prole (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili informazioni sugli effetti della rivastigmina sulla fertilità dell'essere umano.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sia il morbo di Alzheimer sia il morbo di Parkinson possono peggiorare o annullare la capacità di guidare veicoli e limitare la capacità di utilizzare macchine. La rivastigmina può indurre vertigine e sonnolenza, soprattutto all'inizio del trattamento o in concomitanza con l'aumento della dose. La rivastigmina può anche causare sincope e delirio. I pazienti con demenza in trattamento con rivastigmina devono essere regolarmente valutati dal medico curante per determinare se sono ancora in grado di guidare veicoli e/o utilizzare macchine complesse.

Effetti indesiderati

Le quattro sezioni seguenti descrivono separatamente gli effetti indesiderati per Rivastigmin-Mepha Patch e le forme farmaceutiche orali di rivastigmina nelle indicazioni demenza di Alzheimer (AD) e demenza associata al morbo di Parkinson (PD) che sono state riportate negli studi clinici o dopo l'omologazione all'introduzione sul mercato.

Classi di frequenza

Tutti gli effetti collaterali devono essere elencati secondo la classificazione sistemica organica e le classi di frequenza MedDRA. Le categorie di frequenza si basano sulla convenzione seguente:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro»(≥1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000 incluse singole segnalazioni) e «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

1) Trattamento della demenza di Alzheimer: effetti indesiderati di cerotti transdermici di rivastigmina

Di seguito è riportato un elenco degli effetti indesiderati segnalati durante studi clinici controllati randomizzati, della durata di 24–48 settimane, su 2687 pazienti con Alzheimer che utilizzavano cerotti transdermici di rivastigmina a varie dosi o dopo l'omologazione all'introduzione sul mercato di tutte le forme farmaceutiche della rivastigmina nell'indicazione AD o PD:

nausea (22.6%) e vomito (19.9%) sono gli effetti indesiderati riportati con frequenza «molto comune» osservati con l'uso di cerotto transdermico di rivastigmina.

Gli effetti indesiderati riportati con frequenza comune sono le reazioni cutanee nella sede di applicazione (12.5%, di solito eritema da lieve moderato nella sede di applicazione).

* Segnalati dopo l'omologazione all'introduzione sul mercato per tutte le forme farmaceutiche di rivastigmina.

** La sonnolenza è stata segnalata con frequenza «comune» in uno studio controllato di 24 settimane su pazienti cinesi con demenza di Alzheimer che utilizzavano cerotti transdermici di rivastigmina. Al contrario, la sonnolenza si è verificata con frequenza «non comune» nella popolazione totale.

*** Eritema nella sede di applicazione, edema nella sede di applicazione, prurito nella sede di applicazione e dermatite da contatto sono stati segnalati con frequenza «molto comune» in uno studio controllato di 24 settimane condotto su pazienti giapponesi affetti da malattia di Alzheimer che utilizzavano cerotti transdermici di rivastigmina. Al contrario, le reazioni nella sede di applicazione si sono verificate con frequenza «comune» e la dermatite da contatto con frequenza «non comune» nell'intera popolazione.

2) Trattamento della demenza di Alzheimer: effetti indesiderati con forme farmaceutiche di rivastigmina per via orale

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici condotti su un totale di 3926 pazienti affetti da Alzheimer che hanno assunto capsule di rivastigmina (corrispondenti a 6587 anni-paziente).

Gli effetti indesiderati gastrointestinali, tra cui nausea (38%) e vomito (23%), sono stati riportati con maggiore frequenza negli studi clinici sulle forme farmaceutiche orali di rivastigmina per il trattamento della malattia di Alzheimer, soprattutto durante la fase di incremento della dose. Negli studi clinici è stato osservato che le donne sono più soggette a effetti indesiderati gastrointestinali e a calo ponderale.

Nel trattamento di pazienti affetti da demenza di Alzheimer, i seguenti effetti indesiderati con rivastigmina capsule/soluzione orale differivano per tipo e/o frequenza dagli effetti indesiderati dei cerotti transdermici di rivastigmina:

*La sindrome di Stevens-Johnson è stata osservata in un paziente che era in trattamento con diversi altri medicamenti contemporaneamente a rivastigmina.

3) Trattamento della demenza nel morbo di Parkinson: effetti indesiderati con forme farmaceutiche di rivastigmina per via orale

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici per il trattamento della demenza nel morbo di Parkinson con forme farmaceutiche orali di rivastigmina.

In uno studio controllato randomizzato di 24 settimane (B2311), 362 pazienti hanno ricevuto rivastigmina capsule e 179 pazienti con Parkinson hanno ricevuto il placebo.

La durata media dell'esposizione è stata di 20.6 settimane nel gruppo rivastigmina e di 22.1 settimane nel gruppo placebo. Più della metà dei pazienti di entrambi i gruppi è stata trattata per ≥24 settimane.

In uno studio randomizzato in aperto di 76 settimane (B2315), 294 pazienti hanno ricevuto rivastigmina capsule. L'esposizione media al medicamento in studio è stata di 56 settimane. L'aggravamento dei sintomi del morbo di Parkinson è stato rilevato tramite effetti indesiderati predefiniti (tremore, bradicinesia, rigidità a ruota dentata, caduta).

Tremore (22.8%), nausea (38.4%) e vomito (16.6%) sono stati i sintomi riportati con frequenza «molto comune» negli studi clinici condotti con le forme farmaceutiche orali di rivastigmina per il trattamento della demenza nel morbo di Parkinson.

Nel trattamento di pazienti con demenza nel morbo di Parkinson, i seguenti effetti indesiderati con rivastigmina capsule/soluzione orale differivano per tipo e/o frequenza dagli effetti indesiderati dei cerotti transdermici di rivastigmina nel trattamento della demenza di Alzheimer:

4) Trattamento della demenza nel morbo di Parkinson: effetti indesiderati di cerotti transdermici di rivastigmina (nota: questa indicazione non è omologata per la vendita in Svizzera)

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati riportati in uno studio randomizzato in aperto di 76 settimane (B2315) su 288 pazienti con demenza associata al morbo di Parkinson che hanno utilizzato cerotti transdermici di rivastigmina.

L'esposizione media al medicamento in studio è stata di 58 settimane. L'aggravamento dei sintomi del morbo di Parkinson è stato rilevato tramite effetti indesiderati predefiniti (tremore, bradicinesia, rigidità a ruota dentata, caduta).

Gli effetti indesiderati riportati con frequenza «molto comune» nello studio B2315 con cerotti transdermici di rivastigmina per il trattamento della demenza nel morbo di Parkinson sono stati caduta (11.8%) ed eritema nella sede di applicazione (10.8%).

Nel trattamento di pazienti con demenza da morbo di Parkinson con cerotti transdermici di rivastigmina, i seguenti effetti indesiderati differivano per tipo e/o frequenza dagli effetti indesiderati dei cerotti transdermici di rivastigmina nel trattamento della demenza di Alzheimer:

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Reazioni nella sede di applicazione (irritazioni cutanee)

Nello studio clinico controllato in attivo della durata di 48 settimane D2340 sono state analizzate le reazioni cutanee di cerotti transdermici di rivastigmina 9.5 mg/24 h e di cerotti transdermici di rivastigmina 13.3 mg/24 h nel trattamento di un totale di 567 pazienti con demenza di Alzheimer da lieve a moderata. Tali reazioni sono state registrate in base alle segnalazioni dei pazienti o dei caregiver. Le reazioni cutanee riportate con frequenza «molto comune» durante le prime 24 settimane del periodo in doppio cieco con cerotti transdermici di rivastigmina 13.3 mg/24 h e cerotti transdermici di rivastigmina 9.5 mg/24 h sono state eritema (5.7% vs 4.6%) e prurito (3.6% vs 2.8%). Queste percentuali sono diminuite nel tempo (> 24 settimane) in entrambi i gruppi di trattamento, cerotti transdermici di rivastigmina 13.3 mg/24 h e cerotti transdermici di rivastigmina 9.5 mg/24 h: eritema (0.8% vs 1.6%) e prurito (0.4% vs 1.2%).

Le reazioni cutanee erano limitate alla sede di applicazione. La maggior parte delle reazioni cutanee è stata da lieve a moderata ed è stata considerata come grave solo nel 2.4% dei pazienti.

Negli studi controllati, in doppio cieco, della durata di 24 settimane (D2320, D2340, DUS44, D1301/E1 e D2344 nonché nell'estensione dello studio DUS44E1) sono state analizzate le reazioni cutanee a cerotti transdermici di rivastigmina nel trattamento di un totale di 2 687 pazienti (tra cui 247 pazienti cinesi e 569 giapponesi) affetti da demenza di Alzheimer. Le reazioni nella sede di applicazione erano di entità da lieve a moderata. In ≤2.3% dei pazienti trattati con cerotti transdermici di rivastigmina si sono verificate reazioni cutanee nella sede di applicazione che hanno portato all'interruzione del trattamento. Ciò si verificava nel 4.9% dei pazienti cinesi e nell'8.4% dei pazienti giapponesi.

I casi di irritazione cutanea sono stati registrati separatamente su una scala di irritazione cutanea valutata dallo sperimentatore. Quando sono state osservate, le irritazioni cutanee presentavano un'entità lieve o moderata. Le irritazioni cutanee sono state classificate come gravi in ≤2.2% dei pazienti trattati con cerotti transdermici di rivastigmina in uno studio controllato in doppio cieco e in ≤3.7% dei pazienti trattati con cerotti transdermici di rivastigmina in uno studio controllato in doppio cieco in pazienti giapponesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

La maggior parte dei casi di posologia eccessiva accidentale da rivastigmina orale non ha evidenziato segni o sintomi clinici e quasi tutti i pazienti hanno continuato a utilizzare rivastigmina. Quando si sono verificati, i sintomi erano principalmente nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, capogiro, tremore, cefalea, sonnolenza, bradicardia, stato confusionale, iperidrosi, ipertensione, allucinazioni e sensazione di malessere.

Una posologia eccessiva da inibitori della colinesterasi può portare a una crisi colinergica, caratterizzata da grave nausea, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria fino all'arresto della respirazione e convulsioni. Possono comparire fascicolazioni e debolezza muscolare, che può essere fatale se interessa i muscoli respiratori. Possono verificarsi anche bradicardia e/o sincope a causa del noto effetto vagotonico degli inibitori della colinesterasi sull'attività cardiaca.

Segnalazioni spontanee di posologie eccessive da cerotti transdermici di rivastigmina dopo l'introduzione sul mercato sono derivate da un uso improprio/scorretto (applicazione concomitante di più cerotti), in rari casi anche negli studi clinici. Inoltre, dopo l'introduzione sul mercato, sono stati segnalati casi di capogiro, tremore, cefalea, sonnolenza, confusione, ipertensione, allucinazioni e malessere. Gli esiti fatali sono stati rari nella posologia eccessiva di rivastigmina e la relazione con la rivastigmina non è chiara. I sintomi di un sovradosaggio e le sue conseguenze variano a seconda del paziente e la gravità delle conseguenze non può essere correlata in modo prevedibile al livello di sovradosaggio.

Trattamento

Poiché la rivastigmina presenta un'emivita plasmatica di circa 3.4 ore e inibisce l'acetilcolinesterasi per circa 9 ore, in caso di posologia eccessiva asintomatica si raccomanda di rimuovere tutti i cerotti transdermici di rivastigmina e di non applicare ulteriori cerotti nelle 24 ore successive. In caso di posologia eccessiva con nausea e vomito gravi, deve essere considerata la somministrazione di antiemetici. Se necessario, altri effetti indesiderati dovranno essere trattati in modo sintomatico.

L'atropina può essere somministrata in caso di posologia eccessiva grave. Inizialmente, si raccomanda la somministrazione di atropina solfato 0.03 mg/kg e.v.; ulteriori dosi devono essere misurate in base alla risposta clinica. L'uso della scopolamina come antidoto non è raccomandato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06DA03

Meccanismo d'azione

Le alterazioni patologiche nella malattia di Alzheimer interessano le vie nervose colinergiche che salgono dal proencefalo basale alla corteccia cerebrale e all'ippocampo. Tali vie sono coinvolte nelle funzioni di apprendimento e di memoria, nel comportamento dell'attenzione e in altri processi cognitivi. La rivastigmina, un inibitore dell'acetil- e butirrilcolinesterasi di tipo carbamidico ad azione centrale, è nota per promuovere la neurotrasmissione colinergica rallentando la degradazione dell'acetilcolina. L'acetilcolina viene rilasciata da neuroni colinergici funzionalmente integri. Studi sugli animali dimostrano che la rivastigmina aumenta selettivamente la disponibilità di acetilcolina nella corteccia e nell'ippocampo. Per questo motivo, la rivastigmina può esercitare un miglioramento dei deficit cognitivi a mediazione colinergica che si verificano nei pazienti affetti da Alzheimer con demenza. Ci sono inoltre indicazioni del fatto che l'inibizione della colinesterasi rallenta la formazione di frammenti di proteina precorritrice della beta-amiloide (frammenti di APP). Di conseguenza, rallenta anche la formazione di placche amiloidi, ossia una delle più importanti alterazioni patologiche nella malattia di Alzheimer.

Farmacodinamica

La rivastigmina forma un legame covalente con i suoi enzimi bersaglio inattivandoli temporaneamente. In uno studio condotto su giovani volontari sani di sesso maschile, una dose orale di 3.0 mg ha ridotto l'attività dell'acetilcolinesterasi (AChE) nel liquido cerebrospinale di circa il 40% entro le prime 1.5 ore dall'assunzione. Dopo circa 9 ore dal raggiungimento del massimo effetto inibitorio, l'attività dell'enzima ritorna ai livelli basali. L'attività della butirrilcolinesterasi (BuChE) nel liquido cerebrospinale è stata temporaneamente inibita in giovani volontari sani, ma l'inibizione è durata solo 3.6 ore. Nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD), l'inibizione dell'acetilcolinesterasi nel liquido cerebrospinale da parte della rivastigmina era dose-dipendente fino alla dose massima testata di 6 mg 2 volte/die. L'inibizione dell'attività BuChE nel liquido cerebrospinale dei malati di Alzheimer era simile a quella dell'AChE. Dopo la somministrazione di 6 mg 2 volte/die, l'attività è diminuita di oltre il 60% rispetto al valore basale. L'effetto della rivastigmina sull'attività di AChE e BuChE nel liquido cerebrospinale persisteva anche dopo 12 mesi di somministrazione, il periodo più lungo studiato. Sono state rilevate correlazioni statisticamente significative tra l'entità dell'inibizione di AChE e BuChE da parte della rivastigmina nel liquido cerebrospinale e le alterazioni nelle prestazioni cognitive dei pazienti affetti da Alzheimer valutati in vari test parziali. Tuttavia, solo l'inibizione BuChE nel liquido cerebrospinale è correlata in modo consistente e significativo ai miglioramenti nei test parziali su velocità, attenzione e memoria.

Efficacia clinica

L'efficacia dei cerotti transdermici di rivastigmina nel trattamento della malattia di Alzheimer è stata dimostrata in uno studio della durata di 24 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo (ENA713D2320:24) e durante la successiva fase di «estensione in aperto», nonché in uno studio della durata di 48 settimane, in doppio cieco, controllato in attivo (ENA713D2340).

Studi controllati della durata di 24 settimane

I pazienti valutati in uno studio controllato con placebo presentavano un punteggio MMSE (Mini-Mental State Examination) di 10–20. L'efficacia è stata dimostrata sulla base di parametri di test indipendenti applicati a intervalli regolari durante le 24 settimane di trattamento. Questi includono l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) per valutare le prestazioni cognitive, l'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Clinician's Global Impression of Change), una valutazione globale completa del paziente da parte del medico, che include inoltre informazioni dei caregiver, e l'ADCS-ADL (Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living), valutazione di un caregiver delle normali attività quotidiane quali l'igiene personale, la capacità di alimentarsi, di vestirsi, di effettuare faccende domestiche, di fare acquisti, il mantenimento della capacità di orientarsi nell'ambiente circostante come pure il coinvolgimento in attività relative alla gestione del denaro. I risultati dei 2 parametri di test primari e secondari raccolti alla settimana 24 sono riassunti nelle Tabelle 3 e 4.

Tabella 3: Risultati a 24 settimane per i tre strumenti di valutazione in pazienti con demenza di Alzheimer lieve o moderata

* p ≤0.05 vs placebo

ITT: Intent-To-Treat; LOCF: Last Observation Carried Forward

¹ Basato su ANCOVA (analisi della covarianza) con il trattamento e il Paese quali fattori e valori al basale quali covariate.

² Basato sul CMH-Test (test di Van Elteren) con blocco Paese.

Per modifica negativa si intende miglioramento per ADAS-Cog, NPI, Trail Making Test. Per modifica positiva si intende miglioramento per ADCS-ADL, MMSE, Ten Point Clock Test, per valori ADCS-CGIC < 4 si intende miglioramento.

In uno studio della durata di 24 settimane, il 17.4% dei pazienti trattati con cerotti transdermici di rivastigmina da 9.5 mg/24 h, il 19.0% dei pazienti trattati con rivastigmina capsule (12 mg/die) e il 10.5% dei pazienti trattati con placebo hanno mostrato una risposta clinicamente rilevante al trattamento (cfr. Tabella 4). Le modifiche clinicamente rilevanti sono state definite a priori come un miglioramento di almeno quattro punti nell'ADAS-cog, senza alcun deterioramento sulla scala ADCS-CGIC o ADCS-ADL.

Tabella 4

* p < 0.05, **p < 0.01 vs placebo

Studio controllato in attivo della durata di 48 settimane

I pazienti valutati nello studio con controllo attivo presentavano un punteggio MMSE (Mini-Mental State Examination) di 10–24. Il disegno dello studio prevedeva il confronto dell'efficacia di cerotti transdermici di rivastigmina da 13.3 mg/24 h con l'efficacia di cerotti transdermici di rivastigmina da 9.5 mg/24 h durante un trattamento in doppio cieco della durata di 48 settimane in pazienti con malattia di Alzheimer, che dopo la fase iniziale di «estensione in aperto» della durata di 24–48 settimane, hanno mostrato un declino delle capacità funzionali e cognitive durante il trattamento con cerotti transdermici di rivastigmina da 9.5 mg/24 h. Il declino funzionale è stato esaminato dal valutatore e il declino cognitivo è stato definito come una diminuzione del punteggio MMSE di > 2 punti rispetto all'ultimo esame o come una diminuzione di > 3 punti rispetto al basale. L'efficacia è stata dimostrata sulla base di parametri di test indipendenti applicati ad intervalli regolari durante le 48 settimane di trattamento. Questi includono l'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) per valutare le prestazioni cognitive e l'ADCS-instrumental ADL (una sottoscala di ADCS-ADL Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living, che rileva l'attività strumentale). Questa scala rileva le attività cognitive più complesse e rappresenta quindi una valutazione clinicamente significativa delle attività quotidiane quali ad esempio le faccende domestiche come la spesa, la preparazione del cibo, il mantenimento della capacità di orientarsi nell'ambiente circostante nonché attività relative alla gestione del denaro. I risultati dei parametri di test dello studio della durata di 48 settimane sono riassunti nella Tabella 5.

Tabella 5 Modifica media nel tempo del basale in doppio cieco in ADAS-Cog e ADCS-IADL.

IC – intervallo di confidenza.

DLSM – differenza della media dei minimi quadrati (difference in least square means).

LOCF – ultima osservazione riportata (Last Observation Carried Forward).

Punteggi ADAS-cog: per modifica negativa di DLSM si intende un miglioramento nel gruppo cerotto transdermico di rivastigmina da 13.3 mg/24 h rispetto al gruppo cerotto transdermico di rivastigmina da 9.5 mg/24 h.

Punteggi ADCS-IADL: per modifica positiva di DLSM si intende un miglioramento nel gruppo cerotto transdermico di rivastigmina da 13.3 mg/24 h rispetto al gruppo cerotto transdermico di rivastigmina da 9.5 mg/24 h.

N è il numero di pazienti con un esame basale (ultimo esame nella fase in aperto) e con almeno un esame post-basale (per LOCF).

DLSM, IC 95% e il valore p si basano sul modello ANCOVA (analisi della covarianza), aggiustato per il Paese e il punteggio basale dell'ADAS-cog.

* p < 0.05

Farmacocinetica

Assorbimento

La rivastigmina viene assorbita lentamente dai cerotti transdermici Rivastigmin-Mepha Patch. Dopo la prima dose, è rilevabile nel plasma con un ritardo di 0.5–1 ora. Le concentrazioni quindi aumentano lentamente raggiungendo livelli vicini al picco in genere dopo 8 ore. Diversamente, i valori massimi (C_max) vengono spesso raggiunti solo più tardi (10–16 ore). Una volta raggiunto il picco, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono nuovamente in modo graduale nel resto del periodo di somministrazione di 24 ore. Dopo diverse dosi (allo stato di equilibrio dinamico), quando il cerotto viene cambiato, le concentrazioni plasmatiche inizialmente diminuiscono lentamente, mediamente in 40 minuti, prima che l'assorbimento dal cerotto superi l'eliminazione. Quindi, i livelli plasmatici aumentano nuovamente per raggiungere un nuovo picco dopo circa 8 ore. Allo stato di equilibrio dinamico, il livello minimo è circa il 50% del livello di picco. Ciò contrasta con la somministrazione orale, in cui le concentrazioni scendono quasi a zero tra le singole dosi. Questo decorso temporale delle concentrazioni plasmatiche è stato osservato a tutte le dosi di cerotto nell'intervallo esaminato dai cerotti transdermici di rivastigmina da 4.6 mg/24 ore ai cerotti transdermici di rivastigmina da 9.5 mg/24 ore. L'esposizione alla rivastigmina (C_max e AUC) aumenta in modo sproporzionato con l'aumento del dosaggio del cerotto, sebbene in modo meno pronunciato rispetto alla formulazione orale. Rispetto ai cerotti transdermici di rivastigmina da 4.6 mg/24 ore, l'AUC della rivastigmina è stata 2.6 volte superiore con i cerotti transdermici di rivastigmina da 9.5 mg/24 ore. L'indice di fluttuazione (IF), una misura della differenza relativa tra le concentrazioni al picco e a valle (C_max-C_min)/C_avg), era compreso tra 0.57 e 0.77 per il cerotto e corrisponde ad una fluttuazione significativamente inferiore tra la concentrazione più bassa e quella più alta rispetto a quella ottenuta con l'assunzione orale (IF = 3.96 per 6 m/die e 4.15 per 12 mg/die). Come determinato mediante modelli a compartimenti, il cerotto transdermico di rivastigmina da 9.5 mg/24 h ha prodotto un'esposizione equivalente a quella di una dose orale di circa 6 mg 2 volte/die (ossia 12 mg/die).

In uno studio a dose singola che confrontava il cerotto transdermico di rivastigmina direttamente con la somministrazione orale, la variabilità inter-soggetto dei parametri farmacocinetici (normalizzata a dose/kg di peso corporeo) della rivastigmina era pari al 43% per la C_max e al 49% per l'AUC_0–24h in seguito all'applicazione del cerotto transdermico. Dopo la capsula somministrata per via orale, tali valori erano pari rispettivamente al 74% e al 103%. Allo stesso modo, in uno studio allo stato di equilibrio dinamico su pazienti affetti da Alzheimer trattati con dosi ripetute di rivastigmina, la variabilità inter-soggetto dei parametri farmacocinetici è stata inferiore con il cerotto transdermico rispetto alla capsula somministrata per via orale. La variabilità massima inter-paziente per il cerotto transdermico di rivastigmina era pari al 45% per la C_max e al 43% per l'AUC_0–24h. Con la somministrazione orale, tali valori erano pari rispettivamente al 71% e al 73%.

È stata osservata una correlazione tra l'esposizione al medicamento allo stato di equilibrio dinamico (rivastigmina e metabolita NAP226-90) e il peso corporeo in pazienti con demenza di Alzheimer. Rispetto a un paziente con peso corporeo di 65 kg, le concentrazioni allo stato di equilibrio dinamico sarebbero circa il doppio in un paziente con peso corporeo di 35 kg, mentre sarebbero circa la metà in un paziente con peso corporeo di 100 kg. Gli effetti delle concentrazioni del medicamento sul peso corporeo suggeriscono che i pazienti con peso corporeo molto basso debbano essere attentamente monitorati durante gli incrementi della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Il rilascio di rivastigmina dal cerotto transdermico durante il periodo di applicazione di 24 ore è avvenuto senza problemi e ha raggiunto valori pari al 50%.

Differenze nelle concentrazioni plasmatiche quando si utilizzano sedi di applicazione diverse

L'esposizione (AUC_∞) alla rivastigmina (incluso il metabolita NAP226-90) era massima quando il cerotto transdermico di rivastigmina è stato applicato sulla parte superiore della schiena, sul torace o sulla parte superiore del braccio. Se nessuna di queste tre aree è adatta, l'applicazione può essere eseguita anche sull'addome o sulla coscia. Tuttavia, il medico deve essere consapevole che le concentrazioni plasmatiche di rivastigmina in queste aree sono inferiori di circa il 20–30%.

Durante il trattamento con cerotti transdermici di rivastigmina, la rivastigmina o il suo metabolita NAP226-90 si sono accumulati solo in modo trascurabile nel plasma dei pazienti con Alzheimer, nonostante livelli plasmatici più elevati il secondo giorno rispetto al primo giorno.

Distribuzione

La rivastigmina si lega debolmente alle proteine plasmatiche (circa per il 40%). La sostanza attraversa facilmente la barriera emato-encefalica e presenta un volume di distribuzione apparente compreso tra 1.8 e 2.7 l/kg.

Metabolismo

La rivastigmina viene metabolizzata rapidamente e quasi completamente con un'emivita plasmatica di circa 3.4 ore dopo la rimozione del cerotto transdermico. L'eliminazione è risultata limitata dalla velocità di assorbimento (cinetica flip-flop), il che spiega il t_½ più lungo dopo l'applicazione dei cerotti transdermici (3.4 ore) rispetto a quello dopo somministrazione orale o endovenosa (1.4–1.7 ore rispettivamente). La rivastigmina viene degradata principalmente nel suo metabolita decarbamilato tramite idrolisi mediata dalla colinesterasi. In vitro, questo metabolita mostra solo una minima inibizione dell'acetilcolinesterasi (< 10%). Sulla base di studi in vitro, non si prevedono interazioni farmacocinetiche con sostanze metabolizzate dagli isoenzimi citocromici CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 o CYP2B6. Esperimenti condotti sugli animali mostrano che i più importanti isoenzimi del citocromo P450 sono coinvolti solo in misura trascurabile nel metabolismo della rivastigmina. La clearance plasmatica della rivastigmina era pari a circa 130 l/ora dopo la somministrazione e.v. di 0.2 mg ed è diminuita a 70 l/ora dopo la somministrazione e.v. di 2.7 mg. Ciò si adatta alla farmacocinetica non lineare, sovraproporzionale, basata sull'eliminazione della saturazione della rivastigmina.

Il rapporto tra metabolita e composto progenitore (AUC_∞) era di circa 0.7 dopo l'applicazione del cerotto transdermico rispetto a 3.5 dopo la somministrazione orale. Ciò dimostra che il principio attivo viene metabolizzato in modo nettamente minore in seguito all'applicazione cutanea. In seguito all'applicazione di un cerotto transdermico si forma meno NAP226-90. Ciò è probabilmente dovuto alla mancanza di metabolismo presistemico (effetto di primo passaggio epatico).

Eliminazione

La rivastigmina immodificata è rilevabile solo in tracce nelle urine. I metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni. Dopo la somministrazione di ¹⁴C-rivastigmina, l'eliminazione renale è stata rapida e praticamente completa nelle 24 ore (> 90%). Meno dell'1% della dose somministrata viene escreta nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi con cerotti transdermici di rivastigmina in pazienti con insufficienza epatica. Dopo la somministrazione orale di rivastigmina in pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata, la C_max è risultata più alta di circa il 60% e l'AUC è risultata il doppio rispetto ai valori dei pazienti sani. Dopo una singola dose orale di 3 mg o dopo dosi orali multiple di 6 mg due volte al giorno, la clearance orale media della rivastigmina è risultata inferiore di circa il 60–65% in pazienti con compromissione epatica lieve (n = 7, punteggio Child-Pugh 5–6) o compromissione epatica moderata (n = 3, punteggio Child-Pugh 7–9) (totale di n = 10 pazienti con insufficienza epatica, confermata da biopsia) rispetto ai soggetti sani (n = 10). Tali alterazioni farmacocinetiche non hanno avuto alcun effetto sull'incidenza o sulla gravità degli effetti indesiderati (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi con cerotti transdermici di rivastigmina in pazienti con insufficienza renale. Sulla base dell'analisi di popolazione, la clearance della creatinina non ha avuto una chiara influenza sulle concentrazioni della rivastigmina o del suo metabolita allo stato di equilibrio dinamico (Steady State). Nei pazienti con insufficienza renale non sono necessari adeguamenti della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani

L'età non ha avuto alcun effetto sull'esposizione alla rivastigmina nei pazienti con Alzheimer trattati con cerotti transdermici di rivastigmina.

Dati preclinici

Tossicità cronica

Negli studi sulla tossicità cronica a dosi ripetute per via orale e topica in topi, ratti, conigli, cani e maialini nani, sono stati osservati solo effetti farmacologici notevolmente esagerati. Non si è verificata tossicità organo-specifica. A causa dell'elevata sensibilità alle sostanze colinergiche dei modelli animali utilizzati, il dosaggio orale e quello topico erano limitati e non è stato possibile determinare margini di sicurezza per l'esposizione nell'essere umano.

Mutagenicità

La rivastigmina non è risultata mutagena in una serie di test in vivo (mutazione genetica, danno primario al DNA, danno cromosomico). Nei test per determinare il danno cromosomico in vitro, è stato riscontrato un leggero aumento della conta cellulare con aberrazioni cromosomiche a dosi molto elevate. Poiché i test di aberrazione cromosomica in vivo, ben più significativi, non rilevano alcuna prova di attività clastogenica, si può presumere che i risultati in vitro siano falsi positivi. Inoltre, il principale metabolita, NAP226-90, non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali in un test in vitro, indicando che il composto non ha potenziale genotossico.

Cancerogenicità

La rivastigmina alla dose massima tollerata si è dimostrata non cancerogena negli studi orali e topici sui topi e negli studi orali sui ratti. L'esposizione alla rivastigmina e ai suoi metaboliti era approssimativamente equivalente all'esposizione nell'essere umano in terapia con la più alta dose di rivastigmina sotto forma di capsule o cerotti transdermici.

Tossicità riproduttiva

Studi orali condotti su ratte e coniglie gravide con dosi fino a 2.3 mg base/kg/die non hanno evidenziato un potenziale teratogeno della rivastigmina. Allo stesso modo, nei ratti trattati con dosi massime di 1.1 mg base/kg/die non sono stati rilevati segni di compromissione della fertilità e della capacità riproduttiva o di compromissione della crescita, sia in utero che postnatale, o dello sviluppo. Non sono stati condotti studi specifici sull'applicazione transdermica su animali gravidi.

Tollerabilità locale

I cerotti transdermici di rivastigmina non sono risultati fototossici e sono stati classificati come non sensibilizzanti. In altri studi di tossicità cutanea, è stata osservata una leggera irritazione cutanea negli animali da laboratorio, compresi i controlli. In uno studio condotto sui conigli, è stato osservato un basso potenziale di irritazione degli occhi/delle mucose (cfr. «Posologia/impiego»).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Per una buona adesione del cerotto transdermico, non si raccomanda l'utilizzo di creme, lozioni o polveri nella sede di applicazione.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Non rimuovere il cerotto transdermico dalla bustina fino a quando non si è pronti per l'utilizzo.

Numero dell'omologazione

68795 (Swissmedic).

Confezioni

Rivastigmin-Mepha Patch 4.6 mg/24 h cerotti transdermici: 30 [B].

Rivastigmin-Mepha Patch 9.5 mg/24 h cerotti transdermici: 30, 60 (2x30) [B].

Rivastigmin-Mepha Patch 13.3 mg/24 h cerotti transdermici: 30, 60 (2x30) [B].

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Gennaio 2024.

Numero interno della versione: 4.2