Pegasys^®

Composizione

Principi attivi

Peginterferonum alfa-2a (interferone alfa-2a ricombinante coniugato con bis- [monometossi polietilenglicole] e prodotto con la tecnica del DNA nell’Escherichia coli).

Sostanze ausiliarie

Polysorbatum 80 (prodotto da mais geneticamente modificato); natrii acetas trihydricus; natrii chloridum (equivalente complessivamente a 1,8 mg di sodio per siringa preriempita (0,5 ml)); acidum aceticum glaciale; alcohol benzylicus (E1519) 5,0 mg per siringa preriempita; aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

0.5 ml soluzione iniettabile in 1 siringa preriempita da rispettivamente 135 o 180 µg di interferone alfa-2a pegilato.

Pegasys è disponibile sotto forma di soluzione limpida, da incolore a giallo pallido.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Epatite B cronica

Trattamento dell’epatite B cronica (CHB) negli adulti. I pazienti non devono presentare scompenso epatico e la diagnosi di epatite B cronica dev’essere convalidata dai marker sierologici (aumento delle transaminasi, HBsAg, HBV DNA). In linea di principio, la diagnosi dovrebbe essere confermata istologicamente. L’efficacia di Pegasys è stata dimostrata nell’epatite B cronica HBeAg-positiva e HBeAg-negativa; in questi studi sono stati inclusi anche pazienti con fibrosi* di grado 3 o 4 (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

* Fibrosi avanzata o cirrosi (scala di Knodell o classificazione Metavir).

Epatite C cronica

Trattamento dell’epatite C cronica (CHC) in pazienti adulti.

Pegasys in combinazione con o senza ribavirina e con medicamenti ad azione diretta anti-HCV (DAA):

Pegasys trova indicazione nel trattamento dell’epatite C cronica in combinazione con o senza ribavirina e con un medicamento omologato ad azione diretta anti-HCV (DAA) in concordanza con le indicazioni e le raccomandazioni posologiche descritte nelle rispettive informazioni professionali.

Consultare le informazioni sul medicamento anti-HCV ad azione diretta complete per ulteriori indicazioni sulla posologia e sull’impiego nonché sulla sicurezza e sull’efficacia.

Pegasys in combinazione con ribavirina:

Nei casi in cui i DAA non possono essere presi in considerazione, è indicata la combinazione di Pegasys con ribavirina nei pazienti non ancora trattati nonché nei pazienti che non hanno risposto a una precedente terapia con interferone alfa (pegilato o non pegilato) in monoterapia o in combinazione con ribavirina. L’efficacia dimostrata riguardava anche pazienti con HCV e una coinfezione da HIV clinicamente stabile. Nei pazienti pretrattati, l’intervallo tra il termine del trattamento precedente e l’inizio del nuovo trattamento nell’ambito dello studio principale è stato di almeno 12 settimane e in media più di 1 anno (cfr. «Proprietà/effetti»).

I pazienti non devono presentare scompenso epatico e la diagnosi di epatite C cronica dev’essere convalidata dai marker sierologici (anticorpi anti-HCV, HCV RNA). In linea di principio, la diagnosi dovrebbe essere confermata istologicamente.

Impiegando Pegasys in combinazione con ribavirina, occorre consultare anche l’informazione professionale sulla ribavirina.

Pegasys in monoterapia:

La monoterapia trova indicazione principalmente nei casi in cui non possono essere prese in considerazione altre terapie. La monoterapia non è stata studiata nei pazienti con transaminasi normali.

Posologia/impiego

Il trattamento dev’essere avviato esclusivamente da un medico esperto nel trattamento di pazienti con epatite B o C. Gli interferoni possono provocare stanchezza insolita. Se il medicamento viene iniettato dal paziente stesso, è consigliabile l’impiego prima di coricarsi.

Occorre tenere presenti anche le informazioni professionali complete dei medicamenti somministrati in combinazione con Pegasys.

Posologia abituale

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Epatite B cronica

Lo schema terapeutico raccomandato per pazienti affetti da epatite B cronica è di 180 µg di Pegasys, somministrati 1 volta a settimana, mediante iniezione sottocutanea nell’addome o nella coscia, per 48 settimane. I dati disponibili sull’efficacia comparata delle dosi da 90 µg e da 180 µg di Pegasys per una durata di 24 e 48 settimane in pazienti HBeAg-positivi evidenziano che la dose di 180 µg per 48 settimane, rispetto agli altri bracci di trattamento, rappresenta il regime terapeutico più efficace (cfr. «Proprietà/effetti»). Nei pazienti HBeAg-negativi (principalmente genotipo D) sono disponibili solo dati limitati in riferimento a un prolungamento del trattamento oltre le 48 settimane (cfr. «Proprietà/effetti»). La combinazione di Pegasys con lamivudina non ha mostrato alcun vantaggio rispetto alla monoterapia con Pegasys (cfr. «Proprietà/effetti»).

Epatite C cronica

Per il trattamento con Pegasys in monoterapia o in combinazione con altri medicamenti, quali ribavirina e/o medicamenti antivirali ad azione diretta (DAA) (medicamenti anti-HCV), si raccomanda la somministrazione sottocutanea di 180 µg, 1 volta a settimana, nell’addome o nella coscia.

Durata del trattamento per l’epatite C cronica

La durata della terapia combinata con ribavirina per l’epatite C cronica dipende dal genotipo virale.

I pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, che nella settimana 4 presentano RNA HCV rilevabile, indipendentemente dalla carica virale, prima del trattamento, devono ricevere una terapia della durata di 48 settimane. Il trattamento di 24 settimane può essere preso in considerazione per i pazienti che presentano un’infezione di genotipo 1 con bassa carica virale (LVL) iniziale (£ 800’000 UI/ml), o per quelli di genotipo 4, che nella settimana 4 diventano HCV RNA negativi e restano HCV RNA negativi fino alla settimana 24. Tuttavia, una durata complessiva del trattamento di 24 settimane può essere correlata a un maggiore rischio di ricaduta rispetto alla durata di trattamento di 48 settimane. In questi pazienti, per decidere sulla durata del trattamento, si consiglia di tenere conto della tollerabilità nei confronti della terapia combinata e di ulteriori fattori prognostici, quali l’entità della fibrosi. Dev’essere valutata ancora più attentamente una riduzione della durata del trattamento in pazienti con infezione di genotipo 1 e alta carica virale (HVL) (> 800’000 UI/ml) al basale, che diventano HCV RNA negativi alla settimana 4 e rimangono HCV RNA negativi fino alla settimana 24, poiché i limitati dati disponibili suggeriscono che ciò possa avere un effetto negativo sulla risposta virologica sostenuta (sustained virologic response, SVR) (cfr. tabella 1 ed «Efficacia clinica»).

I pazienti che presentano un’infezione da HCV di genotipo 2 o 3 e che presentano HCV RNA rilevabile ancora dopo 4 settimane, devono ricevere 24 settimane di terapia, indipendentemente dalla carica virale pretrattamento. Un trattamento di 16 settimane può essere preso in considerazione in pazienti selezionati che presentano un’infezione di genotipo 2 o 3 e che inizialmente presentano una carica virale bassa e risultano HCV negativi dopo 4 settimane di trattamento. Complessivamente è possibile che il tasso di recidive sia più alto con il trattamento di 16 settimane rispetto a un trattamento della durata di 24 settimane (cfr. «Efficacia clinica»). In questi pazienti, quando si valutano scostamenti dalla durata standard del trattamento, occorre tener presente la tollerabilità della terapia combinata e ulteriori fattori clinici o prognostici, come il grado della fibrosi epatica. Occorre prestare maggiore prudenza in riferimento a un accorciamento della durata di trattamento in pazienti con infezione di genotipo 2 o 3 e con alta carica virale iniziale che diventano HCV negativi entro 4 settimane, in quanto ciò può avere notevoli effetti negativi sulla risposta virologica sostenuta (cfr. «Efficacia clinica»).

I dati disponibili per i pazienti con infezione di genotipo 5 o 6 sono limitati, pertanto è raccomandata una terapia combinata con 1000/1200 mg di ribavirina per 48 settimane.

Tabella 1:Raccomandazioni posologiche per la terapia combinata per pazienti con HCV

* RVR = rapid viral response (rapida risposta virologica) HCV RNA non rilevabile nella settimana 4 e HCV RNA non rilevabile nella settimana 24;

** RVR = rapid viral response (rapida risposta virologica) HCV RNA negativo entro 4 settimane;

LVL = ≤ 800’000 UI/ml; HVL = > 800’000 UI/ml.

Fallimento terapeutico precedente in pazienti con epatite C cronica

Il dosaggio raccomandato di Pegasys in combinazione con ribavirina è di 180 μg, 1 volta a settimana tramite iniezione sottocutanea nell’addome o nella coscia. La ribavirina va assunta insieme a un pasto. I pazienti con peso corporeo < 75 kg ricevono 1000 mg, mentre i pazienti ≥ 75 kg ricevono 1200 mg di ribavirina. La durata raccomandata della terapia è di 72 settimane nei pazienti con genotipo 1 o 4 e di 48 settimane in quelli con genotipo 2 o 3.

La durata raccomandata della monoterapia con Pegasys è di 48 settimane, indipendentemente dal genotipo.

Coinfezione da HCV/HIV

Il dosaggio raccomandato di Pegasys, in monoterapia o in combinazione con 800 mg di ribavirina, è di 180 μg per via sottocutanea, 1 volta a settimana, per 48 settimane, indipendentemente dal genotipo virale. Non sono state studiate la sicurezza e l’efficacia della terapia combinata con ribavirina a dosi superiori a 800 mg al giorno né con una durata di trattamento inferiore alle 48 settimane.

Predittività della risposta terapeutica

Pazienti precedentemente non trattati (naïve)

Si consiglia di prendere in considerazione l’interruzione della terapia nei pazienti con genotipo 1 che entro 12 settimane non rispondono al trattamento con Pegasys in monoterapia o in combinazione con ribavirina (assenza di riduzione di HCV RNA a meno di 50 UI/ml [corrispondenti a 100 copie/ml] o almeno del fattore 100 [2 log₁₀] rispetto al valore iniziale).

Di 96 pazienti con genotipo 2/3, 93 hanno risposto dopo 12 settimane di trattamento. Nei pazienti che durante il trattamento con Pegasys non hanno presentato una risposta virologica precoce entro 12 settimane di terapia, si è constatata una prospettiva molto bassa (< 5%) di una risposta virologica sostenuta nell’ulteriore decorso della terapia (cfr. tabella 2).

Tabella 2:Valutazione prognostica della risposta virologica dopo 12 settimane di trattamento con lo schema posologico raccomandato per la terapia combinata

Una prognosi negativa simile di una risposta virologica precoce entro 12 settimane è stata osservata in pazienti con coinfezione da HCV/HIV che erano stati trattati con Pegasys in monoterapia o in combinazione con ribavirina (rispettivamente 100% [130/130] ovvero 98% [83/85]). Una prognosi positiva rispettivamente del 45% (50/110) ovvero del 70% (59/84) è stata riscontrata in pazienti con coinfezione da HCV/HIV con virus di genotipo 1 e di genotipo 2/3 trattati con terapia di combinazione.

Pazienti precedentemente non responder

Per i pazienti precedentemente non responder che non rispondono entro 12 settimane alla terapia combinata con Pegasys e ribavirina, si consiglia di prendere in considerazione l’interruzione definitiva della terapia.

Nei pazienti non responder che nel contesto dello studio clinico sono stati trattati nuovamente per 48 (genotipo 2 e 3) o 72 settimane (genotipo 1 e 4), è stato dimostrato che la soppressione virale nella settimana 12 (HCV RNA non rilevabile, definito come HCV RNA < 50 UI/ml) è predittiva di una risposta virologica sostenuta. Il valore predittivo negativo della soppressione virale nella settimana 12, in caso di trattamento di 48 ovvero 72 settimane è rispettivamente del 96% (363/380) ovvero del 96% (324/339). Il valore predittivo positivo in caso di trattamento di 48 ovvero 72 settimane è rispettivamente del 35% (20/57) ovvero del 57% (57/100).

Interruzione del trattamento

Si raccomanda di interrompere il trattamento, se dopo 12 settimane di terapia non viene raggiunta almeno una riduzione di 2 log₁₀ rispetto al valore iniziale oppure il risultato “HCV RNA non rilevabile” (cfr. «Predittività della risposta terapeutica»). La terapia dovrebbe essere interrotta anche se i pazienti, nella settimana 24, non hanno raggiunto il risultato “HCV RNA non rilevabile”.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

In generale

Quando si rende necessario un aggiustamento della dose a causa di gravi effetti indesiderati (reperti clinici ovvero di laboratorio), è generalmente sufficiente una prima riduzione della dose a 135 µg. In alcuni casi tuttavia è richiesta la riduzione a 90 o a 45 µg. Quando gli effetti indesiderati si affievoliscono, si possono prendere in considerazione aumenti della dose fino alla posologia iniziale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Emocromo (cfr. anche tabella 3)

Una riduzione della dose è raccomandata quando la conta dei neutrofili risulta inferiore a 750/mm³. Nei pazienti con valori assoluti dei neutrofili inferiori a 500/mm³ la terapia dev’essere interrotta fino a quando i valori assoluti dei neutrofili non siano risaliti a più di 1000/mm³. In questo caso, la terapia dovrà essere reintrodotta dapprima con 1 dose di 90 µg di Pegasys, controllando i valori dei neutrofili.

Una riduzione della dose a 90 µg è raccomandata anche quando il numero dei trombociti scende a meno di 50’000/mm³. Se il numero dei trombociti si riduce a meno di 25’000/mm³, si raccomanda l’interruzione definitiva della terapia.

Per dominare un’anemia consecutiva al trattamento nell’epatite C, si raccomanda in particolare quanto segue. La ribavirina dev’essere ridotta a 600 mg/giorno (200 mg al mattino e 400 mg la sera), se si verifica uno dei seguenti casi: (1) se un paziente senza significativa malattia cardiovascolare presenta un calo dell’emoglobina a < 10 g/dl e ≥ 8,5 g/dl, oppure (2) se un paziente con malattia cardiovascolare stabile presenta un calo dell’emoglobina di ≥ 2 g/dl entro 4 settimane, in un qualsiasi momento nel corso della terapia. Non è raccomandato un ritorno alla posologia precedente. Si consiglia di interrompere la terapia con ribavirina, se si verifica uno dei seguenti casi: (1) se un paziente senza significativa malattia cardiovascolare presenta un calo confermato dell’emoglobina a < 8,5 g/dl; (2) se un paziente con malattia cardiovascolare stabile mantiene un valore dell’emoglobina di < 12 g/dl nonostante la riduzione della dose per 4 settimane. Al ripristino dei valori normali, il trattamento con 600 mg al giorno di ribavirina può essere ripreso e, su giudizio del medico curante, può essere aumentato a 800 mg al giorno. Tuttavia, non è raccomandato il ritorno alla posologia iniziale.

Tabella 3:Aggiustamento posologico in seguito a effetti indesiderati (per ulteriori indicazioni consultare anche il testo precedente)

In caso di intolleranza alla ribavirina, si consiglia di proseguire il trattamento con Pegasys in monoterapia (cfr. «Posologia/impiego»).

Se si intende somministrare Pegasys in combinazione con ribavirina, consultare, in riferimento all’aggiustamento posologico, anche l’informazione professionale sulla ribavirina.

Funzionalità epatica

Nei casi di epatite cronica si riscontrano frequentemente oscillazioni dei valori patologici dei test di funzionalità epatica. Come succede con gli altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati osservati aumenti dei livelli di ALT oltre il valore basale anche in caso di miglioramento del reperto virologico. Nei pazienti con epatite C, in caso di aumento progressivo di ALT oltre i valori basali, è consigliabile diminuire la dose dapprima a 135 µg. Se, nonostante la riduzione della dose, i valori di ALT continuano a salire, o se contemporaneamente si riscontrano un aumento della concentrazione di bilirubina o uno scompenso epatico, la terapia va sospesa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con epatite B cronica non è insolito che le concentrazioni di ALT raggiungano valori di picco transitori che si collocano a oltre 10 volte il limite superiore della norma. Questi valori possono indicare una clearance immunitaria (sieroconversione). Durante gli episodi caratterizzati da valori di picco di ALT, nel corso del trattamento successivo va preso in considerazione un più frequente controllo della funzionalità epatica. Se la dose di Pegasys viene ridotta o la somministrazione viene temporaneamente sospesa, il trattamento abituale può essere ripreso dopo la normalizzazione dei valori di ALT (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

È stato dimostrato che Pegasys è efficace e sicuro nei pazienti con cirrosi compensata (ad es. Child-Pugh classe A). Pegasys non è stato studiato nei pazienti affetti da cirrosi scompensata (ad es. Child-Pugh classe B/C o con varici esofagee sanguinanti) (cfr. «Controindicazioni»).

La classificazione di Child-Pugh distingue i pazienti in classi A, B e C, oppure «lieve», «moderata» e «grave», corrispondenti ai punteggi 5-6, 7-9 o 10-15.

Valutazione modificata

* Gradazione secondo Trey, Burns e Saunders (1966).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti adulti con riduzione da lieve a moderata della funzionalità renale non occorre un aggiustamento della dose.

Nei paziento adulti con grave riduzione della funzionalità renale si raccomanda 1 dose ridotta di 135 µg di Pegasys 1 volta a settimana.

Nei pazienti adulti con nefropatia allo stadio terminale è consigliabile l’impiego di 1 dose iniziale di 135 µg 1 volta a settimana (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Indipendentemente dalla dose iniziale o dal grado di limitazione della funzionalità renale, il paziente dev’essere monitorato e, alla comparsa di effetti collaterali, la dose di Pegasys dovrà essere ridotta di conseguenza nel corso della terapia (cfr. «Proprietà/effetti», «Efficacia clinica»).

Nei pazienti con nefropatia allo stadio terminale in trattamento dialitico, la clearance di Pegasys è ridotta del 25%-45%, e 1 dose di 135 µg alla prima somministrazione determina un’esposizione simile a quella di 180 µg nei pazienti con funzionalità renale normale.

In questi pazienti si raccomanda cautela nell’impiego di Pegasys, vanno tenuti sotto stretto controllo e la dose di Pegasys va ridotta conseguentemente alla comparsa di effetti indesiderati.

Per la terapia combinata con Pegasys e ribavirina va strettamente osservata l’informazione professionale sulla ribavirina.

Bambini e adolescenti

Attualmente non sono state dimostrate la sicurezza e l’efficacia di Pegasys in pazienti sotto i 18 anni.

Modo di somministrazione

Somministrazione sottocutanea.

Controindicazioni

·Ipersensibilità al principio attivo, agli interferoni alfa o ad una delle sostanze ausiliarie.

·Epatite cronica autoimmune

·Grave disfunzione epatica o cirrosi epatica scompensata

·L’avvio della terapia con Pegasys è controindicato nei pazienti che presentano una coinfezione da HCV/HIV con cirrosi epatica e un punteggio Child-Pugh di > 5, a meno che il punteggio più alto non sia dovuto a iperbilirubinemia indiretta causata da medicamenti quali ad esempio atazanavir e indinavir, e tutti gli altri valori della classificazione di Child-Pugh presentino un punteggio pari a 1

·Neonati e infanti fino ai 3 anni, poiché il medicamento contiene alcol benzilico

·Grave cardiopatia preesistente nell’anamnesi, compresa cardiopatia instabile o non controllata nei 6 mesi precedenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

·Gravi disturbi psichiatrici preesistenti o gravi disturbi psichiatrici in passato, in particolare depressione

·Gravidanza e allattamento

A causa dell’uso di ribavirina, la terapia di combinazione con Pegasys/ribavirina non dev’essere impiegata in donne in gravidanza (cfr. rubrica «Gravidanza/allattamento»).

Se si intende somministrare Pegasys in combinazione con ribavirina, consultare, in riferimento alle controindicazioni, anche l’informazione professionale sulla ribavirina.

Se si intende somministrare Pegasys in combinazione con altri medicamenti ad azione diretta anti-HCV (DAA) è necessario consultare anche le informazioni professionali complete dei rispettivi medicamenti anti-HCV.

Avvertenze e misure precauzionali

Reperti psichiatrici e del sistema nervoso centrale (SNC)

Durante il trattamento con interferoni, incluso Pegasys, possono insorgere gravi effetti indesiderati psichiatrici. Sia nei pazienti con sia in quelli senza malattia psichiatrica anamnestica sono stati osservati depressioni, pensieri suicidi e suicidio, comportamento aggressivo, talora nei confronti di altre persone, tendenze aggressive verso estranei (pensieri omicidi) e confusione. Pertanto, occorre prudenza nell’impiego di Pegasys in pazienti che nell’anamnesi riferiscono depressione. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio medico dei segni di depressione.

Prima dell’avvio della terapia con Pegasys, il medico deve avvertire i pazienti sul possibile sviluppo di una depressione e sollecitarli a riferirgli immediatamente i relativi sintomi. In casi gravi, occorre prendere in considerazione l’interruzione della terapia e consigliare al paziente di sottoporsi a un trattamento psichiatrico (cfr. «Effetti indesiderati»).

Occorre prudenza nella somministrazione di Pegasys in pazienti pediatrici con disturbi psichici pregressi o concomitanti e occorre monitorarli in relazione a segni di depressione.

Sistema cardiocircolatorio

Sono stati messi in relazione con la terapia con interferoni alfa ipertensione, aritmie sopraventricolari, dolori al torace e infarto del miocardio.

Poiché le cardiopatie possono aggravarsi a causa di un’anemia indotta dalla ribavirina, occorre prudenza nell’impiego di Pegasys e ribavirina in pazienti con cardiopatia preesistente grave o instabile. Prima di iniziare la terapia, i pazienti devono essere visitati, mentre durante la terapia devono essere adeguatamente monitorati. Se dovesse manifestarsi un qualsiasi aggravamento delle condizioni cardiovascolari, sarebbe consigliabile sospendere o interrompere definitivamente la terapia con la ribavirina (cfr. «Posologia/impiego»).

Si raccomanda di registrare un elettrocardiogramma prima di iniziare la terapia con Pegasys nei pazienti con pregresse malattie cardiovascolari.

Funzionalità epatica

Se durante il trattamento dovessero manifestarsi segni di scompenso epatico, si deve prendere in considerazione l’interruzione definitiva del trattamento con Pegasys e il paziente deve essere strettamente monitorato.

Epatite C

Come per gli altri interferoni alfa, durante il trattamento con Pegasys è stato osservato un aumento delle concentrazioni di ALT oltre i valori basali, anche in caso di risposta virologica. Nel caso in cui, nonostante la riduzione della dose, dovesse verificarsi un aumento significativo del livello di ALT o un aumento concomitante della bilirubina, è consigliabile interrompere la terapia (cfr. «Effetti indesiderati»).

Epatite B

A differenza dell’epatite C cronica, nell’epatite B cronica non sono insolite le esacerbazioni della malattia nel corso della terapia; esse si manifestano con aumenti transitori e potenzialmente intensi dei valori di ALT nel siero. Negli studi clinici condotti con Pegasys per il trattamento dell’infezione da HBV, gli aumenti repentini delle transaminasi si sono accompagnati a lievi modificazioni di altri indici di funzionalità epatica, senza che comparissero segni di scompenso epatico. All’incirca nella metà dei pazienti, nei quali i valori delle transaminasi erano saliti a più di 10 volte il limite superiore della norma, la dose di Pegasys è stata ridotta oppure la somministrazione del preparato è stata temporaneamente sospesa, fino alla normalizzazione delle transaminasi, mentre nei restanti pazienti la terapia è stata mantenuta senza modificazioni della dose. In tutti i casi è stato raccomandato un più frequente controllo della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Cfr. «Posologia/impiego».

Ipersensibilità

Durante le terapie con interferoni alfa solo raramente sono state osservate gravi reazioni acute di ipersensibilità (ad es. orticaria, angioedema, costrizione bronchiale, anafilassi). In questi casi, è stato necessario interrompere la terapia e indurre immediatamente un appropriato trattamento medico. Un esantema transitorio non richiede l’interruzione della terapia.

Malattie autoimmuni

Durante la terapia con interferoni alfa sono state osservate esacerbazioni di malattie autoimmuni preesistenti; si consiglia di impiegare Pegasys con prudenza nei pazienti affetti da malattie autoimmuni.

Emocromo

Occorre prudenza quando si intende somministrare Pegasys a pazienti con valori iniziali di < 1500 neutrofili/mm³, < 75’000 trombociti/mm³ o emoglobina < 10 g/dl (anemia).

Prima e durante il trattamento si raccomandano controlli ematologici regolari.

Febbre

Durante una terapia con interferoni spesso si segnala febbre associata a sintomi simil-influenzali; in caso di febbre persistente si devono tuttavia escludere altre cause, in particolare nei pazienti con neutropenia. Durante il trattamento con interferoni alfa, incluso Pegasys, sono state segnalate infezioni gravi (batteriche, virali, fungine). In questi casi bisogna avviare subito un opportuno trattamento con antinfettivi e prendere in considerazione l’interruzione della terapia con interferone.

Alterazioni oculari

In rari casi, dopo un trattamento con interferoni alfa sono stati riportati disturbi oftalmologici quali emorragie retiniche, essudati molli, edema papillare, neuropatia ottica oppure occlusioni di arterie o vene retiniche, che potrebbero causare la perdita della capacità visiva. È consigliabile una visita oculistica all’inizio della terapia. Ogni paziente che riferisce una riduzione dell’acuità visiva o una restrizione del campo visivo dev’essere sottoposto a visita oculistica. Nei pazienti affetti da diabete mellito o ipertensione durante la terapia con Pegasys si raccomandano visite oculistiche a intervalli regolari, poiché manifestazioni oculari di questo tipo possono comparire anche in relazione ad altri quadri patologici.

Il trattamento con Pegasys va interrotto in tutti i pazienti nei quali patologie oculari si presentano ex novo oppure si aggravano.

Alterazioni polmonari

Come per gli altri interferoni alfa, durante la terapia con Pegasys sono stati descritti disturbi polmonari quali dispnea, infiltrati polmonari, infiammazione polmonare, polmonite o ipertensione arteriosa polmonare e pneumonite, con possibile esito fatale. I pazienti che manifestano sintomi respiratori devono essere sottoposti a un attento monitoraggio e la terapia con interferone dev’essere all’occorrenza interrotta.

La terapia dev’essere interrotta alla conferma di infiltrati polmonari persistenti o di origine ignota oppure di disturbi della funzione polmonare.

Pazienti di età inferiore ai 18 anni

Nei pazienti di età inferiore ai 18 anni, Pegasys non è stato sufficientemente studiato.

Altro

In casi rari, durante la somministrazione di interferoni alfa si verificano esacerbazioni o lo sviluppo di psoriasi. In presenza di psoriasi Pegasys va impiegato con prudenza. In caso di comparsa o di aggravamento di lesioni psoriasiche il medicamento va sospeso.

Durante il trattamento con Pegasys è opportuno rinunciare a bevande alcoliche o limitare l’assunzione di alcol a un massimo di 20 g al giorno.

In pazienti affetti da epatite B cronica trattati con terapia combinata di telbivudina e interferone alfa-2a pegilato è stato osservato un aumento del rischio di sviluppo di neuropatie periferiche (cfr. «Interazioni»). Pertanto, si sconsiglia l’impiego di questa combinazione.

Trapianto

Non sono state determinate la sicurezza e l’efficacia di un trattamento con Pegasys e ribavirina nei pazienti dopo un trapianto di fegato o di altri organi. Come per altri interferoni alfa, durante il trattamento con Pegasys in monoterapia o in combinazione con ribavirina, sono stati riportati rigetti di trapianti di fegato e di rene.

Pazienti con coinfezione da HCV/HIV

I pazienti con coinfezione da HIV che ricevono una terapia antiretrovirale ad alto dosaggio (HAART) possono presentare un aumento del rischio di sviluppare un’acidosi lattica. Pertanto, occorre prudenza nella somministrazione di Pegasys e ribavirina nel contesto di una terapia antiretrovirale ad alto dosaggio (cfr. informazione professionale sulla ribavirina).

I pazienti con coinfezione da HCV/HIV e cirrosi avanzata che ricevono una terapia antiretrovirale ad alto dosaggio, durante una terapia con interferone alfa, incluso Pegasys, con o senza ribavirina, possono presentare un rischio aumentato di andare incontro a scompenso epatico, con possibile esito fatale. Durante il trattamento, i pazienti con coinfezione dovranno essere strettamente monitorati in relazione ai segni ed ai sintomi di scompenso epatico (quali ad es. ascite, encefalopatia, emorragie di varici, compromissione della funzione di sintesi del fegato, punteggio Child-Pugh > 6) (cfr. «Controindicazioni»). Il punteggio Child-Pugh può essere influenzato da fattori inerenti al trattamento (iperbilirubinemia indiretta causata da medicamenti quali atazanavir o indinavir) e non è necessariamente dovuto a uno scompenso epatico.

Nei pazienti con punteggio Child-Pugh > 6, non dovuto a iperbilirubinemia indiretta, la terapia dev’essere interrotta.

Epatite C cronica nei pazienti con transaminasi normali

L’efficacia nei pazienti con transaminasi normali si basa sul marker surrogato «sustained virological response» (risposta virologica sostenuta) (HCV RNA < 50 UI/ml 24 settimane dopo la conclusione della terapia). Il beneficio della terapia in questi pazienti va ponderato individualmente rispetto a una peggiore qualità di vita durante la terapia e rispetto ai rischi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Crescita e sviluppo (pazienti pediatrici)

Nel corso della terapia della durata massima di 48 settimane con Pegasys e ribavirina in pazienti di età dai 5 ai 17 anni spesso si sono verificati perdita di peso e ritardi di crescita.

2 anni dopo il trattamento, il 16% dei pazienti pediatrici risultava di oltre 15 percentili sotto la loro curva di peso basale e l’11% di oltre15 percentili sotto la loro curva di altezza basale. I dati provenienti da 38 pazienti del follow-up a lungo termine di 5-6 anni indicano che la perdita di peso e il ritardo di crescita possono essere compensati in una gran parte dei pazienti e che il trattamento con Pegasys probabilmente non è accompagnato da un’inibizione duratura della crescita nei bambini.

Esami di laboratorio

Prima di avviare una terapia con Pegasys si raccomanda di effettuare in ogni paziente l’esame dei valori ematici standard e dei parametri biochimici.

I seguenti dati possono servire come valori basali per l’avvio di una terapia:

·numero dei trombociti ≥ 90’000/mm³;

·numero assoluto di neutrofili ≥ 1500/mm³;

·tireotropina (thyroid stimulating hormone, TSH) e T4 nella norma o funzione tiroidea sufficientemente controllata.

Nei pazienti con coinfezione da HCV/HIV possono servire come direttiva anche i seguenti valori:

·numero di cellule CD4⁺ ≥ 200/μl, indipendentemente dalla concentrazione di HIV 1 RNA; oppure

·numero di cellule CD4 ≥ 100/ μl, ma < 200/ μl nonché concentrazione di HIV 1 RNA di < 5000 copie/ml nel test Amplicor HIV-1 Monitor, versione 1.5.

Dopo l’inizio della terapia, i test ematici dovranno essere effettuati dopo 2 e 4 settimane e i test biochimici dopo 4 settimane. Durante il corso della terapia, ulteriori test dovranno essere effettuati a intervalli regolari (almeno ogni 4 settimane).

Durante la terapia con Pegasys, negli esami clinici si è potuta osservare una diminuzione sia del numero dei leucociti sia del numero assoluto dei neutrofili (cfr. «Effetti indesiderati»), soprattutto nelle prime 2 settimane. Un’ulteriore riduzione in seguito era rara.

Negli studi clinici con Pegasys, la riduzione del numero assoluto dei neutrofili risultava reversibile con la riduzione della dose o con la sospensione della terapia.

La terapia con Pegasys era accompagnata da una riduzione del numero di trombociti che, tuttavia, durante il periodo di osservazione nella fase di post-trattamento raggiungeva di nuovo i valori precedenti allo stesso. In alcuni casi può rendersi necessaria una modifica del dosaggio (cfr. «Posologia/impiego»).

Negli studi clinici, nel 15% dei pazienti trattati con Pegasys 180 µg e ribavirina 1000/1200 mg per 48 settimane e nel 3% dei pazienti trattati con Pegasys 180 µg e ribavirina 800 µg per 24 settimane è stata osservata un’anemia (emoglobina < 10 g/dl) (cfr. «Effetti indesiderati»). La diminuzione massima dell’emoglobina generalmente si manifestava entro 4 settimane dall’inizio del trattamento con ribavirina.

Nella letteratura è stata riportata la comparsa di pancitopenia (evidente riduzione del numero di globuli rossi, neutrofili e piastrine) e depressione midollare entro 3-7 settimane dopo la somministrazione concomitante di ribavirina e azatioprina. Questa mielotossicità è risultata reversibile entro 4-6 settimane dalla sospensione della terapia antivirale HCV e dell’azatioprina concomitante e non è ricomparsa dopo la sola ripresa di una delle 2 terapie (cfr. «Interazioni»).

Se dovesse manifestarsi un qualsiasi aggravamento delle condizioni cardiovascolari, sarebbe consigliabile sospendere o interrompere definitivamente la terapia con ribavirina (cfr. «Posologia/impiego»).

La terapia di combinazione con Pegasys e ribavirina in pazienti affetti da epatite C cronica che non avevano risposto a un precedente trattamento non è stata studiata in modo adeguato in pazienti che hanno interrotto la terapia precedente per reazioni avverse di natura ematologica. Prima del trattamento di questi pazienti, i medici devono valutare con attenzione i rischi e i benefici di un nuovo trattamento.

Come per altri interferoni occorre prudenza quando Pegasys viene impiegato in combinazione con altre sostanze potenzialmente mielotosoppressive.

Con l’impiego di interferoni alfa, incluso Pegasys, sono stati descritti disturbi della funzionalità tiroidea ovvero un aggravamento dei disturbi tiroidei preesistenti. Prima di iniziare la terapia con Pegasys per il trattamento dell’epatite cronica, occorre valutare i livelli della tireotropina. Se i livelli della tireotropina possono essere mantenuti nell’intervallo di normalità mediante trattamento farmacologico il trattamento con Pegasys può essere iniziato. È consigliabile determinare i livelli della tireotropina durante il periodo di trattamento quando un paziente sviluppa sintomi clinici compatibili con una possibile disfunzione tiroidea. In presenza di una disfunzione tiroidea il trattamento con Pegasys può essere proseguito se i valori della tireotropina possono essere mantenuti nell’intervallo di normalità mediante trattamento farmacologico.

In pazienti trattati con interferoni alfa sono stati osservati casi di iperglicemia, ipoglicemia e diabete mellito. I pazienti nei quali queste manifestazioni indesiderate non possono essere controllate con trattamento farmacologico non devono ricevere né una monoterapia con Pegasys né una terapia combinata con Pegasys e ribavirina. I pazienti nei quali durante il trattamento compaiono queste modificazioni e queste non possono essere tenute sotto controllo con trattamento farmacologico dovranno sospendere la terapia con Pegasys o con Pegasys e ribavirina.

Se si intende somministrare Pegasys in combinazione con altri medicamenti ad azione diretta anti-HCV (DAA) è necessario consultare anche le informazioni professionali complete dei rispettivi medicamenti anti-HCV.

Impiego di peginterferone come monoterapia di mantenimento (uso non omologato)

In uno studio statunitense randomizzato, controllato (HALT-C) su pazienti HCV non responder, con differente grado di fibrosi, nei quali è stato tenuto in osservazione un trattamento con 90 µg/settimana di Pegasys in monoterapia per 3,5 anni, non è stata riscontrata una diminuzione significativa della velocità di progressione della fibrosi o eventi clinici ad essa correlati.

Si raccomanda cautela in caso di passaggio della terapia a un’altra forma galenica e/o a un altro medicamento con uguale principio attivo. Il paziente deve essere controllato in modo adeguato.

Questo medicamento contiene alcol benzilico, che può provocare reazioni allergiche.

L’uso in grandi quantità deve essere effettuato con cautela e solo se assolutamente necessario a causa del rischio di accumulo e tossicità («acidosi metabolica»), in particolare nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per siringa preriempita (0,5 ml), ovvero è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

La somministrazione di 180 µg di Pegasys, 1 volta a settimana a volontari sani di sesso maschile per 4 settimane non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di mefentoina (CYP 2C19), dapsone (CYP 3A4), debrisochina (CYP 2D6) o tolbutamide (CYP 2C9). Pertanto, Pegasys non ha alcuna importanza per le attività metaboliche in vivo degli isoenzimi dei citocromi P450 3A4, 2C9, 2C19 e2D6.

Nello stesso studio è stato osservato un aumento dell’AUC della teofillina (marker per l’attività del citocromo P450 1A2) del 25%, indicativo di un’inibizione moderata del citocromo P450 1A2 da parte del peginterferone alfa-2a. È consigliabile sorvegliare le concentrazioni sieriche della teofillina e adeguarne opportunamente il dosaggio nei pazienti che ricevono teofillina e Pegasys in concomitanza. L’interazione massima tra teofillina e Pegasys è da attendersi dopo una terapia con Pegasys di oltre 4 settimane.

È stato osservato che con gli interferoni possono essere rafforzati gli effetti neurotossici, ematotossici e cardiotossici di medicamenti somministrati prima o contemporaneamente ad essi. Pertanto, non si può escludere che con peginterferone alfa-2a possano comparire simili interazioni.

I risultati di studi farmacocinetici nel contesto di studi di fase III non hanno evidenziato interazioni tra Pegasys e lamivudina nell’epatite B cronica o tra Pegasys e ribavirina nell’epatite C cronica.

In uno studio farmacocinetico su 24 pazienti con infezione da HCV, che hanno ricevuto in concomitanza una terapia di mantenimento con metadone (dose media 95 mg, range tra 30 mg e 150 mg), durante il trattamento di 4 settimane con 180 μg di Pegasys s.c. 1 volta a settimana, i livelli medi di metadone sono risultati più elevati del 10-15% rispetto all’inizio della terapia con Pegasys. Non è noto il significato clinico di questa osservazione; tuttavia è consigliabile sorvegliare i pazienti per riconoscere effetti indesiderati del metadone.

Pazienti con coinfezione da HCV/HIV

Non sono stati riscontrati segni di interazioni tra medicamenti in 47 pazienti con coinfezione da HCV/HIV, arruolati in un substudio farmacocinetico di 12 settimane per esaminare l’influenza della ribavirina sulla fosforilazione intracellulare di singoli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (lamivudina e zidovudina o staduvina). La somministrazione concomitante di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa non è sembrato avere alcuna influenza sull’esposizione plasmatica alla ribavirina.

Altre interazioni

La somministrazione concomitante di ribavirina e didanosina non è raccomandata. L’esposizione alla didanosina o al suo metabolita attivo (dideossiadenosina 5’-trifosfato) aumenta quando la didanosina viene somministrata insieme alla ribavirina. Con l’impiego della ribavirina sono stati segnalati casi di insufficienza epatica fatali nonché neuropatie periferiche, pancreatite e iperlattatemia sintomatica/lattacidosi.

Uno studio clinico non svolto da Roche, che ha esaminato la combinazione di 600 mg di telbivudina al giorno con la somministrazione sottocutanea di 180 µg di interferone alfa-2a pegilato, 1 volta a settimana, indica che questa combinazione è correlata con un aumento del rischio di comparsa di neuropatie periferiche. Il meccanismo di questi eventi non è noto. Non si può escludere un tale rischio per altri interferoni (pegilati o standard). Inoltre, al momento attuale non è dimostrato il beneficio di una combinazione di telbivudina con interferone alfa (pegilato o standard).

Azatioprina: a causa della sua azione inibitoria sull’inosina monofosfato-deidrogenasi, la ribavirina può interferire con il metabolismo dell’azatioprina, portando eventualmente a un accumulo di 6-metiltioinosina monofosfato (6-MTIMP), che è stato messo in correlazione alla mielotossicità nei pazienti trattati con azatioprina. È consigliabile evitare l’uso di peginterferone alfa-2a e ribavirina insieme ad azatioprina.

In singoli casi, nei quali il beneficio della somministrazione concomitante di ribavirina e azatioprina giustifica il potenziale rischio, si consiglia uno stretto monitoraggio ematologico durante la somministrazione concomitante di azatioprina, per riconoscere segni di mielotossicità; alla comparsa di tali segni si consiglia di interrompere il trattamento con questi medicamenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull’uso di peginterferone alfa-2a in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»); non è noto il rischio potenziale per l’uomo. Pegasys non dev’essere somministrato durante la gravidanza (cfr. «Proprietà/effetti», «Dati preclinici» e «Controindicazioni»).

Durante il trattamento con Pegasys, i pazienti devono adottare misure contraccettive efficaci.

Sono stati dimostrati effetti significativi teratogeni e/o embriotossici in tutte le specie animali esposte a ribavirina. La terapia con ribavirina è controindicata nelle donne in gravidanza e negli uomini le cui partner sono incinte. Occorre prestare estrema prudenza per evitare una gravidanza nelle pazienti nonché nelle partner di pazienti trattati con ribavirina. La terapia con ribavirina non deve avere inizio fino a quando non sia documentato un test di gravidanza negativo, effettuato immediatamente prima dell’avvio della terapia.

Ogni metodo contraccettivo può fallire: per questo motivo è estremamente importante che le donne in età fertile e i loro partner usino contemporaneamente 2 metodi contraccettivi sicuri, durante tutto il trattamento nonché fino a 6 mesi dopo la conclusione della terapia.

In caso di terapia combinata di Pegasys con ribavirina si prega di prendere visione delle informazioni professionali sulla ribavirina (in particolare dei capitoli «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» per l’impiego e «Gravidanza/allattamento»).

Allattamento

Non è noto se Pegasys o uno dei suoi componenti passi nel latte materno. Occorre quindi decidere sulla base della rilevanza terapeutica del medicamento per la madre se sospendere l’allattamento o interrompere il trattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati svolti studi sugli effetti relativi alla capacità di guidare veicoli o alla capacità di utilizzare macchine. Bisogna tener conto degli effetti indesiderati di Pegasys. I pazienti che presentano stordimento, disorientamento, sonnolenza e stanchezza vanno invitati a non partecipare attivamente al traffico stradale né a utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Esperienze provenienti da esami clinici

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati riportati nei pazienti trattati con Pegasys sono simili a quelli che si sono manifestati durante il trattamento con interferone alfa-2a.

Tuttavia, gli effetti indesiderati ematologici si manifestano con maggiore frequenza con Pegasys piuttosto che con Roferon A.

Epatite B cronica

Negli studi clinici con terapia di 48 settimane e follow-up di 24 settimane, il profilo di sicurezza di Pegasys nell’epatite B cronica è risultato simile a quello riscontrato nell’epatite C cronica; tuttavia, nell’epatite B cronica la frequenza degli effetti indesiderati riportati è stata nettamente inferiore, in modo significativo anche nelle depressioni. L’88% dei pazienti trattati con Pegasys ha presentato effetti indesiderati, rispetto al 53% dei pazienti del gruppo di confronto con lamivudina. Nel gruppo trattato con Pegasys, il tasso degli effetti indesiderati gravi è stato del 6%, mentre nel gruppo con lamivudina del 4%. Il 5% dei pazienti ha interrotto il trattamento con Pegasys a causa di effetti indesiderati o di valori di laboratorio anomali, mentre meno dell’1% dei pazienti trattati con lamivudina ha cessato il trattamento per motivi di sicurezza. Il tasso di interruzione per i pazienti con cirrosi epatica è stato simile a quello della popolazione generale in ciascun gruppo di trattamento. La somministrazione aggiuntiva di lamivudina non ha avuto alcun effetto sul profilo di sicurezza di Pegasys.

Epatite C cronica

Pazienti con infezione da HCV con normali livelli di ALT

Il profilo di sicurezza di Pegasys in combinazione con ribavirina nei pazienti con infezione da HCV con normali livelli di ALT corrispondeva con il profilo determinato precedentemente nei pazienti con infezione da HCV con livelli aumentati di ALT. Analogamente, la terapia combinata di 24 settimane è stata meglio tollerata rispetto a quella di 48 settimane.

Pazienti non responsivi a un precedente trattamento dell’epatite C cronica

In uno studio clinico condotto per 72 ovvero 48 settimane su pazienti che non avevano risposto a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato/ribavirina, nei bracci di studio di 72 settimane nel 12% si è verificata l’interruzione del trattamento con peginterferone alfa-2a e nel 13% la sospensione della ribavirina a causa di effetti indesiderati o di valori di laboratorio patologici. In confronto, nei bracci di studio di 48 settimane, il 6% ha interrotto il trattamento con peginterferone alfa-2a e il 7% quello con ribavirina. Analogamente, nei pazienti con cirrosi il tasso di interruzione con peginterferone alfa-2a e ribavirina è risultato più elevato nei bracci di studio di 72 settimane (13% e 15%) rispetto ai bracci di studio di 48 settimane (6% e 6%). Sono stati esclusi da questo studio i pazienti che avevano interrotto una precedente terapia a causa di tossicità ematologica.

In un altro studio sono stati inclusi pazienti con fibrosi progredita o cirrosi (score di Ishak 3-6), che non avevano risposto a un precedente trattamento. All’ingresso nello studio, il loro numero di piastrine era ridotto fino a 50’000/mm³ e il trattamento è durato 48 settimane. A causa dell’alta prevalenza della cirrosi/fibrosi e del basso numero iniziale di piastrine nei pazienti di questo studio, nelle prime 20 settimane si sono riscontrate le seguenti frequenze di esami ematologici patologici: emoglobina < 10 g/dl nel 26,3%, numero assoluto dei neutrofili (ANC) < 750/mm³ nel 30% e numero di piastrine < 50’000/mm³ nel 13% (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con coinfezione da HCV/HIV

Nei pazienti con coinfezione da HCV/HIV, i profili degli effetti indesiderati clinici di Pegasys (somministrato in monoterapia o in combinazione con ribavirina) sono risultati simili a quelli dei pazienti con sola infezione da HCV (tabella 4). Nelle prime 4 settimane il trattamento con Pegasys è stato correlato con una diminuzione del numero assoluto delle cellule CD4+, ma non con una diminuzione percentuale delle cellule CD4+. Dopo la riduzione della dose ovvero l’interruzione della terapia, la diminuzione delle cellule CD4+ è risultata reversibile. L’impiego di Pegasys non ha presentato alcun effetto negativo percepibile sul controllo della viremia da HIV durante il trattamento e il periodo di follow-up. In misura limitata sono disponibili dati di sicurezza (n^o = 31) relativi a pazienti con coinfezione e con numero di cellule CD4+ < 200 /µl.

Tabella 4:Riassunto delle valutazioni della sicurezza di vari schemi terapeutici nelle terapie combinate con Pegasys e ribavirina nei pazienti con HCV e HCV/HIV

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici di 24 o 48 settimane con Pegasys in monoterapia o in combinazione con ribavirina in pazienti con epatite B o C cronica o in combinazione con ribavirina in pazienti con HCV.

Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici sono elencati di seguito in base alla loro frequenza: «molto comune» (≥ 1/10), «comune» (≥ 1/100, < 1/10), «non comune» (≥ 1/1000, < 1/100), «raro» (≥ 1/10’ 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10’000). Le segnalazioni spontanee di effetti indesiderati dopo l’introduzione sul mercato, di cui non si può stimare la frequenza, vengono indicate con la dicitura «in singoli casi». In ogni gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono elencati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: faringite.

Non comune: polmonite interstiziale, infezioni cutanee.

Raro: endocardite, otite esterna.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comune: epatocarcinoma.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia, anemia, linfoadenopatia.

Raro: pancitopenia.

Molto raro: anemia aplastica, eritroblastopenia (pure red cell aplasia, PRCA).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: sarcoidosi, tiroidite.

Raro: lupus eritematoso sistemico (LES), artrite reumatoide, porpora trombocitopenica trombotica.

Molto raro: porpora trombocitopenica idiopatica.

In singoli casi: rigetto di trapianto epatico e renale.

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo, ipertiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia, perdita di peso.

Raro: disidratazione.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: depressione, ansia, insonnia, irritabilità.

Comune: aggressività, oscillazioni umorali, umore emotivo, nervosismo, riduzione della libido, impotenza, sonnolenza, incubi, tentativo di suicidio.

Non comune: allucinazioni.

Raro: psicosi.

Molto raro: pensieri omicidi.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea, stordimento (senza sensazione di vertigine), compromissione della capacità di concentrazione.

Comune: sincopi, emicrania, disturbi della memoria, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, disgeusia.

Non comune: neuropatia periferica.

Raro: coma.

Patologie dell’occhio

Comune: visione sfocata, dolori oculari, infiammazione oculare, occhio secco (xeroftalmia) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: neuropatia ottica, retinopatia, ulcera corneale, perdita del visus.

In singoli casi: distacco sieroso della retina.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Comune: vertigini, dolore auricolare.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, edemi periferici, palpitazioni.

Raro: angina pectoris, aritmie, fibrillazione atriale, pericardite.

Patologie vascolari

Raro: emorragie cerebrali.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea, tosse.

Comune: infezione delle vie respiratorie superiori, dolore faringeo, rinite, rinofaringite, congestione dei seni paranasali, edema polmonare, senso di costrizione toracica, dispnea da sforzo, epistassi, candidosi orale, bronchite.

Raro: polmonite interstiziale, con possibile esito fatale, embolia polmonare, infezione delle vie respiratorie inferiori.

In singoli casi: ipertensione arteriosa polmonare (effetto di classe per i prodotti contenenti interferone, cfr. di seguito Ipertensione arteriosa polmonare).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea e vomito, nausea, diarrea, dolori addominali, dispepsia.

Comune: gastrite, flatulenza, secchezza delle fauci, ulcere orali, emorragie gengivali, gengivite, infiammazione delle labbra, costipazione, stomatite, disfagia, glossite.

Non comune: emorragie gastrointestinali.

Raro: ulcera peptica, pancreatite.

In singoli casi: pigmentazione della lingua.

Patologie epatobiliari

Non comune: disturbi della funzionalità epatica.

Raro: colangite, steatosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: caduta dei capelli, dermatite, prurito, cute secca, eruzione cutanea.

Comune: psoriasi, orticaria, eczema, esantema, iperidrosi, patologie della cute, reazioni da sensibilità alla luce, sudorazione notturna, flush syndrome.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolori muscolari, dolori articolari.

Comune: mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolori ossei, dolori alla nuca, dolori alla muscolatura scheletrica, crampi muscolari.

Raro: miosite.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre, rigidità, dolori, debolezza, stanchezza, reazioni alla sede di somministrazione.

Comune: dolori al torace, malattia simil-influenzale, malessere, letargia, vampate di calore, brividi, herpes simplex.

Raro: necrosi nel sito di iniezione.

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Raro: sovradosaggio del medicamento.

Descrizione di specifici effetti collaterali

Ipertensione arteriosa polmonare

Sono stati riferiti casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) in relazione all’impiego di prodotti contenenti interferone. Gli eventi sono stati segnalati in momenti diversi, talvolta anche dopo alcuni anni dall’inizio del trattamento con interferone.

La tollerabilità di Pegasys e gli effetti indesiderati osservati dopo un’iniezione sottocutanea unica di questo medicamento in pazienti con ridotta funzionalità renale sono risultati equiparabili alle osservazioni in volontari sani e, nei pazienti con danno renale, si sono manifestati soltanto con una frequenza lievemente più alta. Gli effetti indesiderati e le alterazioni dei dati di laboratorio osservati durante questo studio corrispondevano ai dati attesi dopo la terapia con interferone.

Da ≥ 1% a ≤ 2% dei pazienti con coinfezione da HCV/HIV trattati con Pegasys in combinazione con ribavirina sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati: iperlattatemia/latticoacidosi, influenza, polmonite, labilità emotiva, apatia, tinnitus, dolori faringo-laringei, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia.

Valori di laboratorio

Come con altri interferoni, anche durante il trattamento con Pegasys sono stati osservati valori di laboratorio anomali: aumento di ALT, disturbi del bilancio elettrolitico (ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia), iperglicemia, ipoglicemia e aumento dei trigliceridi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Complessivamente, fino al 2% dei pazienti (11/887) trattati per 48 settimane con Pegasys 180 µg e ribavirina 1000/1200 mg e l’1,7% (14/827) dei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia hanno presentato valori elevati di ALT che hanno portato a modificazioni della dose o all’interruzione della terapia.

Come per altri interferoni, durante la terapia con Pegasys si sono verificati valori bassi dei parametri ematologici; generalmente dopo l’aggiustamento della posologia è però stato raggiunto un miglioramento ovvero un ripristino dei valori precedenti al trattamento entro 4-8 settimane dalla sospensione della terapia (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La maggior parte dei casi di neutropenia e di trombocitopenia, in seguito al trattamento con Pegasys in combinazione con ribavirina o in monoterapia alla dose raccomandata, è stata lieve (valore assoluto dei neutrofili 1,99-0,75 × 10⁹/l e valore dei trombociti 99-50 × 10⁹/l). Nel 24% (216/887) ovvero nel 5% (41/887) dei pazienti trattati per 48 settimane con Pegasys 180 µg e ribavirina 1000/1200 mg è stata osservata rispettivamente neutropenia moderata (valore assoluto dei neutrofili 0,749-0,5 × 10⁹/l) e grave (valore assoluto dei neutrofili < 0,5 × 10⁹/l).

In alcuni pazienti trattati con peginterferone alfa in combinazione con ribavirina è stato osservato un aumento dell’acido urico e della bilirubina indiretta correlato a emolisi. Entro 4 settimane dalla conclusione della terapia, i valori sono regrediti ai valori iniziali. Solo in rari casi (2/755) questo aumento si è accompagnato a sintomi clinici (gotta acuta).

In rari casi, con l’impiego di interferone alfa, incluso Pegasys in combinazione con ribavirina, può constatarsi una correlazione con pancitopenia, e molto raramente è stata riportata anemia aplastica.

Anticorpi anti-interferone

Nell’1-5% dei pazienti affetti da epatite C e trattati con Pegasys si sono presentati anticorpi anti-interferone. In uno studio di fase II (NV 16037) sono stati osservati nel 13% (6 di 46) dei pazienti con epatite B cronica anticorpi neutralizzanti anti-interferone; tutti ricevevano 180 µg di Pegasys. Tuttavia, la presenza di anticorpi neutralizzanti non ha avuto alcun effetto sull’efficacia o sulla sicurezza del medicamento nelle malattie trattate.

Funzione tiroidea

Durante la terapia con Pegasys si sono verificate deviazioni clinicamente significative dei valori tiroidei che hanno richiesto provvedimenti clinici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). I tassi di frequenza del 4,9% osservati per la combinazione Pegasys/ribavirina (studio NV 15801) corrispondevano a quelli di altri interferoni.

Valori di laboratorio nei pazienti con coinfezione da HCV/HIV

Anche se nei pazienti con coinfezione da HCV/HIV gli effetti indesiderati ematologici quali neutropenia, trombocitopenia ed anemia si sono presentati con maggiore frequenza, generalmente essi sono risultati controllabili con un aggiustamento della posologia e con l’impiego di fattori di crescita. Solo raramente è stata necessaria un’interruzione del trattamento. Una riduzione del numero assoluto dei neutrofili a meno di 500 cellule/mm³ è stata osservata nel 13% dei pazienti in monoterapia con Pegasys e nell’11% dei pazienti che ricevevano la terapia combinata. Una riduzione dei trombociti a meno di 50’000 cellule/mm³ è stata osservata nel 10% dei pazienti in monoterapia con Pegasys e nell’8% dei pazienti che ricevevano la terapia combinata. Un’anemia è stata segnalata nel 7% dei pazienti in monoterapia con Pegasys e nel 14% dei pazienti in terapia combinata (emoglobina < 10 g/dl).

Se si intende somministrare Pegasys in combinazione con altri medicamenti ad azione diretta anti-HCV (DAA) è necessario consultare anche le informazioni professionali complete dei rispettivi medicamenti anti-HCV.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati riportati sovradosaggi con Pegasys dopo almeno 2 iniezioni in 2 giorni consecutivi (anziché con intervallo di 1 settimana) fino a iniezioni giornaliere per 1 settimana (cioè 1260 µg/settimana). In nessuno di questi pazienti si sono presentati eventi insoliti o gravi che potessero rendere necessaria un’interruzione definitiva del trattamento. In pazienti con carcinoma a cellule renali e leucemia mieloide cronica sono stati somministrati, nel corso di studi clinici, dosi settimanali massime di 540 rispettivamente 630 µg.

Segni e sintomi

Tipici effetti della terapia con interferoni sono le reazioni tossiche dose-limitanti: stanchezza, aumento degli enzimi epatici, neutropenia e trombocitopenia.

Proprietà/effetti

Codice ATC

L03AB11

Meccanismo d’azione

Gli interferoni si legano a specifici recettori per l’interferone alfa sulla superficie cellulare, dando inizio ad una complessa trasduzione intracellulare di segnali e inducendo l’attivazione della trascrizione genica. In questo modo vengono influenzati vari processi biologici, quali l’inibizione della replicazione virale nelle cellule infettate, l’inibizione della proliferazione cellulare e l’immunomodulazione.

Come l’interferone alfa non PEG coniugato, Pegasys mostra attività antivirale e antiproliferativa in vitro.

Farmacodinamica

Le caratteristiche farmacodinamiche di Pegasys sono simili a quelle degli interferoni alfa umani naturali o non PEG coniugati, mentre le proprietà farmacocinetiche sono fondamentalmente diverse. La struttura della frazione PEG di 40’000 dalton svolge un’influenza diretta sulla farmacologia clinica; infatti, le dimensioni e la ramificazione della componente PEG determinano le caratteristiche di assorbimento, di distribuzione e di eliminazione.

Nei volontari sani, dopo circa 3-6 ore dall’iniezione sottocutanea unica di Pegasys è aumentata nel siero l’attività della 2’-5’-oligoadenilato sintetasi (2’-5’-OAS), un marker di attività antivirale. L’attività nel siero della 2’-5’- oligoadenilato sintetasi indotta da peginterferone alfa-2a si è mantenuta per più di 1 settimana ed è stata maggiore dei valori riscontrati dopo un’iniezione sottocutanea unica di 3 milioni di UI e di 18 milioni di UI di interferone. L’entità e la durata dell’attività di 2’-5’- oligoadenilato sintetasi dopo un’iniezione sottocutanea unica di 180 µg di Pegasys sono risultati del 25% inferiori nei pazienti di più di 62 anni rispetto ai volontari sani giovani.

Dopo iniezione sottocutanea unica di 90 µg di Pegasys è stata registrata, nei pazienti con funzionalità renale notevolmente ridotta (clearance della creatinina da 20 a 40 ml/min), rispetto ai pazienti con clearance maggiore (da 40 fino a oltre 100 ml/min), una reazione più debole della 2’-5’- oligoadenilato sintetasi, nonostante identica esposizione al principio attivo in entrambi i gruppi (AUC e C_max) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Dopo trattamento con 180 µg di Pegasys, nei pazienti affetti da epatite C cronica si verifica una riduzione del titolo di HCV RNA in 2 fasi. La prima fase inizia da 24 a 36 ore dopo la dose iniziale nei pazienti che presentano una risposta duratura e anche in alcuni pazienti nei quali non si raggiunge una risposta virologica sostenuta. Una seconda fase si verifica entro le successive 4-16 settimane. Il trattamento con Pegasys 180 µg rinforza l’eliminazione del virus e migliora il risultato terapeutico virologico rispetto ai convenzionali interferoni alfa.

Efficacia clinica

Epatite B cronica

Sia in studi sull’epatite B HBeAg-positiva (WV 16240) sia sull’epatite B HBeAg-negativa (WV 16241), con Pegasys alla dose di 180 μg 1 volta a settimana, sono stati conseguiti tassi di risposta virologica sostenuta significativamente migliori rispetto alla lamivudina.

Risultati degli studi clinici

Per entrambi gli studi clinici sono stati reclutati pazienti affetti da epatite B cronica, nei quali il virus, in base alla determinazione dell’HBV DNA, si replicava attivamente, che presentavano livelli di ALT più elevati e nei quali l’epatite cronica era stata confermata da una biopsia epatica. Nello studio WV 16240 sono stati inclusi pazienti HBeAg-positivi, mentre allo studio WV 16241 hanno partecipato pazienti HBeAg-negativi e anti-HBe-positivi. In entrambi gli studi il trattamento è durato 48 settimane, seguito da una fase di follow-up di 24 settimane, senza terapia. In entrambi gli studi, sono stati confrontati Pegasys più placebo con Pegasys più lamivudina o lamivudina da sola. A questi studi non hanno partecipato pazienti con coinfezione da HBV/HIV.

Nella tabella 5 sono riportati i tassi di risposta nei 2 studi al termine del periodo di follow-up. La concentrazione di HBV DNA è stata determinata con il test COBAS AMPLICOR™ HBV MONITOR (limite di rilevazione 200 copie/ml).

Tabella 5: Tassi di risposta sierologici, virologici e biochimici nell’epatite B cronica

* Per i pazienti HBeAg-positivi: HBV DNA < 10⁵ copie/ml.

Per i pazienti HBeAg-negativi/anti-HBe-positivi: HBV DNA < 2 × 10⁴ copie/ml.

¹ Quoziente di probabilità (intervallo di confidenza [IC] 95%) vs lamivudina = 2,00 (1,34-2,97), valore p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) < 0,001.

² Quoziente di probabilità (IC 95%) vs lamivudina = 1,64 (1,12-2,42), valore p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,012.

³ Quoziente di probabilità (IC 95%) vs lamivudina = 1,77 (1,23-2,54), valore p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,002.

⁴ Quoziente di probabilità non definibile, valore p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,004.

⁵ Quoziente di probabilità (IC 95%) vs lamivudina = 1,84 (1,17-2,89), valore p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,007.

⁶ Quoziente di probabilità (IC 95%) vs lamivudina = 1,86 (1,22-2,85), valore p (test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato) = 0,004.

Tutti i pazienti che avevano concluso gli studi di fase III sono risultati idonei ad entrare in uno studio di follow-up a lungo termine (WV 16866). Tra i pazienti dello studio WV 16240, che hanno ricevuto Pegasys in monoterapia e che hanno partecipato allo studio di follow-up a lungo termine, il tasso di sieroconversione HBeAg ancora presente 12 mesi dopo il termine della terapia è stato del 48% (73/153). Nei pazienti che nello studio WV 16241 hanno ricevuto Pegasys in monoterapia le percentuali di risposta HBV DNA e di normalizzazione dei livelli di ALT 12 mesi dopo il termine della terapia sono state rispettivamente del 42% (41/97) e del 59% (58/99).

In un ulteriore studio (NEPTUNE, WV 19432) sono state valutate l’efficacia e la sicurezza di Pegasys, somministrato per 24 o 48 settimane alle dosi di 90 µg o 180 µg, 1 volta a settimana a pazienti HBeAg-positivi. Si trattava di uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, di non inferiorità con disegno fattoriale. 551 pazienti sono stati assegnati a random a 1 di 4 gruppi di trattamento: 90 µg, durata del trattamento di 24 settimane (n^o = 141); 180 µg, durata del trattamento di 24 settimane (n^o = 136); 90 µg, durata del trattamento di 48 settimane (n^o = 138); 180 µg, durata del trattamento di 48 settimane (n^o = 136).

Nella seguente tabella 6 sono riassunti i tassi di risposta per la popolazione per protocollo, determinati 24 settimane dopo la conclusione del trattamento sperimentale nei vari gruppi di trattamento:

Tabella 6: Panoramica dei risultati sull’efficacia: popolazione per protocollo, tassi di risposta 24 settimane dopo la conclusione del trattamento di studio

Riassumendo, in riferimento all’endpoint primario, la sieroconversione HbeAg 24 settimane dopo la conclusione del trattamento, il trattamento della durata di 24 settimane è risultato inferiore al trattamento di 48 settimane (OR 48/24 settimane = 2,17, IC 95% = 1,43-3,31, valore p [per la non inferiorità] = 0,749) e la dose di 90 µg è risultata inferiore alla dose di 180 µg (OR 180 µg/90 µg = 1,79, IC 95% = 1,18-2,72, valore p [per la non inferiorità] = 0,410). In riferimento agli endpoint secondari esaminati, le tendenze generali concordavano con l’endpoint primario; i tassi di risposta maggiori sono sempre stati raggiunti nel gruppo di trattamento con 180 µg per 48 settimane. I pazienti trattati con 180 µg di Pegasys per 48 settimane hanno presentato una maggiore incidenza di effetti indesiderati, che tuttavia non sono stati gravi.

Gli effetti di un trattamento prolungato (oltre le 48 settimane) sono stati valutati in pazienti HBeAg-negativi nello studio ML 18253. Pianificando una dimensione di campioni di 250 pazienti, complessivamente 131 pazienti, prevalentemente con genotipo D, sono stati assegnati a random a un trattamento con 180 µg di Pegasys per 48 settimane (n^o = 52), 180 µg di Pegasys per 48 settimane + 135 µg per ulteriori 48 settimane (n^o = 53) oppure 180 µg di Pegasys + 100 mg/giorno di lamivudina per 48 settimane, seguiti da 135 µg di Pegasys per ulteriori 48 settimane (n^o = 26).

Nella seguente tabella 7 sono riassunti i tassi di risposta per la popolazione intent to treat (ITT), determinati 48 settimane dopo la conclusione del trattamento sperimentale nei vari gruppi di trattamento:

Tabella 7: Panoramica dei risultati sull’efficacia: popolazione intent to treat, studio ML 18253, tassi di risposta 48 settimane dopo la conclusione del trattamento

† = Test del chi-quadrato di indipendenza.

A causa del volume limitato dei campioni le conclusioni emerse da questo studio sono state limitate. In riferimento alla sicurezza comparativa, il prolungamento del trattamento con Pegasys a 96 settimane (con riduzione della dose dopo 48 settimane) rispetto alla durata di trattamento di 48 settimane non ha rivelato alcuna compromissione della tollerabilità e non si è manifestato con un aumento degli eventi clinici gravi.

Epatite C cronica

Risultati di studi clinici in pazienti non trattati in precedenza

Pegasys in terapia combinata in pazienti con transaminasi elevate

In 2 studi (NV 15801 + NV 15942) sono stati trattati complessivamente 2405 pazienti.

Nello studio NV 15801 sono stati randomizzati 1149 pazienti e trattati 1121 pazienti. Il numero di pazienti non trattati è stato paragonabile nei 2 bracci di combinazione (12 su 465 nel braccio Pegasys più ribavirina; 13 su 457 nel braccio interferone alfa-2b più ribavirina). Complessivamente, durante 1 anno, sono stati trattati 1121 pazienti con una delle seguenti combinazioni:

·Pegasys (180 µg 1 volta a settimana) + placebo, n^o = 224.

·Pegasys (180 µg 1 volta a settimana) + ribavirina (1000/1200 mg/giorno), n^o = 453.

·Interferone alfa-2b (3 milioni di UI 3 volte a settimana) + ribavirina (1000/1200 mg/giorno), n^o = 444.

In questo studio, la combinazione di Pegasys con ribavirina è risultata significativamente più efficace rispetto alla combinazione di interferone alfa-2b con ribavirina o rispetto alla monoterapia con Pegasys (cfr. tabella 8 «Risposta virologica sostenuta in pazienti con epatite C nello studio NV 15801»). Un’efficacia significativamente maggiore rispetto a interferone alfa-2b e ribavirina è stata osservata in pazienti con infezione da genotipo 1 o genotipo 2/3 nonché in pazienti con cirrosi (cfr. tabella 8 «Risposta virologica sostenuta in pazienti con epatite C nello studio NV 15801»). Nei pazienti con cirrosi, trattati con la combinazione di Pegasys con ribavirina, la risposta virologica sostenuta è risultata del 43%. Una risposta virologica sostenuta è stata riscontrata 24 settimane dopo la conclusione del trattamento.

Tabella 8: Risposta virologica sostenuta in pazienti con epatite C nello studio NV 15801, [n^o =] corrisponde ai pazienti trattati

Nello studio NV 15942 sono stati trattati complessivamente 1284 pazienti per 24 o 48 settimane, con una delle seguenti combinazioni:

·Pegasys (180 µg 1 volta a settimana) + ribavirina (800 mg/giorno) per 24 settimane, n^o = 207.

·Pegasys (180 µg 1 volta a settimana) + ribavirina (1000/1200 mg/giorno in base al peso corporeo) per 24 settimane, n^o = 280.

·Pegasys (180 µg 1 volta a settimana) + ribavirina (800 mg/giorno) per 48 settimane, n^o = 361.

·Pegasys (180 µg 1 volta a settimana) + ribavirina (1000/1200 mg/giorno in base al peso corporeo) per 48 settimane, n^o = 436.

Nella tabella 9 è riassunta una panoramica dei tassi di risposta virologica provenienti dallo studio NV 15942.

Tabella 9: Risposta virologica sostenuta in pazienti con epatite C nello studio NV 15942

* Il 75% dei pazienti trattati non presentava cirrosi, il 18% presentava una transizione verso la cirrosi e il 7% era affetto da cirrosi.

** La risposta virologica è stata definita come HCV RNA inferiore al limite di rilevazione tra le settimane 12 e 24 dopo la conclusione del trattamento. Come test per l’HCV RNA è stato impiegato il test COBAS AMPLICOR™ HCV, versione 2.0 (limite di rilevazione 100 copie/ml corrispondenti a 50 unità internazionali/ml).

*** La risposta virologica è stata definita come 2 determinazioni consecutive di HCV RNA inferiori al limite di rilevazione. Queste 2 misurazioni sono state effettuate dopo la conclusione del trattamento, a intervalli di 21 giorni. Come test per l’HCV RNA è stato impiegato il test COBAS AMPLICOR™ HCV, versione 2.0 (limite di rilevazione 100 copie/ml corrispondenti a 50 unità internazionali/ml).

Nella tabella 10 è stata riassunta la risposta virologica nei pazienti trattati con Pegasys e ribavirina in riferimento a genotipo e carica virale. I risultati provenienti dallo studio NV 15942 costituiscono la base per una raccomandazione posologica in base ai genotipi (cfr. tabella 10).

Questi modelli di reazione non sono stati influenzati né dalla carica virale né dalla presenza o assenza di cirrosi. Pertanto, tali raccomandazioni terapeutiche sono indipendenti da queste condizioni iniziali.

Tabella 10: Risposta virologica sostenuta in riferimento a genotipo e carica virale: Pegasys in terapia combinata con ribavirina

* La risposta virologica è stata definita come HCV RNA inferiore al limite di rilevazione tra le settimane 12 e 24 dopo la conclusione del trattamento. Come test per l’HCV RNA è stato impiegato il test COBAS AMPLICOR™ HCV, versione 2.0 (limite di rilevazione 100 copie/ml corrispondenti a 50 unità internazionali/ml).

In tutti gli studi (compresa la monoterapia con Pegasys, cfr. sotto) la maggior parte dei pazienti trattati con Pegasys ha presentato una normalizzazione o una riduzione di ALT nel siero nel corso della terapia. Tuttavia, è anche possibile che il valore di ALT non si normalizzi prima che non sia concluso il trattamento con Pegasys, anche nei pazienti nei quali l’HCV RNA è sceso sotto il limite di rilevazione. Indipendentemente dalla normalizzazione di ALT, lo studio virologico rappresenta uno strumento affidabile per la determinazione dell’efficacia del trattamento con Pegasys.

Pegasys in terapia combinata in pazienti con transaminasi normali

Pazienti con infezione da HCV con normali livelli di ALT (cfr. tabella 11)

Nello studio NR 16071, pazienti affetti da HCV con valori di ALT nella norma sono stati randomizzati a ricevere un trattamento con Pegasys (180 µg/settimana) e ribavirina (800 mg/giorno) per 24 o 48 settimane seguito da un periodo di follow-up senza trattamento ovvero un periodo senza alcun trattamento di 72 settimane. Le risposte virologiche sostenute riportate nei gruppi di trattamento di questo studio sono risultate simili a quelle dei corrispondenti bracci di trattamento dello studio NV 15942.

Nello studio NR 16071, il tasso della risposta virologica sostenuta nei pazienti trattati per 48 settimane è risultato significativamente più elevato (52%) che nei pazienti il cui trattamento è durato 24 settimane (30%) (p < 0,001). Inoltre, la risposta virologica sostenuta in entrambi i gruppi con terapia attiva è risultata significativamente maggiore rispetto a quella rilevata nel gruppo di controllo senza terapia (p < 0,001). In nessun paziente del gruppo di controllo senza terapia si è verificata una risposta virologica sostenuta.

I pazienti con infezione da HCV di genotipo 1, dopo una terapia di 48 settimane, hanno presentato tassi di risposta virologica sostenuta significativamente maggiori (40%) rispetto a una terapia di 24 settimane (13%) (quoziente di probabilità = 4,47, IC 95%: 2,47-8,08, p < 0,001). Nei pazienti con infezione da virus di genotipo 2/3, il tasso di risposta virologica sostenuta non ha presentato differenze significative tra il trattamento di 24 settimane (72%) e quello di 48 settimane (78%) (quoziente di probabilità = 1,40, IC 95%: 0,59-3,30, p = 0,452).

Tabella 11: Risposta virologica sostenuta riferita al genotipo

* Per il genotipo 1, a differenza del procedimento seguito nello studio NR 16071, non è raccomandata 1 dose di ribavirina superiore a 1000/1200 mg/giorno (cfr. «Posologia/impiego»).

Predittività della risposta terapeutica

I pazienti che nella settimana 12 presentano una precoce risposta virologica hanno una probabilità maggiore di raggiungere una risposta virologica sostenuta nel corso del trattamento completo. Una risposta virologica precoce viene definita con un livello di HCV RNA inferiore al limite di rilevazione o con una diminuzione del titolo virale almeno del 99% del valore iniziale nella settimana 12 di terapia.

Il riassunto dei dati provenienti dai gruppi comuni degli studi NV 15801 e NV 15942 rivela una valutazione prognostica negativa del 95% per la terapia combinata con Pegasys. Il valore calcolato per la valutazione prognostica positiva di una risposta virologica dopo 12 settimane sulla base dei dati riassunti provenienti dai 2 gruppi comuni degli studi NV 15801 e NV 15942 è stato del 66%. Dei 776 pazienti che avevano risposto al trattamento dopo 12 settimane, 514 hanno raggiunto una risposta virologica sostenuta.

La possibilità di un accorciamento della durata di trattamento a 24 settimane nei pazienti con genotipo 1 e 4 è stata esaminata sulla base di una risposta virologica rapida sostenuta, che era stata osservata nei pazienti con risposta virologica rapida nella settimana 4 dello studio NV 15942 (cfr. tabella 12).

Tabella 12: Risposta virologica sostenuta in pazienti con infezione da HCV di genotipo 1 o 4 dopo risposta virologica rapida entro 4 settimane alla terapia combinata con Pegasys e ribavirina

Carica virale bassa ≤ 800’000 UI/ml; carica virale alta = > 800’000 UI/ml.

RVR (rapid viral response) = rapida risposta virologica HCV RNA non rilevabile nella settimana 4 e HCV RNA non rilevabile nella settimana 24.

Nello studio NV 17317 è stata esaminata la possibilità di abbreviare la durata del trattamento a 16 settimane per l’infezione con genotipo 2 o 3. Il criterio è stata la risposta virologica sostenuta dopo rapida risposta virologica entro 4 settimane (cfr. tabella 13).

Nello studio NV 17317, in caso di infezione con il genotipo virale 2 o 3, tutti i pazienti hanno ricevuto 180 µg di peginterferone alfa-2a per via sottocutanea 1 volta a settimana e 800 mg di ribavirina e sono stati randomizzati per un trattamento di 16 o di 24 settimane. Complessivamente, i trattamenti per 16 settimane e per 24 settimane non erano equivalenti (cfr. tabella 13), poiché il trattamento di 16 settimane è stato seguito da un tasso di risposta virologica sostenuta inferiore (65%) rispetto a quello del trattamento per 24 settimane (76%). Tuttavia, dall’analisi retrospettiva dei pazienti che all’inizio avevano presentato una bassa carica virale e che dopo 4 settimane sono risultati HCV RNA negativi, è risultato un tasso di risposta virologica sostenuta paragonabile – 89% ovvero 94% – dopo rispettivamente 16 e 24 settimane di terapia (cfr. tabella 13).

Tabella 13: Risposta virologica sostenuta di pazienti con infezione da HCV di genotipo 2 o 3 dopo rapida risposta virologica entro 4 settimane alla terapia combinata con Pegasys e ribavirina

Carica virale bassa: ≤ 800’000 UI/ml basale; carica virale alta: > 800’000 UI/ml basale.

RVR (rapid viral response) = rapida risposta virologica, entro 4 settimane HCV RNA negativo.

Con la terapia di 16 settimane si accetta un più alto tasso di recidive, pertanto, in base alla situazione clinica e tenendo conto dei fattori di rischio rilevanti, la durata di trattamento dovrà essere stabilita caso per caso. Quando la tollerabilità è buona si consiglia di preferire la terapia di 24 settimane (cfr. tabella 14).

Tabella 14: Recidiva dopo risposta virologica a conclusione del trattamento in pazienti con genotipo 2 o 3 e con rapida risposta virologica

Pazienti con epatite C cronica, non responder dopo una precedente terapia

Nello studio MV 17150, pazienti risultati non responder a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato (non responder; cioè che non avevano raggiunto livelli HCV RNA non rilevabili) sono stati randomizzati a 4 diversi trattamenti:

·Pegasys 360 µg/settimana per 12 settimane, seguiti da 180 µg/settimana per ulteriori 60 settimane.

·Pegasys 360 µg/settimana per 12 settimane, seguiti da 180 µg/settimana per ulteriori 36 settimane.

·Pegasys 180 µg/settimana per 72 settimane.

·Pegasys 180 µg/settimana per 48 settimane.

Tutti i pazienti hanno ricevuto ribavirina (1000 o 1200 mg/giorno) in combinazione con Pegasys. Tutti i bracci di trattamento comprendevano una fase di follow-up di 24 settimane.

L’intervallo medio tra trattamento precedente e nuovo trattamento si collocava, nei 4 gruppi di trattamento, tra 504 e 592 giorni.

Analisi di regressione multipla e analisi aggregate di gruppi per la valutazione dell’impatto della durata del trattamento e dell’uso di dosi di induzione hanno identificato in modo univoco il trattamento di 72 settimane come fattore principale per raggiungere una risposta virologica sostenuta. Nella tabella 15 sono rappresentate le differenze nella risposta virologica sostenuta in relazione alla durata del trattamento, ai dati demografici e alla migliore risposta al precedente trattamento.

Tabella 15: Risposta virologica (virological response, VR) e risposta virologica sostenuta (sustained virological response, SVR) nella settimana 12 di pazienti con risposta virologica alla settimana 12 dopo trattamento con una terapia combinata con Pegasys e ribavirina in non responder rispetto a peginterferone alfa-2b e ribavirina

Carica virale alta => 800’000 UI/ml, carica virale bassa = ≤ 800’000 UI/ml.

^a I pazienti che avevano raggiunto una soppressione virale (HCV RNA non rilevabile, < 50 UI/ml) nella settimana 12, sono stati considerati come pazienti con risposta virologica nella settimana 12. I pazienti senza risultati HCV RNA nella settimana 12 sono stati esclusi dall’analisi.

^b I pazienti che avevano raggiunto una soppressione virale nella settimana 12, ma non avevano mostrato risultati HCV RNA al termine della fase di follow-up, sono stati considerati non responder.

Nello studio HALT-C i pazienti con epatite C cronica e fibrosi o cirrosi avanzata, che non avevano risposto a una terapia precedente con interferone alfa o interferone alfa pegilato in monoterapia o in combinazione con ribavirina, hanno ricevuto Pegasys 180 µg/settimana e ribavirina 1000/1200 mg/giorno. I pazienti con HCV RNA non più rilevabile dopo 20 settimane di trattamento sono stati trattati complessivamente per 48 settimane con una terapia combinata con Pegasys più ribavirina e sono stati poi seguiti per 24 settimane dopo la conclusione del trattamento. La risposta virologica sostenuta è risultata dipendente dal pregresso schema di trattamento. Il risultato peggiore del trattamento è stato quello di pazienti che non avevano risposto a interferone pegilato in combinazione con ribavirina. Essi sono stati la sottopopolazione più difficile da trattare tra i non responder e il risultato da essi ottenuto è stato paragonabile al tasso di risposta virologica sostenuta osservato nei bracci di trattamento di 48 settimane dello studio MV 17150. Nonostante un tasso di risposta virologica sostenuta maggiore nei non responder trattati con monoterapia con interferone o interferone pegilato, l’efficacia osservata in questi non responder meno difficilmente trattabili è notevolmente inferiore a quella che si può ottenere nei pazienti finora non trattati (cfr. tabella 16).

Tabella 16: Risposta virologica sostenuta in relazione alla durata del trattamento e popolazione di non responder

* Dati provenienti da HALT-C.

** Dati provenienti da MV 17150.

Se si intende somministrare Pegasys in combinazione con altri medicamenti ad azione diretta anti-HCV (DAA) è necessario consultare anche le informazioni professionali complete dei rispettivi medicamenti anti-HCV.

Pegasys in monoterapia

L’efficacia di Pegasys è stata dimostrata in 3 studi clinici in doppio cieco, randomizzati. Per 48 settimane sono stati trattati complessivamente 1130 pazienti con epatite C cronica, non trattati in precedenza. 24 settimane dopo la conclusione del trattamento è stato determinato il titolo virale ed è stata effettuata una biopsia epatica.

Nel 34% (28-39%) dei pazienti trattati con Pegasys 180 µg si è verificata un’inibizione sostenuta della replicazione virale. In confronto, soltanto nel 15% (11-19%) dei pazienti trattati con interferone alfa-2a, 3 milioni di UI/6 milioni di UI (Roferon A) si è verificata un’inibizione sostenuta. Nei pazienti con fibrosi o cirrosi avanzata si è verificata un’inibizione virale sostenuta nel 29% dei pazienti trattati con Pegasys. In confronto, solo nel 6% dei pazienti trattati con interferone alfa-2a si è verificata un’inibizione sostenuta.

Mettendo a confronto le modificazioni dell’istologia epatica nei pazienti senza cirrosi, nel 58-63% (a seconda dello studio) dei pazienti trattati con Pegasys si è verificato un miglioramento dell’istologia epatica, misurata in base alla diminuzione di più di 2 punti nel Knodell Histology Activity Index. Questo miglioramento si è manifestato soltanto nel 45% dei pazienti trattati con interferone alfa-2a. Nei pazienti con cirrosi, il 54% dei pazienti trattati con Pegasys ha presentato un miglioramento dell’istologia epatica, mentre solo il 31% dei pazienti trattati con interferone alfa-2a ha presentato questo effetto.

La migliore efficacia di Pegasys rispetto a interferone alfa-2a è stata dimostrata anche in riferimento alla risposta istologica, anche nei pazienti senza risposta virologica sostenuta e nei pazienti con cirrosi e/o coinfezione da HCV/HIV.

Il profilo degli effetti indesiderati e della sicurezza di Pegasys nei pazienti senza cirrosi è comparabile a quello di Roferon A (interferone alfa-2a). Nei pazienti con cirrosi in trattamento con Pegasys si sono verificati con maggiore frequenza trombopenie, riduzioni della dose, interruzioni della terapia e nello studio sull’epatite C cronica con cirrosi sono deceduti 4 pazienti durante o dopo il trattamento con Pegasys (4/183): 1 paziente dopo 90 µg (1/96), il giorno 456, a seguito insufficienza epatica, 3 pazienti dopo 180 µg (3/87 = 3,4%), di cui 1 il giorno 397, a seguito di ematemesi, melena, insufficienza epatica; 1 il giorno 549, per adenocarcinoma metastatico e 1 il giorno 81, a seguito di emorragia cerebrale, probabilmente causata da trombopenia. Mentre soltanto per l’emorragia cerebrale si presume una correlazione con Pegasys, non si può escludere la correlazione tra Pegasys e l’insufficienza epatica in 2 pazienti.

Pazienti con coinfezione da HCV/HIV

Nello studio NR 15961, 860 pazienti con coinfezione da HCV/HIV sono stati trattati, in base a uno schema di randomizzazione, per 48 settimane con 180 μg di Pegasys a settimana più placebo, con 180 μg di Pegasys a settimana più 800 mg di ribavirina al giorno o con 3 milioni di UI di interferone alfa-2a 3 volte a settimana più 800 mg di ribavirina al giorno. La fase di terapia è stata seguita da 24 settimane di follow-up senza trattamento. La combinazione di Pegasys con ribavirina ha determinato complessivamente un più alto tasso di risposta virologica sostenuta (40%) rispetto alla terapia con solo Pegasys (20%) (odds ratio [IC 95%] = 2,89 (1,93-4,32), p < 0,0001 [test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato]) o rispetto a interferone alfa-2a in combinazione con ribavirina (12%) (odds ratio [IC 95%] = 5,40 (3,42-8,54), p < 0,0001 [test di Cochran-Mantel-Haenszel stratificato]). Nei pazienti con coinfezione da HCV/HIV con HCV di genotipo 1, il tasso di risposta virologica sostenuta alla combinazione Pegasys più ribavirina è stato del 29% (51/176) rispetto al 7% (12/171) nel gruppo interferone alfa-2a più ribavirina. Nei pazienti con coinfezione da HCV/HIV con HCV di genotipo 2 o 3, il tasso di risposta virologica sostenuta alla combinazione Pegasys più ribavirina è stato del 62% (59/95) rispetto al 20% (18/89) nel gruppo interferone alfa-2a più ribavirina.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo iniezione sottocutanea unica di 180 µg di Pegasys in volontari sani, si possono dimostrare, entro 3-6 ore, concentrazioni sieriche di peginterferone alfa-2a. Entro 24 ore si raggiunge circa l’80% della concentrazione sierica massima. Le concentrazioni massime nel siero sono dimostrabili da 72 a 96 ore dopo la somministrazione (AUC = 1743 ± 459 ng × h/ml e C_max = 14 ± 2,5 ng/ml). La biodisponibilità assoluta di Pegasys, a seconda dello studio, è di 61-84% ed è quindi paragonabile al valore determinato per l’interferone alfa-2a.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione è risultato tra 6 e 14 litri allo stato stazionario (V_d), ciò significa che il peginterferone alfa-2a si ritrova prevalentemente nel circolo sanguigno e nel liquido extracellulare. Dagli studi sul bilancio di massa, sulla distribuzione tissutale e sull’autoradioluminosità corporea totale, condotti sui ratti, emerge che il peginterferone alfa-2a, oltre a un’elevata concentrazione nel sangue, si distribuisce nel fegato, nei reni e nel midollo osseo.

Metabolismo

Il metabolismo di Pegasys non è chiarito. Si presume, da studi sui ratti, che Pegasys venga metabolizzato nel fegato e che i metaboliti vengano escreti attraverso il rene.

Eliminazione

Nei volontari sani l’eliminazione sistemica di Pegasys risulta inferiore circa del fattore 100 rispetto a quella dell’interferone alfa-2a endogeno. Dopo somministrazione endovenosa, l’emivita terminale di Pegasys è di circa 60-80 ore, rispetto alle 3-4 ore dell’interferone alfa. Con la somministrazione sottocutanea ai pazienti, l’emivita terminale si allunga in media a 160 ore (da 84 a 353 ore). I valori dell’emivita terminale determinata probabilmente non rispecchiano soltanto la fase di eliminazione del principio attivo, ma anche la lunga fase di assorbimento di Pegasys.

Nei volontari sani, come anche nei pazienti con epatite cronica B o C, la concentrazione di Pegasys aumenta con la somministrazione monosettimanale in proporzione alla dose.

Nei pazienti affetti da epatite cronica B o C, la concentrazione di peginterferone alfa-2a nel siero, somministrato per 6-8 settimane, aumenta di 2 o 3 volte in confronto alla dose unica. Dopo 8 settimane di trattamento con somministrazione monosettimanale non si verifica un ulteriore aumento delle concentrazioni nel siero. Dopo 48 settimane di trattamento, il rapporto tra la concentrazione massima e quella minima è tra 1,5 e 2. La concentrazione di peginterferone alfa-2a nel siero si mantiene per 1 settimana (168 ore).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Il comportamento farmacocinetico di Pegasys nei volontari sani e nei pazienti con epatite B o C è risultato simile. Il profilo farmacocinetico e le concentrazioni plasmatiche di peginterferone alfa-2a sono paragonabili nei pazienti con epatite C con o senza cirrosi (compensata, Child Pugh A).

Non sono disponibili dati su pazienti con malattie epatiche scompensate (cfr. «Controindicazioni»).

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio clinico sono stati esaminati 50 pazienti con epatite C cronica, con riduzione della funzionalità renale moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) o grave (clearance della creatinina meno di 30 ml/min) o con nefropatia allo stadio terminale (end stage renal disease, ESRD), che richiedevano emodialisi (HD) cronica. I pazienti con moderata compromissione della funzionalità renale che hanno ricevuto 180 µg di Pegasys 1 volta a settimana hanno presentato esposizioni plasmatiche di peginterferone alfa-2a simili a quelle dei pazienti con funzionalità renale normale. I pazienti con grave compromissione della funzionalità renale che hanno ricevuto 180 µg di Pegasys 1 volta a settimana hanno presentato un’esposizione a peginterferone alfa-2a del 60% maggiore rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale; pertanto, per i pazienti con grave compromissione della funzionalità renale si raccomanda 1 dose ridotta di 135 µg di Pegasys 1 volta a settimana. Nei 18 pazienti con nefropatia allo stadio terminale che necessitavano di emodialisi cronica, la somministrazione di 135 µg di Pegasys 1 volta a settimana ha determinato un’esposizione a peginterferone alfa-2a più bassa del 34% rispetto a quella dei pazienti con funzionalità renale normale. Nonostante la più bassa esposizione plasmatica a peginterferone alfa-2a, i pazienti con nefropatia allo stadio terminale hanno presentato gravi eventi indesiderati con maggiore frequenza rispetto a tutti gli altri gruppi dello studio, probabilmente a causa della gravità e della complessità di comorbilità in questo gruppo di pazienti.

Differenze sesso-specifiche

Dopo iniezione sottocutanea unica, le caratteristiche farmacocinetiche di Pegasys sono risultate paragonabili nei volontari di sesso maschile e femminile.

Pazienti anziani

Nelle persone di età superiore ai 62 anni, dopo un’iniezione sottocutanea unica di 180 µg di Pegasys, si è verificato, rispetto ai probandi sani giovani, un assorbimento ritardato ma persistente (T_max 115 ore in persone oltre i 62 anni rispetto alle 82 ore nei volontari più giovani). Le AUC sono state lievemente aumentate (1663 rispetto a1295 ng × h/ml); mentre le concentrazioni di picco (9,1 vs 10,3 ng/ml) erano paragonabili con quelle delle persone di oltre 62 anni.

In base alla disponibilità del principio attivo, dell’effetto farmacodinamico e della tollerabilità non è necessario ricorrere a 1 dose più bassa di Pegasys nei pazienti più anziani (cfr. «Posologia/impiego»).

Sito di iniezione

Si consiglia di limitare l’iniezione sottocutanea di Pegasys all’addome e alla coscia. In studi con iniezione nel braccio la disponibilità di Pegasys era limitata, rispetto all’iniezione nell’addome o nella coscia (cfr. «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

A causa della specie-specificità dell’interferone umano sono stati condotti solo studi di tossicità limitati con Pegasys. Gli studi di tossicità di Pegasys si basano su quelli dell’interferone alfa-2a.

Come per altri interferoni alfa, dopo somministrazione di Pegasys a scimmie di sesso femminile è stato osservato un allungamento del ciclo mestruale. Dopo interruzione del trattamento, il ciclo mestruale si è nuovamente normalizzato.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi di tossicità riproduttiva con Pegasys. Nelle scimmie rhesus, il trattamento con interferone alfa-2a ha portato a un aumento statisticamente significativo dell’attività abortiva.

Anche se nei discendenti, nati al termine, non sono stati osservati effetti teratogeni, non si possono escludere malformazioni nell’uomo.

Pegasys più ribavirina

Durante l’uso in combinazione con ribavirina, Pegasys non ha determinato effetti nelle scimmie che non fossero già stati osservati con le singole sostanze. La modificazione maggiore determinata dal trattamento è stata un’anemia, da lieve a moderata, reversibile, che è risultata maggiore di quella osservata con i singoli principi attivi da soli.

Durante il trattamento combinato con ribavirina, in riferimento ai dati preclinici occorre tener conto anche dell’informazione professionale sulla ribavirina.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché generalmente per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev’essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione iniettabile di Pegasys nella siringa preriempita è monouso. La soluzione non usata va smaltita.

Quando la soluzione e il contenitore lo permettono, prima dell’applicazione, i medicamenti a uso parenterale devono essere controllati per escludere la presenza di particelle o di colorazioni anomale.

Nel foglietto illustrativo di Pegasys è contenuta un’istruzione per l’uso esauriente sulla preparazione e sulla somministrazione della soluzione iniettabile in siringa preriempita Pegasys.

Smaltimento delle siringhe/di parti taglienti o acuminate della siringa preriempita

Le seguenti istruzioni in riferimento all’uso e allo smaltimento delle siringhe e di altre parti taglienti o acuminate per uso medico devono essere strettamente seguite:

·Le cannule e le siringhe non devono mai essere riutilizzate

·Tutte le cannule e le siringhe usate vanno smaltite in un contenitore per oggetti acuminati e taglienti (contenitore monouso a prova di perforazione)

·Conservare il contenitore fuori dalla portata dei bambini

·I contenitori con cannule usate, parti taglienti o acuminate non devono essere smaltiti assieme ai rifiuti domestici

·Il contenitore pieno va smaltito secondo le disposizioni locali o in base alle istruzioni del proprio interlocutore medico o farmaceutico

Per l’uso a domicilio dev’essere messo a disposizioni dei pazienti un contenitore a prova di perforazione per lo smaltimento delle siringhe e delle cannule usate.

Smaltimento di medicamenti non usati o scaduti

Per quanto possibile, la dispersione inappropriata di medicamenti nell’ambiente dev’essere evitata. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico; dev’essere evitato anche lo smaltimento nei rifiuti domestici.

Numero dell’omologazione

55585 (Swissmedic)

Confezioni

Soluzione iniettabile in 1 siringa preriempita da 135 µg/0,5 ml e ago per iniezione: 4 [A]

Soluzione iniettabile in 1 siringa preriempita da 180 µg/0,5 ml e ago per iniezione: 4 [A]

Titolare dell’omologazione

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stato dell’informazione

Dicembre 2023