▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Phesgo^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Pertuzumabum, trastuzumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Hyaluronidasum humanum (rHuPH20) (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]), L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, α,α-trehalosum dihydricum, saccharum, polysorbatum 20*, L-methioninum, aqua ad iniectabilia.

* Prodotto da mais modificato con tecnologia genetica

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile (per uso sottocutaneo)

1200 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab/15 ml di soluzione in un flaconcino

600 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab/10 ml di soluzione in un flaconcino

Phesgo è una soluzione limpida, opalescente, da incolore a leggermente marroncina, in flaconcini sterili, senza conservanti e non pirogeni per uso singolo.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma mammario metastatico

Phesgo è indicato in combinazione con docetaxel per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico o localmente recidivante non resecabile che non hanno ancora ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Phesgo è indicato in combinazione con docetaxel per il trattamento neoadiuvante di pazienti con carcinoma mammario infiammatorio HER2-positivo localmente avanzato o con carcinoma mammario in fase iniziale (early breast cancer, EBC) ad alto rischio di recidiva (diametro del tumore > 2 cm o coinvolgimento linfonodale), nell'ambito di un piano terapeutico per l'EBC.

Phesgo è indicato in combinazione con la chemioterapia per il trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale ad alto rischio di recidiva (cfr. la rubrica «Proprietà/effetti», sezione «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

La terapia con Phesgo deve essere iniziata esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati ad ogni trattamento.

I pazienti che ricevono attualmente pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa possono passare a Phesgo. Il passaggio da pertuzumab e trastuzumab somministrati per via endovenosa a Phesgo (o viceversa) è stato valutato nello studio MO40628 (cfr. «Effetti indesiderati» ed «Efficacia clinica»).

Per evitare errori terapeutici è importante controllare l'etichetta del flaconcino per assicurarsi che il medicamento che si sta per preparare e somministrare sia effettivamente Phesgo.

Phesgo è indicato esclusivamente per la somministrazione sottocutanea nella coscia. Non somministrare per via endovenosa.

I pazienti trattati con Phesgo devono avere uno stato tumorale HER2-positivo, definito come punteggio di 3+ all'immunoistochimica (IHC) o rapporto ≥2,0 all'ibridazione in situ (ISH) con utilizzo di un test convalidato.

Per garantire risultati accurati e riproducibili, i test devono essere effettuati in un laboratorio specializzato in grado di garantire la convalida dei metodi di analisi.

Informazioni esaustive sulle prestazioni e l'interpretazione del test sono disponibili nei foglietti illustrativi dei test convalidati per HER2.

Posologia abituale

Carcinoma mammario metastatico e carcinoma mammario in fase iniziale

Le raccomandazioni posologiche per Phesgo nell'EBC e nel carcinoma mammario metastatico (metastatic breast cancer, MBC) sono riportate nella tabella 1.

Tabella 1: Dosaggio e uso raccomandato di Phesgo

^a I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per identificare eventuali reazioni correlate all'iniezione e reazioni di ipersensibilità.

^b Il periodo di osservazione deve iniziare dopo la somministrazione di Phesgo e terminare prima della successiva chemioterapia.

L'iniezione deve essere somministrata esclusivamente nella coscia, alternando la destra e la sinistra. Le nuove iniezioni devono essere somministrate ad almeno 2,5 cm dal sito precedente in una zona di cute sana e mai in aree con arrossamento, lividi, indolenzimento o indurimento della pelle. Non suddividere la dose in 2 siringhe o in 2 siti di iniezione. Durante il ciclo di trattamento con Phesgo è preferibile iniettare eventuali altri medicamenti per uso sottocutaneo in altri siti.

Nei pazienti in trattamento con un taxano, Phesgo deve essere somministrato prima del taxano. La dose iniziale raccomandata di docetaxel in caso di somministrazione insieme a Phesgo è di 75 mg/m².

Nei pazienti che ricevono un regime a base di antracicline, Phesgo deve essere somministrato solo dopo il completamento del regime con antracicline.

Passaggio da pertuzumab e trastuzumab somministrati per via endovenosa a Phesgo

Nei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa che hanno ricevuto l'ultima dose da < 6 settimane, Phesgo deve essere somministrato come dose di mantenimento da 600 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab, e in seguito ogni 3 settimane. Nei pazienti trattati con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa che hanno ricevuto l'ultima dose da ≥6 settimane, Phesgo deve essere somministrato come dose iniziale di 1200 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab, e in seguito ogni 3 settimane come dose di mantenimento da 600 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab.

Durata della terapia

Carcinoma mammario in fase iniziale (Early Breast Cancer, EBC)

Nel contesto neoadiuvante (prima dell'intervento), si raccomanda di trattare i pazienti con Phesgo per 3-6 cicli (a seconda di quale regime viene scelto in combinazione con la chemioterapia) (cfr. «Efficacia clinica»).

Nel contesto adiuvante (dopo l'intervento), Phesgo deve essere somministrato complessivamente per 1 anno (per un massimo di 18 cicli o fino all'insorgenza di una recidiva o di tossicità non controllabile, a seconda di quale evento si verifica prima) nell'ambito di un regime completo per l'EBC che includa una chemioterapia standard a base di antracicline e/o taxani. Il trattamento con Phesgo deve essere iniziato nel giorno 1 del primo ciclo contenente taxani e continuato anche in caso di interruzione della chemioterapia (cfr. «Efficacia clinica»).

Nei pazienti in cui si inizia il trattamento con Phesgo in un contesto neoadiuvante, Phesgo deve essere continuato anche durante la terapia adiuvante, per un totale di 1 anno di trattamento (massimo 18 cicli).

Carcinoma mammario metastatico (Metastatic Breast Cancer, MBC)

Phesgo deve essere somministrato in combinazione con docetaxel fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di tossicità non controllabile. Il trattamento con Phesgo può essere proseguito anche in caso di interruzione del trattamento con docetaxel.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Si sconsiglia di ridurre la dose di Phesgo.

Per l'adeguamento della dose della chemioterapia, consultare il rispettivo foglietto illustrativo.

Reazioni correlate all'iniezione

Se un paziente sviluppa sintomi correlati all'iniezione, si deve ridurre la velocità di iniezione oppure sospendere l'iniezione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità/anafilassi

Se un paziente sviluppa una grave reazione di ipersensibilità (ad es. anafilassi), l'iniezione deve essere interrotta immediatamente e definitivamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzione ventricolare sinistra

Consultare «Avvertenze e misure precauzionali» per le raccomandazioni posologiche in caso di disfunzione ventricolare sinistra (LVD).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Phesgo nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica non sono state studiate. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche per Phesgo (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi o moderati non sono necessari adeguamenti della dose di Phesgo. Per i pazienti con disturbi della funzionalità renale gravi non è possibile formulare raccomandazioni posologiche, poiché i dati sulla farmacocinetica (PK) sono limitati (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età ≥65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose di Phesgo, sebbene i relativi dati siano limitati a 26 pazienti (cfr. «Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani» e «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Phesgo nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni) non sono state studiate.

Somministrazione ritardata della dose

Se l'intervallo tra 2 dosi consecutive è inferiore a 6 settimane, deve essere somministrata il prima possibile la dose di mantenimento di Phesgo da 600 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab, senza aspettare la successiva dose programmata.

Se l'intervallo tra 2 dosi consecutive è pari o superiore a 6 settimane, deve essere somministrata nuovamente la dose iniziale da 1200 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab, seguita dalla dose di mantenimento da 600 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab ogni 3 settimane.

Controindicazioni

Phesgo è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a pertuzumab, trastuzumab o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Disfunzione ventricolare sinistra

Con i principi attivi che bloccano l'attività di HER2, inclusi pertuzumab e trastuzumab, è stata riferita una riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). L'incidenza di una LVD sistolica (insufficienza cardiaca congestizia) sintomatica era più alta nei pazienti trattati con pertuzumab in combinazione con trastuzumab e chemioterapia che in quelli trattati con trastuzumab e chemioterapia. Nel contesto adiuvante, la maggior parte dei casi di insufficienza cardiaca sintomatica ha coinvolto pazienti che ricevevano una chemioterapia a base di antracicline (cfr. «Effetti indesiderati»). Sulla base di studi con pertuzumab per via endovenosa in combinazione con trastuzumab e chemioterapia, nei pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia a base di antracicline o una radioterapia nella zona mammaria, il rischio di riduzione della LVEF potrebbe essere più elevato.

Phesgo e/o pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab non sono stati studiati nei pazienti con LVEF < 55% (EBC) o < 50% (MBC) prima del trattamento, con insufficienza cardiaca congestizia all'anamnesi, con condizioni che possono compromettere la LVD, ad esempio ipertensione non controllata, recente infarto del miocardio, gravi aritmie cardiache che richiedono un trattamento, o nei pazienti con una precedente esposizione cumulativa ad antracicline superiore a 360 mg/m² di doxorubicina o alla dose corrispondente di un medicamento equivalente. Pertuzumab per via endovenosa in combinazione con trastuzumab e chemioterapia non è stato studiato nei pazienti in cui durante una precedente terapia adiuvante con trastuzumab si era verificata una riduzione della LVEF a < 50%.

La LVEF deve essere controllata prima dell'inizio dell'impiego di Phesgo e a intervalli regolari durante il trattamento, per verificare che il suo valore sia entro i limiti della norma (cfr. tabella 2 in basso). Se la LVEF si riduce come riportato nella tabella 2 e al controllo successivo non migliora o mostra un'ulteriore riduzione si deve prendere urgentemente in considerazione una sospensione di Phesgo, a meno che non si ritenga che nel singolo paziente i benefici siano superiori ai rischi.

Tabella 2: Raccomandazioni posologiche in caso di disfunzione ventricolare sinistra

^a Sulla base dei dati sull'uso endovenoso di pertuzumab (studio CLEOPATRA).

^b Nei pazienti trattati con chemioterapia a base di antracicline, dopo l'interruzione della terapia con antracicline è necessaria una LVEF ≥50% prima dell'impiego di Phesgo.

Reazioni correlate all'iniezione/infusione

Phesgo è stato associato a reazioni correlate all'iniezione. Le reazioni correlate all'iniezione erano definite come qualsiasi reazione sistemica con sintomi quali febbre, brividi, cefalea, probabilmente dovuti al rilascio di citochine, insorta entro 24 ore dalla somministrazione di Phesgo. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti durante e per 30 minuti dopo la somministrazione della dose iniziale e durante e per 15 minuti dopo la somministrazione della dose di mantenimento di Phesgo. Se insorge una reazione correlata all'iniezione significativa, si deve ridurre la velocità di iniezione o sospendere l'iniezione, e devono essere adottate terapie mediche adeguate. I pazienti devono essere valutati e tenuti sotto stretta osservazione fino alla completa scomparsa dei segni e dei sintomi. Nei pazienti con gravi reazioni correlate all'iniezione si deve valutare l'interruzione definitiva del trattamento. Tale valutazione clinica deve basarsi sulla gravità della reazione precedente e sulla risposta al trattamento utilizzato per la reazione avversa (cfr. «Posologia/impiego»). Sebbene non siano stati osservati casi con esito fatale conseguenti a reazioni correlate all'iniezione dopo la somministrazione di Phesgo, è comunque necessario avere prudenza, in quanto pertuzumab per via endovenosa in combinazione con trastuzumab per via endovenosa e chemioterapia è stato associato a reazioni correlate all'infusione (IRR) fatali.

Reazioni di ipersensibilità/anafilassi

I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per identificare eventuali reazioni di ipersensibilità. Sebbene nei pazienti trattati con Phesgo non siano state osservate reazioni di ipersensibilità gravi, tra cui anafilassi ed eventi fatali, è comunque necessario avere prudenza, in quanto pertuzumab per via endovenosa in combinazione con trastuzumab e chemioterapia è stato associato a tali reazioni (cfr. «Effetti indesiderati»). Devono essere disponibili e pronti per l'uso medicamenti per il trattamento di tali reazioni e un adeguato equipaggiamento di emergenza. Phesgo è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota a pertuzumab, trastuzumab o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Controindicazioni»).

Reazioni polmonari

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti durante il trattamento con trastuzumab gravi effetti indesiderati polmonari (cfr. «Effetti indesiderati»). Alcuni di questi casi hanno avuto un esito fatale e sono insorti nell'ambito di un'IRR o come reazioni tardive. Inoltre sono stati segnalati pneumopatia interstiziale inclusa infiltrazione polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, infiammazione polmonare, polmonite, effusioni pleuriche, disturbi respiratori, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria.

Tra i fattori di rischio per una pneumopatia interstiziale vi sono altre terapie antineoplastiche somministrate in concomitanza o in precedenza per le quali è nota l'associazione con pneumopatia interstiziale, ad esempio taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia. Nei pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta a complicanze della malattia maligna in fase avanzata e a comorbidità può sussistere un rischio più elevato di eventi polmonari. Pertanto, questi pazienti non devono essere trattati con Phesgo.

Neutropenia febbrile

I pazienti trattati con pertuzumab, trastuzumab e docetaxel presentano un rischio più elevato di sviluppare neutropenia febbrile rispetto ai pazienti trattati con placebo, trastuzumab e docetaxel, soprattutto durante i primi 3 cicli di trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»); pertanto si raccomanda cautela nell'impiego di Phesgo. Nello studio CLEOPATRA sull'MBC, il numero minimo di neutrofili misurato nei pazienti trattati con pertuzumab e in quelli trattati con placebo è stato simile. Nei pazienti trattati con pertuzumab l'aumento dell'incidenza di neutropenia febbrile è stato associato a una maggiore incidenza di mucosite e diarrea. Si deve prendere in considerazione un trattamento sintomatico della mucosite e della diarrea. Dopo l'interruzione di docetaxel non sono stati riportati eventi di neutropenia febbrile.

Diarrea

Phesgo può causare diarrea grave. La diarrea insorge più comunemente in caso di somministrazione concomitante di una terapia contenente taxani. Per il trattamento della diarrea attenersi alle normali procedure e linee guida standard. Si deve valutare un intervento precoce con loperamide, apporto di liquidi e ripristino degli elettroliti, in particolare nei pazienti anziani e in caso di diarrea grave o persistente. Se non è possibile ottenere un miglioramento delle condizioni del paziente si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con Phesgo. Se la diarrea viene trattata efficacemente il trattamento con Phesgo può essere ripreso.

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica.

Pertuzumab per via endovenosa

Un sottostudio con 37 pazienti condotto nell'ambito dello studio cardine CLEOPATRA non ha fornito alcuna indicazione di un'interazione farmacologica tra pertuzumab e trastuzumab o tra pertuzumab e docetaxel. Inoltre, sulla base dell'analisi PK di popolazione, non è stata rilevata alcuna interazione PK clinicamente rilevante tra pertuzumab e docetaxel o trastuzumab somministrati in concomitanza. L'assenza di interazioni farmacologiche è stata confermata dai dati PK degli studi NEOSPHERE e APHINITY.

5 studi hanno esaminato gli effetti di pertuzumab sulla PK di citostatici somministrati in concomitanza, docetaxel, paclitaxel, gemcitabina, capecitabina, carboplatino ed erlotinib. Non sono state riscontrate indicazioni di interazioni PK tra pertuzumab e uno di questi principi attivi. La PK di pertuzumab in questi studi è stata paragonabile a quella osservata negli studi in monoterapia.

Trastuzumab per via endovenosa

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacologica con trastuzumab negli esseri umani. Non è stata osservata alcuna interazione clinicamente significativa tra trastuzumab e i medicamenti concomitanti utilizzati negli studi clinici.

Negli studi in cui trastuzumab è stato somministrato in combinazione con docetaxel, carboplatino o anastrozolo, né la PK di questi principi attivi né quella di trastuzumab hanno subito alterazioni.

Le concentrazioni di paclitaxel e doxorubicina (e dei loro principali metaboliti 6-α-idrossil-paclitaxel, POH e doxorubicinolo, DOL) sono rimaste inalterate in presenza di trastuzumab. Tuttavia, trastuzumab può incrementare l'esposizione totale a uno dei metaboliti della doxorubicina (7-deossi-13-diidro-doxorubicinone, D7D). L'attività biologica di D7D e gli effetti clinici dell'aumento di questo metabolita non sono chiari. In presenza di paclitaxel e doxorubicina non sono state riscontrate variazioni delle concentrazioni di trastuzumab.

I risultati di un sottostudio di interazione farmacologica, in cui è stata valutata la PK di capecitabina e cisplatino in caso di impiego con e senza trastuzumab, hanno mostrato che l'esposizione ai metaboliti bioattivi (ad es. 5-FU) della capecitabina non è stata influenzata dalla somministrazione concomitante di cisplatino o dalla somministrazione concomitante di cisplatino più trastuzumab. Per quanto riguarda la capecitabina stessa, però, le concentrazioni sono state più elevate e l'emivita più lunga in caso di impiego in combinazione con trastuzumab. I dati indicano anche che la PK di cisplatino non è influenzata dalla somministrazione concomitante di capecitabina o dalla somministrazione concomitante di capecitabina più trastuzumab.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione

Le donne in età fertile, incluse le partner di pazienti di sesso maschile, devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Phesgo e per 7 mesi dopo l'ultima dose di Phesgo.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi clinici con Phesgo in donne in gravidanza. Nell'ambito della sorveglianza post-marketing di trastuzumab, sono stati segnalati in donne in gravidanza casi di compromissione della crescita renale fetale e/o della funzionalità renale del feto associati a oligoidramnios, alcuni dei quali hanno portato a un'ipoplasia polmonare del feto di esito fatale. Gli studi sugli animali hanno evidenziato tossicità per la riproduzione e hanno mostrato che trastuzumab attraversa la placenta (cfr. «Dati preclinici»). Phesgo non deve essere utilizzato in gravidanza, se non in caso di evidente necessità, quando il potenziale beneficio per la madre supera i possibili rischi per il feto.

Phesgo contiene ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20). Per le possibili ripercussioni di rHuPH20 sui parametri riproduttivi e lo sviluppo embrionale negli animali, consultare «Dati preclinici». L'impatto sui parametri riproduttivi degli anticorpi neutralizzanti contro rHuPH20 o la ialuronidasi endogena non è noto.

Sulla base dei dati post-marketing e degli studi sugli animali, Phesgo può nuocere al feto se utilizzato da una donna in gravidanza. Le donne che restano incinte devono essere informate della possibilità di danni al feto. Se una donna in gravidanza viene trattata con Phesgo, o se una paziente resta incinta durante il trattamento con Phesgo o entro 7 mesi dall'ultima dose di Phesgo, è consigliabile un attento monitoraggio da parte di un'equipe multidisciplinare.

Allattamento

Non è noto se Phesgo passi nel latte materno negli esseri umani. Negli studi sugli animali è stato dimostrato che trastuzumab passa nel latte (cfr. «Dati preclinici»). Per pertuzumab non vi sono dati disponibili. Poiché le IgG umane passano nel latte materno e la probabilità che vengano assorbite dal neonato e che lo danneggino non è nota, le donne devono essere invitate a non allattare durante il trattamento con Phesgo e per 7 mesi dopo l'ultima dose di Phesgo.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità con Phesgo. Negli studi sugli animali con pertuzumab e trastuzumab non sono state riscontrate indicazioni di una compromissione della fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Phesgo ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con Phesgo possono insorgere reazioni correlate all'iniezione e vertigini (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Il profilo di sicurezza di Phesgo si basa sui dati dello studio di fase III FEDERICA, in cui pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale sono stati trattati con Phesgo (n = 248) o con pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab (n = 252) in combinazione con chemioterapia (contesto neoadiuvante) o senza chemioterapia (contesto adiuvante). Per maggiori informazioni sugli effetti indesiderati (EI) segnalati con Phesgo, consultare la tabella 3.

Gli EI più frequenti (≥5%) nei pazienti in trattamento con Phesgo sono stati diarrea, reazione nel sito di iniezione, astenia, affaticamento, rash, pelle secca, mialgia, artralgia, neutropenia e anemia.

Gli eventi indesiderati gravi (EIG) più frequenti (≥1%) nei pazienti in trattamento con Phesgo sono stati neutropenia febbrile, insufficienza cardiaca, sepsi neutropenica e riduzione del numero di neutrofili. Gli EIG erano equamente distribuiti nel braccio di trattamento con Phesgo e nel braccio di trattamento con pertuzumab per via endovenosa in combinazione con trastuzumab. I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati più frequentemente (≥5%) con Phesgo che con pertuzumab per via endovenosa in combinazione con trastuzumab: alopecia 79% vs 73%, mialgia 27,0% vs 20,6% e dispnea 12,1% vs 6%.

Il profilo di sicurezza di Phesgo nello studio MO40628 (PHranceSCa) è risultato complessivamente coerente con quello dello studio FEDERICA e non sono state registrate nuove informazioni sulla sicurezza.

Elenco tabellare degli effetti indesiderati

In questa sezione sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10'000) e «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Tabella 3: Riassunto degli effetti indesiderati segnalati con Phesgo negli studi FEDERICA e PHranceSCa

Alcuni eventi indesiderati sono stati segnalati con trastuzumab e.v. o pertuzumab e.v., ma non con Phesgo. Con trastuzumab e.v. è stata osservata pneumopatia interstiziale, e dopo l'introduzione sul mercato di pertuzumab e trastuzumab e.v. sono state segnalate sindrome da lisi tumorale e sindrome da rilascio di citochine.

Per informazioni sul profilo di sicurezza di trastuzumab e pertuzumab consultare l'informazione professionale di trastuzumab e pertuzumab.

Descrizione di specifici effetti indesiderati osservati negli studi clinici

Disfunzione ventricolare sinistra

Nello studio FEDERICA, l'incidenza di insufficienza cardiaca sintomatica (classe NYHA III o IV) con LVEF < 50% e riduzione di almeno 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale è stata dello 0,4% nei pazienti trattati con Phesgo e dello 0% nei pazienti che hanno ricevuto pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab nella fase neoadiuvante. Alla data di valutazione, tutti i pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica in trattamento con Phesgo avevano recuperato (recupero definito come 2 misurazioni consecutive della LVEF sopra il 50%). L'incidenza di insufficienza cardiaca sintomatica con LVEF < 50% e riduzione di almeno 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale è stata simile nella fase adiuvante e nelle fasi di follow-up. Nella fase neoadiuvante, riduzioni asintomatiche o lievemente sintomatiche (classe NYHA II) della LVEF a valori < 50% e con una diminuzione di almeno 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale (confermate mediante una seconda misurazione della LVEF) sono state riscontrate nello 0,4% dei pazienti trattati con pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab e in nessuno dei pazienti trattati con Phesgo; alla data di valutazione, nessuno dei pazienti in trattamento con pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab aveva recuperato. L'incidenza di riduzioni asintomatiche o lievemente sintomatiche (classe NYHA II) della LVEF a valori < 50% e con una diminuzione di almeno 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale (confermate mediante una seconda misurazione della LVEF) è stata simile nella fase adiuvante. Nella fase di follow-up, questo tipo di evento cardiaco si è verificato nel 3,6% dei pazienti trattati con pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab e nell'1,6% dei pazienti trattati con Phesgo.

Reazioni correlate all'iniezione/infusione

Nello studio FEDERICA, le reazioni correlate all'iniezione/IRR erano definite come qualsiasi reazione sistemica segnalata entro 24 ore dalla somministrazione di Phesgo o di pertuzumab per via endovenosa in combinazione con la somministrazione di trastuzumab. Nella fase neoadiuvante sono state riportate reazioni correlate all'iniezione/infusione nello 0,4% dei pazienti trattati con Phesgo e nel 10,7% dei pazienti trattati con pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab. Nella fase adiuvante sono state riportate reazioni correlate all'iniezione/infusione nello 0% dei pazienti trattati con Phesgo e nel 1,6% dei pazienti trattati con pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab.

Reazioni nel sito di iniezione (definite come qualsiasi reazione locale segnalata entro 24 ore dalla somministrazione di Phesgo) sono state segnalate nel 6,9% dei pazienti trattati con Phesgo nella fase neoadiuvante e nel 12,1% dei pazienti trattati con Phesgo nella fase adiuvante; tutti gli eventi sono stati di grado 1 o 2.

Reazioni di ipersensibilità/anafilassi

Nello studio FEDERICA, la frequenza complessiva degli eventi di ipersensibilità/anafilassi riportati in associazione con la terapia HER2-specifica è stata dell'1,2% nei pazienti trattati con Phesgo e dello 0,8% nei pazienti trattati con pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab; nessuno di questi eventi è stato di grado 3–4 secondo i criteri NCI-CTCAE (versione 4) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Nella fase neoadiuvante, un'ipersensibilità al medicamento è stata osservata nello 0,4% dei pazienti trattati con pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab e nello 0,4% dei pazienti trattati con Phesgo. Nella fase adiuvante, un'ipersensibilità al medicamento è stata osservata nello 0,4% dei pazienti trattati con Phesgo.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, anche con Phesgo può verificarsi una reazione immunitaria.

I risultati dei test di immunogenicità dipendono molto da diversi fattori, ad esempio la sensibilità e la specificità del test, la metodologia alla base del test, la manipolazione dei campioni, il momento in cui i campioni vengono prelevati, i medicamenti concomitanti e la patologia di base. Per questo motivo può essere fuorviante fare un confronto tra l'incidenza degli anticorpi correlati al trattamento contro Phesgo e l'incidenza degli anticorpi contro altri medicamenti.

Nello studio FEDERICA, l'incidenza degli anticorpi correlati al trattamento contro pertuzumab e trastuzumab nei pazienti in trattamento con pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab è stata rispettivamente del 10,6% (26/245) e dello 0,4% (1/245). In tre dei pazienti risultati positivi agli anticorpi anti-pertuzumab sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti anti-pertuzumab.

L'incidenza degli anticorpi correlati al trattamento contro pertuzumab, trastuzumab e la ialuronidasi alfa umana nei pazienti in trattamento con Phesgo è stata rispettivamente del 12,9% (31/241), del 2,1% (5/241) e del 6,3% (15/238). In due di questi pazienti sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti anti-pertuzumab e in un paziente anticorpi neutralizzanti anti-trastuzumab. La rilevanza clinica dello sviluppo di anticorpi contro pertuzumab, trastuzumab o la ialuronidasi alfa umana dopo il trattamento con Phesgo non è nota.

Passaggio da pertuzumab somministrato per via endovenosa e trastuzumab a Phesgo (o viceversa)

Il passaggio da pertuzumab somministrato per via endovenosa e trastuzumab (o viceversa) non ha sollevato preoccupazioni per la sicurezza nuove o clinicamente rilevanti. Gli eventi indesiderati osservati erano in linea con quelli segnalati nello studio FEDERICA e in studi precedenti con la forma di somministrazione endovenosa di pertuzumab e trastuzumab (cfr. «Efficacia clinica»).

Notifica di effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili esperienze con il sovradosaggio di Phesgo negli studi clinici sull'uomo. La dose massima testata di Phesgo è di 1200 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FY01

Meccanismo d'azione

Pertuzumab e trastuzumab sono anticorpi monoclonali ricombinanti umanizzati del sottotipo IgG1κ, diretti contro il recettore del fattore di crescita dell'epidermide umano 2 (HER2, chiamato anche c-erbB-2), una glicoproteina transmembrana con attività tirosin chinasica intrinseca. Pertuzumab e trastuzumab si legano a epitopi diversi di HER2 – rispettivamente ai sottodomini II e IV – senza competere e hanno meccanismi complementari di interferenza con la trasmissione del segnale mediato da HER2. Per questo l'attività antiproliferativa in vitro e in vivo è maggiore quando pertuzumab e trastuzumab vengono utilizzati in combinazione.

Inoltre, la porzione Fc della struttura IgG1 di entrambi gli anticorpi determina una potente attivazione della citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC). In vitro, l'ADCC sia di pertuzumab sia di trastuzumab agisce principalmente sulle cellule tumorali che sovraesprimono HER2, e in misura minore sulle cellule tumorali senza sovraespressione di HER2.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

In questo paragrafo sono descritte le esperienze cliniche con l'uso di Phesgo e di pertuzumab per via endovenosa in combinazione con trastuzumab in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale o metastatico. In tutti gli studi citati di seguito, la sovraespressione di HER2 è stata determinata in un laboratorio centrale e definita come punteggio IHC di 3+ o rapporto di amplificazione all'ISH ≥2,0.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Combinazione a dose fissa di pertuzumab e trastuzumab, Phesgo

FEDERICA WO40324

FEDERICA è uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto su 500 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo resecabile in fase iniziale o localmente avanzato (anche infiammatorio), con tumore di dimensioni > 2 cm o linfonodi positivi, nel contesto neoadiuvante e adiuvante.* I pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto 8 cicli di chemioterapia neoadiuvante, con concomitante somministrazione di 4 cicli di Phesgo o di pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab nei cicli 5-8. I medici sperimentatori hanno scelto per i singoli pazienti 1 dei 2 seguenti regimi di chemioterapia neoadiuvante:

·4 cicli di doxorubicina (60 mg/m²) e ciclofosfamide (600 mg/m²) ogni 2 settimane, seguiti da paclitaxel (80 mg/m²) ogni settimana per 12 settimane.

·4 cicli di doxorubicina (60 mg/m²) e ciclofosfamide (600 mg/m²) ogni 3 settimane, seguiti da 4 cicli di docetaxel (75 mg/m² nel primo ciclo e poi 100 mg/m² nei cicli successivi a discrezione del medico sperimentatore) ogni 3 settimane.

* L'impiego di Phesgo nei pazienti con MBC si basa su un'estrapolazione dei dati sull'uso endovenoso.

Dopo l'intervento, i pazienti hanno proseguito per altri 14 cicli la terapia con Phesgo o con pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab (a seconda del trattamento che ricevevano prima dell'intervento), per un totale di 18 cicli di terapia HER2-specifica. I pazienti hanno ricevuto inoltre una radioterapia adiuvante e una terapia endocrina secondo la prassi locale. Nel contesto adiuvante era consentito l'uso di trastuzumab per via endovenosa invece che sottocutanea a discrezione del medico sperimentatore. La terapia HER2-specifica è stata somministrata ogni 3 settimane come indicato nella seguente tabella 4.

Tabella 4: Posologia e somministrazione raccomandata di Phesgo, pertuzumab per via endovenosa, trastuzumab per via endovenosa e trastuzumab per via sottocutanea

Lo studio FEDERICA è stato concepito per dimostrare la non inferiorità della concentrazione sierica di valle (C_trough) di pertuzumab in Phesgo nel ciclo 7 (ossia prima della somministrazione della dose del ciclo 8) rispetto a pertuzumab per via endovenosa (endpoint primario). Importanti endpoint secondari al momento dell'analisi primaria comprendevano la non inferiorità della concentrazione sierica di valle (C_trough) di trastuzumab in Phesgo nel ciclo 7 rispetto a trastuzumab per via endovenosa, l'efficacia (risposta patologica completa totale, total pathological complete response [tpCR]) e i risultati di sicurezza. Altri endpoint secondari comprendevano la sicurezza a lungo termine e gli esiti clinici (EFS e OS). I dati demografici erano bilanciati tra i 2 bracci di trattamento e l'età mediana dei pazienti trattati nello studio era di 51 anni. Tutti i pazienti tranne 2 erano di sesso femminile. La maggior parte dei pazienti presentava linfonodi positivi (57,6%), aveva un tumore positivo per i recettori ormonali (61,2%) ed era di razza caucasica (65,8%).

È stata dimostrata la non inferiorità dell'esposizione a pertuzumab e trastuzumab in Phesgo (cfr. «Farmacocinetica»). L'analisi dell'endpoint secondario di efficacia tpCR, definito come assenza di malattia invasiva nella mammella e nell'ascella (ypT0/is, ypN0), è riportata nella tabella 5. Al momento dell'analisi finale (data di valutazione: 2 giugno 2023), avevano avuto un evento EFS 32 (12,9%) pazienti nel braccio Phesgo e 29 (11,5%) pazienti in trattamento con pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab [HR 1,2 (IC 95% 0,72; 1,98)]. Per quanto riguarda l'OS, avevano avuto un evento 12 (4,8%) pazienti nel braccio Phesgo e 14 (5,6%) pazienti in trattamento con pertuzumab per via endovenosa e trastuzumab [HR 1,26 (IC 95% 0,58; 2,72)]. La durata mediana del follow-up in entrambi i bracci è stata di 51 mesi.

Tabella 5: Riepilogo della risposta patologica completa totale (tpCR) alla data di valutazione (4 luglio 2019)

¹ Intervallo di confidenza per un test binomiale a campione singolo con impiego del metodo di Pearson-Clopper.

² Per questo calcolo è stata utilizzata una correzione di continuità secondo Hauck-Anderson.

PHranceSCa (MO40628)

Nello studio MO40628 è stata valutata la sicurezza del passaggio da pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa a Phesgo (e viceversa), con la preferenza dei pazienti per Phesgo valutata come endpoint primario. In questo studio cross-over a 2 bracci sono stati reclutati in totale 160 pazienti: 80 sono stati randomizzati al braccio A (3 cicli di pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa, quindi 3 cicli di Phesgo) e 80 al braccio B (3 cicli di Phesgo, quindi 3 cicli di pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa). I pazienti potevano poi scegliere se continuare il trattamento con pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa o con Phesgo, per arrivare a un totale di 18 cicli di terapia HER2-specifica.

Secondo l'analisi primaria, 136 dei 160 pazienti (85%) hanno riferito di preferire Phesgo somministrato per via sottocutanea a pertuzumab e trastuzumab somministrati per via endovenosa. Il motivo più comune era che la somministrazione richiedeva una permanenza in ospedale più breve. 22 dei 160 pazienti (14%) hanno riferito di preferire pertuzumab e trastuzumab somministrati per via endovenosa a Phesgo. Il motivo più comune era che la somministrazione era più piacevole. 2 dei 160 pazienti (1%) non preferivano nessuna delle 2 vie di somministrazione.

Nei pazienti del braccio A, l'incidenza di eventi avversi dopo il passaggio da pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa a Phesgo è rimasta simile. Nel braccio A, l'incidenza di eventi avversi nei cicli da 1 a 3 (e.v.) è stata del 77,5%, nei cicli da 4 a 6 (s.c.) del 72,5%. Nel braccio B, l'incidenza di eventi avversi nei cicli da 1 a 3 (s.c.) è stata del 77,5%, nei cicli da 4 a 6 (e.v.) del 63,8%. Indipendentemente dalla terapia somministrata, il numero complessivo di eventi è stato più alto nei cicli da 1 a 3 che nei cicli da 4 a 6.

Pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa

Per ulteriori informazioni e dati clinici su pertuzumab e trastuzumab somministrati per via endovenosa, consultare la sezione «Efficacia clinica» dell'informazione professionale di Perjeta. Questa contiene anche una descrizione del disegno e dei risultati degli studi di omologazione condotti in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale o metastatico.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Nel complesso non sono state riscontrate differenze per quanto riguarda l'efficacia e la sicurezza di Phesgo tra i pazienti di età ≥65 anni (n = 26) e quelli di età < 65 anni (n = 222).

Tuttavia, con pertuzumab per via endovenosa in combinazione con trastuzumab, l'incidenza dei seguenti eventi avversi di tutti i gradi nei pazienti di età ≥65 anni (n = 418) è stata più elevata di almeno il 5% rispetto ai pazienti di età < 65 anni (n = 2926): appetito ridotto, anemia, perdita di peso, astenia, disgeusia, neuropatia periferica, ipomagnesiemia e diarrea.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia di Phesgo nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni di età non sono state esaminate.

Farmacocinetica

Nella tabella 6 è riportata l'esposizione a pertuzumab e trastuzumab dopo la somministrazione sottocutanea di Phesgo (1200 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab come dose iniziale, seguita da 600 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab ogni 3 settimane) nello studio FEDERICA. I risultati PK per l'endpoint primario della concentrazione di valle (C_trough) di pertuzumab nel ciclo 7 (ossia prima della somministrazione della dose del ciclo 8) hanno dimostrato la non inferiorità di pertuzumab in Phesgo (media geometrica 88,7 µg/ml) rispetto a pertuzumab per via endovenosa (media geometrica 72,4 µg/ml) con un rapporto delle medie geometriche di 1,22 (IC al 90%: 1,14-1,31). Il limite inferiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 90% per il rapporto delle medie geometriche di pertuzumab in Phesgo e pertuzumab per via endovenosa era di 1,14, ed era dunque superiore al limite predefinito di 0,8.

I risultati PK per l'endpoint secondario C_trough di trastuzumab nel ciclo 7 (ossia prima della somministrazione della dose del ciclo 8) hanno dimostrato la non inferiorità di trastuzumab in Phesgo (media geometrica 57,5 µg/ml) rispetto a trastuzumab per via endovenosa (media geometrica 43,2 µg/ml), con un rapporto delle medie geometriche di 1,33 (IC al 90%: 1,24-1,43).

Utilizzando i dati aggregati sulla PK di pertuzumab in Phesgo e di pertuzumab per via endovenosa dello studio FEDERICA, è stato creato un modello PK di popolazione di pertuzumab con eliminazione lineare dal compartimento centrale, per descrivere le concentrazioni PK misurate di pertuzumab dopo la somministrazione sottocutanea di Phesgo e dopo la somministrazione endovenosa di pertuzumab.

Utilizzando i dati aggregati sulla PK di trastuzumab dello studio di fase III BO22227 (HannaH), relativi a trastuzumab per via sottocutanea vs trastuzumab per via endovenosa, è stato creato un modello PK di popolazione con eliminazione parallela lineare e non lineare dal compartimento centrale, per descrivere le concentrazioni PK dopo la somministrazione endovenosa di trastuzumab o la somministrazione sottocutanea di trastuzumab in pazienti con EBC HER2-positivo. L'analisi PK basata sul modello PK di popolazione dello studio HannaH ha mostrato che pertuzumab in Phesgo non ha influenzato la PK di trastuzumab in Phesgo, in quanto la PK di trastuzumab in Phesgo e la PK di trastuzumab per via sottocutanea sono state omogenee.

L'esposizione a pertuzumab e trastuzumab prevista sulla base della PK di popolazione è riassunta nella seguente tabella 6.

Tabella 6: Esposizione a pertuzumab e trastuzumab (mediana con 5^o e 95^o percentile) dopo la somministrazione sottocutanea di Phesgo o la somministrazione endovenosa di pertuzumab o trastuzumab^a

^a Somministrazione della prima dose di Phesgo o di pertuzumab e trastuzumab per via endovenosa nel ciclo 5.

^b Per simulare la PK di trastuzumab è stato utilizzato il modello PK di popolazione dello studio BO22227 (HannaH).

Assorbimento

La concentrazione sierica massima (C_max) mediana di pertuzumab in Phesgo e il tempo alla concentrazione massima (T_max) sono stati rispettivamente di 157 µg/ml e 3,82 giorni. Sulla base dell'analisi della PK di popolazione, la biodisponibilità assoluta era di 0,712 e il tasso di assorbimento di primo ordine (K_a) di 0,348 (1/giorno).

La concentrazione sierica massima (C_max) mediana di trastuzumab in Phesgo e il tempo alla concentrazione massima (T_max) sono stati rispettivamente di 114 µg/ml e 3,84 giorni. Sulla base dell'analisi della PK di popolazione, la biodisponibilità assoluta era di 0,771 e il tasso di assorbimento di primo ordine (K_a) di 0,404 (1/giorno).

Distribuzione

Sulla base dell'analisi della PK di popolazione, in un paziente tipico il volume di distribuzione nel compartimento centrale (Vc) di pertuzumab in Phesgo era di 2,77 l.

Sulla base dell'analisi della PK di popolazione, in un paziente tipico il volume di distribuzione nel compartimento centrale (Vc) di trastuzumab somministrato per via sottocutanea era di 2,91 l.

Metabolismo

Il metabolismo di Phesgo non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi vengono eliminati principalmente mediante catabolismo.

Eliminazione

Sulla base dell'analisi della PK di popolazione, la clearance di pertuzumab in Phesgo era di 0,163 l/giorno e l'emivita di eliminazione (t_1/2) di circa 24,3 giorni.

Sulla base dell'analisi della PK di popolazione, la clearance lineare di trastuzumab somministrato per via sottocutanea era di 0,111 l/giorno. Si stima che in almeno il 95% dei pazienti le concentrazioni di trastuzumab 7 mesi dopo l'ultima dose siano < 1 μg/ml (circa il 3% della C_min,ss prevista per la popolazione, ovvero un washout di circa il 97%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali sulla PK di Phesgo in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi formali sulla PK di Phesgo in pazienti con disfunzioni renali.

L'analisi della PK di popolazione di pertuzumab in Phesgo e pertuzumab per via endovenosa ha mostrato che le disfunzioni renali non influenzano l'esposizione a pertuzumab; tuttavia, l'analisi della PK di popolazione comprendeva solo dati limitati sui pazienti con gravi disfunzioni renali.

In un'analisi della PK di popolazione di trastuzumab per via sottocutanea ed endovenosa, le disfunzioni renali non hanno influito sulla persistenza di trastuzumab.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi per valutare la PK di Phesgo nei pazienti anziani.

Nelle analisi della PK di popolazione di pertuzumab in Phesgo e di pertuzumab per via endovenosa, l'età non ha avuto alcun impatto significativo sulla PK di pertuzumab.

Nelle analisi della PK di popolazione di trastuzumab somministrato per via sottocutanea o endovenosa, l'età non ha avuto alcuna influenza sulla persistenza di trastuzumab.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi per valutare la PK di Phesgo nei pazienti pediatrici.

Dati preclinici

Con Phesgo (combinazione di pertuzumab, trastuzumab e ialuronidasi umana) non sono stati effettuati studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e tossicologia. Sono invece disponibili studi con le singole sostanze ed è stato effettuato uno studio di biodisponibilità nei mini-pig.

Pertuzumab

Tossicità per somministrazione ripetuta

Pertuzumab per via sottocutanea (250 mg/kg/settimana per 4 settimane) e per via endovenosa (fino a 150 mg/kg alla settimana per un massimo di 26 settimane) è stato ben tollerato nelle scimmie cynomolgus (specie con legame), se si esclude l'insorgenza di diarrea. Con dosi endovenose di pertuzumab di 15 mg/kg e superiori è stata riscontrata una lieve diarrea intermittente associata al trattamento. In un sottogruppo di scimmie, la somministrazione a lungo termine (26 dosi settimanali) ha portato a episodi di disidratazione conseguente a diarrea, che sono stati trattati con idratazione endovenosa.

Mutagenicità, cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutageno e cancerogeno di pertuzumab.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati effettuati studi di tossicità per la riproduzione in scimmie cynomolgus, con dosi di saturazione di 30-150 mg/kg e dosi di mantenimento di 10-100 mg/kg che hanno permesso di raggiungere esposizioni clinicamente rilevanti. È stato osservato che la somministrazione endovenosa di pertuzumab dal giorno di gestazione (GD) 19 fino al GD 50 (fase dell'organogenesi) è embriotossica e porta a un aumento dose-dipendente dei casi di morte embrionale/fetale tra il GD 25 e il GD 70. Al GD 100 sono stati riscontrati ritardo nello sviluppo renale e oligoidramnios (teratogenicità).

Non sono stati effettuati studi specifici sulla fertilità negli animali per la valutazione degli effetti di pertuzumab. In studi di tossicità per somministrazione ripetuta della durata massima di 6 mesi sulle scimmie cynomolgus non sono stati osservati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili e femminili.

Trastuzumab

Tossicità per somministrazione ripetuta

Trastuzumab è stato ben tollerato nei topi (specie senza legame), nei conigli (specie senza legame) e nei macachi (rhesus e cynomolgus) (specie con legame) in studi di tossicità con dose singola (e.v.) e dosi multiple (s.c. ed e.v.) della durata di 13 settimane (25 mg/kg 2 volte alla settimana) e 26 settimane (25 mg/kg alla settimana). Non sono stati riscontrati segni di tossicità acuta o cronica.

Concentrazioni sistemiche misurabili dell'rHuPH20 sono improbabili, visto che non sono state rilevate in nessun paziente negli studi clinici con trastuzumab somministrato per via sottocutanea.

Mutagenicità, cancerogenicità

Non sono stati riportati dati sulla mutagenicità. Non sono stati effettuati studi per stimare il potenziale cancerogeno di trastuzumab.

Tossicità per la riproduzione

Nelle scimmie cynomolgus sono stati effettuati studi sulla riproduzione con dosi fino a 25 volte più elevate della dose di mantenimento settimanale nell'uomo di 2 mg/kg di trastuzumab per via endovenosa, senza che si evidenziassero segni di danni al feto. Durante lo sviluppo fetale precoce (GD 20-50) e tardivo (GD 120-150) è stato osservato il passaggio di trastuzumab attraverso la placenta. In uno studio sulle scimmie cynomolgus in cui trastuzumab è stato somministrato nei GD da 120 a 150 a dosi fino a 25 volte più elevate della dose di mantenimento settimanale nell'uomo di 2 mg/kg di trastuzumab per via endovenosa, trastuzumab è stato escreto nel latte dopo la nascita. L'esposizione a trastuzumab in utero e la presenza di trastuzumab nel siero di queste scimmie neonate non sono state associate a effetti negativi sulla crescita o lo sviluppo dei piccoli dalla nascita fino a 1 mese di età.

Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare l'impatto di trastuzumab sulla fertilità degli animali di sesso maschile.

Altri dati (tossicità locale)

Trastuzumab somministrato per via sottocutanea con ialuronidasi umana è stato ben tollerato in uno studio di tollerabilità locale nei conigli (specie senza legame) e in uno studio di tossicità di 13 settimane con somministrazione ripetuta nelle scimmie cynomolgus (specie con legame).

Phesgo (pertuzumab/trastuzumab)

Tossicità locale

In uno studio di biodisponibilità nei mini-pig, l'osservazione clinica dopo una dose singola sottocutanea di pertuzumab con rHuPH20 o di pertuzumab in combinazione con trastuzumab e rHuPH20 non ha evidenziato anomalie.

Altri dati (Ialuronidasi)

Phesgo contiene come sostanza ausiliare l'rHuPH20, che viene impiegata per migliorare la distribuzione e l'assorbimento di principi attivi somministrati contemporaneamente per via sottocutanea. Concentrazioni sistemiche misurabili di rHuPH20 sono improbabili in seguito a somministrazione sottocutanea locale di Phesgo e non sono stati rilevati nei pazienti durante gli studi clinici su Phesgo.

In uno studio di tossicità di 39 settimane – che comprendeva endpoint di tossicità generali, ma anche particolari endpoint di fertilità (analisi del ciclo mestruale, misurazione degli ormoni, analisi dello sperma ed esame istologico degli organi riproduttivi) – su scimmie di sesso maschile e femminile che avevano raggiunto la maturità sessuale, la rHuPH20 ha dimostrato di essere ben tollerata. Né la rHuPH20 né gli anticorpi contro di essa, per i quali è stato dimostrato che neutralizzano la ialuronidasi endogena di cynomolgus, hanno avuto un effetto sullo sperma, sugli ormoni, sul ciclo mestruale o sul quadro istologico degli organi riproduttivi.

In uno studio successivo, scimmie di sesso maschile e femminile sono state immunizzate con PH20 ricombinante di cynomolgus e hanno prodotto una risposta anticorpale significativa. Gli anticorpi riconoscevano sia PH20 sia la ialuronidasi acrosomale delle scimmie. Nel gruppo di scimmie immunizzate con PH20, 8 delle 14 scimmie di sesso femminile, contro 6 delle 14 scimmie di sesso femminile del gruppo di controllo, sono rimaste incinte. Non sussisteva alcuna correlazione tra fertilità e titolo anticorpale.

In studi sui conigli sono stati esaminati gli effetti degli anticorpi neutralizzanti contro la rHuPH20 e la ialuronidasi endogena sui parametri riproduttivi e lo sviluppo embrionale. Nell'ambito di una valutazione dettagliata della progenie fino all'età adulta e dei risultati degli accoppiamenti non sono stati rilevati effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile, né sullo sviluppo embrio-fetale.

In uno studio sullo sviluppo embrionale/fetale svolto con rHuPH20 sui topi non sono stati evidenziati segni di teratogenicità.

Studi sui topi con rHuPH20 hanno mostrato una riduzione del peso fetale e un aumento del tasso di riassorbimento. Questi effetti sono subentrati dopo esposizione a livelli di rHuPH20 che erano chiaramente superiori a quelli attendibili in seguito a somministrazione sottocutanea di Phesgo nell'uomo. Un'esposizione sistemica paragonabile si potrebbe verificare nell'uomo se per errore venisse somministrata una dose in bolo di Phesgo.

La valutazione complessiva di tutti gli studi di sperimentazione animale disponibili ha mostrato che gli anticorpi anti-rHuPH20 non avevano alcun impatto sulla fertilità maschile o femminile e nemmeno sullo sviluppo della progenie.

Altre indicazioni

La soluzione con 1200 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab e la soluzione con 600 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab sono soluzioni iniettabili pronte all'uso e non devono essere miscelate o diluite con altri medicamenti.

Phesgo deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso per verificare che non presenti particelle in sospensione o alterazioni cromatiche. Non agitare.

Phesgo soluzione iniettabile è esclusivamente monouso e deve essere preparato in condizioni asettiche da un operatore sanitario.

Incompatibilità

Non sono state riscontrate incompatibilità tra Phesgo e polipropilene, policarbonato, poliuretano, polietilene, polivinilcloruro ed etilene polipropilene fluorurato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Per ragioni igieniche, dopo il trasferimento dal flaconcino alla siringa il medicamento deve essere utilizzato immediatamente, in quanto non contiene conservanti antimicrobici. Se non viene utilizzato immediatamente, la preparazione deve avvenire in condizioni asettiche controllate e convalidate. Dopo il trasferimento dal flaconcino alla siringa, il medicamento è fisicamente e chimicamente stabile per 28 giorni a 2-8 °C o per 24 ore a 9-30 °C.

Dopo il trasferimento della soluzione nella siringa, si raccomanda di sostituire l'ago di trasferimento con un tappo per siringa, per evitare che la soluzione nell'ago si secchi e per non compromettere la qualità del medicamento. Applicare l'etichetta rimovibile sulla siringa per contrassegnarla. L'ago per l'iniezione deve essere applicato alla siringa solo subito prima della somministrazione al paziente. Successivamente, il volume deve essere aggiustato a 10 ml (600 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab) o 15 ml (1200 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab).

Smaltimento di medicamenti non usati/scaduti

La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico. Lo smaltimento con i rifiuti domestici deve essere evitato.

Per l'impiego e lo smaltimento di siringhe e altri dispositivi medici taglienti bisogna attenersi rigorosamente alle seguenti indicazioni:

·Gli aghi e le siringhe non devono mai essere riutilizzati.

·Gettare tutti gli aghi e le siringhe usati in un contenitore per rifiuti acuminati (contenitore di sicurezza monouso).

Il medicamento non utilizzato e/o i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

67828 (Swissmedic).

Confezioni

1 flaconcino da 1200 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab/15 ml [A]

1 flaconcino da 600 mg di pertuzumab/600 mg di trastuzumab/10 ml [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Giugno 2024.