Zavicefta^® 2.0 g/0.5 g

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Ceftazidimum ut ceftazidimum pentahydricum, avibactamum ut avibactamum natricum.

Sostanze ausiliarie

Natrii carbonas anhydricus.

Contenuto di sodio per flaconcino: 145 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Per uso endovenoso solo dopo ricostituzione e diluizione.

1 flaconcino contiene 2 g di ceftazidima (come ceftazidima-pentaidrato) e 0.5 g di avibactam (come avibactam sodico). La polvere è di colore da bianco a giallo.

Dopo la ricostituzione, 1 ml di soluzione contiene 167.3 mg di ceftazidima e 41.8 mg di avibactam (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Zavicefta è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni solo se il test di sensibilità microbiologica ha confermato, o esiste un forte sospetto, che l'infezione sia causata da batteri sensibili (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»):

Adulti e pazienti pediatrici dalla nascita (età gestazionale ≥31 settimane) a <18 anni:

·Infezioni intra-addominali complicate (cIAI).

·Infezioni complicate del tratto urinario (cUTI), inclusa la pielonefrite.

·Polmonite nosocomiale (HAP), compresa la polmonite associata alla ventilazione artificiale (VAP).

Adulti:

·Trattamento di pazienti adulti con batteriemia in associazione o in sospetta associazione a una delle infezioni sopra elencate.

Per prevenire un rapido sviluppo della resistenza a Zavicefta, si può usare Zavicefta per trattare tali infezioni solo se sono considerati inappropriati gli antibiotici raccomandati per il trattamento iniziale di queste infezioni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Devono essere seguite le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare le raccomandazioni d'uso per prevenire l'aumento dell'antibiotico-resistenza.

Si raccomanda pertanto di designare l'indicazione e avviare la terapia con Zavicefta in ospedale sotto la supervisione di uno specialista, ad esempio un infettivologo.

Posologia/Impiego

Adulti

La posologia raccomandata per Zavicefta nei pazienti adulti è 1 flaconcino (ogni flaconcino contiene 2.0 g di ceftazidima e 0.5 g di avibactam), che viene somministrato mediante infusione endovenosa (e.v.) nel corso di 2 h. Ripetere il trattamento ogni 8 h. Nei pazienti con insufficienza renale (CrCl ≤50 ml/min), seguire le raccomandazioni posologiche riportate nella Tabella 2A.

Tabella 1A: Dosaggi endovenosi raccomandati per Zavicefta negli adulti con CrCl >50 ml/min

¹ Da usare in associazione con metronidazolo quando è nota o sospetta la presenza di microrganismi patogeni anaerobi che stiano contribuendo al processo infettivo.

² Da usare in combinazione con un agente antibatterico attivo contro i patogeni Gram-positivi quando è noto o si sospetta che questi stiano contribuendo al processo infettivo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

³ La durata del trattamento include la terapia endovenosa e orale. I tempi di passaggio dalla terapia con Zavicefta per via endovenosa a quella orale con un altro antibiotico dipendono dalla situazione clinica, ma in genere questo cambiamento richiede circa 5 giorni (la durata minima del trattamento con ceftazidima/avibactam è stata di 5 giorni in studi clinici).

⁴ In caso di batteriemia, la durata del trattamento può essere aumentata fino a 14 giorni.

Pazienti pediatrici (dalla nascita (età gestazionale (EG) ≥31 settimane) a <18 anni)

La posologia raccomandata per Zavicefta nei pazienti pediatrici dalla nascita (EG ≥31 settimane) a <18 anni con cIAI, cUTI e HAP/VAP dipende dall'età e dal peso del paziente. Zavicefta viene somministrato mediante infusione endovenosa (e.v.) per 2 ore ogni 8 ore o 12 ore, cfr. la Tabella 1B e Tabella 1C.

Tabella 1B: Dose endovenosa di Zavicefta raccomandata nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 mesi con CrCl¹ stimata >50 ml/min/1.73 m²

¹ CrCl stimata usando la formula Bedside Schwartz.

² Da usare in associazione con metronidazolo quando è nota o sospetta la presenza di microrganismi patogeni anaerobi che stiano contribuendo al processo infettivo.

³ Da usare in combinazione con un agente antibatterico attivo contro i patogeni Gram-positivi quando è noto o si sospetta che questi stiano contribuendo al processo infettivo.

⁴ La durata del trattamento riportata include la terapia endovenosa e la successiva terapia orale.

⁵ Sono disponibili solo esperienze limitate sull'uso di Zavicefta in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e <6 mesi (cfr. «Farmacocinetica»).

⁶ Ceftazidima/avibactam è un preparato combinato in un rapporto di miscelazione fisso di 4:1. Le raccomandazioni posologiche si basano esclusivamente sul componente ceftazidima (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

⁷ I pazienti pediatrici studiati di età compresa tra 3 e 12 mesi erano neonati a termine (EG ≥37 settimane).

Tabella 1C: Dose endovenosa di Zavicefta raccomandata nei pazienti pediatrici di età inferiore a 3 mesi⁷

¹ Da usare in associazione con metronidazolo quando è nota o sospetta la presenza di microrganismi patogeni anaerobi che stiano contribuendo al processo infettivo.

² Da usare in combinazione con un agente antibatterico attivo contro i patogeni Gram-positivi quando è noto o si sospetta che questi stiano contribuendo al processo infettivo.

³ La durata del trattamento include la terapia endovenosa e la successiva terapia orale.

⁴ Ceftazidima/avibactam è un preparato combinato in un rapporto di miscelazione fisso di 4:1. Le raccomandazioni posologiche si basano esclusivamente sul componente ceftazidima (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

⁵ Pretermine definito come EG <37 settimane.

⁶ Età post-mestruale.

⁷ Pazienti con creatinina sierica pari o inferiore al limite superiore della norma per l'età.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica (cfr. «Farmacocinetica»). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale sono raccomandati i seguenti aggiustamenti posologici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Le Tabelle 2A/B mostrano gli aggiustamenti posologici raccomandati nei pazienti con clearance della creatinina stimata di ≤50 ml/min. Le informazioni sulla posologia di Zavicefta nei pazienti in dialisi valgono nel caso di emodialisi intermittente.

Tabella 2A: Dosaggio raccomandato nei pazienti adulti con clearance della creatinina stimata ≤50 ml/min¹

¹ Le raccomandazioni posologiche si basano su modelli farmacocinetici.

² Clearance della creatinina (CrCl) stimata usando la formula di Cockcroft-Gault.

³ Ceftazidima e avibactam vengono eliminati con l'emodialisi (cfr. «Posologia eccessiva» e «Farmacocinetica»). Nei giorni della dialisi, somministrare Zavicefta dopo il completamento dell'emodialisi.

Tabella 2B: Dosaggio raccomandato nei pazienti pediatrici, da 2 a <18 anni d'età, con clearance della creatinina stimata ≤50 ml/min ¹

¹ Le raccomandazioni posologiche si basano su modelli farmacocinetici.

² Clearance della creatinina stimata (CrCl) usando la formula di Schwartz per pazienti pediatrici (ml/min/1.73 m²).

³ Ceftazidima e avibactam vengono eliminati con l'emodialisi (cfr. «Posologia eccessiva» e «Farmacocinetica»). Nei giorni della dialisi, pertanto, somministrare Zavicefta dopo il completamento dell'emodialisi.

I dati per pazienti pediatrici affetti da cIAI, cUTI e HAP/VAP con CrCl ≤50 ml/min/1.73 m² di età inferiore a 2 anni non sono sufficienti per raccomandare uno schema posologico.

Emodialisi

Ceftazidima e avibactam vengono eliminati con l'emodialisi. Nei giorni della dialisi, somministrare pertanto Zavicefta dopo il completamento dell'emodialisi.

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Aggiustare la posologia in caso di insufficienza renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei pazienti pediatrici di età gestazionale inferiore a 31 settimane non è stata dimostrata.

Modo di somministrazione

Zavicefta viene somministrato mediante infusione endovenosa nel corso di 2 ore per un volume di infusione adatto (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»). Nei pazienti pediatrici, il volume di infusione può essere adeguato (cfr. anche in questo caso «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Ricostituzione e diluizione

Per le indicazioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicamento prima della somministrazione, cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Ipersensibilità agli antibiotici a base di cefalosporina.

Reazione da ipersensibilità improvvisa e grave (ad es. reazione anafilattica, reazione cutanea grave) a qualsiasi altro tipo di antibiotico β-lattamico (ad es. penicilline, monobactami o carbapenemi).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni da ipersensibilità

Come con tutti gli antibiotici β-lattamici, sono state segnalate reazioni da ipersensibilità gravi e occasionalmente fatali (cfr. «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Le reazioni da ipersensibilità possono anche portare alla sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può evolvere in infarto miocardico. I primi sintomi di tali reazioni possono includere dolori toracici che si manifestano in associazione a una reazione allergica agli antibiotici beta-lattamici (cfr. «Effetti indesiderati»).

In caso di gravi reazioni da ipersensibilità, interrompere immediatamente il trattamento con Zavicefta. Adottare misure di emergenza adeguate.

Prima di iniziare la terapia, occorre determinare se il paziente presenta nell'anamnesi reazioni da ipersensibilità grave a ceftazidima, ad altre cefalosporine o a qualsiasi altro antibiotico β-lattamico. Usare ceftazidima/avibactam con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave agli antibiotici β-lattamici.

Gravi reazioni cutanee al medicamento

In pazienti trattati con antibiotici β-lattamici, tra cui Zavicefta, sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) da medicamento, come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica, esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), eritema multiforme e pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) (cfr. anche «Effetti indesiderati»). Se si manifestano tali reazioni, Zavicefta deve essere immediatamente interrotto e deve essere presa in considerazione una terapia alternativa.

Popolazione pediatrica

Vi è un potenziale rischio di sovradosaggio, in particolare in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 12 mesi di età. Si raccomanda cautela per il calcolo del volume di somministrazione della dose (cfr. «Posologia eccessiva» e «Indicazioni per la manipolazione»).

Pazienti con insufficienza renale

Ceftazidima e avibactam vengono escreti attraverso i reni, pertanto la dose deve essere ridotta in base al grado di insufficienza renale (cfr. «Posologia/impiego»). I pazienti con insufficienza renale devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la sicurezza e l'efficacia. Per i pazienti con ridotta funzionalità renale, si raccomanda uno stretto monitoraggio della clearance stimata della creatinina. In alcuni pazienti, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento dell'infezione, la clearance della creatinina, determinata sulla base del livello di creatinina sierica, può cambiare rapidamente.

In associazione all'impiego di ceftazidima, quando la dose non veniva ridotta nei pazienti con insufficienza renale, sono state riportate occasionalmente sequele neurologiche, inclusi tremore, mioclono, stato epilettico non convulsivo, convulsioni, encefalopatia e coma (cfr. «Posologia/impiego»).

Il trattamento concomitante con cefalosporine ad alte dosi e medicamenti nefrotossici come aminoglicosidi o diuretici potenti (ad es. furosemide) può influire negativamente sulla funzione renale.

Diarrea associata a Clostridioides difficile

Durante il trattamento con ceftazidima/avibactam sono stati riportati casi di diarrea associata a Clostridioides difficile di severità da lieve a pericolosa per la vita. Nei pazienti che manifestano diarrea durante o dopo l'uso di Zavicefta, considerare la possibilità di questa diagnosi (cfr. «Effetti indesiderati»). Considerare l'interruzione della terapia con Zavicefta e l'avvio di una terapia specifica per Clostridioides difficile. Non devono essere somministrati medicamenti anti-peristaltici.

Limiti dei dati clinici

Gli studi di efficacia e sicurezza clinica di Zavicefta sono stati eseguiti per cIAI, cUTI e HAP (inclusa la VAP).

Infezioni intra-addominali complicate (cIAI)

In due studi su pazienti con cIAI, la diagnosi più comune (circa il 42%) era la perforazione appendicolare o l'ascesso peritiflitico. Circa l'87% dei pazienti aveva un punteggio APACHE II di ≤10 e il 4.0% presentava una batteriemia al basale. La morte è avvenuta nel 2.1% (18/857) dei pazienti trattati con Zavicefta e metronidazolo e nell'1.4% (12/863) dei pazienti trattati con meropenem.

All'interno di un sottogruppo con CrCl da 30 a 50 ml/min, si sono verificati dei casi di decesso al basale nel 16.7% (9/54) dei pazienti trattati con Zavicefta e metronidazolo e nel 6.8% (4/59) dei pazienti trattati con meropenem. I pazienti con CrCl da 30 a 50 ml/min avevano ricevuto una dose di Zavicefta inferiore rispetto a quella attualmente raccomandata per i pazienti in questo sottogruppo.

Infezioni del tratto urinario complicate (cUTI)

In due studi su pazienti con cUTI, sono stati inclusi 381/1'091 (34.9%) pazienti con cUTI senza pielonefrite, mentre ne sono stati inclusi 710 (65.1%) con pielonefrite acuta (popolazione mMITT). Un totale di 81 pazienti con cUTI (7.4%) presentava batteriemia al basale.

Sono disponibili esperienze limitate relativamente all'uso di ceftazidima insieme ad avibactam nei gruppi pediatrici dalla nascita a <6 mesi. Gli schemi posologici raccomandati si basano su simulazioni eseguite con l'impiego di modelli PK di popolazione definitivi. Nelle simulazioni è stato dimostrato che gli schemi posologici raccomandati determinano esposizioni comparabili a quelle in altre fasce d'età con un raggiungimento degli obiettivi PK/PD pari a >90%. In base ai dati di studi clinici pediatrici conclusi con gli schemi posologici raccomandati, non sono emerse evidenze di un'esposizione troppo elevata né troppo bassa nei probandi dalla nascita a <6 mesi di età.

Inoltre, sono disponibili solo dati molto limitati per pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 18 anni con funzionalità renale compromessa (CrCl ≤50 ml/min/1.73 m²); negli studi clinici pediatrici conclusi non sono emersi dati relativi a insufficienza renale grave. Le simulazioni per pazienti con funzionalità renale compromessa sono state eseguite sulla base di modelli PK di popolazione per ceftazidima e avibactam.

Polmonite nosocomiale (HAP), compresa la polmonite associata alla ventilazione artificiale (VAP).

In un singolo studio su pazienti affetti da polmonite nosocomiale, 280/808 (34.7%) pazienti presentavano una VAP e 40/808 (5.0%) presentavano batteriemia al basale.

Non sono stati condotti studi clinici su pazienti pediatrici con polmoniti nosocomiali (HAP/VAP) (cfr. «Farmacocinetica»).

Spettro di attività di ceftazidima/avibactam

Ceftazidima ha poca o nessuna efficacia contro la maggior parte dei microrganismi Gram-positivi e anaerobi (cfr. «Posologia/impiego» e «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica»). Utilizzare agenti antibatterici supplementari se è noto o si sospetta che tali patogeni possano contribuire al processo infettivo.

Lo spettro di inibizione di avibactam include molti enzimi che inattivano la ceftazidima, fra cui β-lattamasi di classe A e C secondo il sistema di classificazione di Ambler. Avibactam non inibisce gli enzimi di classe B (metallo-β-lattamasi) e può inibire solo alcuni enzimi di classe D (cfr. «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica»).

Per ridurre il rischio di sviluppare resistenza, prescrivere Zavicefta solo dopo un test di sensibilità microbiologica o in caso di forte sospetto di infezione causata da batteri sensibili (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

Patogeni non sensibili

L'uso prolungato può comportare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili (ad es. enterococchi, funghi), che può richiedere l'interruzione del trattamento o altre misure terapeutiche appropriate.

Interferenze con i test di laboratorio

Ceftazidima non interferisce con i test basati su enzimi per rilevare la glicosuria, ma può interferire con i metodi basati sulla riduzione del rame (test di Benedict, test di Fehling, Clinitest) e causare dei risultati falsi positivi. Ceftazidima non influenza nemmeno la determinazione della creatinina con picrato alcalino.

Test diretto dell'antiglobulina (DAGT o test di Coombs) - Sieroconversione e potenziale rischio di anemia emolitica

L'uso di cefalosporine può causare la positività al test diretto dell'antiglobulina (DAGT o test di Coombs), con potenziale interferenza con i test di compatibilità del sangue e/o può provocare l'insorgenza di un'anemia emolitica immunitaria indotta da medicamenti (cfr. «Effetti indesiderati»). Benché la sieroconversione al DAGT sia risultata molto comune in studi clinici su pazienti che ricevevano Zavicefta, non è emersa alcuna evidenza di emolisi nei pazienti che avevano sviluppato un test DAGT positivo durante il trattamento. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di anemia emolitica associata al trattamento con Zavicefta. I pazienti che manifestano anemia durante o dopo il trattamento con Zavicefta devono essere esaminati per valutare questa possibilità.

Regime dietetico a contenuto controllato di sodio

Ogni flaconcino contiene in totale 6.29 mmol di sodio (circa 145 mg di sodio per flaconcino), equivalente a 7.25% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta. La dose massima giornaliera di questo medicamento equivale a 21.75% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS. Zavicefta è considerato essere ad alto contenuto di sodio. Ciò è da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

Il trattamento concomitante con alte dosi di cefalosporine e medicamenti nefrotossici, come aminoglicosidi o potenti diuretici (ad es. furosemide) può avere un effetto negativo sulla funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il cloramfenicolo ha un effetto antagonista in vitro nei confronti di ceftazidima e altre cefalosporine. La rilevanza clinica di questo riscontro non è nota; a causa della possibilità di un antagonismo in vivo, si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di ceftazidima/avibactam con cloramfenicolo.

Avibactam è un substrato dei trasportatori OAT-1 e OAT3 in vitro, cosa che può contribuire all'assorbimento attivo di avibactam dal compartimento ematico e, pertanto, influenzare la sua escrezione. Probenecid (un potente inibitore di OAT) inibisce questo assorbimento del 56-70% in vitro e, pertanto, ha il potenziale di alterare l'eliminazione di avibactam, se somministrato contemporaneamente. Poiché non è stato condotto uno studio di interazione clinica su avibactam e probenecid, la somministrazione concomitante di avibactam e probenecid non è raccomandata.

La somministrazione di Zavicefta a probandi maschi sani (n=28) per 2 h, dopo un'ora di infusione di metronidazolo, ogni 8 h e per 3 giorni, non ha avuto alcun effetto sui valori di C_max e AUC di avibactam e ceftazidima, rispetto alla somministrazione di Zavicefta da solo. La somministrazione di 0.5 g di metronidazolo in infusione di un'ora in probandi maschi sani prima dell'infusione di 2 h di Zavicefta, ogni 8 h e per 3 giorni, non ha avuto alcun effetto sui valori di C_max e AUC di metronidazolo rispetto alla somministrazione di 0.5 g di metronidazolo da solo.

Ulteriori risultati di interazione in vitro

A concentrazioni clinicamente rilevanti, avibactam non inibisce in vitro gli isoenzimi del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4/5 nei microsomi epatici umani. Avibactam non ha mostrato alcun potenziale per l'induzione in vitro degli isoenzimi CYP1A2, 2B6, 2C9 e 3A4 negli epatociti umani. A concentrazioni molto elevate, che superano significativamente l'esposizione clinica, avibactam ha un basso potenziale di indurre CYP2E1. Ceftazidima è stata valutata separatamente negli epatociti umani senza mostrare alcun potenziale di induzione dell'attività o espressione di mRNA di CYP1A1A1/2, CYP2B6 e CYP3A4/5.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, non può essere dimostrata alcuna inibizione dei seguenti meccanismi di trasporto epatico e renale per avibactam o ceftazidima in vitro: MDR1, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4, OCT1 e OCT2. Avibactam non è un substrato di MDR1, BCRP, MRP4 o OCT2.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Esistono dati clinici limitati sull'uso di ceftazidima/avibactam nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali sugli animali con ceftazidima non hanno fornito alcuna evidenza di effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale. Gli studi sperimentali sugli animali con avibactam hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»).

Utilizzare la combinazione ceftazidima/avibactam durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio è superiore al possibile rischio.

Allattamento

Ceftazidima passa nel latte materno umano in piccole quantità. Non è noto se avibactam sia escreto nel latte materno umano.

Non è possibile escludere un rischio per neonati/lattanti. Si deve prendere la decisione se interrompere l'allattamento con latte materno oppure interrompere o astenersi dalla terapia con ceftazidima/avibactam, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità

Non sono stati studiati gli effetti di ceftazidima/avibactam sulla fertilità umana. Gli studi sperimentali sugli animali con ceftazidima o avibactam non indicano alcun effetto dannoso sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi che investigano l'effetto sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. In seguito all'uso di Zavicefta, possono comparire effetti collaterali (cfr. «Effetti indesiderati») (ad es. capogiri), che possono influire sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

In sette studi clinici di Fase 2 e 3, sono stati trattati con Zavicefta 2'024 pazienti adulti. Gli effetti collaterali più comuni manifestatisi in ≥5% dei pazienti trattati con Zavicefta sono stati positività al test di Coombs diretto, nausea e diarrea. La nausea e la diarrea erano solitamente di entità lieve o moderata.

Nella monoterapia con ceftazidima e/o durante gli studi clinici di Fase 2 e 3 con Zavicefta (n=2'024) sono stati riportati i seguenti effetti collaterali. Gli effetti indesiderati sono elencati per classe sistemico-organica e per frequenza. Le categorie relative alla frequenza sono ricavate da effetti indesiderati e/o anomalie di laboratorio potenzialmente significative dal punto di vista clinico, e sono definite secondo le seguenti convenzioni: molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1'000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1'000; molto raro: <1/10'000; non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

Gli effetti indesiderati non osservati negli studi di Fase 2 e 3, ma di cui era nota l'associazione alla ceftazidima usata da sola, sono stati segnalati con la stessa frequenza di ceftazidima (inclusa la frequenza non nota).

Infezioni ed infestazioni

Comune: candidiasi (fra cui candidiasi vulvovaginale e candidiasi orale).

Non comune: colite associata a Clostridioides difficile, colite pseudomembranosa.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: positività al test di Coombs diretto (14.0%) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Comune: eosinofilia, trombocitosi, trombocitopenia.

Non comune: neutropenia, leucopenia, linfocitosi.

Non nota: agranulocitosi, anemia emolitica.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazione anafilattica.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, capogiro.

Non comune: parestesia.

Patologie cardiache

Non nota: sindrome di Kounis (sindrome coronarica acuta associata a una reazione allergica, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Comune: diarrea, dolore addominale, nausea, vomito.

Non comune: disturbo del senso del gusto.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi.

Non nota: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione maculopapulare, orticaria, prurito.

Non nota: angioedema, reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) da medicamento come necrolisi tossica epidermica, sindrome di Stevens-Johnson, esantema da medicamento con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG) ed eritema multiforme (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento dei livelli ematici di creatinina, aumento dei livelli ematici di urea, danno renale acuto.

Molto raro: nefrite tubulo-interstiziale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: trombosi nel sito di infusione, flebite nel sito di infusione, piressia.

Popolazione pediatrica

Dalla nascita (EG ≥31 settimane) a meno di 3 mesi di età

La valutazione della sicurezza nei neonati e nei lattanti di età inferiore a 3 mesi si basa sui dati di sicurezza di uno studio clinico a braccio singolo in cui 25 pazienti hanno ricevuto una dose singola e 21 pazienti dosi multiple di Zavicefta (cfr. «Proprietà/effetti»). Complessivamente, gli effetti collaterali segnalati in questi 46 pazienti pediatrici sono risultati coerenti con il profilo di sicurezza di Zavicefta noto nelle popolazioni più anziane (ossia nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 mesi e negli adulti).

Età pari o superiore a 3 mesi

La valutazione della sicurezza nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 3 mesi si basa sui dati di sicurezza di due studi, nei quali 61 pazienti con cIAI (di età compresa tra 3 mesi e 18 anni non compiuti) e 67 pazienti con cUTI (di età compresa tra 3 mesi e 18 anni non compiuti) sono stati trattati con Zavicefta. Nel complesso, il profilo di sicurezza in questi 128 pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato in adulti con cIAI e cUTI.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio con ceftazidima/avibactam può causare complicanze neurologiche, incluse encefalopatia, convulsioni e coma, dovute al componente ceftazidima.

Il trattamento del sovradosaggio deve essere conforme alle prescrizioni standard locali. Sia ceftazidima che avibactam possono essere parzialmente escreti tramite emodialisi (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01DD52

Meccanismo d'azione

Ceftazidima inibisce la sintesi della parete cellulare batterica di peptidoglicano in seguito al legame con le proteine leganti la penicillina (PBP), determinando la lisi e la morte della cellula batterica. La ceftazidima ha un ampio spettro d'azione in vitro contro molti importanti patogeni batterici Gram-negativi e positivi.

Avibactam è un inibitore non β-lattamico delle β-lattamasi che agisce formando un addotto covalente con l'enzima che è stabile all'idrolisi. Inibisce sia le β-lattamasi di classe A e C secondo il sistema di classificazione di Ambler (incluse le-β lattamasi ad ampio spettro (ESBL)), sia le carbapenemasi di Klebsiella pneumoniae (KPC) e gli enzimi AmpC. Inoltre, inibisce anche la carbapenemasi di classe D OXA-48, che non idrolizza significativamente la ceftazidima. Avibactam non inibisce gli enzimi di classe B (metallo-β-lattamasi) e può inibire solo alcuni enzimi di classe D. Avibactam non presenta alcuna attività antibatterica clinicamente rilevante in vitro. Avibactam non ha indotto la trascrizione di bla_AmpC in vitro in Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii o Pseudomonas aeruginosa alle concentrazioni utilizzate per il trattamento dei pazienti.

Meccanismi di resistenza

I meccanismi di resistenza batterica che possono influire potenzialmente su ceftazidima/avibactam includono PBP mutanti o acquisite, diminuzione della permeabilità della membrana esterna a entrambi i principi attivi, efflusso attivo di entrambi i principi attivi ed enzimi della classe delle β-lattamasi mutanti o acquisiti che non sono sensibili ad avibactam e sono in grado di idrolizzare la ceftazidima.

Resistenze crociate

Con l'aiuto di isolati clinici molecolari caratterizzati, è stato dimostrato in vitro che non c'è alcuna resistenza crociata tra ceftazidima/avibactam e fluorochinoloni o aminoglicosidi. Alcuni isolati resistenti a ceftazidima (e altre cefalosporine) o al carbapeneme rispondono a ceftazidima/avibactam. Con gli antibiotici β-lattamici (compresi i carbapenemi) esiste una resistenza crociata quando il meccanismo consiste nella produzione di metallo-β-lattamasi (come VIM-2).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

L'attività antimicrobica di ceftazidima/avibactam contro specifici patogeni è meglio correlata con la percentuale di tempo in cui la concentrazione di principio attivo è superiore alla concentrazione minima inibente (MIC) di ceftazidima/avibactam all'interno dell'intervallo posologico (%fT >MIC di ceftazidima/avibactam) per la ceftazidima e con la percentuale di tempo in cui la concentrazione di principio attivo in forma libera è superiore a una concentrazione soglia all'interno dell'intervallo posologico (%fT > C_T) per avibactam.

Efficacia clinica contro specifici patogeni

Questo elenco si basa sull'efficacia clinica e sui dati farmacocinetici/farmacodinamici provenienti da studi clinici. L'efficacia contro i patogeni riportati sotto ciascuna indicazione, risultati sensibili a ceftazidima/avibactam in vitro, è stata dimostrata in studi clinici.

L'efficacia clinica contro i seguenti patogeni, rilevanti per le indicazioni omologate, non è stata dimostrata, sebbene studi in vitro suggeriscano che questi sarebbero sensibili a ceftazidima/avibactam in assenza di meccanismi di resistenza acquisita.

In vitro, ceftazidima/avibactam è attivo contro Streptococcus pyogenes e Streptococcus agalactiae, ma generalmente non è attivo contro altri batteri clinicamente rilevanti, tra cui Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), anaerobi, Enterococcus spp., Stenotrophomonas maltophilia e Acinetobacter spp.

Test di sensibilità

La prevalenza della resistenza acquisita a certe specie può variare geograficamente e nel tempo. Le informazioni sulla situazione di resistenza locale sono utili, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi.

La sensibilità di un isolato clinico nei confronti di ceftazidima/avibactam deve essere determinata con metodi standard. Valutare i risultati delle indagini in base alle linee guida applicabili localmente per le malattie infettive e la microbiologia clinica.

Criteri interpretativi per i test di suscettibilità (breakpoint)

I criteri interpretativi per i test di suscettibilità sono stati stabiliti dal Comitato europeo sui test di suscettibilità antimicrobica (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) per ceftazidima/avibactam e sono elencati al seguente indirizzo: www.eucast.org (rubrica Clinical Breakpoints).

Interazione con altri principi attivi antibatterici

Studi di interazione farmacologica in vitro con ceftazidima/avibactam hanno rilevato un basso potenziale di sinergia o antagonismo tra ceftazidima/avibactam e metronidazolo, tobramicina, levofloxacina, vancomicina, linezolid, colistina e tigeciclina.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Infezioni intra-addominali complicate

1'058 adulti con infezioni intra-addominali complicate (definite come infezioni che richiedono un intervento chirurgico e che si estendono oltre gli organi addominali nello spazio intraperitoneale) sono stati randomizzati e trattati in due identici studi randomizzati, multicentrici, multinazionali, in doppio cieco (RECLAIM 1 e RECLAIM 2). Questi studi hanno confrontato ceftazidima/avibactam (2.0 g di ceftazidima e 0.5 g di avibactam) somministrato per via endovenosa per 2 h ogni 8 h in combinazione con metronidazolo (0.5 g), e con meropenem (1.0 g) somministrato per via endovenosa per 30 min. Il trattamento è durato da 5 a 14 giorni. La popolazione intent-to-treat modificata (MITT) includeva tutti i pazienti che rispondevano alla definizione di cIAI e ricevevano almeno 1 dose del medicamento dello studio. La popolazione clinicamente valutabile (Clinically Evaluable, CE) includeva pazienti con cIAI, ma non erano inclusi i pazienti con specie batteriche che, come da previsione, non rispondevano ai due medicamenti dello studio (ad es., Acinetobacter baumannii o Stenotrophomonas spp.). Inoltre, non erano inclusi pazienti con una variazione significativa del protocollo tale da influenzare i test di efficacia.

L'endpoint primario di efficacia era la risposta clinica nello studio del test-of-cure (TOC) nelle popolazioni co-primarie di pazienti CE e MITT (cfr. Tabella 4).

Tabella 4: Tassi di guarigione clinica nello studio del TOC (analisi delle popolazioni MITT e CE degli studi RECLAIM)

La Tabella 5 mostra i tassi di guarigione clinica nello studio del TOC suddivisi secondo i patogeni (aerobi, Gram-negativi) nella popolazione intent-to-treat microbiologicamente modificata (mMITT).

Tabella 5: Tassi di guarigione clinica nello studio del TOC per i patogeni Gram-negativi comuni (frequenza combinata ≥10) (analisi della popolazione mMITT degli studi RECLAIM)

Altri 432 adulti con infezioni intra-addominali complicate sono stati randomizzati e trattati in uno studio multicentrico in doppio cieco (RECLAIM 3). Questo studio è stato condotto in 3 paesi asiatici (Cina, Corea e Vietnam). La popolazione di pazienti e gli aspetti principali del disegno dello studio erano identici agli altri studi RECLAIM ad eccezione dell'endpoint primario di efficacia: la risposta clinica nello studio del TOC è stata valutata solo nella popolazione CE (cfr. Tabella 6).

Tabella 6: Tassi di guarigione clinica nello studio del TOC (analisi della popolazione CE dello studio RECLAIM 3)

La Tabella 7 mostra i tassi di guarigione clinica nello studio del TOC suddivisi secondo i patogeni (aerobi, Gram-negativi) nella popolazione intent-to-treat microbiologicamente modificata (mMITT).

Tabella 7: Tassi di guarigione clinica nello studio del TOC per i patogeni Gram-negativi comuni (frequenza combinata ≥7) (analisi della popolazione mMITT dello studio RECLAIM 3)

Tra i pazienti con batteriemia arruolati in uno degli studi di Fase 3 sulle cIAI (RECLAIM o RECLAIM 3), nel sottogruppo di pazienti con batteriemie da patogeni Gram-negativi aerobi, nel TOC è stata osservata una risposta clinica in 9/11 (81.8%) pazienti trattati con ceftazidima/avibactam e metronidazolo e in 9/10 (90.0%) pazienti trattati con il comparatore meropenem.

Infezioni del tratto urinario complicate

1'020 adulti con infezione complicata del tratto urinario (cUTI) documentata (737 con pielonefrite acuta e 283 con cUTI senza pielonefrite acuta) sono stati randomizzati e trattati in uno studio di Fase 3 multicentrico, in doppio cieco, comparativo.Il trattamento è stato effettuato con ceftazidima/avibactam (2.0 g/0.5 g) e.v. per 2 h ogni 8 h o con doripenem 0.5 g e.v. per 60 min ogni 8 h. I pazienti che hanno avuto un miglioramento clinico secondo il protocollo dello studio dopo almeno cinque giorni di trattamento per via endovenosa hanno potuto passare alla terapia orale. La durata totale della terapia antibiotica (e.v. e orale) è stata di 10 giorni (fino a 14 giorni in caso di batteriemia). La popolazione mMITT comprendeva tutti i pazienti con diagnosi di cUTI confermata, che avevano ricevuto almeno 1 dose del medicamento in studio e la cui urinocoltura, sulla base della quale erano stati inclusi nello studio, conteneva prima del trattamento 105 UFC/ml di un patogeno Gram-negativo e non più di 2 specie di un microrganismo. I pazienti con patogeni Gram-positivi o con specie batteriche che, come da previsione, non rispondevano ai due medicamenti dello studio, sono stati esclusi dallo studio.

L'endpoint primario di efficacia era la risposta microbiologica del paziente allo studio del TOC nella popolazione mMITT.

Tabella 8: Tasso di risposta microbiologica positiva del paziente nello studio del TOC (analisi della popolazione mMITT dello studio RECAPTURE)

La Tabella 9 mostra i tassi di risposta microbiologica positiva nello studio del TOC suddivisi in patogeni nella popolazione mMITT.

Tabella 9: Risposta microbiologica positiva del patogeno nello studio del TOC per i patogeni comuni (frequenza combinata ≥10) (analisi della popolazione mMITT dello studio RECAPTURE)

Tra i pazienti con batteriemia arruolati nello studio di Fase 3 sulle cUTI (RECAPTURE), nel sottogruppo di pazienti con batteriemie da patogeni Gram-negativi aerobi, nel TOC è stata osservata una risposta microbiologica positiva per paziente in 23/25 (92.0%) pazienti trattati con ceftazidima/avibactam e in 18/24 (75.0%) pazienti trattati con il comparatore doripenem.

Polmonite nosocomiale

808 adulti con polmonite nosocomiale (35% con VAP) sono stati randomizzati e trattati in uno studio di Fase 3 in doppio cieco, comparativo, con ceftazidima/avibactam (2.0 g/0.5 g) e.v. per 2 h ogni 8 h o meropenem 1 g e.v. per 30 min ogni 8 h. Il trattamento è durato da 7 a 14 giorni. La popolazione intent-to-treat clinicamente modificata (cMITT) comprendeva quei pazienti che soddisfacevano i criteri minimi per la malattia, ricevevano almeno 1 dose del medicamento dello studio, e avevano un espettorato o un'emocoltura correttamente ottenuta al basale in cui erano rilevabili patogeni Gram-negativi. Sono stati esclusi i pazienti con infezione mono-microbiche da Gram-negativi che, come da previsione, non rispondono ai due medicamenti dello studio (ad es. Acinetobacter spp. o Stenotrophomonas spp.). La popolazione cMITT comprendeva anche pazienti per i quali non erano stati rilevati agenti causali nell'espettorato o nelle emocolture al basale. La popolazione CE era il gruppo di popolazione cMITT clinicamente valutabile nello studio del TOC.

L'endpoint primario di efficacia era la risposta clinica nello studio del TOC nelle popolazioni co-primarie di pazienti cMITT e CE (cfr. Tabella 10).

Tabella 10: Tassi di risposta clinica nello studio del TOC (analisi delle popolazioni cMITT e CE dello studio REPROVE)

La mortalità complessiva al Giorno 28 (cMITT) è stata rispettivamente dell'8.4% (30/356) e del 7.3% (27/370) nei gruppi di pazienti trattati con ceftazidima/avibactam e meropenem.

Le tabelle 11 e 12 mostrano la percentuale di guarigione clinica e il tasso di risposta microbiologica positiva dello studio del TOC per patogeno (aerobico, Gram-negativo) nella popolazione mMITT.

Tabella 11: Tasso di risposta clinica nello studio del TOC per patogeni Gram-negativi comuni (frequenza combinata ≥10) (analisi della popolazione mMITT dello studio REPROVE)

Tabella 12: Risposta microbiologica del patogeno nello studio del TOC per patogeni Gram-negativi comuni (frequenza combinata ≥10) (analisi della popolazione mMITT dello studio REPROVE)

Tra i pazienti con batteriemia da HAP/VAP arruolati, nel sottogruppo di pazienti con batteriemie da patogeni Gram-negativi aerobi, nel TOC è stata osservata una guarigione clinica in 10/15 (66.7%) pazienti trattati con ceftazidima/avibactam e in 5/8 (62.5%) pazienti trattati con meropenem.

Nei pazienti con batteriemia arruolati nel programma di Fase 3 in tutte le indicazioni insieme (cIAI, cUTI o HAP/VAP), nel sottogruppo di pazienti con batteriemie da patogeni Gram-negativi aerobi negli studi RECLAIM, RECLAIM 3, RECAPTURE e REPROVE, nel TOC è stata osservata una guarigione clinica in 44/51 (86.3%) pazienti trattati con ceftazidima/avibactam ± metronidazolo e in 35/42 (83.3%) pazienti trattati con comparatori. Per entrambi i patogeni più comuni in questo sottogruppo, nel TOC è stata riportata una risposta microbiologica patogeno-specifica positiva in 31/36 (86.1%) pazienti con batteriemia da E. coli trattati con ceftazidima/avibactam ± metronidazolo e 27/30 (90.0%) dei pazienti con batteriemia da E. coli trattati con comparatori; nei pazienti con batteriemia da P. aeruginosa, il numero dei pazienti era di 6/11 (54.5%) per quelli trattati con ceftazidima/avibactam ± metronidazolo e di 3/6 (50.0%) per quelli trattati con comparatori.

Popolazione pediatrica

Dalla nascita a meno di 3 mesi di età

L'uso di Zavicefta nei bambini di età inferiore a 3 mesi si basa sul raggiungimento di esposizioni simili a quelle che si sono dimostrate efficaci negli adulti ed è ulteriormente supportato dai risultati (cfr. di seguito) di uno studio pediatrico a braccio singolo condotto in pazienti ospedalizzati con infezioni Gram-negative sospette o confermate (cfr. «Farmacocinetica, Bambini e adolescenti»).

In uno studio clinico di Fase 2, in due parti, in aperto, a braccio singolo, non randomizzato, condotto in 46 pazienti con infezioni da patogeni Gram-negativi sospette o confermate, Zavicefta è stato esaminato in pazienti pediatrici dalla nascita (EG ≥31 settimane) a meno di 3 mesi di età. Nella parte A (25 probandi), per valutare il profilo farmacocinetico (PK) e la sicurezza e tollerabilità di ceftazidima/avibactam è stata somministrata una dose singola; nella parte B (21 probandi), la sicurezza, la tollerabilità e il profilo PK sono stati valutati utilizzando dosi multiple. L'età mediana dei pazienti nella parte multidose dello studio era di 23 giorni; la durata media del trattamento è stata di 6.1 giorni e la durata massima del trattamento di 12 giorni. L'efficacia è stata valutata come endpoint descrittivo. Il tasso di guarigione clinica o di miglioramento clinico nella parte B è stato rispettivamente dell'81.0% (17/21) nello studio del TOC (ITT) e del 75.0% (12/16) nello studio del TOC (ITT modificato). Il tasso di eradicazione microbiologica o di sospetta eradicazione nello studio del TOC (micro-ITT) è stato dell'80% (8/10).

Età pari o superiore a 3 mesi

In due studi clinici di Fase 2 in singolo cieco, randomizzati, comparativi, di cui uno con pazienti affetti da cIAI, l'altro con pazienti affetti da cUTI, Zavicefta è stato esaminato in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e <18 anni (per il dosaggio cfr. la Tabella 1B). Nello studio su cIAI, i pazienti sono stati trattati con metronidazolo in aggiunta a ceftazidima/avibactam (applicato secondo disposizioni locali; dosaggio proposto: 10 mg/kg ogni 8 h, somministrati per via endovenosa nel corso di 20-30 min). A riguardo, i pazienti sono stati trattati inizialmente per via endovenosa nel corso di almeno 72 h prima di (a discrezione del medico) passare opzionalmente a un trattamento orale, per ottenere nel complesso una terapia antibatterica di 7-15 giorni. Sono stati eseguiti studi del TOC (test-of-cure) 8-15 giorni dopo l'ultima somministrazione del medicamento dello studio (e.v. o orale). L'obiettivo primario di entrambi gli studi era la determinazione della sicurezza e della tollerabilità di ceftazidima/avibactam (+/- metronidazolo). L'obiettivo secondario era la valutazione della PK e dell'efficacia; l'efficacia era un endpoint descrittivo in entrambi gli studi.

Infezioni intra-addominali complicate (cIAI)

Sono stati randomizzati (3:1) in totale 83 pazienti pediatrici (≥3 mesi) con cIAI e trattati con ceftazidima/avibactam in combinazione con metronidazolo (n=61; per il dosaggio cfr. Tabella 1B) o meropenem (n=22), 20 mg/kg e.v. ogni 8 h; il 64% di essi era di sesso maschile, nel gruppo con ceftazidima/avibactam più metronidazolo l'età media era 11.0 anni (range da 3 a 17 anni). Le fasce d'età dei pazienti pediatrici trattati con ceftazidima/avibactam più metronidazolo erano come segue: da 12 a <18 anni (n=22), da 6 a <12 anni (n=33) e da 3 a <6 anni (n=6). Non è stato trattato con ceftazidima/avibactam più metronidazolo alcun paziente di età <2 anni.

La maggior parte dei pazienti (87%) presentava una perforazione del cieco o un ascesso peri-appendicolare (52/61, 85.2% ceftazidima/avibactam in combinazione con metronidazolo; 20/22, 90.9% meropenem). La popolazione intention-to-treat microbiologica (micro-ITT) comprendeva 69 pazienti (50 ceftazidima/avibactam con metronidazolo, 19 meropenem), che presentavano all'inizio almeno un patogeno intra-addominale. I patogeni isolati al basale prevalenti erano E. coli (55/69, 79.7%) e P. aeruginosa 23/69 (33.3%). I tassi di guarigione nel TOC sono riportati nella Tabella 13.

Tabella 13: Tassi di guarigione clinica nel TOC

È stata definita risposta clinica positiva (numero indicato con n) la guarigione clinica, la guarigione clinica permanente o il miglioramento clinico tale da non necessitare di ulteriore terapia antimicrobica.

ITT=ntent-to-treat; il gruppo di studio ITT includeva tutti i pazienti randomizzati al trattamento.

^a Dosaggio di ceftazidima/avibactam secondo la Tabella 1B + 10 mg/kg di metronidazolo e.v. ogni 8 h.

^b 20 mg/kg e.v. ogni 8 h.

Infezioni complicate del tratto urinario (cUTI)

Sono stati randomizzati (3:1) in totale 95 pazienti pediatrici (≥3 mesi) con cUTI e trattati con ceftazidima/avibactam (n=67; per il dosaggio cfr. Tabella 1B) o cefepime (n=28), secondo le disposizioni di prescrizione locali (dose massima 2 g); l'81% di essi erano di sesso femminile, nel gruppo con ceftazidima/avibactam l'età media era 4.2 anni (range da 3.5 mesi a 18 anni). Le fasce d'età dei pazienti pediatrici trattati con ceftazidima/avibactam erano distribuite come segue: da 12 a <18 anni (n=13), da 6 a <12 anni (n=17), da 2 a <6 anni (n=11), da 1 a <2 anni (n=12) e da 3 mesi a <1 anno (n=14).

La maggior parte dei pazienti (83.2%) presentava una pielonefrite acuta (55/67, 82.1% ceftazidima/avibactam; 24/28, 85.7% cefepime). La popolazione micro-ITT comprendeva 77 pazienti (54 ceftazidima/avibactam, 23 cefepime) la cui urinocoltura prima del trattamento conteneva almeno un tipico agente Gram-negativo noto per causare cUTI, ma nessun agente Gram-positivo. Il patogeno prevalente al basale era E. coli (71/77, 92.2%). I tassi di guarigione clinica, microbiologica e clinica/microbiologica combinati nel TOC nella popolazione micro-ITT sono riportati nella Tabella 14.

Tabella 14: Tassi di guarigione clinica e microbiologica, studio pediatrico sulle cUTI, popolazione micro-ITT

^a Dosaggio di ceftazidima/avibactam secondo la Tabella 1B.

^b Dosato secondo le indicazioni di prescrizione locali con una dose massima di 2 g.

Il tasso di guarigione clinica è stato definito come scomparsa di tutti i sintomi acuti di cUTI o loro miglioramento a un grado tale da non necessitare di ulteriore terapia antimicrobica. Il tasso di guarigione microbiologica è stato definito come eradicazione del patogeno presente al basale.

Farmacocinetica

Nella Tabella 15 sono elencati i parametri farmacocinetici medi di ceftazidima e avibactam dopo infusione e.v. singola o multipla di Zavicefta, somministrato nel corso di 2 ore ogni 8 ore, per i probandi maschi adulti sani con funzione renale normale.

Tabella 15: Parametri farmacocinetici (media geometrica [CV %]) di ceftazidima e avibactam dopo somministrazione di Zavicefta 2.5 g a probandi sani adulti maschi

CL=clearance plasmatica; C_max=concentrazione massima osservata; T_1/2=emivita di eliminazione terminale; Vss (l)=volume di distribuzione allo stato stazionario

^a Ceftazidima 2 g e avibactam 0.5 g

^b AUC_0-inf (area sotto la curva concentrazione-tempo da 0 a infinito) per la somministrazione di una singola dose; AUC_0-tau (area sotto la curva di concentrazione su un intervallo di dose) per la somministrazione di dosi multiple.

^c n=15

^d n=13

Assorbimento

Applicazione per via endovenosa.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche umane di ceftazidima e avibactam è profondo ed è pari rispettivamente a circa il 10 e l'8%. I volumi di distribuzione di ceftazidima e avibactam allo stato stazionario, dopo somministrazione di dosi multiple di 2.0 g/0.5 g di ceftazidima/avibactam infuse per 2 h ogni 8 h in adulti sani, sono risultati rispettivamente 22 l e 18 l circa. I parametri farmacocinetici di ceftazidima e avibactam dopo dosi singole o multiple di Zavicefta erano paragonabili a quelli di ceftazidima e avibactam dopo somministrazione singola. Sia ceftazidima sia avibactam penetrano nella stessa misura nel liquido di rivestimento dell'epitelio bronchiale umano (Epithelial Lining Fluid, ELF) con concentrazioni intorno al 30% rispetto a quelle plasmatiche. I profili concentrazione-tempo sono simili per ELF e plasma.

La ceftazidima attraversa solo leggermente la barriera ematoencefalica intatta. Tuttavia, concentrazioni di ceftazidima da 4 a 20 mg/l o superiori sono raggiunte nel liquor quando le meningi sono infiammate. La penetrazione di avibactam nella barriera ematoencefalica non è stata studiata clinicamente. Tuttavia, in conigli con infiammazione delle meningi, le esposizioni del liquor a ceftazidima e avibactam erano pari rispettivamente al 43% e al 38% dell'AUC plasmatica.

Ceftazidima attraversa rapidamente la placenta ed è escreta nel latte materno.

Metabolismo

La ceftazidima non viene metabolizzata. Non è stato osservato alcun metabolismo di avibactam in preparazioni di tessuto epatico umano (microsomi ed epatociti). Avibactam in forma inalterata è risultato il principale componente correlato al medicamento presente nel plasma e nell'urina umani in seguito alla somministrazione di [¹⁴C]-avibactam.

Eliminazione

L'emivita terminale (t_½) di ceftazidima e avibactam è di circa 2 h in seguito a somministrazione endovenosa. La ceftazidima viene escreta immodificata nell'urina mediante filtrazione glomerulare con una clearance renale di circa 100 ml/min; circa l'80-90% della dose sono recuperati nell'urina dopo 24 h. Avibactam viene escreto immodificato nell'urina, con una clearance renale di circa 158 ml/min, indicando una secrezione tubulare attiva, oltre alla filtrazione glomerulare. Circa il 97% della dose di avibactam è recuperato nell'urina, il 95% entro 12 h. Meno dell'1% di ceftazidima viene escreto attraverso la bile e meno dello 0.25% di avibactam viene escreto attraverso le feci.

Linearità/non linearità

Le proprietà farmacocinetiche di ceftazidima e avibactam sono approssimativamente lineari nel range di dose studiato (50-2'000 mg) per una singola somministrazione endovenosa. Non è stato osservato alcun accumulo rilevante di ceftazidima/avibactam in seguito a infusioni endovenose multiple di 2.0 g/ 0.5 g di ceftazidima/avibactam, somministrate ogni 8 h per un massimo di 11 giorni in adulti sani con funzione renale normale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Un'insufficienza epatica da lieve a moderata non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di ceftazidima in probandi trattati con 2.0 g per via endovenosa ogni 8 h per 5 giorni, a condizione che la funzionalità renale non fosse ridotta. Non è stata stabilita la farmacocinetica di ceftazidima nei pazienti con insufficienza epatica grave. Non è stata studiata la farmacocinetica di avibactam nei pazienti con insufficienza epatica di qualsiasi grado.

Poiché ceftazidima e avibactam non sembrano essere significativamente coinvolti nel metabolismo epatico, non è previsto che la clearance sistemica dei due principi attivi sia significativamente alterata dall'insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

La ceftazidima è eliminata quasi esclusivamente per via renale e la sua emivita sierica è quindi significativamente prolungata nei pazienti con insufficienza renale.

Rispetto a probandi sani con funzione renale normale (CrCl >80 ml/min; n=6), dopo la somministrazione di una singola dose da 100 mg e.v. di avibactam, la clearance di avibactam è diminuita significativamente in pazienti con insufficienza renale lieve (CrCl >50-80 ml/min; n=6), moderata (CrCl >30-50 ml/min; n=6) o grave (CrCl ≤30 ml/min; nessuna necessità di emodialisi; n=6). La clearance più lenta rispetto ai probandi con funzione renale normale ha causato un aumento dell'esposizione sistemica (AUC), rispettivamente di 2.6, 3.8 e 7 volte, in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave.

Una singola dose di avibactam da 100 mg è stata somministrata a pazienti con ESRD (n=6) 1 ora prima o dopo l'emodialisi. Nell'infusione post-emodialisi, l'AUC di avibactam era 19.5 volte rispetto a quella dell'AUC nei probandi con funzione renale normale. Con l'emodialisi, avibactam è stato rimosso in modo eccessivo (coefficiente di estrazione 0.77, clearance media dell'emodialisi 9.0 l/h). Circa il 55% della dose di avibactam è stata rimossa durante una dialisi della durata di quattro ore.

In pazienti con insufficienza renale moderata e grave, nonché con malattia renale terminale, si raccomanda pertanto un aggiustamento della dose di Zavicefta. Per i pazienti con ridotta funzionalità renale, sono state eseguite simulazioni per ceftazidima e avibactam utilizzando modelli PK specifici per popolazione. Queste simulazioni hanno dimostrato che gli aggiustamenti della dose raccomandati (cfr. «Posologia/impiego») nei pazienti con insufficienza renale moderata e grave, nonché con malattia renale terminale, hanno determinato esposizioni comparabili a ceftazidima e avibactam in pazienti con funzione renale normale e insufficienza renale lieve. Poiché sia l'esposizione a ceftazidima, sia quella ad avibactam sono fortemente dipendenti dalla funzione renale, la CrCl deve essere monitorata almeno giornalmente ed è necessario adeguare la posologia di conseguenza nei pazienti con compromissione della funzione renale (cfr. «Posologia/impiego»).

Pazienti anziani (≥65 anni)

La ridotta clearance di ceftazidima nei pazienti anziani era dovuta principalmente a una riduzione della clearance renale correlata all'età. L'emivita media di eliminazione di ceftazidima variava da 3.5 a 4 ore in pazienti di età pari o superiore a 80 anni in seguito a una singola dose o a una somministrazione giornaliera ripetuta con un'iniezione e.v. in bolo di 2.0 g, ogni 12 ore per 7 giorni.

In seguito a una singola somministrazione endovenosa di 0.5 g di avibactam tramite un'infusione e.v. di 30 minuti, i pazienti anziani hanno avuto un'emivita terminale di avibactam più lenta, che può essere attribuita a una diminuzione della clearance renale correlata all'età.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di ceftazidima e avibactam è stata esaminata in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 18 anni con infezioni sospette o confermate dopo una dose singola di 50 mg/kg di ceftazidima e 12.5 mg/kg di avibactam (in pazienti con peso <40 kg) o 2.0 /0.5 g di Zavicefta (in pazienti con peso ≥40 kg). Le concentrazioni plasmatiche di ceftazidima e avibactam erano simili in tutte le 4 coorti di età dello studio (da 3 mesi a <2 anni, da 2 a <6 anni, da 6 a <12 anni e da 12 a <18 anni). I valori di AUC_0-t e C_max nelle due coorti di età maggiore (pazienti pediatrici di età da 6 a <18 anni), per le quali sono state eseguite più frequenti misurazioni farmacocinetiche, erano simili a quelli osservati in probandi adulti sani con funzionalità renale normale che avevano ricevuto 2.0 g/0.5 g di Zavicefta. Mediante analisi della farmacocinetica di popolazione e simulazioni per valutare il raggiungimento del valore di riferimento, per i pazienti pediatrici con cIAI e cUTI è stato possibile dimostrare che gli schemi posologici raccomandati per pazienti pediatrici di età compresa tra 2 anni e inferiore a 18 anni con una CrCl di 50 ml/min/1.73 m² o superiore e per pazienti in età compresa tra 3 mesi e <2 anni senza compromissioni della funzionalità renale hanno determinato un'esposizione sistemica analoga a quella negli adulti che avevano ricevuto 2 g/0.5 g di Zavicefta. Presupponendo effetti proporzionali di una funzionalità renale compromessa in pazienti adulti e pediatrici, si pronostica sulla scorta dei modelli PK di popolazione che gli adeguamenti del dosaggio racomandati nei pazienti di età pari o superiore a 2 anni con una CrCl inferiore a 50 ml/min/1.73 m² determinino un'esposizione sistemica simile a quella negli adulti. I dati disponibili non sono sufficienti per definire raccomandazioni sull'adeguamento del dosaggio per pazienti di età inferiore a 2 anni con una CrCl inferiore a 50 ml/min/1.73 m².

La farmacocinetica di ceftazidima e avibactam è stata valutata in 45 pazienti pediatrici dalla nascita (EG ≥31 settimane) a meno di 3 mesi di età con infezioni sospette o confermate dopo una dose singola e dopo dosi multiple di ceftazidima 20 mg/kg e avibactam 5 mg/kg in pazienti dalla nascita a 28 giorni (inclusi i neonati pretermine) o di ceftazidima 30 mg/kg e avibactam 7.5 mg/kg in pazienti di età compresa tra 1 mese a meno di 3 mesi. Le concentrazioni plasmatiche di ceftazidima e avibactam sono risultate simili in tutte le coorti di età. I dati di questo studio sono stati utilizzati per aggiornare il precedente modello PK di popolazione ed eseguire simulazioni per valutare il raggiungimento degli obiettivi PK/PD. I risultati di queste simulazioni hanno dimostrato che gli schemi posologici raccomandati per i neonati a termine (EG ≥37 settimane) e neonati pretermine (EG da 31 a <37 settimane) e per i neonati di età compresa tra 28 giorni e <3 mesi portano a esposizioni sistemiche e valori di raggiungimento degli obiettivi PK/PD simili a quelli degli adulti alla dose omologata di Zavicefta di 2 g/0.5 g somministrata per 2 h ogni 8 h.

Polimorfismi genetici

La farmacocinetica di ceftazidima/avibactam non è stata influenzata in modo significativo dal sesso o dall'ascendenza.

Dati preclinici

Ceftazidima

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità riproduttiva o genotossicità, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con ceftazidima.

Avibactam

Sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, o genotossicità, i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi con avibactam.

Genotossicità

Un test del micronucleo nel topo e un test di Ames per studiare gli effetti mutageni di ceftazidima hanno dato entrambi risultati negativi. Non sono stati effettuati studi di cancerogenesi.

Nell'ambito dei test di genotossicità con avibactam, non è stata osservata alcuna induzione di mutazioni geniche nei test in vitro sulla mutazione inversa su batteri. Anche il test dell'UDS in vitro su cellule epatiche di ratto, il test in vitro del micronucleo su cellule di linfoma di topo e il test in vivo del micronucleo sul ratto non hanno mostrato alcuna evidenza di genotossicità. Non sono stati condotti studi di cancerogenesi.

Non sono stati effettuati test di genotossicità con ceftazidima/avibactam.

Tossicità per la riproduzione

Con dosi di ceftazidima fino a 40 volte superiori alla dose somministrata nell'uomo, sono stati condotti studi riproduttivi su topi e ratti. Questi non hanno dato alcuna indicazione di ridotta fertilità o danno al feto.

In coniglie gravide dopo un'esposizione ad avibactam di 0.5 g 3 volte al giorno, cioè circa 8 volte superiore all'esposizione umana, sono stati osservati un effetto significativo sull'assunzione di cibo della madre, un lieve effetto sul peso dei feti e un lieve ritardo nell'ossificazione di alcune ossa fetali. Nei ratti non sono stati osservati effetti collaterali per quanto riguarda lo sviluppo embrionale o la fertilità.

Con un'esposizione pari a 3.5 volte quella terapeutica nell'uomo, il ratto ha avuto un leggero aumento correlato alla dose nella perdita post-impianto, ma nessun effetto sulla numerosità della figliata. In seguito alla somministrazione di avibactam durante il periodo di gestazione e allattamento nel ratto, non è stato riscontrato alcun effetto sulla sopravvivenza, la crescita o lo sviluppo dei cuccioli. È stato rilevato un aumento dell'incidenza della dilatazione della pelvi renale e degli ureteri in meno del 10% dei cuccioli di ratto a esposizioni materne superiori o pari a circa 1.5 volte le esposizioni terapeutiche nell'uomo.

Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva con ceftazidima/avibactam.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento deve essere miscelato solo con i medicamenti riportati nelle «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Dopo ricostituzione

La soluzione ricostituita nel flaconcino deve essere utilizzata immediatamente.

Dopo diluizione

Indicazioni concernenti l'immagazzinamento durante l'uso delle sacche per infusione

Per le soluzioni diluite con una concentrazione finale di 8 mg/ml di ceftazidima prodotte con 9 mg/ml (0.9%) di soluzione iniettabile di cloruro di sodio, 50 mg/ml (5%) di soluzione iniettabile di destrosio o soluzione di Ringer lattato è stata dimostrata una stabilità chimico-fisica (dalla perforazione iniziale del flaconcino) fino a 12 h a una temperatura di 2-8 °C, seguite da 4 h a temperatura ambiente.

Per le soluzioni diluite con una concentrazione finale di >8-40 mg/ml di ceftazidima prodotte con 9 mg/ml (0.9%) di soluzione iniettabile di cloruro di sodio, 50 mg/ml (5%) di soluzione iniettabile di destrosio o soluzione di Ringer lattato è stata dimostrata una stabilità chimico-fisica (dalla perforazione iniziale del flaconcino) fino a 4 h a temperatura ambiente.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente, a meno che la ricostituzione e diluizione non avvengano in condizioni asettiche controllate e validate. Se la soluzione pronta all'uso non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore; essi non devono superare i limiti summenzionati.

Indicazioni concernenti l'immagazzinamento durante l'uso delle siringhe per infusione

Per le soluzioni diluite con una concentrazione finale di ≥8-40 mg/ml di ceftazidima prodotte con 9 mg/ml (0.9%) di soluzione iniettabile di cloruro di sodio o 50 mg/ml (5%) di soluzione iniettabile di destrosio è stata dimostrata una stabilità chimico-fisica (dalla perforazione iniziale del flaconcino) fino a 6 h a temperatura ambiente.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente, a meno che la ricostituzione e diluizione non avvengano in condizioni asettiche controllate e validate. Se la soluzione pronta all'uso non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare i limiti summenzionati.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C e al riparo dalla luce nella confezione originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La polvere deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili. Il concentrato risultante deve quindi essere diluito immediatamente prima dell'uso. La soluzione ricostituita è una soluzione di colore giallo pallido e priva di particelle.

L'intervallo di tempo totale, a partire dalla ricostituzione iniziale fino al completamento della preparazione dell'infusione endovenosa, non deve superare i 30 min.

Ogni flaconcino è monouso.

Smaltire il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto.

Zavicefta è un preparato di combinazione. Ogni flaconcino contiene 2 g di ceftazidima e 0.5 g di avibactam in un rapporto di miscelazione fisso di 4:1. Le raccomandazioni sul dosaggio si basano esclusivamente sul componente ceftazidima.

Quando si prepara e si utilizza la soluzione, è necessario tenere conto delle norme relative alle tecniche asettiche. Le dosi possono essere preparate in una sacca per infusione o in una siringa per infusione di dimensione appropriata.

Preparazione di dosi per adulti e pazienti pediatrici in sacca per infusione o in siringa per infusione

Di seguito vengono descritti i passaggi per la preparazione di una soluzione per infusione per pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 mesi con una concentrazione finale di 8-40 mg/ml di ceftazidima. Tutti i calcoli devono essere effettuati prima di intraprendere le varie fasi della preparazione.

Per pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 mesi vengono descritti di seguito i passaggi dettagliati per la preparazione di una concentrazione di 20 mg/ml (sufficiente per la maggior parte degli scenari).

Per pazienti pediatrici dalla nascita (inclusi i neonati pretermine (EG ≥31 settimane)) a <3 mesi di età vengono descritti di seguito i passaggi dettagliati per la preparazione di una concentrazione di 10 mg/ml (sufficiente per la maggior parte degli scenari).

Pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 mesi

1.Ricostituzione della soluzione (167.3 mg/ml di ceftazidima)

a.Inserire l'ago della siringa attraverso la chiusura del flaconcino e iniettare 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

b.Estrarre l'ago e agitare il flaconcino per ottenere una soluzione limpida.

c.Dopo che il medicamento si è disciolto, inserire l'equalizzatore di pressione attraverso la chiusura del flaconcino per ridurre la pressione interna (ciò è importante per preservare la sterilità del medicamento).

2.Preparazione della soluzione finale per infusione (la concentrazione finale deve essere compresa tra 8 e 40 mg/ml di ceftazidima)
a. Sacca per infusione
Diluire ulteriormente la soluzione ricostituita trasferendo un volume opportunamente calcolato della soluzione ricostituita in una sacca per infusione contenente uno dei seguenti diluenti:
soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/ml (0.9%),
soluzione iniettabile di destrosio 50 mg/ml (5%) o
soluzione di Ringer lattato.
b. Siringa per infusione
Diluire ulteriormente la soluzione ricostituita trasferendo un volume opportunamente calcolato della soluzione ricostituita insieme a un volume sufficiente di diluente (9 mg/ml (0.9%) di soluzione iniettabile di cloruro di sodio o 50 mg/ml (5%) di soluzione iniettabile di destrosio) in una siringa per infusione.
Per le raccomandazioni del produttore per la preparazione di Zavicefta prima dell'uso cfr. Tabella 16.

Tabella 16: Preparazione di dosi di Zavicefta per pazienti adulti e pediatrici di età pari o superiore a 12 mesi in sacca per infusione o in siringa per infusione

¹ Calcoli basati esclusivamente sulla componente ceftazidima.

² Stabilità durante l'uso per la diluzione a una concentrazione finale di 8 mg/ml di ceftazidima: fino a 12 h a una temperatura di 2-8 °C, seguite da fino a 4 h a temperatura ambiente (corrisponde alla diluizione di 2 g di ceftazidima in 250 ml, di 1 g di ceftazidima in 125 ml, di 0.75 g di ceftazidima in 93 ml ecc.). Per tutte le altre concentrazioni di ceftazidima (>8-40 mg/ml), la stabilità durante l'uso è di fino a 4 h a temperatura ambiente.

³ Stabilità durante l'uso per la diluzione a una concentrazione finale di ceftazidima da ≥8 mg/ml a 40 mg/ml: fino a 6 h a temperatura ambiente 15-25°C.

Pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 mesi

Di seguito vengono descritti i passaggi per la preparazione di una soluzione per infusione con una concentrazione finale di 20 mg/ml di ceftazidima (sufficiente per la maggior parte degli scenari) per pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 12 mesi. Possono essere preparate anche altre concentrazioni, ma la concentrazione finale deve rientrare in un intervallo di 8-40 mg/ml di ceftazidima.

1.Ricostituzione della soluzione (167.3 mg/ml di ceftazidima):

a.Inserire l'ago della siringa attraverso la chiusura del flaconcino e iniettare 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

b.Estrarre l'ago e agitare il flaconcino per ottenere una soluzione limpida.

c.Dopo che il medicamento si è disciolto, inserire l'equalizzatore di pressione attraverso la chiusura del flaconcino per ridurre la pressione interna (ciò è importante per preservare la sterilità del medicamento).

2.Preparazione della soluzione finale per infusione (concentrazione finale 20 mg/ml di ceftazidima):

a.Diluire ulteriormente la soluzione ricostituita trasferendo un volume opportunamente calcolato della soluzione ricostituita insieme a un volume sufficiente di diluente (9 mg/ml (0.9%) di soluzione iniettabile di cloruro di sodio o 50 mg/ml (5%) di soluzione iniettabile di destrosio) in una siringa per infusione.

b.È possibile fare riferimento alla Tabella 17 per confermare i calcoli. Vengono indicati valori approssimativi poiché può essere necessario arrotondare al segno di graduazione più vicino di una siringa di dimensioni adeguate. Occorre tener presente che la tabella NON include tutte le possibili dosi calcolate, ma può essere utilizzata per stimare il volume approssimativo e pertanto per la conferma del calcolo.

Tabella 17: Preparazione di Zavicefta (concentrazione finale di 20 mg/ml di ceftazidima) in pazienti pediatrici da 3 mesi a 12 mesi di età con una CrCl di >50 ml/min/1.73 m²

¹ Calcoli basati esclusivamente sulla componente ceftazidima.

Pazienti pediatrici dalla nascita (inclusi i neonati pretermine (EG ≥31 settimane)) a <3 mesi di età

Di seguito vengono descritti i passaggi per la preparazione di una soluzione madre per infusione con una concentrazione finale di 10 mg/ml di ceftazidima adatta alla somministrazione di dosi al di sotto di 250 mg a pazienti pediatrici dalla nascita (inclusi i neonati pretermine) a <3 mesi di età. Possono essere preparate anche altre concentrazioni, ma la concentrazione finale deve rientrare in un intervallo di 8-40 mg/ml di ceftazidima.

1.Ricostituzione della soluzione (167.3 mg/ml di ceftazidima):

a.Inserire l'ago della siringa attraverso la chiusura del flaconcino e iniettare 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

b.Estrarre l'ago e agitare il flaconcino per ottenere una soluzione limpida.

c.Dopo che il medicamento si è disciolto, inserire l'equalizzatore di pressione attraverso la chiusura del flaconcino per ridurre la pressione interna (ciò è importante per preservare la sterilità del medicamento).

2.Preparazione della soluzione madre finale per l'infusione con una concentrazione finale di 10 mg/ml di ceftazidima):

a.Diluire ulteriormente la soluzione ricostituita trasferendo 3 ml della soluzione ricostituita in una sacca per infusione o una siringa per infusione con 47 ml di diluente (9 mg/ml (0.9%) di soluzione iniettabile di cloruro di sodio o 50 mg/ml (5%) di soluzione iniettabile di destrosio) per ottenere un volume finale di 50 ml.

b.Miscelare accuratamente (ad es. capovolgendo delicatamente la sacca per infusione o facendo passare delicatamente la soluzione tra 2 siringhe per almeno 5 volte tramite un connettore per siringhe).

c.Trasferire un volume adeguato di soluzione madre con 10 mg/ml di ceftazidima in una siringa per infusione. Per il volume di soluzione madre da somministrare che deve essere trasferito nella siringa di infusione, cfr. la Tabella 18 seguente. Vengono indicati valori approssimativi poiché può essere necessario arrotondare al segno di graduazione più vicino di una siringa di dimensioni adeguate. Occorre tener presente che la tabella NON include tutte le possibili dosi calcolate, ma può essere utilizzata per stimare il volume approssimativo e pertanto per la conferma del calcolo.

Tabella 18: Posologia di Zavicefta nei pazienti pediatrici dalla nascita (inclusi i neonati pretermine) (EG ≥31 settimane)) a <3 mesi utilizzando una soluzione madre con 50 ml di Zavicefta (concentrazione finale di 10 mg/ml di ceftazidima) preparata con 3 ml di soluzione ricostituita prelevata dal flaconcino e aggiunta a 47 ml di diluente

¹ Basata esclusivamente sul componente ceftazidima.

Numero dell'omologazione

66890 (Swissmedic).

Confezioni

Polvere per concentrato per soluzione per infusione 2.0 g/0.5 g (flaconcini da 20 ml): 10. [A]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Marzo 2026.

LLD V020