Zaltrap^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Afliberceptum (proteina di fusione ricombinante, prodotta su cellule ovariche di criceto cinese CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Natrii dihydrogenophosphas monohydricum, dinatrii phosphas heptahydricus, acidum citricum monohydricum, acidum hydrochloridum (per la regolazione del pH), natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), natrii citras dihydricus, natrii chloridum, saccharum, polysorbatum 20, aqua ad iniectabilia.

Ogni flaconcino con tappo perforabile da 4 ml contiene 0,484 mmol di sodio (11,118 mg) e ogni flaconcino con tappo perforabile da 8 ml contiene 0,967 mmol di sodio (22,236 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione da 25 mg/ml e.v.

Flaconcini con tappo perforabile da 100 mg/4 ml e 200 mg/8 ml di aflibercept.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Zaltrap è indicato in associazione con 5-fluorouracile, acido folinico e irinotecan (FOLFIRI) nei pazienti con cancro del colon-retto metastatico (mCRC) resistente o in progressione dopo chemioterapia a base di oxaliplatino.

Posologia/Impiego

Zaltrap deve essere somministrato sotto il controllo di un medico esperto nell'utilizzo di medicamenti antineoplastici.

La dose raccomandata di Zaltrap, somministrata sotto forma di infusione endovenosa della durata di 1 ora, è di 4 mg/kg di peso corporeo, seguita dal regime FOLFIRI.

I cicli di trattamento vanno ripetuti ogni 2 settimane. Il trattamento con Zaltrap deve continuare fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile.

Adeguamento della dose/titolazione

Interrompere il trattamento con Zaltrap nei seguenti casi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»):

·forte sanguinamento;

·perforazione gastrointestinale (GI);

·formazione di fistole;

·crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva;

·eventi tromboembolici arteriosi;

·eventi tromboembolici venosi di grado 4 (inclusa l'embolia polmonare);

·sindrome nefrosica o microangiopatia trombotica (MAT);

·reazioni da ipersensibilità gravi (inclusi broncospasmo, dispnea, angioedema e anafilassi);

·cicatrizzazione ritardata di ferita che richieda intervento medico;

·sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile.

Sospendere temporaneamente il trattamento con Zaltrap:

·per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato;

·in caso di reazione da ipersensibilità da lieve a moderata (comprese vampate di calore, eruzione della pelle, orticaria e prurito) fino alla risoluzione della reazione; Trattare con corticosteroidi o antistaminici secondo le indicazioni cliniche. Il pre-trattamento con corticosteroidi o antistaminici può essere preso in considerazione per i cicli successivi.

·in caso di ipertensione, fino a quando l'ipertensione non è controllata;

·in caso di grave ipertensione ricorrente, sospendere il trattamento fino a quando l'ipertensione sia controllata e ridurre la dose a 2 mg/kg nei cicli successivi;

·in caso di proteinuria ≥2 grammi nelle 24 ore e riprendere quando la proteinuria è <2 grammi nelle 24 ore. In caso di recidiva, la somministrazione deve essere sospesa fino al raggiungimento di valori di proteinuria <2 grammi nelle 24 ore e quindi la dose deve essere ridotta a 2 mg/kg;

·in caso di neutropenia <1,5 x 10⁹/l o piastrinopenia <75 x 10⁹/l, la somministrazione di Zaltrap/FOLFIRI deve essere interrotta fino al raggiungimento di un valore della conta dei neutrofili ≥1,5 x 10⁹/l o della conta delle piastrine ≥ a 75 x 10⁹/l.

Vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali».

Per altre tossicità legate a irinotecan e 5-FU, consultare il rispettivo riassunto delle caratteristiche del prodotto in vigore.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali su Zaltrap nei pazienti con insufficienza epatica.

I dati clinici suggeriscono che non è necessario alcun adeguamento della dose particolare nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata. Non sono disponibili dati per quanto riguarda la somministrazione di aflibercept in pazienti con grave insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali su Zaltrap nei pazienti con insufficienza renale. Sulla base dei dati clinici, l'esposizione ad aflibercept nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata è stata simile a quella osservata nei pazienti con funzionalità renale normale.

I dati clinici indicano che non è necessaria alcuna modifica della dose iniziale in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata. Vi sono dati scarsi riguardo pazienti con insufficienza renale grave, pertanto è necessario trattare questi pazienti con cautela.

Pazienti anziani

Nelle persone anziane non sono richiesti adeguamenti della dose di Zaltrap. L'eventuale insorgenza di diarrea e potenziale disidratazione deve essere attentamente monitorata nei pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

Non esistono dati sull'uso di Zaltrap nella popolazione pediatrica (vedere «Proprietà/effetti»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità grave nota ad aflibercept o a una delle sostanze ausiliarie elencate nella rubrica «Composizione».

Per le controindicazioni legate a irinotecan, acido folinico e 5-FU, consultare i rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto in vigore.

Avvertenze e misure precauzionali

Sanguinamenti

Nei pazienti trattati con aflibercept è stato riportato un incremento del rischio di sanguinamento, tra cui eventi emorragici gravi e talvolta fatali.

I pazienti devono essere monitorati per individuare i sintomi di sanguinamento. Aflibercept non deve essere somministrato a pazienti con sanguinamenti gravi.

Insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione

In pazienti trattati con Zaltrap sono stati riportati insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione. I pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di insufficienza cardiaca e riduzione della frazione di eiezione. In caso di comparsa di tali segni e sintomi, il trattamento con Zaltrap deve essere interrotto.

Perforazione gastrointestinale

In pazienti trattati con aflibercept sono stati documentati casi di perforazione gastrointestinale, inclusi degli eventi fatali.

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni e sintomi di perforazione gastrointestinale. Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che presentano perforazione gastrointestinale (vedere «Posologia/impiego»).

Formazione di fistole

In pazienti trattati con aflibercept si sono verificati casi di fistole in siti sia gastrointestinali sia non gastrointestinali (vedere «Effetti indesiderati»). Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano fistole (vedere «Posologia/impiego»).

Ipertensione

Nei pazienti trattati con Zaltrap/FOLFIRI è stato osservato un incremento del rischio di ipertensione di grado 3-4 (inclusi ipertensione e un caso di ipertensione essenziale).

Durante il trattamento con aflibercept si raccomanda di monitorare la pressione arteriosa ogni due settimane o come clinicamente indicato. In caso di ipertensione, la pressione arteriosa deve essere controllata con un'adeguata terapia antipertensiva e deve essere monitorata regolarmente. Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti con ipertensione non controllata. Nel caso di grave ipertensione ricorrente, il trattamento deve essere sospeso fino a quando l'ipertensione non è controllata e la dose di aflibercept deve essere ridotta a 2 mg/kg per i cicli successivi. In caso di crisi ipertensiva o di encefalopatia ipertensiva, il trattamento con aflibercept deve essere sospeso definitivamente (vedere «Posologia/impiego»).

Eventi tromboembolici arteriosi

In pazienti trattati con aflibercept sono stati osservati eventi tromboembolici arteriosi (tra cui attacco ischemico transitorio, ictus, angina pectoris, trombo intracardiaco, infarto miocardico, embolia arteriosa e colite ischemica). Non c'è esperienza clinica con aflibercept in pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA (New York Heart Association) III o IV. Si raccomanda di usare Zaltrap con cautela in pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari come ad esempio: coronaropatia o insufficienza cardiaca congestizia.

Il trattamento con aflibercept deve essere sospeso nei pazienti che presentano un evento tromboembolico arterioso.

Eventi tromboembolici venosi

Nei pazienti trattati con aflibercept sono stati riferiti eventi tromboembolici venosi, tra cui trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (raramente fatale).

La somministrazione di Zaltrap deve essere interrotta nei pazienti che manifestano eventi tromboembolici che mettono in pericolo la vita (grado 4) (tra cui embolia polmonare). I pazienti con TVP di grado 3 devono essere trattati con un anticoagulante come clinicamente appropriato e il trattamento con aflibercept può essere continuato. In caso di recidiva, nonostante un'adeguata terapia anticoagulante, il trattamento con aflibercept deve essere interrotto. È necessario monitorare attentamente i pazienti che manifestano eventi tromboembolici di grado ≤3.

Proteinuria

Nei pazienti trattati con aflibercept sono stati osservati proteinuria grave, sindrome nefrosica e microangiopatia trombotica. La proteinuria deve essere monitorata durante il trattamento con aflibercept per controllarne l'evoluzione o il peggioramento, mediante analisi delle urine con strisce reattive e tramite la determinazione del rapporto proteinuria/creatinuria (urinary protein creatinine ratio, UPCR). I pazienti con un UPCR >1 devono effettuare la raccolta delle urine nelle 24 ore. La somministrazione di aflibercept deve essere sospesa in caso di proteinuria nelle 24 ore ≥2 grammi e ripresa quando il valore di proteinuria torna <2 grammi nelle 24 ore. In caso di recidiva, la somministrazione deve essere sospesa fino al raggiungimento di valori di proteinuria <2 grammi nelle 24 ore e quindi la dose deve essere ridotta a 2 mg/kg. Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano sindrome nefrosica o microangiopatia trombotica.

Neutropenia e complicanze neutropeniche

Nei pazienti trattati con Zaltrap/FOLFIRI è stata osservata una maggiore incidenza di complicanze neutropeniche (neutropenia febbrile e infezione neutropenica). Si raccomanda il monitoraggio dell'emogramma con formula leucocitaria al basale e prima dell'inizio di ogni ciclo di aflibercept. La somministrazione di Zaltrap/FOLFIRI deve essere rinviata in attesa che la conta dei neutrofili sia ≥1,5 x 10⁹/l (vedere rubrica «Posologia/impiego»). Nei pazienti che presentano un maggior rischio di complicanze neutropeniche può essere considerato l'uso terapeutico di G-CSF alla prima comparsa di neutropenia di grado ≥3 e la profilassi secondaria.

Diarrea e disidratazione

Nei pazienti trattati con Zaltrap/FOLFIRI è stata osservata una maggiore incidenza di diarrea grave (vedere «Effetti indesiderati»). È necessario istituire una modifica della dose di FOLFIRI (vedere «Posologia/impiego»), somministrare medicamenti antidiarroici e adottare misure di reidratazione al bisogno.

Reazioni da ipersensibilità

In pazienti trattati con Zaltrap/FOLFIRI sono stati segnalati casi di reazioni da ipersensibilità gravi. La somministrazione di aflibercept deve essere interrotta in caso di reazione da ipersensibilità grave (compresi broncospasmo, dispnea, angioedema e anafilassi) e devono essere adottate le appropriate misure mediche. In caso di reazione da ipersensibilità da lieve a moderata (comprese vampate di calore, eruzione della pelle, orticaria e prurito), il trattamento con aflibercept deve essere temporaneamente sospeso, in attesa che la reazione si risolva. È possibile iniziare un trattamento con corticosteroidi e/o antistaminici come clinicamente indicato. Per i cicli successivi può essere considerato il pretrattamento con corticosteroidi e/o antistaminici, ma il trattamento con Zaltrap deve essere somministrato con cautela poiché in alcuni pazienti sono state osservate reazioni da ipersensibilità ricorrenti, nonostante il trattamento preventivo.

Cicatrizzazione ritardata di ferita

Il trattamento con aflibercept è associato a un rischio di cicatrizzazione ritardata di ferita e può alterarne la guarigione. Il trattamento con aflibercept deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato.

Si raccomanda di non iniziare il trattamento con aflibercept prima che siano trascorse almeno 4 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e prima che la ferita chirurgica sia completamente cicatrizzata. Per gli interventi chirurgici minori come il posizionamento di un accesso venoso centrale, una biopsia o l'estrazione di dente, il trattamento con aflibercept può essere iniziato/ripreso quando la ferita chirurgica è completamente guarita.

Il trattamento con aflibercept deve essere sospeso nei pazienti con cicatrizzazione ritardata di ferita che necessitino di un intervento medico (vedere «Posologia/impiego»).

Osteonecrosi dell'osso mandibolare/mascellare (ONJ)

Casi di osteonecrosi della mandibola/mascella sono stati riportati in pazienti con cancro trattati con Zaltrap, molti dei quali avevano ricevuto un trattamento concomitante con bifosfonati per uso endovenoso, per i quali l'osteonecrosi della mandibola/mascella costituisce un rischio identificato. Questo rischio deve quindi essere tenuto in particolare considerazione quando Zaltrap e i bifosfonati sono somministrati per uso endovenoso in concomitanza o in sequenza.

Anche le procedure interventistiche odontoiatriche invasive costituiscono un fattore di rischio identificato di osteonecrosi della mandibola/mascella. Va considerata la possibilità di effettuare una visita odontoiatrica e appropriate cure dentali preventive prima di iniziare il trattamento con Zaltrap.

Nei pazienti trattati con Zaltrap che hanno precedentemente ricevuto, o stanno ricevendo, bifosfonati per uso endovenoso, devono essere evitate, se possibile, procedure interventistiche odontoiatriche invasive (vedere «Effetti indesiderati»).

Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)

In pazienti trattati con aflibercept in monoterapia e in combinazione con altre chemioterapie, sono stati osservati casi di Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES). La PRES può presentarsi con stato mentale alterato, crisi epilettiche, nausea, vomito, cefalee o disturbi della vista. La diagnosi di PRES è confermata tramite imaging a risonanza magnetica (RM). Il trattamento con aflibercept deve essere interrotto nei pazienti che sviluppano PRES.

Uso intravitreale off-label

Zaltrap è una soluzione iperosmotica, non formulata per essere compatibile con l'ambiente intraoculare. Zaltrap non deve essere somministrato sotto forma di iniezione intravitreale.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Zaltrap, questo rischio deve essere attentamente considerato nei pazienti con fattori di rischio come l'ipertensione o anamnesi di aneurisma.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino con tappo perforabile da 4 ml e per flaconcino con tappo perforabile da 8 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione.

Interazioni farmacocinetiche

Le concentrazioni di aflibercept libero e legato misurate negli studi di combinazione erano paragonabili a quelle misurate nello studio con agente singolo, suggerendo che queste combinazioni (tra cui oxaliplatino, cisplatino, 5-FU, irinotecan, docetaxel, pemetrexed, gemcitabina ed erlotinib) non hanno alcun impatto sulla farmacocinetica di aflibercept.

Sulla base degli studi di combinazione di fase I e del confronto con i dati storici o pubblicati, aflibercept non ha alcun impatto sulla farmacocinetica dei seguenti agenti: irinotecan, 5-FU, oxaliplatino, cisplatino, docetaxel, pemetrexed, gemcitabina ed erlotinib.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati relativi all'uso di aflibercept in donne gravide. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, comprese malformazioni fetali esterne, viscerali e scheletriche (vedere «Dati preclinici»). Dato che l'angiogenesi è fondamentale per lo sviluppo del feto, l'inibizione dell'angiogenesi che si verifica in seguito alla somministrazione di Zaltrap può causare effetti indesiderati sulla gravidanza. Durante la gravidanza, il trattamento con aflibercept deve essere usato solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto. Se questo medicamento viene usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza durante l'assunzione di questo medicamento, dovrà essere informata del potenziale rischio per il feto. Il trattamento con aflibercept non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi di contraccezione. Le donne in età fertile devono essere avvisate di evitare una gravidanza durante il trattamento con Zaltrap e devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento.

Allattamento

Non sono stati condotti studi per valutare l'impatto di Zaltrap sulla produzione di latte, sulla presenza nel latte materno o sugli effetti nel bambino allattato.

Non è noto se aflibercept venga escreto nel latte umano. Non si può escludere un potenziale rischio per i neonati/lattanti. Occorre decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/sospendere il trattamento con Zaltrap tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti di aflibercept sulla capacità di condurre veicoli o impiegare macchine.

Se i pazienti accusano sintomi che interessano la vista, la concentrazione o la loro capacità di reazione, occorre raccomandare loro di non guidare né impiegare macchine.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Zaltrap in combinazione con FOLFIRI è stata valutata in pazienti precedentemente trattati per cancro del colon-retto metastatico (mCRC), di cui 611 pazienti trattati con 4 mg/kg di Zaltrap ogni due settimane (un ciclo) e 605 con placebo/FOLFIRI in uno studio di fase III (VELOUR). Ai pazienti è stato somministrato un numero mediano di 9 cicli di trattamento con Zaltrap/FOLFIRI.

Gli effetti indesiderati più comuni (tutti i gradi, incidenza ≥20%) riportati con un'incidenza di almeno il 2% superiore per il trattamento Zaltrap/FOLFIRI rispetto al trattamento placebo/FOLFIRI, in ordine di frequenza decrescente, sono stati i seguenti: leucopenia, diarrea, neutropenia, proteinuria, aumento dei livelli di AST, stomatite, stanchezza, piastrinopenia, aumento dei livelli di ALT, ipertensione, perdita ponderale, appetito ridotto, epistassi, mal di pancia, disfonia, aumento della creatinina sierica e cefalee.

Gli effetti indesiderati di grado 3-4 più comuni (≥5%) riportati con un'incidenza di almeno il 2% superiore per il trattamento Zaltrap/FOLFIRI rispetto al trattamento placebo/FOLFIRI, in ordine di frequenza decrescente, sono stati i seguenti: neutropenia (37%), diarrea (19%), ipertensione (19%), leucopenia (16%), stomatite (13%), stanchezza (13%), infezioni (12,3%), proteinuria (8%) e astenia (5%).

L'interruzione complessiva del trattamento a causa di effetti indesiderati (di tutti i gradi) è stata riportata nel 26,8% dei pazienti che hanno ricevuto il regime Zaltrap/FOLFIRI. Gli effetti indesiderati più comuni che hanno portato a interruzione definitiva in ≥1% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI sono stati i seguenti: astenia/stanchezza, infezioni, diarrea, disidratazione, ipertensione, stomatite, eventi tromboembolici venosi, neutropenia e proteinuria.

La dose di Zaltrap è stata modificata (riduzioni e/o omissioni) nel 16,7% dei pazienti. Ritardi di ciclo >7 giorni si sono verificati nel 59,7% dei pazienti trattati con Zaltrap/FOLFIRI.

I decessi dovuti a cause non legate alla progressione di malattia insorte nei 30 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose del trattamento in studio sono stati riportati in 16 dei 611 pazienti (2,6%) trattati con Zaltrap/FOLFIRI. Le cause di questi decessi nei pazienti che hanno ricevuto il regime Zaltrap/FOLFIRI sono state le seguenti: infezione (inclusa setticemia neutropenica) in 4 pazienti, disidratazione in 2 pazienti, ipovolemia in 1 paziente, encefalopatia metabolica in 1 paziente, eventi respiratori (insufficienza respiratoria acuta, polmonite da inalazione ed embolia polmonare) in 3 pazienti, patologie gastrointestinali (emorragia da ulcera peptica, infiammazione gastrointestinale e ostruzione dell'intestino crasso) in 3 pazienti e morte per causa sconosciuta in 2 pazienti.

Nello studio registrativo condotto in pazienti con mCRC, gli effetti indesiderati e le anomalie di laboratorio che si sono verificati in almeno il 20% dei pazienti e che erano comparabili tra i bracci (cioè la cui incidenza non superava il 2% in più per il trattamento con Zaltrap/FOLFIRI) sono stati i seguenti: anemia, nausea, vomito, stipsi, alopecia, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina e iperbilirubinemia.

Gli effetti indesiderati e le anomalie di laboratorio con un'incidenza superiore di almeno il 2% (di tutti i gradi) nei pazienti trattati con Zaltrap/FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con placebo/FOLFIRI sono elencati secondo la classificazione sistemica organica e la frequenza secondo la convenzione MedDRA (MedDRA System Organ Classes, inclusi anche quelli che non soddisfano questo criterio, ma che sono tipici della classe degli anti-VEGF).

Le frequenze si basano su tutti i gradi e sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (da ≥1/10 000 a <1/1000); molto raro (<1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (46,2%; G≥3: 12,3%).

Comune: infezioni neutropeniche/sepsi (2,3%; G≥3: 1,5%; infezioni delle vie urinarie (9,2%, G≥3: 0,8%); rinofaringite (4,6% G≥3: 0%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: leucopenia (78,3%; G≥3: 15,6%), neutropenia (67,8%; G≥3: 36,7%), piastrinopenia (47,4%; G≥3: 3,3%).

Comune: neutropenia febbrile (4,3%; G≥3: 4,3%).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni da ipersensibilità (4,3%; G≥3: 0,5%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (31,9%; G≥3: 3,4%).

Comune: disidratazione (9,0%; G≥3: 4,3%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalee (22,3%; G≥3: 1,6%).

Patologie cardiache

Non comune: insufficienza cardiaca.

Raro: diminuzione della frazione di eiezione.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (41,2%; G≥3: 19,1%), sanguinamenti (37,8%; G≥3: 2,9%).

Comune: tromboembolismo venoso (9,3%; G≥3: 7,9%), tromboembolismo arterioso (2,6%; G≥3: 1,8%).

Frequenza non nota: aneurisma e dissezioni arteriose.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: epistassi (27,7%; G≥3: 0,2%), disfonia (25,4%; G≥3: 0,5%) dispnea (11,8%; G≥3: 0,8%).

Comune: dolore orofaringeo (7,5%; G≥3: 0,2%), rinorrea (6,2%; G≥3: 0%).

Disturbi gastrointestinali

Molto comune: diarrea (69,2%; G≥3: 19,3%), stomatite (50,1%; G≥3: 12,8%), mal di pancia (26,8%; G≥3: 4,4%), mal di pancia alto (10,8%; G≥3: 1,1%).

Comune: emorroidi (5,7%; G≥3: 0%), emorragia rettale (5,2%; G≥3: 0,7%); proctalgia (5,2%; G≥3: 0,3%), stomatite aftosa (4,9%; G≥3: 0,7%); mal di denti (3,1%; G≥3: 0%); fistola (1,1%; G≥3: 0,3%).

Non comune: perforazione gastrointestinale (0,5%; G≥3: 0,5%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (11,0%; G≥3: 2,8%).

Comune: iperpigmentazione cutanea (8,2%; G≥3: 0%).

Non comune: guarigione ritardata delle ferite (0,5%; G≥3: 0,3%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: osteonecrosi dell'osso mandibolare/mascellare (ONJ).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: proteinuria (62%; G≥3: 7,9%), aumento della creatinina sierica (22,6%; G≥3: 0%).

Non comune: sindrome nefrosica (0,2%; G≥3: 0,2%), microangiopatia trombotica (0,2%; G≥3: 0%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (47,8%; G≥3: 12,6%), astenia (18,3%; G≥3: 5,1%).

Esami diagnostici

Molto comune: aumento dei livelli di AST (57,5%; G≥3: 3,1%), aumento dei livelli di ALT (47,3%; G≥3: 2,7%); perdita ponderale (31,9%; G≥3: 2,6%).

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Sanguinamento

I pazienti trattati con Zaltrap presentano un maggior rischio di sanguinamento, tra cui eventi emorragici gravi e talvolta fatali. Nello studio registrativo condotto su pazienti con mCRC, sono stati riferiti episodi di sanguinamento/emorragia (di tutti i gradi) nel 37,8% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI rispetto al 19,0% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. La forma più comune riportata di sanguinamento era l'epistassi lieve (grado 1-2) nel 27,7% dei pazienti trattati con Zaltrap/FOLFIRI. Casi di sanguinamento di grado 3-4, tra cui emorragia gastrointestinale, ematuria e sanguinamento post-operatorio sono stati riferiti nel 2,9% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI rispetto all'1,7% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. In altri studi, nei pazienti trattati con Zaltrap si sono verificati sanguinamenti intracranici ed sanguinamento polmonare/emottisi gravi, inclusi eventi fatali.

Perforazione gastrointestinale

Nei pazienti trattati con Zaltrap sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale, compresi degli eventi fatali. Nello studio registrativo condotto su pazienti con mCRC, sono stati riferiti casi di perforazione gastrointestinale (di tutti i gradi) in 3 dei 611 pazienti (0,5%) trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI e in 3 dei 605 pazienti (0,5%) trattati con placebo/FOLFIRI. Casi di perforazione gastrointestinale di grado 3-4 si sono verificati in tutti e 3 i pazienti (0,5%) trattati con Zaltrap/FOLFIRI e in 2 dei pazienti (0,3%) trattati con placebo/FOLFIRI. Nei tre studi clinici di fase III controllati con placebo (popolazioni affette da cancro di colon e retto, del pancreas o del polmone), l'incidenza di perforazione gastrointestinale è stata dello 0,8% per i pazienti trattati con Zaltrap e dello 0,3% per i pazienti trattati con placebo. Casi di perforazione gastrointestinale di grado 3-4 si sono verificati nello 0,8% dei pazienti trattati con Zaltrap e nello 0,2% dei pazienti trattati con placebo.

Formazione di fistole

Nei pazienti trattati con Zaltrap si è verificata formazione di fistole sia in siti gastrointestinali che non gastrointestinali. Nello studio registrativo condotto in pazienti con mCRC, si è osservata la formazione di fistole (siti anali, enterovescicali, enterocutanei, colo-vaginali, intestinali) in 9 dei 611 pazienti (1,5%) trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI e in 3 dei 605 pazienti (0,5%) trattati con il regime placebo/FOLFIRI. La formazione di fistole gastrointestinali di grado 3 si è verificata in 2 pazienti trattati con Zaltrap (0,3%) e in 1 paziente trattato con placebo (0,2%).

Ipertensione

Nello studio registrativo condotto in pazienti con mCRC è stata riportata ipertensione (tutti i gradi) nel 41,2% dei pazienti trattati con Zaltrap/FOLFIRI e nel 10,7% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. Si è riscontrato un maggior rischio di ipertensione di grado 3-4 (incluse ipertensione e un caso di ipertensione essenziale) nei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI. Ipertensione di grado 3 (che ha richiesto la correzione della terapia antipertensiva esistente o il trattamento con più di un medicamento) è stata riferita nell'1,5% dei pazienti trattati con il regime a base di placebo/FOLFIRI e nel 19,1% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI. Ipertensione di grado 4 (crisi ipertensiva) è stata riferita in 1 paziente (0,2%) trattato con il regime Zaltrap/FOLFIRI. Tra i pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI che hanno sviluppato ipertensione di grado 3-4, nel 54% l'insorgenza è avvenuta durante i primi due cicli di trattamento.

Eventi tromboembolici arteriosi (ETA)

Nello studio registrativo condotto in pazienti con mCRC, sono stati segnalati ETA (tra cui attacco ischemico transitorio, ictus, angina pectoris, trombo intracardiaco, infarto miocardico, embolia arteriosa e colite ischemica) nel 2,6% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI e nell'1,5% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. Eventi di grado 3-4 si sono verificati in 11 pazienti (1,8%) trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI e in 3 pazienti (0,5%) trattati con il regime placebo/FOLFIRI.

Eventi tromboembolici venosi (ETV)

Gli effetti indesiderati raggruppati sotto il termine di eventi tromboembolici venosi comprendono la trombosi venosa profonda e l'embolia polmonare. Nello studio registrativo condotto in pazienti con mCRC, si sono verificati ETV di ogni grado nel 9,3% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI e nel 7,3% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. ETV di grado 3-4 si sono verificati nel 7,9% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI e nel 6,3% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. Embolia polmonare si è verificata nel 4,6% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI e nel 3,5% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI.

Proteinuria

Nello studio registrativo condotto su pazienti con mCRC, è stata riportata proteinuria (confermata a livello globale da dati clinici e di laboratorio) nel 62,2% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI rispetto al 40,7% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. Proteinuria di grado 3-4 si è verificata nel 7,9% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI rispetto all'1,2% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. Sindrome nefrosica si è verificata in 2 pazienti (0,5%) trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI, rispetto a nessuno dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. A un paziente trattato con il regime Zaltrap/FOLFIRI che presentava proteinuria e ipertensione è stata diagnosticata microangiopatia trombotica (MAT).

Neutropenia e complicanze neutropeniche

Nello studio registrativo condotto in pazienti con mCRC, è stata osservata neutropenia (tutti i gradi) nel 67,8% dei pazienti trattati con Zaltrap/FOLFIRI e nel 56,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI. Neutropenia di grado 3-4 è stata osservata nel 36,7% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI e nel 29,5% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. La complicanza neutropenica di grado 3-4 più comunemente riportata è stata la comparsa di neutropenia febbrile nel 4,3% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI rispetto all'1,7% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. Infezione/setticemia neutropenica di grado 3-4 si è verificata nell'1,5% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI e nell'1,2% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI.

Infezioni

Le infezioni si sono verificate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI (46,2%, tutti i gradi; 12,3% grado 3-4) rispetto ai pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI (32,7%, tutti i gradi; 6,9%, grado 3-4) in particolare per quanto riguarda le seguenti infezioni: infezione urinaria, rinofaringite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione polmonare, infezione del sito del catetere e infezione dentaria.

Diarrea e disidratazione

Nello studio registrativo condotto su pazienti con mCRC, è stata osservata diarrea (tutti i gradi) nel 69,2% dei pazienti trattati con Zaltrap/FOLFIRI e nel 56,5% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. È stata osservata disidratazione (tutti i gradi) nel 9,0% dei pazienti trattati con Zaltrap/FOLFIRI e nel 3,0% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. Diarrea di grado 3-4 è stata riportata nel 19,3% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI, rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI. Disidratazione di grado 3-4 è stata riportata nel 4,3% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI, rispetto all'1,3% dei pazienti trattati con placebo/FOLFIRI.

Reazioni da ipersensibilità

Nello studio registrativo condotto in pazienti con mCRC, sono state riportate reazioni da ipersensibilità gravi nello 0,3% dei pazienti trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI e nello 0,5% dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI.

Cicatrizzazione ritardata di ferita

Il trattamento con Zaltrap è associato al rischio di ritardo di cicatrizzazione delle ferite (deiscenza delle ferite, perdita dall'anastomosi). Nello studio registrativo condotto in pazienti con mCRC si è osservato un ritardo nella cicatrizzazione in 3 pazienti (0,5%) trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI e in 5 pazienti (0,8%) trattati con il regime placebo/FOLFIRI. Cicatrizzazione ritardata di ferita di grado 3 è stata riportata in 2 pazienti (0,3%) trattati con il regime Zaltrap/FOLFIRI e in nessuno dei pazienti trattati con il regime placebo/FOLFIRI.

Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nel corso dello studio registrativo di fase III condotto in pazienti con CRC metastatico non sono stati riportati casi di PRES. È stato riportato un caso di PRES in pazienti trattati con Zaltrap sia in monoterapia (0,5%) che in combinazione con altre chemioterapie.

Popolazione pediatrica

La sicurezza nei pazienti pediatrici non è stata stabilita.

Pazienti anziani

I pazienti anziani (≥65 anni) hanno maggiore probabilità di avere effetti indesiderati. L'incidenza di diarrea, vertigini, astenia, perdita ponderale e disidratazione è risultata superiore di almeno il 5% negli anziani rispetto ai pazienti più giovani.

Insufficienza renale

Con Zaltrap è stato trattato un numero limitato di pazienti con insufficienza renale moderata/grave al basale (N=49). In questi pazienti, gli eventi non renali sono risultati generalmente comparabili a quelli riportati nei pazienti con insufficienza renale e nei pazienti senza insufficienza renale, tranne la disidratazione (tutti i gradi), che si è verificata con incidenza superiore al 10%.

Immunogenicità

Come per tutte le proteine con attività terapeutica, Zaltrap presenta un rischio di immunogenicità.

Diciassette pazienti trattati con Zaltrap (1,6%) e 2 pazienti trattati con placebo (0,2%) sono risultati positivi ai test degli anticorpi neutralizzanti (ADA), 4 con titoli >900.

Gli anticorpi neutralizzanti contro Zaltrap possono legarsi alla parte di aflibercept che riconosce il VEGF e interagire potenzialmente con gli stessi domini dei recettori cellulari. Ad oggi, l'esperienza clinica non è sufficiente per valutare il rischio.

I dati di immunogenicità sono fortemente dipendenti dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l'incidenza osservata della positività anticorpale nel test può essere influenzata da numerosi fattori, come la manipolazione del campione, il momento della raccolta dei campioni, medicamenti concomitanti e patologie sottostanti. Per questi motivi, il confronto tra l'incidenza degli anticorpi diretti contro Zaltrap e l'incidenza degli anticorpi diretti contro altri medicamenti può essere fuorviante.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di posologia eccessiva con Zaltrap.

Segni e sintomi

Non sono disponibili informazioni sulla sicurezza di aflibercept somministrato a posologie superiori a 7 mg/kg ogni 2 settimane o 9 mg/kg ogni 3 settimane. Gli effetti indesiderati più comunemente osservati a tali livelli posologici sono risultati analoghi a quelli osservati alla dose terapeutica.

Trattamento

Non esistono antidoti specifici alla posologia eccessiva di Zaltrap. I casi di posologia eccessiva devono essere gestiti con trattamenti sintomatici appropriati, soprattutto per quanto riguarda il monitoraggio e il trattamento dell'ipertensione e della proteinuria. Il paziente deve rimanere sotto stretta supervisione medica al fine di monitorare eventuali effetti indesiderati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XX44

Meccanismo d'azione

Il fattore di crescita A e B dell'endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]) e il fattore di crescita placentare (placental growth factor, PlGF) fanno parte della famiglia dei fattori angiogenici VEGF che possono agire da potenti fattori mitogeni, chemiotattici e di regolazione della permeabilità vascolare per le cellule endoteliali. L'azione del VEGF-A si esplica tramite due recettori tirosin-chinasici, VEGFR-1 e VEGFR-2, presenti sulla superficie delle cellule endoteliali. Il PlGF e il VEGF-B si legano soltanto al VEGFR-1, che è presente anche sulla superficie dei leucociti. L'eccessiva attivazione di questi recettori da parte del VEGF-A può comportare una neovascolarizzazione patologica e un'eccessiva permeabilità vascolare. Anche il PlGF è coinvolto nella neovascolarizzazione patologica e nel reclutamento di cellule infiammatorie nei tumori.

Aflibercept, conosciuto in letteratura scientifica anche come VEGF TRAP, è una proteina di fusione ricombinante costituita dalle porzioni di legame con il VEGF dei domini extracellulari dei recettori umani del VEGF 1 e 2 fusi con la porzione Fc dell'IgG1 umana. Aflibercept funge da recettore solubile di captazione che si lega, con un'affinità maggiore di quella dei recettori nativi, al VEGF-A e anche ai ligandi correlati PlGF e VEGF-B. Agendo come ligando trappola, aflibercept impedisce il legame dei ligandi endogeni ai corrispondenti recettori nativi con conseguente blocco dei segnali mediati dai recettori stessi.

Aflibercept impedisce l'attivazione dei recettori del VEGF e la proliferazione delle cellule endoteliali, inibendo in tal modo la crescita di nuovi vasi in grado di fornire ossigeno e sostanze nutritive ai tumori.

Aflibercept si lega al VEGF-A umano (costante di dissociazione di equilibrio K_D di 0,5 pM per il VEGF-A₁₆₅ e 0,36 pM per il VEGF-A₁₂₁), al PlGF umano (K_D di 39 pM per il PlGF-2) e al VEGF-B umano (K_D di 1,92 pM) per formare un complesso inerte, stabile e privo di attività biologica rilevabile.

Farmacodinamica

La somministrazione di aflibercept nei topi con tumori xenotrapiantati o allotrapiantati ha inibito la crescita di vari tipi di cancro.

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Zaltrap sono state valutate in uno studio clinico randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con cancro del colon-retto metastatico precedentemente sottoposti a chemioterapia a base di oxaliplatino in combinazione o meno con bevacizumab (studio VELOUR). Complessivamente sono stati randomizzati 1226 pazienti (1:1) ai quali è stato somministrato Zaltrap (N=612; 4 mg/kg in infusione endovenosa di 1 ora al giorno 1) o placebo (N=614), in combinazione con 5-fluouracile ed irinotecan [FOLFIRI: irinotecan 180 mg/m² in infusione endovenosa di 90 minuti e acido folinico (racemo DL) 400 mg/m² in infusione endovenosa di 2 ore somministrati contemporaneamente al giorno 1 del ciclo utilizzando un deflussore a Y, seguiti da 5-FU 400 mg/m² in bolo endovenoso, seguiti da 5-FU 2400 mg/m² in infusione endovenosa continua di 46 ore]. I cicli di trattamento in entrambi i bracci sono stati ripetuti ogni due settimane. I pazienti sono stati trattati fino a progressione di malattia o comparsa di tossicità inaccettabile. L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale. L'attribuzione del trattamento è stata stratificata in base al performance status ECOG (0 vs 1 vs 2) e al trattamento precedente con bevacizumab (sì vs no).

Le caratteristiche demografiche erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento (età, razza, performance status ECOG e precedente trattamento con bevacizumab). L'età mediana dei 1226 pazienti randomizzati nello studio era di 61 anni, il 58,6% era di sesso maschile, il 97,8% presentava un performance status (PS) ECOG basale di 0 o 1. Inoltre, tra i 1226 pazienti randomizzati, l'89,4% e il 90,2% dei pazienti trattati rispettivamente con regimi di placebo/FOLFIRI e Zaltrap/FOLFIRI erano stati sottoposti a precedente terapia in associazione a chemioterapia a base di oxaliplatino in un quadro di malattia metastatica o avanzata. Circa il 10% dei pazienti inclusi (il 10,4% e il 9,8% dei pazienti trattati rispettivamente con i regimi placebo/FOLFIRI e Zaltrap/FOLFIRI) avevano ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante a base di oxaliplatino e hanno mostrato una progressione inferiore o uguale a 6 mesi dopo la chemioterapia adiuvante. A 373 pazienti (30,4%) la precedente chemioterapia a base di oxaliplatino era stata somministrata in combinazione con bevacizumab.

Nella tabella seguente sono riepilogati i risultati di efficacia complessiva relativi al regime Zaltrap/FOLFIRI rispetto al regime placebo/FOLFIRI:

Endpoint primari di efficacia - Popolazione ITT

Con il regime terapeutico Zaltrap/FOLFIRI nei pazienti precedentemente trattati con bevacizumab è stato osservato un effetto del trattamento numericamente inferiore sulla sopravvivenza globale [HR (IC 95%): 0,862; (da 0,676 a 1,1)], rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto bevacizumab precedentemente [HR (IC 95%): 0,788 (da 0,671 a 0,925)], senza che tale differenza tra i due sottogruppi sia statisticamente significativa. L'HR (IC 95%) per la sopravvivenza globale è stato di 0,768 (da 0,637 a 0,925) per il performance status ECOG 0 e di 0,869 (da 0,712 a 1,052) per il performance status ECOG 1.

I pazienti con ipertensione preesistente hanno avuto un effetto superiore sulla sopravvivenza globale con il regime Zaltrap/FOLFIRI: 15,5 vs. 12,7 mesi [HR 0,714 (IC 95%) 0,572, 0,884)] rispetto a pazienti con ipertensione preesistente: 12,8 vs. 11,7 mesi [HR (IC 95%): 0,883 (da 0,74 a 1,054)], senza che tale differenza tra i due sottogruppi sia statisticamente significativa.

Sono state effettuate analisi esploratorie dei marcatori biologici, incluse analisi dello stato mutazionale di RAS in 482 dei 1226 pazienti (n = 240 aflibercept, 242 placebo). In pazienti con tumori RAS wild type, il rapporto di rischio (HR) (IC 95%) per la sopravvivenza globale (OS) era 0,7 (0,5-1,0), con una sopravvivenza mediana globale di 16,0 mesi per i pazienti trattati con aflibercept e di 11,7 mesi per i pazienti trattati con placebo.

I dati corrispondenti in pazienti con tumore RAS mutato hanno dimostrato un HR per la OS di 0,9 (0,7-1,2), con una sopravvivenza globale mediana rispettivamente di 12,6 e 11,2 mesi per il gruppo trattato con aflibercept e quello trattato con placebo. Questi dati sono esplorativi e il test di interazione statistica era non significativo (mancanza di evidenza di eterogeneità nell'effetto del trattamento fra i sottogruppi RAS wild type e RAS mutato).

Farmacocinetica

Assorbimento

Allo schema posologico raccomandato di 4 mg/kg ogni due settimane, le concentrazioni di aflibercept in forma libera erano vicine a quelle raggiunte allo stato stazionario entro il secondo ciclo di trattamento, essenzialmente senza accumulo (rapporto di accumulo di 1,2 allo stato stazionario rispetto alla prima somministrazione).

Distribuzione

Il volume di distribuzione di aflibercept in forma libera allo stato stazionario è di circa 8 litri.

Metabolismo

Non sono stati condotti studi sul metabolismo di aflibercept poiché si tratta di una proteina. Si presume che aflibercept venga degradato in peptidi più piccoli e singoli amminoacidi.

Eliminazione

Aflibercept in forma libera viene eliminato principalmente tramite il legame al VEGF endogeno, in modo da formare un complesso inattivo stabile. Al pari di altre grosse proteine, si presume che l'eliminazione di aflibercept in forma libera o legata avvenga più lentamente tramite meccanismi biologici diversi, quali il catabolismo proteolitico. Aflibercept legato al VEGF viene eliminato senza un aumento apprezzabile della dissociazione reversibile e senza la formazione di immunocomplessi più grandi.

A posologie superiori a 2 mg/kg, l'eliminazione di aflibercept in forma libera è di 1,0 l/giorno con un'emivita terminale di 6 giorni.

Si presume che l'eliminazione renale di aflibercept sia minimale.

Linearità/non linearità

In base all'eliminazione del medicamento target-mediata, aflibercept in forma libera mostra tempi di eliminazione non lineari a dosi inferiori a 2 mg/kg, probabilmente a causa della capacità di legame ad alta affinità di aflibercept al VEGF endogeno. L'eliminazione lineare osservata nell'intervallo posologico compreso tra 2 e 9 mg/kg è probabilmente dovuta a meccanismi biologici di eliminazione non saturabili, quali il catabolismo proteico.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Il peso ha influito sull'eliminazione e il volume di distribuzione di aflibercept in forma libera, determinando un aumento dell'esposizione ad aflibercept del 29% nei pazienti di peso ≥100 kg.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali su Zaltrap in pazienti con insufficienza epatica.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi formali su Zaltrap in pazienti con insufficienza renale.

Dati preclinici

La somministrazione per uso endovenoso settimanale/bisettimanale di aflibercept in macachi cinomolghi (in età riproduttiva) per un massimo di 6 mesi ha determinato variazioni a livello scheletrico (effetti sulla cartilagine di accrescimento e sullo scheletro assiale e appendicolare), cavità nasale, reni, ovaie e ghiandole surrenali. La maggior parte delle osservazioni relative ad aflibercept sono state effettuate alla dose minima testata, corrispondente a una esposizione plasmatica vicina a quella osservata nei pazienti trattati con la dose terapeutica. In un altro studio condotto su macachi cinomolghi non in età riproduttiva (trattati per uso endovenoso per 3 mesi), sono stati osservati effetti simili a esposizioni inferiori rispetto a quelle osservate nei pazienti alla dose terapeutica. Nelle scimmie in età riproduttiva e non, la maggior parte degli effetti indotti da aflibercept erano reversibili dopo un periodo di 5 mesi senza medicamento, ad eccezione di quelli riguardanti scheletro e cavità nasali. La maggior parte degli effetti è stata associata all'attività farmacologica di aflibercept.

La somministrazione di aflibercept ha determinato una cicatrizzazione ritardata di ferita nei conigli. Nei modelli di ferita cutanea escissionale e incisionale a tutto spessore, la somministrazione di aflibercept ha ridotto la reazione fibrotica, la neovascolarizzazione, l'iperplasia/ri-epitelializzazione epidermica e la resistenza alla trazione. Aflibercept non ha esacerbato la formazione di trombi venosi e arteriosi nei conigli. Aflibercept ha causato un aumento della pressione arteriosa nei roditori normotesi.

Mutagenicità

Non sono stati condotti studi per la valutazione della mutagenicità di aflibercept.

Carcinogenicità

Non sono stati condotti studi per la valutazione della cancerogenicità di aflibercept.

Tossicità riproduttiva

È stata dimostrata l'embriotossicità e la teratogenicità di aflibercept somministrato per uso endovenoso a conigli gravidi effettuata ogni 3 giorni durante il periodo di organogenesi (dal 6° al 18° giorno di gestazione) con posologie approssimativamente da 1 a 15 volte superiori alla dose di 4 mg/kg ogni 2 settimane usata nell'uomo. Gli effetti osservati sono stati i seguenti: diminuzione del peso corporeo materno, maggior numero di riassorbimenti fetali e maggiore incidenza di malformazioni fetali esterne, viscerali e scheletriche.

Compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi specifici su aflibercept negli animali per valutare l'effetto sulla fertilità.

Tuttavia, i risultati di uno studio di tossicità a dosi ripetute suggeriscono che aflibercept potrebbe compromettere le funzioni riproduttive e la fertilità.

Nelle femmine di macachi cinomolghi in età riproduttiva trattate per uso endovenoso per 6 mesi è stata evidenziata un'inibizione della funzionalità ovarica e dello sviluppo follicolare, confermata dalla diminuzione del peso delle ovaie, dalla diminuzione della quantità di tessuto luteale, dalla diminuzione del numero di follicoli in via di maturazione, dall'atrofia dell'endometrio e del miometrio, dall'atrofia vaginale, dalla soppressione dei picchi di progesterone e dalla perdita del normale ciclo mestruale a una posologia pari o superiore a 3 mg/kg/dose.

Nei maschi di macachi cinomolghi in età riproduttiva trattati per uso endovenoso per 6 mesi sono stati osservati una mobilità diminuita degli spermatozoi e un aumento dell'incidenza di anomalie morfologiche degli spermatozoi a una posologia pari o superiore a 3 mg/kg/dose. Gli effetti indotti da aflibercept per uso endovenoso nei macachi sulla funzione riproduttiva e sulla fertilità si sono verificati a esposizioni vicine a quelle osservate nei pazienti trattati con la dose terapeutica raccomandata. Gli effetti in questione sono risultati pienamente reversibili entro un periodo di 8-18 settimane dall'ultima iniezione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti, fatta eccezione per quelli elencati nella rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo la diluizione nella sacca per infusione

La stabilità fisico-chimica durante l'uso è stata dimostrata per 24 ore a 2-8 °C e per 8 ore a 25 °C.

Da un punto di vista microbiologico, la soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, i tempi e le condizioni di conservazione prima della somministrazione rientrano nella responsabilità di chi lo utilizza e normalmente non devono superare le 24 ore a 2-8 °C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il flaconcino con tappo perforabile in frigorifero (2-8 °C) nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Tenere il medicamento fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Zaltrap è una soluzione sterile, priva di conservanti e non pirogena. Pertanto, la soluzione per infusione deve essere preparata da un operatore sanitario con l'adozione di procedure di manipolazione sicure e tecniche asettiche.

Come per qualsiasi altro medicamento, deve essere prestata cautela durante la manipolazione di Zaltrap, considerando l'uso di dispositivi di contenimento, dispositivi di protezione individuale (ad esempio, guanti) e procedure di preparazione.

Preparazione della soluzione per infusione

·Esaminare visivamente il flaconcino di Zaltrap prima dell'uso. La soluzione concentrata deve apparire limpida e priva di particelle.

·In base alla dose da somministrare al paziente, prelevare il volume necessario di concentrato di Zaltrap dal flaconcino. La preparazione della soluzione per infusione potrebbe richiedere l'utilizzo di più flaconcini.

·Diluire la quantità di medicamento fino al volume di applicazione richiesto con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) o una soluzione per infusione di glucosio al 5%. La concentrazione finale della soluzione per infusione finale di Zaltrap per uso endovenoso deve essere mantenuta tra 0,6 mg/ml e 8 mg/ml di aflibercept.

·Devono essere utilizzate sacche per infusione in PVC con DEHP o sacche per infusione in poliolefine (senza DEHP e senza PVC).

·Zaltrap è confezionato in flaconcini monouso con tappo perforabile. Non perforare nuovamente il flaconcino dopo la perforazione iniziale. Le quantità di concentrato non utilizzate devono essere eliminate.

Come per tutti i medicamenti somministrati per uso parenterale, la soluzione di Zaltrap diluita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza eventuale di particelle o di scolorimento prima della somministrazione.

Le soluzioni diluite di Zaltrap devono essere somministrate mediante set di infusione dotati di filtro di polietersulfone da 0,2 micron, che devono essere composti da uno dei materiali seguenti:

·cloruro di polivinile (PVC) contenente di (2-etilesile) ftalato (DEHP)

·PVC privo di DEHP contenente triottil-trimellitato (TOTM)

·poliprolilene

·PVC con rivestimento in polietilene

·poliuretano

I filtri fabbricati in fluoruro polivinilico (PVDF) o in nylon non devono essere usati.

Il medicamento non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

62676 (Swissmedic)

Confezioni

Flaconcino perforabile da 100 mg/4 ml: 1

Flaconcino perforabile da 200 mg/8 ml: 1 [A]

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Stato dell'informazione

Novembre 2025