Co-Valtan-Mepha, Compresse rivestite con film
Mepha Pharma AG
Composizione
Principi attivi
Valsartan, idroclorotiazide.
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa: silice colloidale anidra, carbossimetilamido sodico (tipo A), crospovidone, cellulosa microcristallina, amido di mais, magnesio stearato.
Film di rivestimento: ipromellosa, macrogol 8000, titanio diossido, talco, ossido di ferro rosso, 0.03 mg di giallo arancio S (E110) (per il dosaggio da 80/12.5 mg), ossido di ferro giallo (per i dosaggi da 160/12.5 mg, 160/25 mg), ossido di ferro nero (per il dosaggio da 160/25 mg).
Le compresse rivestite con film Co-Valtan-Mepha 80/12.5 mg contengono al massimo 0.63 mg di sodio.
Le compresse rivestite con film di Co-Valtan-Mepha 160/12.5 mg contengono al massimo 0.97 mg di sodio.
Le compresse rivestite con film di Co-Valtan-Mepha 160/25 mg contengono al massimo 1.26 mg di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Co-Valtan-Mepha 80/12.5
Compresse rivestite con film da 80 mg di valsartan e 12.5 mg di idroclorotiazide.
Compresse rivestite con film rotonde, di colore rosa, con impresso 93 su un lato e 7428 sull'altro lato.
Co-Valtan-Mepha 160/12.5
Compresse rivestite con film da 160 mg di valsartan e 12.5 mg di idroclorotiazide.
Compresse rivestite con film rotonde, di colore rosso, con impresso VH su un lato.
Co-Valtan-Mepha 160/25
Compresse rivestite con film da 160 mg di valsartan e 25 mg di idroclorotiazide.
Compresse rivestite con film rotonde, di colore marrone, con impresso 93 su un lato e 7430 sull'altro lato.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Trattamento dell'ipertensione essenziale di grado da lieve a moderato in pazienti la cui pressione arteriosa non risulta adeguatamente controllata da una monoterapia.
Posologia/Impiego
La posologia raccomandata è di 1 compressa rivestita con film di Co-Valtan-Mepha 80/12.5 al giorno. In caso di riduzione insufficiente della pressione arteriosa dopo 3-4 settimane di trattamento può essere necessario proseguire la terapia con 1 compressa rivestita con film di Co-Valtan-Mepha 160/12.5 al giorno. Il trattamento con 1 compressa rivestita con film di Co-Valtan-Mepha 160/25 al giorno è riservata ai pazienti che mostrano una riduzione insufficiente della pressione arteriosa durante la terapia con Co-Valtan-Mepha 160/12.5. L'effetto massimo di riduzione della pressione arteriosa si osserva entro 2-4 settimane.
L'assunzione di Co-Valtan-Mepha può avvenire indipendentemente dai pasti. Co-Valtan-Mepha deve essere assunto insieme a dei liquidi.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica può essere necessaria una riduzione della dose. A causa della presenza del componente principio attivo idroclorotiazide, Co-Valtan-Mepha deve essere impiegato con cautela in pazienti con funzionalità epatica compromessa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa della presenza del principio attivo valsartan, Co-Valtan-Mepha è controindicato in pazienti con cirrosi biliare e colestasi.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale può essere necessaria una riduzione della dose. A causa della presenza del componente principio attivo idroclorotiazide, Co-Valtan-Mepha è controindicato in pazienti con anuria (cfr. «Controindicazioni») e deve essere impiegato con particolare cautela in pazienti con grave insufficienza renale (GFR <30 ml/min) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Non vi sono esperienze per quanto riguarda l'impiego di valsartan in caso di insufficienza renale terminale (GFR <10 ml/min) o trattamento dialitico.
Pazienti anziani
Co-Valtan-Mepha può essere assunto indipendentemente dall'età.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Co-Valtan-Mepha in pazienti di età inferiore ai 18 anni non sono dimostrate.
Controindicazioni
·Ipersensibilità a valsartan o idroclorotiazide, a una delle altre sostanze ausiliarie di Co-Valtan-Mepha o ai derivati sulfonamidici.
·Co-Valtan-Mepha è controindicato in pazienti con angioedema ereditario o che hanno sviluppato edema angioneurotico durante un precedente trattamento con un ACE-inibitore o con antagonisti dei recettori dell'angiotensina II.
·Gravidanza e allattamento (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
·Cirrosi biliare o colestasi.
·Anuria.
·Impiego concomitante di antagonisti dei recettori dell'angiotensina (ARB), compreso Co-Valtan-Mepha, o di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo 1 e tipo 2), come pure in pazienti con funzionalità renale compromessa (GFR <60 ml/min) (cfr. rubrica «Interazioni», sottosezione «Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone [RAAS]»).
Avvertenze e misure precauzionali
Elettroliti
Potassio
I diuretici tiazidici possono causare ipokaliemia o peggiorare un'ipokaliemia preesistente. In caso di patologie associate a un'elevata perdita di potassio, i tiazidi devono essere somministrati solo con cautela e sotto regolare monitoraggio del potassio sierico.
Prima dell'inizio di un trattamento con tiazidi si raccomanda la correzione dell'eventuale ipokaliemia. L'eventuale compresenza di una carenza di magnesio può rendere più difficoltosa la correzione dell'ipokaliemia. Poiché Co-Valtan-Mepha contiene un antagonista dei recettori dell'angiotensina II, ogni eventuale sostituzione di potassio durante il trattamento con Co-Valtan-Mepha deve essere valutata attentamente e deve avvenire con cautela. Le concentrazioni di potassio e magnesio devono essere controllate regolarmente. Tutti i pazienti che ricevono diuretici tiazidici devono essere monitorati per eventuali squilibri elettrolitici.
Sodio
I diuretici tiazidici possono causare un'iponatremia di nuova insorgenza o peggiorare un'iponatremia preesistente. Ciò può accompagnarsi a sintomi neurologici (vomito, confusione, apatia). I diuretici tiazidici devono essere somministrati solo dopo la correzione dell'eventuale iponatremia preesistente. È necessario un monitoraggio regolare delle concentrazioni sieriche di sodio.
Calcio
I diuretici tiazidici riducono l'eliminazione del calcio nell'urina e possono causare un aumento del calcio sierico. I diuretici tiazidici devono essere avviati solo dopo la correzione dell'eventuale ipercalcemia preesistente o il trattamento della patologia che ne è all'origine. È necessario un regolare monitoraggio delle concentrazioni sieriche di calcio.
Ipovolemia
Nei pazienti con ipovolemia significativa può manifestarsi un'ipotensione sintomatica all'inizio del trattamento con Co-Valtan-Mepha. Un'eventuale ipovolemia preesistente deve essere riequilibrata prima dell'inizio del trattamento.
Stenosi dell'arteria renale
Co-Valtan-Mepha deve essere somministrato con grande cautela nei pazienti con stenosi dell'arteria renale, sia monolaterale sia bilaterale, o in presenza di rene unico, in quanto in questi pazienti i livelli di urea ematica e creatinina sierica possono risultare aumentati.
Insufficienza renale
Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con funzionalità renale compromessa. In caso di gravi funzionalità renale gravemente compromessa (GFR <30 ml/min), i diuretici tiazidici possono perdere la loro efficacia diuretica. La somministrazione di Co-Valtan-Mepha in questi pazienti deve pertanto avvenire dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio e monitorando i parametri clinici e chimici di laboratorio.
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (GFR <60 ml/min), l'impiego concomitante di ARB, compreso Co-Valtan-Mepha, o di ACEI con aliskiren è controindicato (cfr. rubrica «Interazioni», sottosezione «Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone [RAAS]»).
Non vi sono esperienze per quanto riguarda l'impiego di valsartan in caso di insufficienza renale terminale (GFR <10 ml/min) o trattamento dialitico.
Insufficienza epatica
Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con disturbi della funzionalità epatica. I tiazidi possono causare squilibri elettrolitici, encefalopatie epatiche, come pure una sindrome epatorenale in questi pazienti. La somministrazione di Co-Valtan-Mepha in questi pazienti deve pertanto avvenire dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio e monitorando i parametri clinici e chimici di laboratorio. L'impiego di Co-Valtan-Mepha è controindicato in caso di cirrosi biliare o colestasi.
Angioedema
In pazienti trattati con valsartan sono stati osservati angioedemi, incluse tumefazioni della laringe e della glottide, che hanno portato a limitazioni di flusso nelle vie aeree e/o tumefazione di viso, labbra, gola e/o lingua. Alcuni di questi pazienti avevano già manifestato un precedente angioedema con l'assunzione di altri medicamenti, compresi ACE-inibitori. La somministrazione di Co-Valtan-Mepha deve essere immediatamente interrotta nei pazienti che sviluppano angioedema e non deve essere ripresa.
Angioedema intestinale
In pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, compreso il valsartan, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno manifestato dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo la sospensione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato un angioedema intestinale, Co-Diovan deve essere sospeso e deve essere avviato un monitoraggio adeguato fino alla completa scomparsa dei sintomi.
Lupus eritematoso sistemico
I diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, possono causare o peggiorare un lupus eritematoso sistemico.
Effetti metabolici
A causa della ridotta clearance dell'urea, Co-Valtan-Mepha può aumentare la concentrazione sierica dell'urea, causando o peggiorando un'iperuricemia, come pure può causare attacchi di gotta nei pazienti predisposti. Pertanto l'impiego di Co-Valtan-Mepha non è raccomandato in pazienti con iperuricemia e/o gotta.
I diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, possono alterare la resistenza al glucosio e peggiorare uno stato metabolico diabetico. I livelli sierici di colesterolo e trigliceridi possono aumentare con l'impiego di idroclorotiazide.
Altro
I pazienti con allergie e asma hanno una maggiore probabilità di manifestare reazioni di ipersensibilità a idroclorotiazide.
Il colorante azoico E110 contenuto in Co-Valtan-Mepha 80/12.5 compresse rivestite con film può causare reazioni di ipersensibilità a livello della cute e degli organi respiratori, soprattutto in pazienti con asma, orticaria cronica o con ipersensibilità agli antinfiammatori non steroidei.
Pertanto, Co-Valtan-Mepha 80/12.5 non deve essere usato in questi pazienti.
Versamento coroidale (effusione coroidale), miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario
Sulfonamidi e medicamenti derivati sulfamidici possono indurre una reazione idiosincratica che può causare versamento coroidale (effusione coroidale) con perdita del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso. I sintomi acuti includono perdita della vista o dolore oculare e in genere compaiono entro poche ore o settimane dall'inizio della terapia. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista.
La terapia primaria consiste nella sospensione immediata del medicamento. Se la pressione intraoculare rimane elevata, occorre prendere in considerazione un trattamento medico o un intervento chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono essere una pregressa allergia alla sulfonamide o alla penicillina.
Pazienti con insufficienza cardiaca e pregresso infarto del miocardio
Nei pazienti la cui funzionalità renale dipende dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (p. es. pazienti con grave insufficienza cardiaca), il trattamento con ACE-inibitori o antagonisti dei recettori dell'angiotensina è stato associato a oliguria e/o azotemia progressiva e, in rari casi, a insufficienza nella funzione renale acuta e/o morte. Nel valutare i pazienti con insufficienza cardiaca o i pazienti che hanno subito un precedente infarto del miocardio si deve sempre controllare la funzionalità renale.
Fertilità
Non esistono informazioni circa l'effetto di valsartan sulla fertilità umana. Negli studi condotti sui ratti non sono stati riscontrati effetti di valsartan sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).
Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)
(Cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni», sottosezione «Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone [RAAS]»).
Tumore della pelle non-melanoma (NMSC)
In due studi epidemiologici basati sui dati del Registro nazionale dei tumori danese è stato osservato un aumento del rischio di tumore della pelle non-melanoma (Non-Melanoma Skin Cancer, NMSC) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) associato all'aumento cumulativo della dose di esposizione a idroclorotiazide. Il rischio di NMSC sembra aumentare con l'impiego a lungo termine (cfr. rubrica «Proprietà/Effetti»). L'effetto fotosensibilizzante dell'idroclorotiazide potrebbe contribuire come potenziale meccanismo allo sviluppo di NMSC.
I pazienti che assumono idroclorotiazide devono essere informati del rischio di NMSC e istruiti affinché sottopongano a controllo regolare la cute per verificare la presenza di nuove lesioni e segnalino immediatamente eventuali alterazioni cutanee sospette. Al fine di ridurre al minimo il rischio di tumore della pelle, occorre consigliare ai pazienti l'adozione di possibili misure preventive quali per esempio l'esposizione limitata alla luce solare/raggi UV e, in caso di esposizione, l'impiego di una protezione solare adeguata. Eventuali alterazioni cutanee sospette devono essere esaminate immediatamente, possibilmente con l'ausilio di esami istologici su biopsie. Si deve inoltre riconsiderare l'impiego di idroclorotiazide nei pazienti con NMSC nell'anamnesi (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).
Idroclorotiazide
Tossicità respiratoria acuta
Sono stati segnalati rari casi di tossicità respiratoria acuta, compresa la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), dopo l'assunzione di idroclorotiazide. Tipicamente, l'edema polmonare si sviluppa entro minuti-ore dall'assunzione di idroclorotiazide. Tra i sintomi iniziali ritroviamo dispnea, febbre, peggioramento della funzionalità polmonare e ipotensione. In caso di sospetta ARDS, interrompere l'assunzione di Co-Valtan-Mepha e avviare un trattamento adeguato. L'idroclorotiazide non deve essere impiegato nei pazienti che in passato hanno manifestato ARDS in concomitanza con l'assunzione di idroclorotiazide.
Co-Valtan-Mepha 80/12.5 mg contiene il colorante azoico giallo arancio S (E110), che può causare reazioni allergiche.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Interazioni che riguardano entrambi i componenti
Litio
È stato riscontrato un aumento reversibile delle concentrazioni di litio nel siero e della tossicità del litio quando questo viene somministrato in concomitanza con ACE-inibitori o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II o tiazidi. Dal momento che i tiazidi riducono la clearance renale del litio, la tossicità del litio può risultare aumentata dopo l'impiego di Co-Valtan-Mepha. Si raccomanda pertanto l'attento monitoraggio della concentrazione di litio nel siero in caso di somministrazione concomitante.
Effetti di altri farmaci su Co-Valtan-Mepha
Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori COX-2): la somministrazione di FANS e inibitori COX-2 può determinare una riduzione dell'effetto antipertensivo degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (AIIRA). In pazienti anziani, pazienti con disturbo della funzionalità renale e ipovolemici (anche in terapia diuretica), la somministrazione concomitante di FANS (o inibitori COX-2) con un AIIRA può aumentare il rischio di un peggioramento della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). In tali pazienti questi medicamenti devono pertanto essere combinati solo con cautela e sotto monitoraggio della funzionalità renale.
Altri antipertensivi: l'impiego di Co-Valtan-Mepha potenzia l'effetto antipertensivo di altri medicamenti che riducono la pressione arteriosa (p. es. betabloccanti, vasodilatatori, calcioantagonisti, ACE-inibitori, antagonisti dei recettori dell'angiotensina [ARB] e inibitori diretti della renina [DRI]).
Valsartan
Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) con ARB, ACEI o aliskiren: la somministrazione concomitante di ARB, incluso Co-Valtan-Mepha, e altri medicamenti che agiscono sul RAAS è associato a una maggiore incidenza di ipotensione, sincope, iperkaliemia e disturbi della funzionalità renale (inclusa l'insufficienza renale acuta) rispetto a una monoterapia. Il blocco doppio del RAAS attraverso la somministrazione concomitante di ACE-inibitori, ARB o aliskiren non è pertanto raccomandato. Se la terapia del blocco doppio è considerata assolutamente necessaria, ciò deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto monitoraggio della funzionalità renale, dei livelli degli elettroliti e della pressione sanguigna (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (GFR < 60 ml/min), l'impiego concomitante di ARB, compreso Co-Valtan-Mepha, o di ACEI con aliskiren è controindicato (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»).
Nei pazienti con diabete di tipo 1 e 2, l'impiego concomitante di ARB, compreso Co-Valtan-Mepha, o di ACEI con aliskiren è controindicato (cfr. rubrica «Controindicazioni»). Gli ACE-inibitori, compreso Co-Valtan-Mepha, e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARB) non devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.
Potassio: il trattamento combinato di antagonisti dei recettori dell'angiotensina II con altri medicamenti che possono portare a un aumento del potassio sierico (p. es. diuretici risparmiatori di potassio, preparati contenenti potassio, eparina) può aumentare il rischio di iperkaliemia. In questi casi, la somministrazione del valsartan contenuto in Co-Valtan-Mepha deve avvenire con cautela e monitorando i livelli di potassio.
Trasportatori: analisi in vitro condotte su tessuti epatici umani indicano che valsartan è un substrato del trasportatore di captazione epatica OATP1B1 e del trasportatore di efflusso epatico MRP2. Pertanto, l'esposizione sistemica al valsartan può aumentare con la somministrazione concomitante di inibitori del trasportatore OATP1B1 (rifampicina, ciclosporina) o MRP2 (ritonavir).
Con valsartan in monoterapia non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti con i seguenti medicamenti: cimetidina, warfarin, furosemide, digossina, atenololo, indometacina, idroclorotiazide, amlodipina, glibenclamide.
Idroclorotiazide
Medicamenti che influiscono sui livelli sierici di potassio o magnesio: la somministrazione concomitante di idroclorotiazide e diuretici potassiuretici (ad es. furosemide), glucocorticoidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, penicillina G, salicilati o altri aritmici può potenziare le perdite di potassio e/o magnesio.
Cardiocinetici (digitale): un'ipokaliemia o ipomagnesiemia da tiazidi può favorire l'insorgenza di aritmie da digitale.
Miorilassanti muscolo-scheletrici: i diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, potenziano l'effetto dei miorilassanti muscolo-scheletrici della classe dei curari.
Antidiabetici: i tiazidi possono alterare la tolleranza al glucosio. Può essere necessario un adeguamento posologico di insulina e antidiabetici per via orale.
Allopurinolo: la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici, compreso idroclorotiazide, può aumentare la frequenza di insorgenza di reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.
Amantadina: la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici, compreso idroclorotiazide, può aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantadina.
Diazossido: i diuretici tiazidici possono potenziare l'effetto iperglicemico del diazossido.
Antineoplastici (p. es. ciclofosfamide, metotressato): la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può ridurre l'escrezione renale di medicamenti citotossici e potenziarne gli effetti mielosoppressivi.
Anticolinergici: la biodisponibilità dei diuretici tiazidici può risultare aumentata in caso di somministrazione concomitante di anticolinergici (p. es. atropina, biperidene), probabilmente a causa di una ridotta motilità intestinale e di un rallentato svuotamento intestinale. Per contro, i medicamenti procinetici, come per esempio cisapride, possono ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.
Metildopa: con la somministrazione concomitante di idroclorotiazide sono stati descritti casi isolati di anemia emolitica.
Resine a scambio ionico: l'assorbimento di diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, risulta ridotto da colestiramina o colestipolo. Pertanto la somministrazione di idroclorotiazide e della resina a scambio ionico deve avvenire in momenti diversi, osservando l'intervallo di tempo più ampio possibile in modo da ridurre al minimo le interazioni.
Vitamina D: la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici, compreso idroclorotiazide, con vitamina D o sali di calcio può potenziare l'aumento dei livelli sierici di calcio.
Ciclosporina: la somministrazione concomitante di ciclosporina può aumentare il rischio di iperuricemia e possono comparire sintomi di gotta.
Sali di calcio: a causa dell'aumentato riassorbimento tubulare del calcio, la somministrazione concomitante di diuretici di tipo tiazidico può portare a ipercalcemia.
Farmaci che influiscono sui livelli sierici di sodio: l'effetto iponatriemico dei diuretici può risultare potenziato attraverso la somministrazione concomitante di medicamenti come antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici ecc. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione di questi medicamenti per periodi di tempo prolungati.
Alcol, barbiturici o narcotici: la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici con alcol, barbiturici o narcotici può potenziare un'ipotensione ortostatica.
Amine pressorie: l'idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine pressorie, come per esempio la noradrenalina. La rilevanza clinica di questo effetto non è tuttavia sufficiente ad escluderne l'impiego.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Co-Valtan-Mepha agisce direttamente sul RAAS, pertanto non deve essere assunto durante la gravidanza o da donne che pianificano una gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Gli specialisti che prescrivono medicamenti che agiscono sul sistema RAAS devono informare le donne in età fertile del potenziale rischio di questi medicamenti durante la gravidanza.
A causa del meccanismo di azione degli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II non è possibile escludere un rischio per l'embrione e per il feto. Dati retrospettivi indicano che l'impiego di ACE-inibitori nel 1° trimestre è associato a un potenziale rischio di difetti congeniti. Per i medicamenti che agiscono direttamente sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) sono inoltre stati descritti danni e morte del feto in seguito alla somministrazione durante il 2° e il 3° trimestre. Nell'essere umano, la perfusione renale fetale, dipendente dallo sviluppo del RAAS, inizia nel 2° trimestre. Di conseguenza, il rischio di un trattamento con valsartan durante la gravidanza aumenta nel 2° e 3° trimestre. Sono stati riportati casi di aborto spontaneo, oligoidramnios e disturbi della funzionalità renale neonatali in caso di assunzione accidentale di valsartan da parte di donne in gravidanza.
In tutti i neonati esposti in utero occorre valutare con cura l'adeguatezza dell'escrezione dell'urea, la presenza di iperkaliemia e la pressione arteriosa. Se necessario, occorre avviare misure cliniche adeguate, come ad es. la reidratazione, al fine di eliminare il medicamento dalla circolazione.
L'esposizione ai diuretici tiazidici, compreso l'idroclorotiazide, in utero può causare itterizia fetale o neonatale o una trombocitopenia e potrebbe essere correlato ad effetti collaterali diversi rispetto agli adulti.
Se viene confermata una gravidanza durante il trattamento, Co-Valtan-Mepha deve essere interrotto.
Allattamento
Negli studi condotti sugli animali (ratti), valsartan è stato escreto nel latte. L'idroclorotiazide passa la placenta e penetra nel latte materno. Non sono stati condotti studi su donne durante l'allattamento, pertanto il trattamento con Co-Valtan-Mepha non deve avere luogo durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Come altri ipertensivi, Co-Valtan-Mepha può ridurre la capacità di reazione, la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare attrezzi e macchine. Si raccomanda cautela.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
In 5 studi clinici controllati con 7616 pazienti, 4372 dei quali hanno ricevuto valsartan in combinazione con idroclorotiazide, si sono osservati i seguenti effetti indesiderati.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:
«molto comune» (≥1/10),
«comune» (≥1/100, <1/10),
«non comune» (≥1/1'000, <1/100),
«raro» (≥1/10'000, <1/1'000),
«molto raro» (<1/10'000),
«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Non comune: infezioni virali, piressia.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: disidratazione.
Non nota: ipokaliemia, iponatremia.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, stanchezza, stordimento.
Non comune: astenia, vertigini, insonnia, stati di ansia, parestesia.
Raro: depressione.
Non nota: sincope.
Patologie dell'occhio
Non comune: disturbi della vista.
Raro: congiuntivite.
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Non comune: infiammazione dell'orecchio medio, tinnito.
Patologie cardiache
Non comune: battito cardiaco accelerato, tachicardia.
Patologie vascolari
Non comune: edemi, ipotensione, iperidrosi.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: tosse, rinite, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori.
Non comune: bronchite, dispnea, sinusite, dolore laringofaringeo, bocca secca.
Molto raro: epistassi, sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Non nota: edema polmonare non cardiaco.
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea.
Non comune: mal di pancia, disturbi della digestione, nausea, gastroenterite.
Molto raro: angioedema intestinale.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore dorsale, dolore articolare.
Non comune: dolore alle braccia o alle gambe, dolore toracico, dolore al collo, artrite, distorsioni e stiramenti, crampi muscolari, mialgia.
Patologie renali e urinarie
Non comune: minzione frequente, infezioni delle vie urinarie.
Molto raro: disturbi della funzionalità renale.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: disfunzione erettile.
Reazioni allergiche
Il colorante azoico E110 contenuto in Co-Valtan-Mepha 80/12.5 compresse rivestite con film può causare reazioni di ipersensibilità a livello della cute e degli organi respiratori.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Non comune: stanchezza.
Esami diagnostici
Non nota: neutropenia.
Una riduzione di oltre il 20% del potassio sierico è stata osservata nel 3.7% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide e nel 3.1% dei pazienti trattati con placebo.
Un aumento della creatinina e dell'azotemia (BUN) è stata osservata rispettivamente nell'1.9% e nel 14.7% dei pazienti trattati con valsartan/idroclorotiazide e nello 0.4% e nel 6.3% dei pazienti trattati con placebo nell'ambito di studi clinici controllati.
In studi clinici condotti su pazienti con ipertensione sono stati osservati anche i seguenti risultati, indipendentemente dal loro nesso causale con il medicamento in studio: ipoestesia, influenza, insonnia, distorsione di legamento, stiramento muscolare, congestione nasale, nasofaringite, dolore al collo, edema periferico, congestione dei seni paranasali.
I seguenti risultati sono emersi in correlazione a valsartan in monoterapia, ma non sono stati osservati nel trattamento con valsartan/idroclorotiazide:
In casi rari, il trattamento con valsartan può accompagnarsi a una diminuzione dell'emoglobina e dell'ematocrito. In studi clinici controllati è stata osservata una diminuzione significativa (>20%) dell'ematocrito nello 0.8% dei pazienti e dell'emoglobina nello 0.4%. Per contro, durante il trattamento con placebo i valori dell'ematocrito o dell'emoglobina sono aumentati nello 0.1% dei pazienti.
È stata osservata neutropenia nell'1.9% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1.6% dei pazienti trattati con ACE-inibitori.
In studi clinici controllati sono stati osservati aumenti clinicamente significativi delle concentrazioni ematiche di creatinina, potassio e bilirubina totale rispettivamente nello 0.8%, 4.4% e 6% dei pazienti trattati con valsartan e nell'1.6%, 6.4% e 12.9% dei pazienti trattati con ACE-inibitori.
Con frequenza non comune, durante il trattamento con valsartan, è stato osservato un aumento dei parametri della funzionalità epatica.
In caso di ipertensione essenziale non è necessario un monitoraggio particolare dei parametri di laboratorio.
Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato
Dall'immissione in commercio del preparato sono stati riportati casi di sincope, casi molto rari di angioedema, eruzione cutanea, prurito, nonché altre reazioni di ipersensibilità, come malattia da siero e vasculite. Sono stati osservati casi molto rari di disturbi della funzionalità renale.
Con frequenza non nota sono stati riportati casi di dermatite bollosa.
Valsartan
Altri eventi indesiderati riportati in studi clinici di valsartan indipendentemente dall'esistenza di un nesso causale sono stati:
Comune: dolore articolare.
Non comune: edema, astenia, insonnia, eruzione cutanea, diminuzione della libido, vertigini.
Raro: gastroenterite, nevralgia.
Molto raro: trombocitopenia, aritmia cardiaca, insufficienza nella funzione renale acuta.
È stato descritto un singolo caso di angioedema.
Idroclorotiazide
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)
Frequenza non nota: tumore della pelle non melanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: trombocitopenia, sporadicamente con porpora.
Molto raro: leucopenia, agranulocitosi, insufficienza del midollo osseo, anemia emolitica.
Disturbi del sistema immunitario
Molto raro: vasculite necrotizzante, reazioni di ipersensibilità.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: ipokaliemia, lipidi ematici aumentati.
Comune: iponatremia, ipomagnesiemia e iperuricemia, appetito ridotto.
Raro: ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria, peggioramento dello stato metabolico diabetico.
Molto raro: alcalosi ipocloremica.
Disturbi psichiatrici
Raro: disturbi del sonno.
Patologie del sistema nervoso
Raro: cefalee, vertigini o stordimento, depressione e parestesie.
Patologie dell'occhio
Raro: disturbi della vista, in particolare nelle prime settimane di trattamento.
Frequenza non nota: versamento coroideale (effusione coroideale).
Patologie cardiache
Raro: aritmie cardiache.
Patologie vascolari
Comune: ipotensione ortostatica, che può essere potenziata dall'assunzione di alcol, anestetici o sedativi.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro: disturbi respiratori, compresi polmonite ed edema polmonare.
Patologie gastrointestinali
Comune: lieve nausea e vomito.
Raro: disturbi addominali, stipsi, diarrea.
Molto raro: pancreatite.
Patologie epatobiliari
Raro: colestasi o itterizia.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: orticaria e altre forme di eruzione cutanea.
Raro: fotosensibilizzazione.
Molto raro: necrolisi tossica epidermica, reazioni cutanee simili a lupus eritematoso, riattivazione di un lupus eritematoso della cute.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: impotenza.
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Neoplasie maligne della pelle non melanoma (NMSC) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose): sulla base dei dati disponibili raccolti da studi epidemiologici è stata osservata una correlazione tra l'esposizione a idroclorotiazide e lo sviluppo di NMSC associato a dosi cumulative (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).
Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing
Nell'ambito delle esperienze successive all'introduzione sul mercato, sono stati identificati i seguenti effetti indesiderati. Dal momento che questi effetti vengono segnalati spontaneamente da una popolazione di dimensioni non note, non è sempre possibile stimare la frequenza in maniera affidabile.
Frequenza non nota: insufficienza renale acuta, disturbi della funzionalità renale, anemia aplastica, eritema multiforme, piressia, spasmi muscolari, sensazione di debolezza, miopia acuta e glaucoma acuto ad angolo chiuso.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
La posologia eccessiva di valsartan può dar luogo a marcata ipotensione che, a sua volta, può portare a diminuzione dello stato di coscienza, collasso cardiocircolatorio e/o shock.
Inoltre possono manifestarsi i seguenti segni e sintomi conseguentemente a una posologia eccessiva di idroclorotiazide: nausea, sonnolenza, ipovolemia, disturbi elettrolitici associati ad aritmie nonché spasmi muscolari.
Trattamento
In tutti i casi di posologia eccessiva occorre intraprendere le generali misure di supporto. Queste possono comprendere lo stretto monitoraggio della funzionalità cardiocircolatoria e misure per la relativa stabilizzazione.
A causa del forte legame proteico, valsartan non può essere rimosso per emodialisi. Al contrario, l'idroclorotiazide può essere rimosso con la dialisi.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
C09DA03
Meccanismo d'azione
Valsartan
L'ormone attivo del sistema renina-angiotensina, aldosterone (RAAS) è l'angiotensina II, che viene formata dall'angiotensina I attraverso l'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). L'angiotensina si lega a recettori specifici che si trovano sulle membrane cellulari di diversi tessuti. Possiede molteplici effetti fisiologici, in particolare influenza direttamente e indirettamente la regolazione della pressione arteriosa. L'angiotensina II è un forte vasocostrittore e ha un effetto pressorio diretto. Inoltre favorisce la ritenzione di sodio e stimola la secrezione di aldosterone.
Farmacodinamica
Valsartan è un antagonista attivo per via orale e specifico per l'angiotensina II. Valsartan esercita un'azione selettiva sul recettore di sottotipo AT1, responsabile per gli effetti noti dell'angiotensina II. L'aumento dei livelli plasmatici dell'angiotensina II in seguito al blocco dei recettori AT1 da parte di valsartan può stimolare i recettori AT2 liberi. Ciò sembra contrastare ulteriormente l'effetto del recettore AT1. Valsartan non esercita alcun tipo di attività parzialmente agonistica sul recettore AT1. La sua affinità per il recettore AT1 è circa 20000 volte più forte che per il recettore AT2.
Valsartan non inibisce l'ACE (= chinasi II), l'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. È improbabile che gli antagonisti dell'angiotensina II causino tosse, in quanto non agiscono sull'ACE né potenziano la bradichinina o la sostanza P.
In studi clinici comparativi con valsartan e un ACE-inibitore, la frequenza di tosse secca era significativamente inferiore (p <0.05) nei pazienti trattati con valsartan rispetto a quelli trattati con un ACE-inibitore (2.6% contro 7.9%) In uno studio clinico condotto su pazienti che avevano precedentemente manifestato tosse secca durante la terapia con un ACE-inibitore, è stata osservata tosse nel 19.5% dei pazienti trattati con valsartan, nel 19.0% di quelli trattati con un diuretico tiazidico e nel 68.5% di quelli trattati con un ACE-inibitore (p <0.05). In studi clinici controllati, la frequenza della tosse nei pazienti trattati con una combinazione di valsartan e idroclorotiazide è stata del 2.9%.
Valsartan non ha alcun effetto su altri recettori ormonali o canali ionici con significato noto per la regolazione cardiovascolare.
Idroclorotiazide
Il principale sito di azione dei diuretici tiazidici è il tratto prossimale del tubulo contorto distale. Si è potuto dimostrare che nella corteccia renale è presente un recettore con elevata affinità che rappresenta il principale sito di legame e il sito di azione dei diuretici tiazidici, i quali inibiscono il trasporto di NaCl nel tratto prossimale del tubulo contorto distale. L'azione dei tiazidi avviene attraverso l'inibizione del simporto dell'Na+Cl-. È possibile che un'occupazione competitiva del sito di legame del Cl- influenzi l'assorbimento degli elettroliti: ne deriva direttamente un aumento della escrezione di sodio e cloruro in quantità equivalenti. Indirettamente si verifica una riduzione del volume plasmatico e, successivamente, un aumento dell'attività reninica plasmatica, un aumento della secrezione di aldosterone, un aumento dell'eliminazione del potassio e una riduzione della concentrazione sierica del potassio.
Il legame renina-aldosterone è mediato dall'angiotensina II, motivo per cui la somministrazione concomitante di un altro antagonista dei recettori dell'angiotensina II determina una riduzione della perdita di potassio associata ai tiazidi.
Farmacodinamica
Non sono disponibili dati.
Efficacia clinica
Valsartan riduce la pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione, senza influire sulla frequenza cardiaca.
Nella maggior parte dei pazienti, l'azione antipertensiva insorge nell'arco di 2 ore dalla somministrazione di una dose singola orale; la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge dopo 4-6 ore. L'azione artipertensiva si mantiene per 24 ore dopo l'assunzione. La massima riduzione della pressione arteriosa generalmente si raggiunge 2–4 settimane dopo l'inizio della terapia e viene mantenuta nella terapia a lungo termine. La combinazione con idroclorotiazide porta a un'ulteriore significativa riduzione della pressione arteriosa.
L'interruzione di valsartan non determina un rapido aumento della pressione arteriosa (rebound) o altri eventi indesiderati.
Valsartan non altera i valori a digiuno di colesterolo totale, trigliceridi, glucosio sierico o i livelli di urea negli ipertesi.
Dati a lungo termine
Tumore della pelle non melanoma
I seguenti dati raccolti da studi epidemiologici indicano una correlazione tra l'esposizione a idroclorotiazide e lo sviluppo di NMSC associato a dosi cumulative. Uno studio ha incluso una popolazione con 71'533 casi di carcinoma basocellulare e 8'629 casi di carcinoma a cellule squamose, oltre a 1'430'833 e 172'462 controlli corrispondenti. Una forte esposizione a idroclorotiazide (dose cumulativa ≥50000 mg) è stata associata a una risposta obiettiva (objective response, OR) aggiustata di 1.29 (IC 95%: 1.23-1.35) per il carcinoma basocellulare e di 3.98 (IC 95%: 3.68-4.31) per il carcinoma a cellule squamose. Sia nel carcinoma basocellulare sia nel carcinoma a cellule squamose è stata individuata una relazione dose-risposta cumulativa univoca. In un ulteriore studio è stata mostrata una possibile correlazione tra carcinoma del labbro (carcinoma a cellule squamose) ed esposizione a idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma del labbro e 63'067 controlli corrispondenti sono stati messi a confronto utilizzando una strategia di «risk-set-sampling». Si è potuto dimostrare una relazione dose-risposta cumulativa univoca con un aumento dell'OR aggiustata da 2.1 (IC 95%: 1.7-2.6) a 3.9 (3.0-4.9) con una dose cumulativa elevata (≥25'000 mg) e a un OR di 7.7 (5.7-10.5) con la dose cumulativa massima (≥100'000 mg). Esempio: una dose cumulativa da 100000 mg corrisponde all'assunzione quotidiana di una dose giornaliera definita pari a 25 mg per un periodo di tempo >10 anni (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).
Farmacocinetica
Valsartan
Assorbimento
In seguito all'assunzione orale di valsartan, le concentrazioni plasmatiche di picco (Cmax) vengono raggiunte entro 2-4 ore. La media della biodisponibilità assoluta di valsartan è del 23% (intervallo di dispersione 23 ± 7). Nell'intervallo di dosi esaminato, la farmacocinetica di valsartan è lineare. Con l'assunzione una volta al giorno, valsartan si accumula in misura solo limitata. Le concentrazioni plasmatiche erano simili tra uomini e donne.
Con l'assunzione durante i pasti si osserva una riduzione del 48% dell'area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) e del 59% della Cmax di valsartan. Le concentrazioni plasmatiche sono comunque simili a partire da 8 ore dopo l'assunzione di valsartan a digiuno o a stomaco pieno. La riduzione dell'AUC e della Cmax non comporta una riduzione clinicamente significativa dell'effetto terapeutico; pertanto, l'assunzione di valsartan può avvenire indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
Valsartan si lega fortemente (per il 94-97%) alle proteine sieriche, soprattutto all'albumina. Lo stato di equilibrio dinamico viene raggiunto nell'arco di 1 settimana. Il volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico dopo somministrazione endovenosa di valsartan è di circa 17 l, ciò indica che valsartan non si distribuisce estensivamente nei tessuti.
Rispetto alla circolazione epatica (circa 30 l/ora), la clearance plasmatica avviene in maniera relativamente lenta (circa 2 l/ora).
Metabolismo
Valsartan non viene biotrasformato in misura elevata poiché solo circa il 20% della dose viene recuperato sotto forma di metaboliti. Un metabolita idrossilico è stato identificato nel plasma a basse concentrazioni (inferiori al 10% dell'AUC di valsartan). Questo metabolita è farmacologicamente inattivo.
Eliminazione
Valsartan mostra una cinetica di decadimento multiesponenziale (emivita principale <1 ora ed emivita terminale beta di circa 9 ore). Valsartan viene eliminato prevalentemente nelle feci (circa l'83% della dose) e nelle urine (circa il 13% della dose), principalmente in forma immodificata. In seguito a somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica di valsartan è di circa 2 l/ora e la sua clearance renale è di circa 0.62 l/ora (circa il 30% della clearance totale). L'emivita di valsartan è di 6 ore.
Idroclorotiazide
Assorbimento
In seguito a somministrazione orale, idroclorotiazide viene assorbito rapidamente (tmax circa 2 ore). All'interno dell'intervallo terapeutico, l'aumento dell'AUC media è lineare e proporzionale alla dose. L'assunzione con del cibo può, rispetto all'assunzione a digiuno, causare sia un aumento sia una diminuzione della disponibilità sistemica di idroclorotiazide. Gli effetti sono minimi e rivestono un'importanza clinica limitata.
La biodisponibilità assoluta di idroclorotiazide in seguito a somministrazione orale è di circa il 70%.
Distribuzione
Distribuzione ed eliminazione sono stati ampiamente descritte come aventi una cinetica biesponenziale.
Il volume apparente di distribuzione è di 4-8 l/kg. L'idroclorotiazide circolante è legato per il 40-70% alle proteine sieriche, soprattutto all'albumina sierica. L'idroclorotiazide si accumula negli eritrociti con una concentrazione che è circa 3 volte quella osservata nel plasma.
Eliminazione
L'idroclorotiazide viene eliminato principalmente in forma immodificata. Nella fase di eliminazione terminale, idroclorotiazide viene eliminato dal plasma con un'emivita che va in media dalle 6 alle 15 ore. La cinetica di idroclorotiazide non cambia a somministrazioni ripetute e con la somministrazione una volta al giorno si osserva un accumulo solo limitato.
Oltre il 95% della quantità assorbita viene eliminato attraverso i reni.
Valsartan/idroclorotiazide
La disponibilità sistemica di idroclorotiazide si riduce di circa il 30% in caso di somministrazione concomitante di valsartan. La cinetica di valsartan non viene alterata in misura apprezzabile con la somministrazione concomitante di idroclorotiazide. L'interazione osservata non influisce sull'impiego concomitante di valsartan e idroclorotiazide, in quanto in studi clinici controllati è stato evidenziato un effetto pressorio significativo, maggiore rispetto a quello prodotto dalle singole sostanze.
Disturbi della funzionalità epatica
In uno studio di farmacocinetica condotto in pazienti con disturbi della funzionalità epatica da lievi a moderati, la concentrazione di valsartan è risultata aumentata quasi del doppio rispetto ai volontari sani. Non esistono dati per quanto riguarda i pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni»).
Le malattie del fegato comportanti riduzioni da lievi a moderate della funzionalità epatica generalmente non influiscono in misura significativa sulla farmacocinetica di idroclorotiazide.
Disturbi della funzionalità renale
Valsartan
Come prevedibile per una sostanza con un'eliminazione renale corrispondente ad appena il 30% dell'eliminazione plasmatica complessiva, non è stata individuata alcuna correlazione tra funzionalità renale e disponibilità sistemica di valsartan. Di conseguenza non è richiesto alcun adeguamento posologico per pazienti con patologia funzionale renale (per l'insufficienza renale grave, cfr. «Controindicazioni»). Non sono stati condotti studi con pazienti dializzati. Tuttavia, poiché valsartan si lega fortemente alle proteine plasmatiche, non è prevedibile una sua eliminazione attraverso la dialisi.
Idroclorotiazide
La clearance renale di idroclorotiazide avviene sia per filtrazione passiva sia per secrezione attiva nei tubuli renali. Come prevedibile per una sostanza che viene eliminata quasi esclusivamente tramite i reni, la funzionalità renale influisce in maniera sostanziale sulla cinetica di idroclorotiazide (cfr. «Controindicazioni»).
La presenza di patologie funzionali renali determina un aumento della media delle concentrazioni massime e dei valori AUC di idroclorotiazide e la riduzione dell'escrezione nelle urine. A causa della significativa riduzione della clearance renale, nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderatamente grave l'emivita media di eliminazione è quasi raddoppiata.
L'idroclorotiazide può essere eliminato con la dialisi.
Pazienti anziani
Rispetto a volontari giovani, in alcuni pazienti anziani (>65 anni) è stata osservata una disponibilità sistemica di valsartan leggermente maggiore, che tuttavia non si è dimostrata clinicamente rilevante.
Rispetto ai pazienti giovani, nei pazienti anziani la concentrazione di idroclorotiazide allo stato di equilibrio dinamico è maggiore, mentre la clearance sistemica è considerevolmente più lenta. Pertanto si raccomanda un attento monitoraggio nei pazienti anziani che vengono trattati con idroclorotiazide.
Dati preclinici
Valsartan/idroclorotiazide
In vari studi preclinici condotti su diverse specie animali non sono emersi risultati che indichino l'inopportunità dell'impiego di dosaggi terapeutici di valsartan/idroclorotiazide nell'essere umano.
Valsartan
I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, genotossicità, cancerogenicità e fertilità e a parte la tossicità fetale osservata nei conigli, non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.
Tossicità per somministrazione ripetuta
In studi preclinici di sicurezza, a dosaggi elevati di valsartan (200-600 mg/kg di peso corporeo/die) sono state osservate nei ratti una riduzione dei parametri legati ai globuli rossi (eritrociti, emoglobina, ematocrito) e alterazioni dell'emodinamica renale (lieve aumento dei livelli di urea nel sangue così come iperplasia dei tubuli renali e basofilia negli animali di sesso maschile). I dosaggi somministrati ai ratti (200 e 600 mg/kg/die) corrispondono a 6 e 18 volte i dosaggi raccomandati nell'essere umano su base mg/m2 (il calcolo si basa su una dose da 320 mg/die somministrata per via orale in un paziente di 60 kg di peso). Nelle marmosette, a dosaggi analoghi, le alterazioni erano simili, ma più gravi. Ciò è risultato valido soprattutto per i reni, in cui le alterazioni sono evolute in una nefropatia con livelli aumentati di urea e creatinina. Inoltre, in entrambe le specie sono state osservate ipertrofie delle cellule iuxtaglomerulari renali. Tutte queste alterazioni sono state causate presumibilmente dall'azione farmacologica di valsartan, che, soprattutto nelle marmosette, provoca ipotensione persistente. A dosi terapeutiche per l'essere umano, l'ipertrofia delle cellule iuxtaglomerulari renali non sembra essere rilevante.
Genotossicità
In diversi studi standard di genotossicità in vitro e in vivo si è potuta dimostrare l'assenza per valsartan di un potenziale mutageno a livello sia genico sia cromosomico.
Cancerogenicità
Con la somministrazione di valsartan nel mangime a dosaggi fino a 160 e 200 mg/kg/die per 2 anni in topi e ratti non sono stati ravvisati segni di cancerogenicità.
Tossicità riproduttiva
Valsartan non ha alcun effetto indesiderato sulla capacità riproduttiva dei ratti di sesso maschile e femminile con la somministrazione orale di dosi fino a 200 mg/kg/die. In studi sullo sviluppo embriofetale (segmento II) condotti su topi, ratti e conigli, oltre a tossicità materna è stata osservata fetotossicità a dosaggi di valsartan pari a 600 mg/kg/die per i ratti e 10 mg/kg/die per i conigli. In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo peri- e postnatale (segmento III), nei cuccioli di ratti le cui madri avevano ricevuto 600 mg/kg/die nel terzo trimestre e durante l'allattamento sono stati osservati una leggera riduzione del tasso di sopravvivenza e un lieve ritardo dello sviluppo.
Idroclorotiazide
Idroclorotiazide è stato testato per mutagenicità, clastogenicità, cancerogenicità e capacità riproduttiva, con risultati negativi.
Genotossicità
Il potenziale mutageno è stato valutato alla luce di una serie di test in vitro e in vivo. Se nelle analisi in vitro sono emersi alcuni risultati positivi, tutti gli studi in vivo hanno dato esito negativo. Idroclorotiazide ha aumentato la formazione indotta da UVA di dimeri di pirimidina in vitro e nella pelle dei topi in seguito alla somministrazione orale. Se ne conclude che non esiste in vivo alcun potenziale mutageno rilevante, anche se idroclorotiazide potrebbe potenziare gli effetti genotossici della luce UVA.
Cancerogenicità
I dati sperimentali disponibili non hanno fornito elementi a sostegno di un effetto cancerogeno di idroclorotiazide nei ratti e nei topi (tumori epatocellulari nei topi sono stati osservati solo in animali maschi trattati a dosi elevate; la frequenza non supera quella descritta dai controlli storici).
Tossicità riproduttiva
Idroclorotiazide non si è dimostrato teratogeno e non ha mostrato alcun effetto su fertilità e concepimento. In 3 specie animali esaminate che avevano ricevuto una dose almeno 10 volte quella di circa 1 mg/kg raccomandata nell'essere umano non è emerso alcun potenziale teratogeno. L'aumento ponderale ridotto nei piccoli di ratto allattati è stato attribuito alla dose elevata (15 volte la dose nell'essere umano) e all'effetto diuretico di idroclorotiazide, con le relative conseguenze sulla produzione di latte.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare nella confezione originale, al riparo dall'umidità e a una temperatura non superiore ai 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
59321 (Swissmedic)
Confezioni
Co-Valtan-Mepha 80/12.5: 28 e 98 compresse rivestite con film [B]
Co-Valtan-Mepha 160/12.5: 28 e 98 compresse rivestite con film [B]
Co-Valtan-Mepha 160/25: 28 e 98 compresse rivestite con film [B]
Titolare dell’omologazione
Mepha Pharma AG, Basel.
Stato dell'informazione
Maggio 2025.
Numero interno della versione: 12.1