Mirena^®

Bayer (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Levonorgestrelum.

Sostanze ausiliarie

Elastomero polidimetilsilossano, silice colloidale anidra; corpo a T: polietilene con 20-24% di bario solfato; fili di controllo: polietilene con colorante: ossido di ferro nero (E172)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sistema a rilascio intrauterino (IUS) con 52 mg di levonorgestrel (velocità di rilascio in vivo media nel primo anno 20 μg/24 ore.)

Indicazioni/Possibilità d'impiego

·Contraccezione intrauterina

·Ipermenorrea idiopatica

·Protezione dall'iperplasia endometriale nel corso di una terapia estrogenica sostitutiva

Posologia/Impiego

Mirena dovrebbe essere inserito esclusivamente da medici esperti nell'inserimento di sistemi intrauterini (IUS) a base di levonorgestrel e/o che siano stati adeguatamente addestrati nella tecnica di inserimento di Mirena.

Indicazioni dettagliate per l'inserimento dello IUS sono contenute nella confezione.

Se l'inserimento si prospetta difficoltoso e/o è accompagnato da forti dolori e/o sanguinamenti, subito dopo l'inserimento si dovrebbero effettuare una visita medica e un'ecografia al fine di escludere una perforazione.

Mirena viene fornito nella scatola originale con una tessera di richiamo. Compili la tessera di richiamo e la consegni alla paziente dopo l'inserimento.

Utilizzo di Mirena in donne in età fertile

Mirena deve essere inserito entro 7 giorni dall'inizio delle mestruazioni, mentre la sua sostituzione con un nuovo sistema intrauterino può avvenire in qualunque momento del ciclo mensile. Un inserimento post-aborto (1° trimestre) può essere effettuato immediatamente. In caso di aborto nel 2° trimestre e nel periodo post-partum, occorre attendere la completa involuzione, ovvero almeno 6 settimane, prima di poter procedere all'inserimento. Se l'involuzione ha una durata sostanzialmente maggiore (come può accadere ad es. nel caso di un parto cesareo), si dovrebbe attendere fino a 12 settimane.

Mirena non è indicato per la contraccezione post-coitale.

Utilizzo di Mirena in pazienti in post-menopausa

Se Mirena viene utilizzato per la protezione dell'endometrio nel corso di una terapia estrogenica sostitutiva, in presenza di amenorrea può essere inserito in qualunque momento; se il ciclo è ancora in atto, lo IUS viene inserito negli ultimi giorni di mestruazione o del sanguinamento da sospensione.

Mirena può essere combinato con monopreparati estrogenici sia orali sia transdermici. Consultare l'Informazione professionale del preparato estrogenico da usare in combinazione con Mirena prima di procedere all'inserimento di Mirena.

Durata dell'inserimento

·Contraccezione intrauterina: lo IUS deve essere rimosso o sostituito al più tardi alla fine dell'ottavo anno.

·Ipermenorrea idiopatica: lo IUS deve essere sostituito se dopo 5 o più anni dall'inserimento compaiono nuovamente sintomi di ipermenorrea e può essere esclusa una causa organica. Se non compaiono recidive di ipermenorrea, lo IUS deve essere rimosso (o sostituito, se la paziente desidera iniziare una gravidanza) al più tardi dopo 8 anni).

·Protezione dall'iperplasia endometriale nel corso di una terapia estrogenica sostitutiva: per questa indicazione non sono ad oggi disponibili dati su una durata di utilizzo superiore a 5 anni. Pertanto, non è possibile consigliare una rimozione più tardiva, e lo IUS deve essere rimosso o sostituito dopo 5 anni. Se la terapia estrogenica sostitutiva viene terminata prima della scadenza dei 5 anni, anche Mirena può essere rimosso.

Rimozione di Mirena

Mirena può essere rimosso con una pinzetta/pinza, tirando delicatamente i fili. Dopo la rimozione è possibile inserire subito un nuovo sistema intrauterino a base di LNG. Qualora i fili non siano visibili e all'ecografia il sistema intrauterino risulti all'interno della cavità uterina, è possibile usare una pinza stretta per rimuoverlo. A questo scopo possono essere necessari la dilatazione del canale cervicale o un intervento chirurgico.

Se si desidera proseguire la contraccezione, qualora l'utilizzatrice abbia sanguinamenti regolari, occorre rimuovere Mirena entro i primi 7 giorni dall'inizio delle mestruazioni. Nelle utilizzatrici che non hanno sanguinamenti regolari, o se Mirena viene rimosso in un altro momento del ciclo, sussiste il rischio di gravidanza, nel caso in cui l'utilizzatrice abbia avuto rapporti sessuali nella settimana precedente la rimozione. Per garantire una protezione contraccettiva, subito dopo la rimozione si deve inserire un nuovo IUS a base di LNG oppure utilizzare un altro metodo contraccettivo. Per informazioni su quando iniziare l'uso in caso di passaggio a un altro contraccettivo ormonale, vedere l'Informazione professionale del preparato in questione.

Dopo la rimozione di Mirena si dovrebbe verificare che il sistema sia intatto. In rimozioni risultate difficoltose è stato segnalato sporadicamente uno scivolamento del cilindro contenente l'ormone sopra i bracci orizzontali con conseguente inclusione dei bracci all'interno del cilindro. Questa situazione non richiede ulteriori interventi purché sia accertata l'integrità del sistema. Le protuberanze all'estremità dei bracci orizzontali normalmente impediscono il completo distacco del cilindro dal corpo a T.

Istruzioni posologiche speciali

Bambine e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Mirena sono state esaminate in donne a partire dall'età di 18 anni. L'utilizzo di Mirena nelle ragazze prima del menarca non è indicato.

Qualora medico e utilizzatrice optano per l'utilizzo di uno IUS (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»), per le adolescenti si raccomanda la stessa posologia usata per le donne adulte. Per la contraccezione nelle adolescenti sono disponibili IUS a base di levonorgestrel di dimensioni ridotte (contenuto di principio attivo 19.5 mg o 13.5 mg).

Pazienti anziane

Mirena non è stato esaminato in donne di età >65 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Mirena non è stato esaminato in donne con compromissione della funzionalità renale. Pertanto non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Mirena non è stato esaminato in donne con compromissione della funzionalità epatica. Mirena non deve essere utilizzato in presenza di patologie epatiche acute o di tumori epatici (vedere «Controindicazioni»).

Controindicazioni

·Anomalie congenite o acquisite dell'utero (inclusi polipi endometriali) o della cervice

·Malattie infiammatorie acute della piccola pelvi (Pelvic Inflammatory Disease, PID) o PID recidivante in anamnesi

·Cervicite

·Infezioni del basso tratto genitale

·Endometrite post-partum

·Aborto settico nei 3 mesi precedenti

·Tumori progestinico-dipendenti

·Evidenza o sospetto di patologie maligne del corpo o della cervice uterina (inclusa displasia cervicale)

·Sanguinamenti vaginali di origine non chiarita

·Patologia epatica acuta o tumori epatici

·Terapia immunosoppressiva e tutte le condizioni associate a una maggiore sensibilità alle infezioni

·Gravidanza

·Ipersensibilità al levonorgestrel o a uno qualsiasi degli altri componenti di Mirena.

Avvertenze e misure precauzionali

Mirena dovrebbe essere utilizzato esclusivamente nel rigoroso rispetto dell'indicazione.

Prima del primo inserimento di Mirena si deve effettuare una visita medica generale e ginecologica, inclusa la palpazione del seno, ed escludere una gravidanza e le restanti controindicazioni. Si dovrebbe eseguire uno striscio cervicale ed è necessario che il trattamento di eventuali infezioni del tratto genitale sia stato completato. Poiché nei primi mesi di utilizzo di Mirena sanguinamenti irregolari e piccole perdite di sangue (spotting) possono verificarsi di frequente, prima dell'inserimento si deve escludere la presenza di alterazioni patologiche dell'endometrio.

Prima dell'inserimento, l'utilizzatrice deve essere informata dell'efficacia, dei rischi e degli effetti collaterali di Mirena, in particolare del raro rischio di una perforazione dell'utero (vedere sotto) e della possibilità di una gravidanza ectopica in caso di fallimento della contraccezione. Si dovrebbero valutare e discutere con l'utilizzatrice i rischi e i vantaggi di una contraccezione intrauterina.

Mirena non è il metodo di prima scelta per donne in post-menopausa con atrofia uterina avanzata.

Prima dell'inserimento di Mirena è necessario determinare la posizione dell'utero e le dimensioni della cavità uterina. Il corretto posizionamento di Mirena nel fondo dell'utero è importante al fine di ottenere un effetto uniforme del levonorgestrel sull'endometrio, evitare un'espulsione e ottimizzare l'efficacia. Pertanto si dovrebbero osservare scrupolosamente le Istruzioni per l'inserimento. Si dovrebbe fornire un accurato addestramento circa la tecnica di inserimento di Mirena poiché differisce da quella delle spirali in rame.

Durante l'inserimento e la rimozione possono manifestarsi dolori e sanguinamenti. L'inserimento può provocare una reazione vasovagale, ad es. sincope, o in pazienti epilettiche, una crisi convulsiva. Durante l'inserimento si consiglia pertanto di usare particolare prudenza e di prepararsi ad attuare le misure eventualmente necessarie per l'insorgenza di una crisi convulsiva.

È normale che dopo l'inserimento compaiano dolori simil-mestruali. L'utilizzatrice deve essere esortata a rivolgersi al proprio medico in caso di forti dolori e dolori che persistono per oltre 3 settimane dopo l'inserimento.

L'utilizzatrice dovrebbe essere visitata nuovamente da uno a tre mesi dopo l'inserimento e successivamente una volta all'anno nonché in caso di problemi.

Si deve inoltre invitare l'utilizzatrice a leggere attentamente le informazioni destinate ai pazienti in modo che lei stessa possa esercitare un controllo e consultare tempestivamente il medico.

Motivi per la rimozione di Mirena

Mirena dovrebbe essere rimosso qualora subentri una delle controindicazioni indicate in precedenza o una delle seguenti patologie:

·conferma o sospetto di neoplasie dipendenti da ormoni sessuali (in particolare tumore della mammella);

·patologie tromboemboliche arteriose gravi come ad es. ictus o infarto miocardico;

·trombosi venosa profonda o embolia polmonare;

·prima insorgenza o esacerbazione di cefalea emicranica o comparsa più frequente di cefalea insolitamente forte; emicrania focale con perdita asimmetrica dell'acuità visiva;

·improvvisi disturbi della vista, dell'udito, del linguaggio o altri disturbi della percezione nonché altri sintomi che possono essere indicativi di un'ischemia cerebrale;

·ittero;

·marcato aumento della pressione arteriosa;

·gravi stati depressivi.

Controllo del posizionamento

Si raccomanda di informare e istruire l'utilizzatrice affinché possa controllare lei stessa i fili di estrazione mediante autoesame. È possibile che i fili di estrazione si ritirino nell'utero o nel canale cervicale e ricompaiano alla mestruazione successiva. Se a una visita di controllo i fili di estrazione non risultano palpabili nella vagina, si dovrebbe innanzitutto escludere una gravidanza. Se non è in atto una gravidanza, generalmente è possibile localizzare i fili esaminando con cautela il canale cervicale con uno strumento idoneo. Se i fili non sono individuabili, è possibile che lo IUS sia stato espulso o abbia penetrato la parete uterina.

Qualora sussista il sospetto di un errato posizionamento del sistema, occorre effettuare un controllo ad es. mediante ecografia. Se questo esame non ha successo, è possibile eseguire una radiografia per localizzare Mirena. Il corpo in plastica dello IUS contiene bario solfato e produce quindi un buon contrasto.

Se lo IUS non è correttamente posizionato, deve essere rimosso e sostituito con un nuovo IUS sterile. Se si trova in sede extrauterina, deve essere rimosso chirurgicamente (generalmente per via laparoscopica).

Perforazione

Uno IUS come Mirena può causare una perforazione o una penetrazione dell'utero o della cervice. Può manifestarsi con dolore e/o sanguinamenti, ma spesso è anche asintomatica. Una perforazione si verifica perlopiù durante l'inserimento, ma è possibile che venga riconosciuta solo dopo anni o nel momento in cui è prevista la rimozione.

Una perforazione o una penetrazione può ridurre l'efficacia di Mirena. Se viene diagnosticata una perforazione completa o parziale, Mirena deve essere immediatamente rimosso avviando le misure appropriate per escludere possibili complicanze.

Un ampio studio prospettico condotto nel post-marketing ha dimostrato che il rischio di perforazione dell'utero è maggiore soprattutto se l'inserimento avviene nel periodo post-partum o durante l'allattamento. L'aumento del rischio è stato osservato fino a 36 settimane dopo il parto.

Il tempo trascorso dopo il parto e l'allattamento rappresentavano due fattori di rischio indipendenti. In donne che allattavano, l'incidenza di perforazioni è risultata pari a 5.3 ogni 1000 inserimenti. In donne che non allattavano, l'incidenza di perforazioni nel periodo fino a 36 settimane dopo il parto è stata di 1.7 ogni 1000 inserimenti. Questa incidenza è risultata più alta che nelle donne che non allattavano e che non avevano partorito nelle 36 settimane precedenti (0.7 ogni 1000 inserimenti).

Complessivamente, in questo studio l'incidenza di perforazioni dell'utero con Mirena su un periodo di osservazione di 1 anno è risultata pari a 1,4 ogni 1000 inserimenti (IC 95% 1.1-1.8) rispetto a 1.1 ogni 1000 inserimenti con IUD al rame (IC 95% 0.7-1.6). La stragrande maggioranza delle perforazioni è stata diagnostica già nei primi tre mesi dopo l'inserimento. Su un periodo di osservazione di 5 anni, l'incidenza delle perforazioni (in circa 39'000 partecipanti) è risultata complessivamente pari a 2.0 (IC 95%: 1.6-2.5) ogni 1000 inserimenti.

Nelle donne con utero retroverso, il rischio di perforazioni può essere maggiore.

Prima di decidere di utilizzare Mirena, l'utilizzatrice deve essere informata del rischio di perforazione uterina. In particolare, le donne durante l'allattamento o nel periodo fino a 36 settimane dopo il parto devono essere avvisate che sono esposte a un più alto rischio di perforazione.

Espulsione

La presenza di dolori e la comparsa di sanguinamenti o un aumento del sanguinamento mestruale possono essere segni indicativi di un'espulsione parziale o totale. Un'espulsione parziale o totale può verificarsi senza che l'utilizzatrice se ne accorga e può comportare una riduzione o la perdita della protezione contraccettiva.

Il rischio di espulsione risulta aumentato con un BMI >25 kg/m² (e aumenta all'aumentare del BMI) nonché in caso di menorragie nell'anamnesi (anche in pazienti che utilizzano l'IUS come terapia di un'ipermenorrea idiopatica).

L'utilizzatrice deve essere informata dell'eventualità che il dispositivo venga espulso e istruita a controllare i fili di estrazione (cfr. anche «Controllo del posizionamento»). Qualora i fili non siano tastabili, è opportuno che l'utilizzatrice si rivolga a un medico.

Fino a quando non sia possibile escludere l'espulsione dello IUS, in caso di rapporti sessuali si deve usare anche un metodo di barriera.

Le utilizzatrici che usano assorbenti interni o coppette mestruali dovrebbero essere avvisate che devono rimuoverli con cautela per evitare di tirare inavvertitamente il filo di controllo o altrimenti modificare la posizione di Mirena.

In caso di espulsione parziale, Mirena deve essere rimosso. Dopo aver escluso una gravidanza, è possibile impiegare un nuovo sistema.

Infezioni pelviche

Con l'utilizzo di tutte le forme di contraccezione uterina sono stati segnalati casi di infezioni pelviche, che possono avere serie conseguenze e compromettere la fertilità nonché aumentare il rischio di gravidanze ectopiche. Occorre pertanto valutare accuratamente i fattori di rischio per le infezioni pelviche (ad es. rapporti sessuali con più partner, infezioni sessualmente trasmissibili, PID in anamnesi).

L'inseritore concorre a proteggere Mirena da una contaminazione con microrganismi durante l'inserimento ed è stato progettato per ridurre al minimo il rischio di infezioni. Nelle utilizzatrici di sistemi intrauterini in rame, il tasso di infezioni pelviche è massimo nel primo mese dopo l'inserimento e poi cala lentamente. Alcuni studi indicano che nelle utilizzatrici di Mirena il tasso di infezioni pelviche è più basso rispetto a quello osservato con sistemi intrauterini a rilascio di rame.

Qualora l'utilizzatrice presenti endometriti ricorrenti o altre malattie infiammatorie della piccola pelvi, o nel caso in cui un'infezione acuta mostri decorso grave o non risponda al trattamento nell'arco di pochi giorni, Mirena deve essere rimosso. Anche soltanto in presenza di sintomi minimi indicativi di un'infezione, sono indicati esami batteriologici e si raccomanda un monitoraggio.

Dopo l'inserimento di un sistema intrauterino come Mirena, come accade anche per altri interventi ginecologici o chirurgici, in casi molto rari possono insorgere gravi infezioni fino alla sepsi (inclusa sepsi streptococcica del gruppo A).

Gravidanza ectopica

In donne che dopo l'inserimento di Mirena sviluppano una gravidanza, il rischio relativo di gravidanza ectopica è maggiore. Pertanto, le donne che sviluppano una gravidanza durante l'uso di Mirena devono essere visitate per controllare se si sia instaurata una gravidanza ectopica. L'utilizzatrice deve essere avvisata dei possibili sintomi di una gravidanza extrauterina (insorgenza di dolori intensi nel basso addome, soprattutto associati all'assenza di mestruazione o alla comparsa di un sanguinamento dopo precedente amenorrea) e informata che, in presenza di tali sintomi, dovrebbe consultare immediatamente un ginecologo.

Ciò vale in particolar modo per utilizzatrici con una gravidanza ectopica in anamnesi e in pazienti che hanno subito interventi alle tube o hanno avuto patologie infiammatorie della piccola pelvi. Queste utilizzatrici devono essere assolutamente avvisate che sono esposte a un aumentato rischio e informate dei sintomi di una gravidanza extrauterina e si dovrebbero prendere in considerazione altri metodi contraccettivi.

Negli studi clinici, il tasso di gravidanze extrauterine con Mirena è stato dello 0.1% circa all'anno. Per via della maggiore efficacia contraccettiva, il tasso assoluto di gravidanze ectopiche con Mirena è più basso di quello dei sistemi intrauterini in rame. Nello studio post-marketing citato in precedenza (in «Perforazione»), la percentuale di gravidanze ectopiche rispetto al totale delle gravidanze instauratesi con Mirena nonostante la contraccezione è tuttavia superiore rispetto a quella degli IUD a base di rame.

Profilo di sanguinamento

In donne che utilizzano Mirena possono manifestarsi diversi tipi di disturbi mestruali (sanguinamenti più frequenti, prolungati, più brevi oppure abbondanti, sanguinamenti intermestruali e spotting, oligomenorrea, amenorrea, dismenorrea). In alcune donne in età fertile, con l'inattivazione della proliferazione endometriale che ha luogo nei primi mesi dopo l'inserimento di Mirena, può verificarsi un aumento dello spotting. In seguito, la soppressione della proliferazione endometriale determina una riduzione della durata e del volume del sanguinamento. Nel primo mese, il 20% delle utilizzatrici ha sanguinamenti prolungati (per oltre 8 giorni) che dopo 3 mesi persistono ancora nel 3% dei casi.

Nel tempo, in donne in età fertile insorgono un'oligomenorrea e/o un'amenorrea (rispettivamente nel 57% e nel 16% delle donne, nel periodo fino alla fine del primo anno di utilizzo). Con l'uso fino alla fine dell'ottavo anno di utilizzo, il 34% delle utilizzatrici ha presentato amenorrea e il 26% oligomenorrea. A questo punto temporale, la prevalenza dei sanguinamenti prolungati era diminuita al 3% e quella dei sanguinamenti irregolari al 10%.

Se a 6 settimane dall'inserimento dello IUS non sono comparse le mestruazioni, occorre eseguire un test di gravidanza. La possibilità di una gravidanza dovrebbe essere presa in considerazione anche nel caso in cui, in presenza di cicli mestruali, le mestruazioni non compaiono entro 6 settimane dalle precedenti. Per contro, in presenza di amenorrea non è normalmente necessario ripetere un test di gravidanza, a meno che non siano presenti altri segni di gravidanza.

In rari casi sono stati osservati sanguinamenti uterini in donne che hanno utilizzato Mirena durante l'allattamento.

Quando Mirena viene utilizzato in combinazione con una terapia estrogenica sostitutiva, se in peri- e in post-menopausa, nei primi mesi di trattamento possono verificarsi spotting e sanguinamenti irregolari. I sanguinamenti e lo spotting si attenuano già durante il primo anno, e dopo 12 mesi non si verificano più nel 40% circa delle pazienti.

I sanguinamenti irregolari sono stati più frequenti nella peri-menopausa che in donne in post-menopausa.

Se Mirena è stato inserito a scopo contraccettivo già in un momento precedente e dopo l'inizio di una terapia estrogenica sostitutiva aggiuntiva si verificano sanguinamenti irregolari, occorre escludere condizioni patologiche dell'endometrio.

Anche in caso di sanguinamenti irregolari dopo un trattamento prolungato, occorre adottare misure diagnostiche appropriate per escludere alterazioni organiche (ad es. polipi endometriali, iperplasia endometriale, carcinoma endometriale).

Eventi tromboembolici

Studi epidemiologici evidenziano un aumentato rischio di patologie tromboemboliche venose e arteriose (come ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico o apoplessia) con l'utilizzo di contraccettivi ormonali combinati (CHC). Per contro, stando ai dati più recenti, il rischio con monopreparati progestinici (come Mirena) non è presumibilmente maggiore. Ciò nonostante, qualora insorgano possibili sintomi di eventi tromboembolici, si dovrebbero intraprendere misure diagnostiche e terapeutiche appropriate.

Il rischio di eventi tromboembolici venosi e arteriosi è maggiore anche con una terapia estrogenica sostitutiva.

In caso di trombosi accertata, si dovrebbero prendere in considerazione la rimozione di Mirena e metodi contraccettivi non ormonali alternativi appropriati. In pazienti che utilizzano Mirena per la profilassi di un'iperplasia endometriale nel corso di una terapia estrogenica sostitutiva, in caso di sospetto evento tromboembolico si deve interrompere specificamente anche il preparato estrogenico.

I primi segni di eventi tromboembolici venosi possono essere:

dolori forti o gonfiore a una gamba, dolori lancinanti insolitamente forti di origine non chiara quando si respira o si tossisce, fiato corto, dolore o sensazione di costrizione toracica.

I primi segni di eventi tromboembolici arteriosi possono essere:

dolori forti al petto che si manifestano improvvisamente, eventualmente con irradiazione al braccio sinistro, dispnea improvvisa, sensazione di debolezza estrema, prima insorgenza di emicrania o qualsiasi cefalea insolita, grave e persistente; improvviso intorpidimento o debolezza del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; disturbi motori, improvvisa perdita, parziale o completa, dell'acuità visiva; diplopia; eloquio inarticolato o afasia; capogiri; perdita di coscienza con o senza crisi convulsive focali; netto aumento della pressione arteriosa.

Nella valutazione del rapporto rischio-beneficio relativamente ai rischi vascolari si dovrebbe tenere presente che è possibile ridurre l'associato rischio di trombosi con un trattamento appropriato delle patologie in atto e che una gravidanza comporta un rischio più elevato rispetto all'utilizzo di Mirena.

Carcinoma mammario

Il rischio di carcinomi mammari aumenta con l'età. Durante l'utilizzo di contraccettivi ormonali combinati (CHC), il rischio di diagnosi di carcinoma mammario è leggermente superiore. Dopo l'interruzione del CHC, l'aumentato rischio continua a diminuire per 10 anni. Non dipende dalla durata di utilizzo bensì dall'età dell'utilizzatrice. Per i monopreparati progestinici come Mirena, la base dei dati disponibili è troppo limitata, per poter effettuare calcoli a riguardo. Quanto emerso relativamente al possibile aumento del rischio di carcinoma mammario anche con questi preparati è contraddittorio. I dati ad oggi disponibili sull'utilizzo di Mirena in donne in età fertile non hanno fornito evidenze di un aumento rilevante del rischio.

Per le donne in post-menopausa, ovvero per l'utilizzo di Mirena nell'indicazione «Protezione dall'iperplasia endometriale nel corso di una terapia estrogenica sostitutiva» non sono invece disponibili dati sufficienti. Dopo l'omologazione sul mercato di Mirena, in questa indicazione sono stati segnalati casi isolati di carcinomi mammari.

Patologie epatiche

In rari casi, dopo l'utilizzo di principi attivi ormonali come quelli presenti in Mirena, sono stati osservati tumori benigni, ancor più raramente maligni, del fegato che in casi sporadici hanno determinato sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. In caso di forti dolori addominali superiori, ingrossamento epatico o segni indicativi di un'emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale dovrebbe essere presa in considerazione anche la possibilità di un tumore epatico.

In caso di ittero e di ingrossamento epatico con sospetto di sviluppo di tumori epatici, Mirena deve essere rimosso.

Cisti ovariche funzionali

Nei casi in cui, dopo l'inserimento di Mirena continua una maturazione follicolare, può occasionalmente verificarsi un ritardo dell'atresia follicolare e pertanto un ulteriore aumento di volume del follicolo corrispondente. Tali follicoli ingrossati non sono clinicamente distinguibili dalle cisti ovariche. È possibile osservare follicoli ingrossati in circa il 7% delle utilizzatrici di Mirena. Questi follicoli sono perlopiù asintomatici, ma possono provocare anche dolore pelvico o dispareunia. Nella maggior parte dei casi tali follicoli ingrossati non sono clinicamente rilevanti e regrediscono nell'arco di 2-3 mesi. Se ciò non dovesse verificarsi, si raccomandano controlli ecografici continui ed eventualmente anche altre misure diagnostiche o terapeutiche. In casi isolati può essere necessario un intervento chirurgico.

Disturbi depressivi

Le depressioni o l'umore depresso sono noti come possibili effetti indesiderati dell'utilizzo di ormoni sessuali, inclusi i contraccettivi ormonali (vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono comparire già poco dopo l'inizio del trattamento. Una depressione può avere decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per i suicidi o il comportamento suicidario. Occorre quindi informare le utilizzatrici di contraccettivi ormonali dei possibili sintomi dei disturbi depressivi. Occorre consigliare urgentemente all'utilizzatrice di rivolgersi subito a un medico se durante l'utilizzo del contraccettivo nota sbalzi d'umore o altri sintomi di una depressione.

Le utilizzatrici con una depressione grave in anamnesi devono essere monitorate attentamente. Se durante l'utilizzo di Mirena si manifestano nuovamente gravi stati depressivi, il medicamento deve essere interrotto.

Nei seguenti casi è richiesto un particolare monitoraggio dell'utilizzatrice

Valvulopatie cardiache

Nell'inserimento e nella rimozione dello IUS non è necessaria una profilassi per l'endocardite in base alle corrispondenti linee guida correnti. In caso di dubbio, consultare il cardiologo curante.

Diabete mellito

Il levonorgestrel può compromettere la tolleranza al glucosio, pertanto nelle pazienti diabetiche si dovrebbe monitorare il livello di glucosio ematico. In generale, tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose degli antidiabetici.

Occorre sottolineare che Mirena non protegge dall'infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Interazioni

Al fine di individuare potenziali interazioni, si dovrebbe consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Induttori enzimatici

Le interazioni tra contraccettivi ormonali e medicamenti induttori degli enzimi microsomiali possono provocare un'aumentata clearance degli ormoni sessuali. Ciò vale, ad es., per barbiturici, carbamazepina, felbamato, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). L'effetto di questi medicamenti sull'efficacia di Mirena non è noto, ma a fronte dell'effetto principalmente locale di Mirena si suppone che non sia clinicamente rilevante.

Sostanze con effetto di induzione e/o inibizione enzimatica

Inoltre è noto che diversi inibitori della proteasi dell'HIV/HCV (ad es. ritonavir, nelfinavir, boceprevir) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad es. efavirenz) possono determinare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di progestinici.

Inibitori enzimatici

Inibitori potenti e moderati del CYP3A4 come antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (ad es. claritromicina, eritromicina), cobicistat, diltiazem, verapamil e succo di pompelmo possono aumentare i livelli plasmatici dei progestinici.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'utilizzo di Mirena è controindicato durante una gravidanza. Prima di iniziare a usarlo si deve escludere una gravidanza. Si deve escludere una gravidanza anche nel caso in cui, durante l'uso dello IUS, a sei settimane dall'ultimo ciclo non compaiono le mestruazioni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Qualora durante l'utilizzo di Mirena si instauri una gravidanza, occorre rimuovere lo IUS. Tuttavia, la rimozione di Mirena e un'esplorazione dell'utero possono provocare un aborto spontaneo. Qualsiasi tentativo di rimozione richiede una preventiva localizzazione ecografica dello IUS. Se il sistema è posizionato nella parte superiore della cavità uterina, il rischio di infezione o aborto dovrebbe essere inferiore, tuttavia la sua rimozione potrebbe indurre con grande probabilità un aborto. Si deve escludere una gravidanza ectopica.

Se la gravidanza prosegue e lo IUS viene lasciato in situ, sussiste un aumentato rischio di aborti spontanei, nascite premature e complicanze settiche. In tal caso, occorre quindi avvisare l'utilizzatrice di questo rischio e tenerla sotto stretto monitoraggio ecografico e sul piano delle infezioni. L'utilizzatrice deve inoltre essere avvisata che deve riferire immediatamente al proprio medico tutti i sintomi anomali come condizioni simil-influenzali, febbre, dolori, crampi addominali, dispareunia, sanguinamenti o fluor vaginale in modo da poter intervenire immediatamente in caso di complicanze settiche.

I dati disponibili sulle condizioni di salute di bambini nati da gravidanze instauratesi durante un trattamento con Mirena sono limitati (<200 gravidanze). Sono stati riferiti casi isolati di virilizzazione dei genitali esterni di feti femminili a seguito dell'esposizione intrauterina a IUS a base di LNG.

Allattamento

Ca. lo 0.1% della dose di levonorgestrel viene assorbito dal lattante durante l'allattamento. Poiché durante l'utilizzo di Mirena solo piccole quantità di levonorgestrel sono disponibili a livello sistemico, non si prevedono tuttavia effetti dannosi sul lattante. Mirena non sembra avere effetti negativi sulla qualità e sulla quantità del latte materno. Pertanto può essere utilizzato durante l'allattamento (vedere «Posologia / impiego»).

In caso di inserimento durante l'allattamento si deve tuttavia tenere presente l'aumentato rischio di perforazioni uterine in questo periodo (ovvero generalmente nei primi mesi post-partum) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Finora non sono tuttavia noti effetti degli IUS a base di progestinici sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi osservati in associazione all'utilizzo di Mirena o altri contraccettivi ormonali sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere rubrica). Si rimanda alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» anche per i possibili effetti di Mirena sul profilo di sanguinamento.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati con Mirena sono stati disturbi emorragici e cisti ovariche benigne.

I dati sulla sicurezza si basano su studi clinici nelle indicazioni contraccezione e ipermenorrea idiopatica in un totale di 5'091 donne osservate per 12'101 anni-donna. Inoltre sono disponibili i dati di studi clinici nell'indicazione «Protezione dall'iperplasia endometriale nel corso di una terapia estrogenica sostitutiva» per altre 514 donne (o 1'219 anni-donna). In ciascuno di questi studi Mirena è stato rimosso dopo massimo 5 anni.

È inoltre disponibile uno studio su 362 donne nelle quali Mirena, trascorsi 5 anni, è stato lasciato in situ: il profilo di sicurezza al 6-8° anno è risultato coerente con i dati seguenti. Anche il profilo di sanguinamento al 6-8° anno è risultato stabile e in linea con quello della precedente durata di utilizzo, mentre la prevalenza di amenorrea o oligomenorrea era aumentata ancora rispetto al primo anno di utilizzo.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con Mirena nell'ambito di studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing, elencati secondo la classificazione sistemico-organica e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥1/10),

comune (≥1/100, <1/10),

non comune (≥1/1'000, <1/100),

raro (≥1/10'000, <1/1'000) e

non nota (sulla base prevalentemente di segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere definita).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: vulvovaginite (11%).

Comune: Infezioni del tratto genitale superiore (ad es. endometrite).

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazioni di ipersensibilità (come eruzione cutanea, orticaria e angioedema).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Comune: umore depresso/depressione, libido diminuita.

Non comune: sbalzi d'umore.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (15%).

Comune: emicrania, capogiro.

Patologie cardiache

Non nota: aumento della pressione arteriosa.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolori addominali (21%).

Comune: nausea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne, irsutismo.

Non comune: alopecia, capelli grassi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: spotting (32%), diminuzione del sanguinamento mestruale (23%), amenorrea (18%), fluor vaginale (15%), aumento del sanguinamento mestruale (12%), oligomenorrea (10%).

Comune: cisti ovariche, dismenorrea, tensione mammaria, mastalgia, espulsione dello IUS (parziale o completa), dolori pelvici.

Non comune: perforazione uterina (cfr. « Avvertenze e misure precauzionali»).

Per l'(aumentata) incidenza di perforazione uterina in donne durante l'allattamento cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

In donne che durante l'utilizzo di Mirena sviluppano una gravidanza, il rischio di gravidanza ectopica è maggiore.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: edema.

Durante l'inserimento e la rimozione sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati

Dolori, sanguinamenti, reazione vasovagale con capogiri o sincope. Nelle pazienti epilettiche possono insorgere crisi convulsive.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non applicabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G02BA03

Meccanismo d'azione

Il sistema intrauterino a rilascio di progestinico (IUS) Mirena è formato da un corpo in polietilene all'incirca a forma di T con un serbatoio cilindrico a rilascio ormonale di colore bianco-giallo o giallo pallido. Questo serbatoio circonda, come un mantello, l'asta verticale dello IUS e contiene 52 mg di levonorgestrel, che viene rilasciato continuamente attraverso una membrana di regolazione in polidimetilsilossano.

Il corpo a T bianco presenta un occhiello sull'asta verticale e due bracci orizzontali sull'altra estremità. All'occhiello sono fissati i fili di estrazione di colore marrone.

Il serbatoio cilindrico contenente il progestinico è lungo 19 mm, la lunghezza totale dello IUS è di 32 mm.

Il levonorgestrel è un progestinico con effetto antiestrogenico. Viene applicato direttamente nella cavità uterina mediante il sistema intrauterino Mirena. Questo tipo di applicazione permette di somministrare una bassa dose giornaliera, in quanto l'ormone viene rilasciato direttamente nell'organo bersaglio.

L'effetto contraccettivo e terapeutico di Mirena si basa sull'effetto intrauterino locale del levonorgestrel con

·soppressione reversibile della proliferazione dell'endometrio

·e aumento della viscosità delle secrezioni cervicali.

Sembrano essere presenti anche alterazioni morfologiche dell'endometrio come pure una debole reazione locale da corpo estraneo. L'aumento della viscosità del muco cervicale inibisce il passaggio degli spermatozoi nel canale cervicale. L'ambiente locale dell'utero e delle tube compromette la motilità e la funzionalità degli spermatozoi impedendo la fecondazione.

In alcune donne si evidenzia anche un'anovulazione o una compromissione della maturazione follicolare.

Farmacodinamica

Vedere rubrica «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Efficacia contracceettiva

L'effetto contraccettivo di Mirena è stato esaminato in 5 vasti studi clinici su un totale di n=3'330 utilizzatrici di Mirena per un periodo di utilizzo di 5 anni. I dati di questi studi hanno evidenziato un Pearl Index (PI) pari a ca. lo 0.2% nel primo anno e una percentuale di fallimento dopo 5 anni di ca. lo 0,7%.

La percentuale di fallimento include anche le gravidanze iniziate in seguito a espulsioni non riconosciute dello IUS o a una perforazione uterina. Una simile efficacia contraccettiva è stata osservata in un ampio studio osservazionale con più di 17'000 utilizzatrici di Mirena.

In un ulteriore studio su n=362 donne nella fascia d'età di 18-35 anni è stata esaminata l'efficacia contraccettiva di Mirena con una durata dell'inserimento fino a 8 anni. L'efficacia si è mantenuta anche nell'arco di questo periodo; il PI per il 6-8° anno di utilizzo è risultato pari a 0.28, la percentuale cumulativa di fallimento (secondo Kaplan-Meier) è risultata pari a 0.68%.

Il tasso di gravidanze ectopiche, pari allo 0.1% annuo, è più basso rispetto a quello dei sistemi intrauterini in rame. È anche significativamente inferiore al tasso stimato di 0.3-0.5 ogni 100 anni-donna per le donne che non utilizzano misure contraccettive.

Dopo la rimozione di Mirena la fertilità non è compromessa; il tasso di gravidanza è risultato in linea con quello di donne che non usano una protezione contraccettiva. Circa l'80% delle donne che desideravano avere un figlio ha iniziato una gravidanza entro 12 mesi dalla rimozione di Mirena.

Profilo di sanguinamento

Il profilo di sanguinamento con Mirena è il risultato dell'azione diretta del levonorgestrel sull'endometrio e non rispecchia il ciclo ovarico. Inoltre, nell'ambito degli studi clinici, il tipo di profilo di sanguinamento non ha evidenziato alcun nesso chiaro con la maturazione follicolare, l'ovulazione o la produzione di ormoni steroidei.

Con l'inattivazione della proliferazione dell'endometrio, in donne in età fertile possono verificarsi sanguinamenti prolungati e un aumento dello spotting nei primi mesi successivi all'inserimento di Mirena. In seguito, la soppressione della proliferazione dell'endometrio determina una riduzione della durata e del volume del sanguinamento. In alcune donne si verifica una oligomenorrea o un'amenorrea. La funzione ovarica è normale e anche in caso di amenorrea vengono mantenuti livelli fisiologici di estradiolo.

Ipermenorrea idiopatica

Nel trattamento dell'ipermenorrea, già dopo 3 mesi lo IUS determina una marcata riduzione della perdita mestruale. In alcune donne subentra persino un'amenorrea. La riduzione della perdita di sangue determina un aumento del tasso di emoglobina. Un'ipermenorrea dovuta a miomi sottomucosi risponde meno bene al trattamento con Mirena.

Protezione dall'iperplasia endometriale nel corso di una terapia estrogenica sostitutiva

Quanto all'efficacia di Mirena relativamente alla profilassi di un'iperplasia endometriale nel corso di una terapia estrogenica, non sono emerse differenze tra il rilascio orale e transdermico di estrogeni. Il tasso osservato di iperplasia con una terapia a base di soli estrogeni è del 20% circa. In studi clinici su un totale di 634 utilizzatrici di Mirena in peri- e post-menopausa, nel periodo di osservazione non sono emersi casi di iperplasia endometriale nel gruppo delle donne in post-menopausa. Negli studi, la maggioranza delle donne è stata trattata per un periodo di 5 anni.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il levonorgestrel viene rilasciato localmente nella cavità uterina. Il rilascio inizia immediatamente dopo l'inserimento di Mirena. La velocità di rilascio stimata in vivo in diversi momenti temporali dopo l'inserimento è elencata nella tabella 1.

Tabella 1: Velocità di rilascio in vivo stimata

Il levonorgestrel rilasciato dallo IUS viene assorbito dall'endometrio.

Un'ora dopo l'inserimento dello IUS, il levonorgestrel è rilevabile nel plasma. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 2 settimane dall'inserimento ed è pari a ca. 180 ng/l (CV 38.3%). Dal momento che la velocità di rilascio diminuisce nel tempo, anche le concentrazioni plasmatiche diminuiscono continuamente (cfr. tabella 2).

Tabella 2: Concentrazioni plasmatiche (levonorgestrel totale, ovvero somma della frazione libera e di quella legata alle proteine)

Le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono quindi sensibilmente più bassi rispetto all'uso orale di levonorgestrel, con effetti sistemici corrispondentemente più bassi.

Distribuzione

Il 64% circa del levonorgestrel è legato in modo specifico alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), il 35% ca. è legato in modo aspecifico all'albumina; solo meno del 2% della concentrazione totale nel plasma è presente sotto forma di steroide libero. La distribuzione relativa dipende dalla concentrazione di SHBG nel plasma. Dopo l'inserimento di Mirena, la concentrazione di SHBG nei primi due mesi è diminuita di ca. il 20% e successivamente si è mantenuta relativamente stabile per aumentare solo di poco nel periodo fino alla fine dell'8° anno di utilizzo.

Il volume di distribuzione è di 106 litri.

Lo 0.1% circa della dose materna di levonorgestrel può passare nel latte materno.

Metabolismo

Il levonorgestrel subisce un ampio metabolismo epatico. Le principali vie di degradazione metabolica sono la riduzione del gruppo Δ4-3-oxo e le idrossilazioni nelle posizioni 2α, 1β e 16β, seguite da coniugazione. Il CYP3A4 è il principale enzima implicato nel metabolismo ossidativo del levonorgestrel, ma il metabolismo ossidativo sembra svolgere solo un ruolo secondario rispetto alla riduzione e alla coniugazione.

I metaboliti del levonorgestrel esplicano un'attività farmacologica minima o persino nulla.

Eliminazione

La clearance metabolica del levonorgestrel nel plasma è di ca. 1.0 ml/min/kg. I metaboliti vengono escreti con le feci e con le urine in rapporto 1:1. L'emivita di eliminazione è di circa 1 giorno. Il levonorgestrel immodificato viene escreto soltanto in tracce.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Peso corporeo (PC)

In un'analisi farmacocinetica di popolazione, in donne in età fertile con peso corporeo (PC) compreso tra 38.5 e 164 kg è stato esaminato l'influsso del PC sulla farmacocinetica di levonorgestrel. Rispetto alle utilizzatrici con PC di 68.0 kg (PC mediano della popolazione dello studio), per le concentrazioni di levonorgestrel sono stati stimati un aumento di circa il 50% con un PC di 38.5 kg e una riduzione di quasi la metà con un PC di 164 kg.

Donne in post-menopausa/Concentrazione di SHBG

Concentrazioni elevate di SHBG determinano un aumento della concentrazione di levonorgestrel.

In utilizzatrici in post-menopausa, che ricevevano anche una terapia estrogenica sostitutiva non orale, sono state determinate le seguenti concentrazioni plasmatiche di levonorgestrel (mediana e, in parentesi, percentili al 25% e al 75%):

Dopo 12 mesi: 257 pg/ml (186 e 326 pg/ml)

Dopo 60 mesi: 149 pg/ml (122 e180 pg/ml)

In donne in post-menopausa, che ricevevano anche una terapia estrogenica sostitutiva orale, la mediana della concentrazione plasmatica di levonorgestrel dopo 12 mesi è aumentata a 478 pg/ml (percentili al 25% e 75%: 341 e 655 pg/ml) per effetto dell'induzione della SHBG.

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in adolescenti o utilizzatrici di età >65 anni e in donne con insufficienza renale o epatica.

Dati preclinici

Studi preclinici di tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno condotti con levonorgestrel non hanno fornito indicazioni univoche di rischi particolari per l'essere umano.

Il levonorgestrel è un progestinico con effetto antiestrogenico le cui proprietà tossicologiche sono ben note. Oltre al noto profilo dopo somministrazione orale di levonorgestrel, sono stati effettuati studi con scimmie su periodi di osservazione di 9 e 12 mesi, nel cui utero era stato inserito uno IUS a rilascio di levonorgestrel. Questi studi hanno confermato una buona tollerabilità locale. Non sono emersi segni di tossicità locale o sistemica.

A dosi parenterali elevate, se somministrato durante la fase sensibile dello sviluppo degli organi genitali, il levonorgestrel può avere effetti virilizzanti sui feti femmina di ratto. Tuttavia, in seguito a somministrazione intrauterina di levonorgestrel a femmine di coniglio gravide non è stata riscontrata teratogenicità né sono emersi segni di virilizzazione di feti femminili. Inoltre non sono emersi segni di embriotossicità o di teratogenicità in studi di tossicità per la riproduzione con somministrazione orale di levonorgestrel a ratti o conigli.

La sicurezza dei componenti elastomerici del serbatoio contenente l'ormone, dei materiali polietilenici del preparato e della combinazione dell'elastomero con il levonorgestrel è stata valutata sia a fronte della determinazione della tossicità genetica (sistemi standard in vitro e in vivo) sia mediante test di biocompatibilità (in topi, ratti, cavie, conigli e test in vitro). Non è stata riscontrata alcuna bioincompatibilità.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere inserito oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Indicazioni per la manipolazione

Per l'inserimento di Mirena, consultare le «Istruzioni per l'inserimento» accluse alla confezione.

Mirena è confezionato in condizioni di sterilità in un blister, che dovrebbe essere aperto solo immediatamente prima dell'inserimento. Il successivo utilizzo dovrebbe avvenire in condizioni asettiche. Se la confezione sterile è danneggiata, lo IUS non dovrebbe essere utilizzato.

Lo IUS si trova sulla punta di un inseritore e, dopo essere stato estratto dalla confezione sterile, è essenzialmente privo di impurità visibili.

Ogni utilizzatrice cui viene inserito uno IUS deve ricevere il foglietto illustrativo «Informazione destinata ai pazienti» e la scheda promemoria (Memo card) compilata da leggere con attenzione.

Il materiale non utilizzato e i rifiuti dovrebbero essere smaltiti in accordo con le direttive locali.

Numero dell'omologazione

52996 (Swissmedic).

Confezioni

Uno IUS a rilascio di progestinico confezionato singolarmente, sterile, pronto all'uso. (B)

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Agosto 2023