Xigduo^® XR

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Dapagliflozin sotto forma di dapagliflozin propanediolo monoidrato

Metformina cloridrato

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Cellulosa microcristallina (E460i)

Lattosio (48 mg per compressa rivestita con film)

Crospovidone (E1202)

Diossido di silicio (E551)

Magnesio stearato (E470b)

Ipromellosa (E464)

Carmellosa sodica (E466) (4,77 mg di sodio in Xigduo XR 5 mg/500 mg e Xigduo XR 10 mg/500 mg. 4,75 mg di sodio in Xigduo XR 5 mg/1000 mg e Xigduo XR 10 mg/1000 mg).

Rivestimento della compressa

Alcool polivinilico (E1203)

Biossido di titanio (E171)

Macrogol

Talco (E553b)

Coloranti

Xigduo XR 5 mg/500 mg: Giallo arancio S (E110) (0,69 mg per compressa rivestita con film)

Xigduo XR 10 mg/500 mg e Xigduo XR 5 mg/1000 mg: Ossido di ferro rosso (E172)

Xigduo XR 10 mg/1000 mg: Ossido di ferro giallo (E172)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa a rilascio modificato:

5 mg di dapagliflozin e 500 mg di metformina cloridrato.

5 mg di dapagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato.

10 mg di dapagliflozin e 500 mg di metformina cloridrato.

10 mg di dapagliflozin e 1000 mg di metformina cloridrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Xigduo XR è indicato, assieme alla dieta e all'attività fisica, negli adulti (a partire dai 18 anni) con diabete mellito di tipo 2 non sufficientemente controllato:

·al posto di metformina.

·in sostituzione dei principi attivi dapagliflozin e metformina già somministrati separatamente.

·come terapia combinata add-on con altri medicamenti ipoglicemizzanti.

·come terapia combinata iniziale.

Per i risultati dello studio relativo ai trattamenti combinati e agli effetti sugli eventi cardiovascolari vedere paragrafo «Efficacia clinica».

Posologia/Impiego

La posologia di Xigduo XR dipende, su base individualizzata, dal regime di trattamento corrente del paziente e dall'efficacia e dalla tollerabilità.

Le compresse rivestite con film di Xigduo XR si assumono 1 volta al giorno, al pasto serale. Vanno ingerite intere e non devono essere frantumate né divise.

La dose massima di Xigduo XR è di 10 mg di dapagliflozin/2000 mg di metformina XR nella formulazione a rilascio ritardato di principio attivo; si assumono 2 compresse rivestite con film di Xigduo XR 5 mg/1000 mg 1 volta al giorno.

A causa dei possibili disturbi del controllo glicemico, le modifiche alla terapia in caso di diabete mellito di tipo 2 devono essere effettuate sempre con cautela e sotto adeguato monitoraggio. Ciò vale anche nel caso di un passaggio da compresse di metformina a rilascio rapido a metformina a rilascio ritardato, come ad es. Xigduo XR.

Occasionalmente i componenti non attivi di Xigduo XR vengono escreti nelle feci come massa espansa morbida, simile nell'aspetto alla compressa rivestita con film originaria.

Posologia abituale

Pazienti nei quali il controllo della glicemia ottenuto con metformina in monoterapia è insufficiente

Per i pazienti nei quali metformina in monoterapia non consente un sufficiente controllo della glicemia, la dose iniziale consueta di Xigduo XR dovrebbe essere di 5 mg di dapagliflozin 1 volta al giorno, più la dose giornaliera di metformina assunta fino a quel momento o la dose di metformina più vicina a quella assunta fino a quel momento. In pazienti che tollerano Xigduo XR a una dose di 5 mg di dapagliflozin e che necessitano di un maggiore controllo glicemico, la dose di dapagliflozin di Xigduo XR può essere aumentata a 10 mg 1 volta al giorno.

Pazienti che effettuano il passaggio da una terapia combinata con dapagliflozin e metformina a Xigduo XR

In pazienti che effettuano il passaggio da una terapia combinata con dapagliflozin e metformina a Xigduo XR, si dovrebbero somministrare la stessa dose di dapagliflozin e la dose giornaliera di metformina assunta fino a quel momento o la dose di metformina più vicina alla dose giornaliera di metformina assunta fino a quel momento sotto forma di preparato combinato Xigduo XR. In pazienti che tollerano Xigduo XR a una dose di 5 mg di dapagliflozin e che necessitano di un maggiore controllo glicemico, la dose di dapagliflozin di Xigduo XR può essere aumentata a 10 mg 1 volta al giorno. Per i pazienti che ricevono 5 mg di dapagliflozin e 2000 mg di metformina non è possibile effettuare il passaggio a Xigduo XR se si devono mantenere queste posologie.

Pazienti nei quali il controllo della glicemia ottenuto con un inibitore della DPP4 e metformina è insufficiente

La dose iniziale consueta di Xigduo XR dovrebbe essere di 5 mg di dapagliflozin 1 volta al giorno più la dose giornaliera di metformina assunta fino a quel momento o la dose di metformina più vicina a quella assunta fino a quel momento. La dose corrente dell'inibitore della DPP4 deve essere mantenuta. In pazienti che tollerano Xigduo XR a una dose di 5 mg di dapagliflozin e che necessitano di un maggiore controllo glicemico, la dose di dapagliflozin di Xigduo XR può essere aumentata a 10 mg 1 volta al giorno.

Pazienti nei quali il controllo della glicemia ottenuto con insulina e metformina è insufficiente

La dose iniziale consueta di Xigduo XR dovrebbe essere di 5 mg di dapagliflozin 1 volta al giorno più la dose giornaliera di metformina assunta fino a quel momento o la dose di metformina più vicina a quella assunta fino a quel momento. Si raccomanda di diminuire inizialmente la dose di insulina al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). In pazienti che tollerano Xigduo XR a una dose di 5 mg di dapagliflozin e che necessitano di un maggiore controllo glicemico, la dose di dapagliflozin di Xigduo XR può essere aumentata a 10 mg 1 volta al giorno.

Pazienti per i quali è indicata una terapia di combinazione iniziale con dapagliflozin e metformina

La posologia iniziale raccomandata in caso di utilizzo nell'ambito di una terapia combinata iniziale è Xigduo XR 5 mg/1000 mg una volta al giorno.

Particolari gruppi di pazienti

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Xigduo XR non dovrebbe essere utilizzato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. In pazienti con una compromissione della funzionalità epatica, l'assunzione di metformina è stata associata ad alcuni casi di acidosi lattica (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Disturbo lieve della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m²).

Disturbo moderato della funzionalità renale

Nello specifico studio di efficacia su pazienti con una eGFR da 45 fino a <60 mL/min/1,73 m² è stata esaminata esclusivamente la dose da 10 mg al giorno (vedere «Proprietà/effetti»). In pazienti con eGFR compresa tra 45 mL/min/1,73 m² e <60 mL/min/1,73 m², una terapia con dapagliflozin dovrebbe essere avviata alla dose di 10 mg/giorno. In pazienti che durante un trattamento con dapagliflozin mostrano una riduzione dell'eGFR a <60 mL/min/1,73 m², la terapia può invece proseguire alla posologia corrente, sotto stretto monitoraggio metabolico.

In pazienti con una eGFR di 45-60 mL/min/1,73 m² non si deve superare una dose di metformina di 2000 mg.

Xigduo XR non deve essere utilizzato in pazienti con una eGFR <45 mL/min/1,73 m² (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Grave insufficienza renale

Xigduo XR è controindicato in presenza di una grave insufficienza renale.

Pazienti anziani

Poiché la metformina viene escreta per via renale e i pazienti più anziani hanno tendenzialmente una ridotta funzionalità renale, Xigduo XR dovrebbe essere utilizzato con cautela in età avanzata (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Le raccomandazioni generali sulla funzionalità renale vanno osservate anche per i pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Xigduo XR nei bambini e negli adolescenti non sono state esaminate. Pertanto, Xigduo XR non deve essere utilizzato nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni.

Sospensione temporanea in caso di interventi

Se possibile, Xigduo XR va sospeso almeno 3 giorni prima di interventi di chirurgia maggiore o interventi che richiedono un digiuno prolungato. L'assunzione di Xigduo XR può essere ripresa quando il paziente è in condizioni clinicamente stabili e assume cibo per via orale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Xigduo XR è controindicato in pazienti con:

·ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento;

·acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa chetoacidosi diabetica, con o senza coma;

·insufficienza renale di grado 3B o 4 ovvero eGFR <45 mL/min/1,73 m² (vedere «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»);

·condizioni acute con possibile effetto sulla funzionalità renale quali: disidratazione, infezione grave, shock;

·somministrazione intravascolare di agenti di contrasto a base di iodio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»);

·patologie croniche o acute che possono causare un'ipossia tissutale quali: insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto miocardico recente, shock;

·limitazione della funzionalità epatica (vedere «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»);

·intossicazione da alcol acuta, alcolismo.

Avvertenze e misure precauzionali

Generali

Xigduo XR non dovrebbe essere usato nei pazienti con diabete mellito di tipo 1 o per il trattamento di una chetoacidosi diabetica.

Acidosi lattica

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave (se non trattata immediatamente, è caratterizzata da un'elevata mortalità) che può manifestarsi in seguito a un accumulo di metformina, un componente di Xigduo XR. I casi di acidosi lattica riferiti in pazienti in trattamento con metformina hanno riguardato soprattutto pazienti con diabete mellito di tipo 2 con notevole compromissione della funzionalità renale.

L'incidenza di acidosi lattica può e deve essere ridotta tenendo in considerazione o evitando altri fattori di rischio.

Questi fattori di rischio includono soprattutto:

·diabete mellito scarsamente controllato / chetosi;

·disidratazione;

·insufficienza epatica;

·tutte le patologie che si accompagnano a ipossia come ad es. stati di shock, insufficienza cardiaca congestizia acuta, infarto miocardico acuto;

·patologie che si accompagnano a una compromissione della funzionalità renale come ad es. infezioni gravi o ipoperfusione;

·carenza alimentare prolungata;

·consumo eccessivo di alcol;

·terapia concomitante con medicamenti che possono portare a un peggioramento della funzionalità renale.

I pazienti o coloro che si prendono cura di loro dovrebbero essere informati del rischio di acidosi lattica e dei suoi possibili sintomi. Questi sono in primis aspecifici e comprendono in particolare crampi muscolari, dolori addominali, disturbi gastrointestinali, aumentata frequenza respiratoria e forte debolezza. Successivamente compaiono dispnea con acidosi e ipotermia, seguite dal coma.

La diagnostica di laboratorio evidenzia una riduzione del pH ematico, un livello di lattato nel plasma >5 mmol/L, un aumentato gap anionico e un più alto rapporto lattato/piruvato.

Nel sospetto di un'acidosi metabolica, il trattamento con Xigduo XR dovrebbe essere interrotto e il paziente ospedalizzato immediatamente (vedere «Sovradosaggio»).

Pazienti con malattie mitocondriali note o sospette

Metformina cloridrato

Nei pazienti con malattie mitocondriali note, come l'encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simil-ictus (sindrome MELAS) e il diabete e la sordità a ereditarietà materna (sindrome MIDD), la metformina non è raccomandata a causa del rischio di esacerbazione dell'acidosi lattica e di complicazioni neurologiche che possono portare a un peggioramento della malattia.

In caso di segni e sintomi suggestivi di sindrome MELAS o MIDD dopo l'assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere interrotto immediatamente e si deve effettuare tempestivamente una valutazione diagnostica.

Chetoacidosi

Durante il trattamento con Xigduo XR e altri SGLT2 inibitori, in pazienti con diabete mellito di tipo 1 e 2 sono stati osservati casi di chetoacidosi diabetica (CAD) gravi e talvolta pericolosi per la vita. Xigduo XR non è indicato per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 1.

Nei pazienti che durante il trattamento con Xigduo XR presentano sintomi quali nausea, vomito, inappetenza, dolori addominali, sete eccessiva, disturbi respiratori, esaurimento e confusione, si dovrebbe ricercare la presenza di una chetoacidosi mediante un test dei corpi chetonici, anche se la glicemia è inferiore a 14 mmol/L (250 mg/dL). Nel sospetto di una chetoacidosi, Xigduo XR dovrebbe essere interrotto fino a un accertamento conclusivo. In alcuni pazienti la chetoacidosi diabetica può durare più a lungo dopo la sospensione di Xigduo XR, cioè la sua durata può essere più lunga rispetto a quanto è da attendersi sulla base dell'emivita plasmatica di dapagliflozin. È stata osservata glicosuria prolungata insieme a CAD persistente. L'escrezione urinaria di glucosio continua fino a 3 giorni dopo la sospensione Xigduo XR; vi sono tuttavia segnalazioni post-marketing di CAD e glicosuria di durata superiore a 6 giorni e talvolta fino a 2 settimane dopo la sospensione di SGLT2-inibitori.

I fattori che predispongono alla chetoacidosi comprendono una bassa riserva funzionale di cellule beta a seguito di patologie del pancreas (ad es. diabete mellito di tipo 1, pancreatite o intervento al pancreas in anamnesi), riduzione della dose di insulina, dieta povera di carboidrati, ridotto apporto calorico o aumentato fabbisogno di insulina a causa di infezioni, malattie o interventi chirurgici nonché abuso di alcol. In questi pazienti, Xigduo XR dovrebbe essere utilizzato con cautela. Il trattamento con Xigduo XR deve essere temporaneamente sospeso nei pazienti trattati in regime stazionario a causa di un intervento di chirurgia maggiore o di una malattia acuta grave o per tutti gli interventi che richiedono un digiuno prolungato. Il trattamento con Xigduo XR può essere ripreso dopo che le condizioni del paziente si sono nuovamente stabilizzate (cfr. «Posologia/impiego»).

Alterazione della condizione clinica di pazienti con diabete mellito di tipo 2 precedentemente ben controllato

Poiché Xigduo XR contiene metformina, nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 finora ben controllati con Xigduo XR, i quali sviluppano in seguito anomalie dei valori di laboratorio o segni clinici di patologia (in particolare, sintomi aspecifici e non chiari), si dovrebbe controllare immediatamente se siano presenti evidenze di chetoacidosi o acidosi lattica. L'esame dovrebbe comprendere una determinazione degli elettroliti sierici e dei chetoni, del livello di glucosio ematico e, se indicato, del pH ematico nonché del livello di lattato e di piruvato. Alla comparsa di un'acidosi di qualunque forma, Xigduo XR deve essere interrotto immediatamente e devono essere avviate ulteriori misure mediche appropriate.

Utilizzo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

L'efficacia di dapagliflozin dipende dalla funzionalità renale. Pertanto, Xigduo XR non deve essere utilizzato nei pazienti con eGFR persistentemente <45 mL/min/1,73 m².

La metformina viene escreta per via renale e il rischio di un accumulo di metformina e di acidosi lattica aumenta all'aumentare dell'insufficienza renale (vedere paragrafo «Acidosi lattica» sopra). Pertanto, Xigduo XR non deve essere usato in pazienti con un eGFR <45 mL/min/1,73 m²:

Monitoraggio della funzionalità renale

Il monitoraggio della funzionalità renale viene raccomandato come segue:

·prima di iniziare la terapia;

·almeno una volta all'anno nei pazienti con funzionalità renale normale;

·almeno due-quattro volte all'anno in pazienti con compromissione della funzionalità renale di grado lieve o moderato e in pazienti anziani (vedere anche «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti», «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»);

·prima dell'utilizzo concomitante di medicamenti che possono compromettere la funzionalità renale; infine, controllo periodico.

Se l'eGFR cade durevolmente sotto i 45 mL/min/1,73 m², si deve porre termine alla terapia con Xigduo XR.

Interventi chirurgici

Poiché Xigduo XR contiene metformina, il trattamento dovrebbe essere interrotto 48 ore prima di un intervento chirurgico elettivo in anestesia generale, spinale o epidurale. L'utilizzo di Xigduo XR non dovrebbe generalmente riprendere prima di 48 ore dopo l'intervento e solo dopo un nuovo controllo della funzionalità renale con risultato normale.

Somministrazione di agenti di contrasto a base di iodio

La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto a base di iodio per gli esami radiologici può provocare insufficienza renale, risultata associata ad acidosi lattica in pazienti trattati con metformina. Pertanto Xigduo XR dovrebbe essere interrotto prima dell'esame o al momento dell'esame e ripreso non prima che siano trascorse 48 ore e solo se un nuovo controllo della funzionalità renale restituisce un risultato stabile (vedere «Interazioni»).

Utilizzo nei pazienti con rischio di deplezione di volume e/o ipotensione

Per via del meccanismo d'azione, dapagliflozin induce diuresi osmotica, il che può portare a una riduzione moderata della pressione arteriosa osservata negli studi clinici (vedere «Proprietà/effetti»). In pazienti con livelli di glucosio ematico molto alti questa riduzione può essere più marcata.

In caso di malattie intercorrenti che possono condurre a una deplezione di volume (ad es. patologie gastrointestinali), si raccomanda un attento monitoraggio del volume (ad es. esame obiettivo, misurazioni della pressione arteriosa, esami di laboratorio e degli elettroliti). Nei pazienti che sviluppano una deplezione di volume, si raccomanda una sospensione temporanea del trattamento con Xigduo XR fino a correggere la deplezione di volume (vedere «Effetti indesiderati»).

Riduzione/carenza di vitamina B12

Metformina cloridrato

La metformina può ridurre i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di una diminuzione dei livelli di vitamina B12 aumenta all'aumentare della dose di metformina, via via che la durata del trattamento aumenta e/o nei pazienti con fattori di rischio noti per lo sviluppo di una carenza di vitamina B12. Se si sospetta una carenza di vitamina B12 (ad es. se si manifesta anemia o neuropatia), il livello di vitamina B12 deve essere monitorato. Nei pazienti con fattori di rischio per una carenza di vitamina B12 possono essere necessari controlli regolari della vitamina B12. La terapia con metformina deve essere proseguita fin quando è tollerata e non è controindicata e un adeguato trattamento correttivo della carenza di vitamina B12 viene somministrato secondo le linee guida cliniche correnti.

Infezioni genitali

In pazienti con infezioni genitali micotiche ricorrenti, si dovrebbe riconsiderare il trattamento con Xigduo XR per accertarsi che il beneficio della terapia sia superiore al rischio (vedere «Effetti indesiderati»).

Utilizzo concomitante con medicamenti noti per causare ipoglicemia

L'insulina e i principi attivi insulinotropici, quali ad esempio le sulfoniluree, possono indurre ipoglicemia. Pertanto, con la somministrazione concomitante di Xigduo XR può essere necessaria una riduzione della dose di insulina o del principio attivo insulinotropico al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Gangrena di Fournier

Nel corso della sorveglianza del medicamento dopo l'introduzione sul mercato, in pazienti con diabete mellito trattati con SGLT2 inibitori tra cui Xigduo XR sono stati riportati casi di fascite necrotizzante del perineo (gangrena di Fournier), un'infezione necrotizzante molto rara, ma grave e potenzialmente pericolosa per la vita, che richiede un intervento chirurgico urgente. Sono stati interessati sia uomini che donne. Gli esiti gravi hanno compreso ricoveri ospedalieri, diversi interventi chirurgici e casi di decesso.

I pazienti in trattamento con Xigduo XR che presentano dolori o dolorabilità alla pressione, eritema o gonfiori nell'area genitale o perineale, come anche febbre o malessere, dovrebbero essere esaminati per la presenza di fascite necrotizzante. Se sussiste un sospetto corrispondente, va subito avviato un trattamento con antibiotici ad ampio spettro ed eventualmente un debridement chirurgico. Xigduo XR dovrebbe essere interrotto e sostituito con un'adeguata alternativa terapeutica, monitorando attentamente la glicemia.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, è cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Le compresse contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Xigduo XR 5 mg/500 mg contiene il colorante azoico giallo tramonto S (E110). Xigduo XR 5 mg/500 mg deve essere usato con cautela in pazienti con ipersensibilità ai coloranti azoici, all'acido acetilsalicilico e ad altri inibitori delle prostaglandine.

Interazioni

In volontari sani, la somministrazione concomitante di dapagliflozin e metformina (posologia multipla) non ha modificato in misura sostanziale la farmacocinetica né di dapagliflozin né di metformina.

Non sono stati effettuati studi formali d'interazione con Xigduo XR. Le seguenti affermazioni si basano sui dati disponibili per i singoli principi attivi.

Dapagliflozin

La metabolizzazione di dapagliflozin avviene primariamente attraverso la glucurono-coniugazione dipendente da UGT1A9.

Gli effetti del fumo, dell'alimentazione, dei preparati fitoterapeutici e del consumo di alcool sulla farmacocinetica di dapagliflozin non sono stati specificamente esaminati.

Studi in vitro

In studi in vitro, dapagliflozin non ha né inibito il citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 né ha indotto il CYP1A2, il CYP2B6 o il CYP3A4. Pertanto non ci si deve attendere che dapagliflozin alteri la clearance metabolica di medicamenti somministrati in concomitanza, che vengono metabolizzati da questi enzimi.

Effetti di dapagliflozin su altri medicamenti

In studi d'interazione con soggetti sani, in cui è stato principalmente utilizzato un disegno con somministrazione unica, dapagliflozin non ha alterato la farmacocinetica di metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan, digossina (un substrato della P-gp) o warfarin (S-warfarin, un substrato del CYP2C9) o gli effetti anticoagulanti del warfarin misurati in base all'INR. La combinazione di una singola dose di dapagliflozin da 20 mg con simvastatina (un substrato del CYP3A4) ha causato un aumento dell'AUC della simvastatina del 19% e un aumento dell'AUC dell'acido simvastatinico del 31%. L'aumento dell'esposizione a simvastatina e all'acido simvastatinico viene classificato come non clinicamente rilevante.

Gli inibitori del SGLT2, incluso dapagliflozin, possono aumentare l'escrezione renale di litio e ridurre il livello di litio nel sangue. Una volta avviato il trattamento con dapaglifozin, la concentrazione sierica di litio dovrebbe essere controllata con maggiore frequenza. Per monitorare la concentrazione sierica di litio, il paziente deve essere indirizzato al medico che ha prescritto il litio.

Effetti di altri medicamenti su dapagliflozin

In studi di interazione su soggetti sani, in cui è stato principalmente utilizzato un disegno con somministrazione unica, la farmacocinetica di dapagliflozin non è stata alterata da: metformina, pioglitazone, sitagliptin, glimepiride, voglibose, idroclorotiazide, bumetanide, valsartan o simvastatina.

In seguito a somministrazione concomitante di rifampicina (un induttore di diversi trasportatori attivi e di enzimi responsabili della metabolizzazione dei medicamenti), è stata osservata una riduzione del 22% dell'esposizione sistemica a dapagliflozin, che però non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull'escrezione urinaria del glucosio nelle 24 ore. Pertanto, non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. Non ci si attende alcun effetto clinicamente rilevante con altri induttori (ad es. carbamazepina, fenitoina, fenobarbital).

In seguito all'utilizzo concomitante di dapagliflozin e acido mefenamico (un inibitore UGT1A9), è stato osservato un aumento del 55% dell'esposizione sistemica a dapagliflozin, ma senza effetti clinicamente significativi sull'escrezione urinaria del glucosio nelle 24 ore. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose.

Diuretici

Dapagliflozin può potenziare l'effetto diuretico dei diuretici e aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Metformina

In caso di somministrazione dei medicamenti elencati di seguito in concomitanza con metformina e in caso di interruzione di questi medicamenti durante la terapia con metformina, il livello del glucosio ematico dovrebbe essere controllato attentamente informando di conseguenza i pazienti. Se necessario, occorre aggiustare la posologia del trattamento antidiabetico per la durata del trattamento concomitante.

Interazioni che influenzano l'effetto di metformina

Riduzione dell'effetto ipoglicemizzante

I glucocorticoidi (sistemici e locali), i β2-simpaticomimetici, i diuretici, le fenotiazine (ad es. clorpromazina), gli ormoni tiroidei, gli estrogeni, i contraccettivi orali, i preparati ormonali sostitutivi, la fenitoina, l'acido nicotinico, i calcio-antagonisti, l'isoniazide e la tetracosactide possono aumentare il glucosio ematico.

Aumento dell'effetto ipoglicemizzante

Furosemide aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (del 22% nel caso della C_max e del 15% nel caso dell'AUC) senza variazione significativa della clearance renale.

La nifedipina aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (del 20% per la C_max e del 9-20% per l'AUC) aumentando l'assorbimento di metformina.

La cimetidina aumenta la C_max della metformina del 60% e la AUC del 40%. L'emivita di eliminazione della metformina non viene influenzata. Altri principi attivi (amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinina, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina) che vengono eliminati per secrezione tubulare renale attiva possono presentare in via potenziale un'interazione con metformina. Pertanto, in caso di trattamento con metformina, i pazienti che ricevono tali medicamenti dovrebbero essere tenuti sotto attenta osservazione.

Gli ACE-inibitori possono ridurre il glucosio ematico.

Analogamente il glucosio ematico può essere ridotto da beta-bloccanti, con i beta-bloccanti cardioselettivi (β1-selettivi) che presentano tali interazioni in misura notevolmente minore rispetto a quelli non cardioselettivi.

L'utilizzo concomitante di MAO-inibitori e di antidiabetici orali può migliorare la tolleranza al glucosio e potenziare l'effetto ipoglicemico.

In caso di utilizzo concomitante con alcol, l'effetto ipoglicemizzante della metformina può essere potenziato fino al coma ipoglicemico.

Aumento o riduzione dell'effetto ipoglicemizzante della metformina

Gli H₂-antagonisti, la clonidina e la reserpina possono potenziare o attenuare l'effetto della metformina.

Con la somministrazione concomitante di chinoloni e metformina sono state osservate alterazioni del controllo del glucosio ematico (inclusa iper- o ipoglicemia).

Interazioni che aumentano gli effetti indesiderati della metformina

Diuretici

A seguito di un disturbo della funzionalità renale dovuto a diuretici (in particolare diuretici dell'ansa) può insorgere un'acidosi lattica. I diuretici hanno anche un effetto iperglicemizzante.

Agenti di contrasto a base di iodio

Per le interazioni con agenti di contrasto a base di iodio e il pericolo di un'acidosi lattica dovuta a ciò, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Alcol

Durante il trattamento con metformina sussiste, in caso di intossicazione da alcol acuta, in particolare con precedente digiuno o in presenza di malnutrizione o insufficienza epatica, un aumentato rischio di acidosi lattica.

Interazioni che influenzano l'effetto di altre sostanze

La metformina abbassa la concentrazione plasmatica di furosemide (del 33% nel caso della C_max e del 12% nel caso dell'AUC) e l'emivita terminale viene ridotta del 32%, senza variazione della clearance renale di furosemide.

L'effetto del fenprocumone può essere ridotto poiché la sua escrezione viene accelerata dalla metformina.

Studi di interazione con glibenclamide, nifedipina, ibuprofene o propanololo non hanno evidenziato effetti clinicamente rilevanti sui parametri farmacocinetici di queste sostanze.

Altre interazioni

La percezione dei segni premonitori di un'ipoglicemia può essere compromessa sotto l'effetto di sostanze ad azione simpaticolitica (ad es. beta-bloccanti, clonidina, guanetidina, reserpina).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'utilizzo di Xigduo XR o di dapagliflozin durante la gravidanza. Studi sui ratti hanno mostrato una tossicità di dapagliflozin riguardante lo sviluppo dei reni nel periodo corrispondente al secondo e al terzo trimestre di gravidanza nell'essere umano (vedere «Dati preclinici»). Pertanto, Xigduo XR non dovrebbe essere utilizzato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza.

Dati limitati suggeriscono che l'utilizzo di metformina durante la gravidanza non è associato a un aumentato rischio di malformazioni congenite. Non è noto se la metformina passi la barriera placentare.

Se viene accertata una gravidanza, Xigduo XR dovrebbe essere interrotto.

Allattamento

Con la combinazione dei due principi attivi di Xigduo XR non sono stati effettuati studi su animali che allattano. Non è noto se nell'essere umano dapagliflozin o metformina passino nel latte materno. Studi hanno dimostrato che sia dapagliflozin sia metformina passano nel latte di ratti che allattano. I dati disponibili sulla farmacodinamica/tossicologia negli studi sugli animali hanno dimostrato che dapagliflozin/i suoi metaboliti vengono escreti nel latte; inoltre, sono emersi effetti farmacologici nella progenie allattata al seno (vedere «Dati preclinici»).

Pertanto, Xigduo XR non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

L'effetto di dapagliflozin sulla fertilità nell'essere umano non è stato esaminato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi con Xigduo XR o dapagliflozin sugli effetti sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti dovrebbero essere informati che, se Xigduo XR viene utilizzato in combinazione con una sulfonilurea o con insulina, sussiste il rischio di ipoglicemia.

Effetti indesiderati

Non sono stati effettuati studi clinici con le compresse rivestite con film di Xigduo XR. Per contro è stata dimostrata la bioequivalenza di Xigduo XR con la somministrazione concomitante di dapagliflozin e metformina a rilascio ritardato (vedere «Farmacocinetica»).

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con il trattamento combinato dapagliflozin più metformina non a rilascio ritardato sono elencati di seguito, inclusi i dati di un numero limitato di pazienti in terapia con metformina a rilascio ritardato.

Riassunto del profilo di sicurezza

Dapagliflozin più metformina

Per la valutazione della sicurezza sono stati analizzati i dati di 8 studi controllati con placebo nei quali i pazienti hanno assunto dapagliflozin più metformina (a rilascio ritardato e non). Questo insieme di dati includeva diversi studi su terapie add-on (metformina in monoterapia, metformina in combinazione con un inibitore della DPP4, metformina e insulina, 2 studi di combinazione iniziale con metformina e 2 studi in pazienti con malattie cardiovascolari e diabete mellito di tipo 2 che seguivano il loro trattamento abituale [con metformina come terapia di base]). Per gli studi in cui erano ammesse terapie di base con o senza metformina, nell'insieme di dati degli 8 studi sono stati inclusi solo pazienti che ricevevano metformina. In questi 8 studi, 983 pazienti sono stati trattati 1 volta al giorno con dapagliflozin 10 mg e metformina, 410 pazienti 1 volta al giorno con dapagliflozin 5 mg e metformina e 1'185 pazienti con placebo e metformina. La durata media della terapia negli 8 studi è stata di 23 settimane.

L'effetto indesiderato più frequentemente riportato in tutti gli studi era rappresentato da infezioni genitali.

Dapagliflozin

Negli studi clinici sul diabete di tipo 2, più di 15'000 pazienti sono stati trattati con dapagliflozin.

La valutazione primaria della sicurezza e della tollerabilità è stata effettuata in un'analisi aggregata, stabilita a priori, di 13 studi controllati con placebo di breve durata (fino a 24 settimane) su 2'360 persone trattate con dapagliflozin 10 mg e 2'295 persone trattate con placebo.

Dapagliflozin 5 mg è stato inoltre valutato in un'analisi aggregata di 12 studi controllati con placebo di breve durata. Sono stati analizzati i dati di 1145 pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg, di 1193 pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e di 1393 pazienti che assumevano placebo. Questi dati originano da studi in monoterapia e da studi sulla terapia combinata con altri antidiabetici orali.

Nello studio DECLARE, incentrato sugli esiti cardiovascolari (CV), su pazienti con diabete mellito di tipo 2, 8'574 pazienti hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e 8'569 pazienti placebo, per una durata di esposizione mediana superiore a 48 mesi. L'esposizione di dapagliflozin è risultata complessivamente pari a 30'623 pazienti-anno.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati identificati nell'ambito di studi clinici controllati con placebo, con dapagliflozin più metformina, e in segnalazioni successive all'omologazione sul mercato. Gli effetti indesiderati riportati sotto sono classificati per frequenza e classi sistemico-organiche (MedDRA). La frequenza viene definita in base alle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate^a, infezioni delle vie urinarie ^b.

Non comune: infezioni micotiche**.

Molto raro: gangrena di Fournier (fascite necrotizzante del perineo).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: ematocrito aumentato.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipoglicemia (nell'uso con insulina).

Comune: riduzione/carenza di vitamina B12, dislipidemia.

Non comune: deplezione di volume^c, sete, riduzione di peso.

Raro: chetoacidosi diabetica^d (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: acidosi lattica^§.

Patologie del sistema nervoso

Comune: alterazioni del gusto^§, capogiri.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: sintomi gastrointestinali ^e§.

Non comune: stitichezza, bocca secca.

Patologie epatobiliari

Molto raro: disturbi della funzionalità epatica^§, epatite^§.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto raro: orticaria^§, eritema^§, prurito^§.

Non nota: eruzione cutanea^f.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Patologie renali e urinarie

Comune: poliuria ^g, disuria.

Non comune: nicturia, urea ematica aumentata.

Molto raro: nefrite tubulointerstiziale.

Disturbi della funzione dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: prurito vulvovaginale, prurito genitale.

^a Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate includono diversi termini standard tra cui: infezione vulvovaginale e candidosi, balanopostite, balanite da Candida, infezione e ascessi a carico del pene, vaginite batterica, ascesso vulvare.

^b Le infezioni delle vie urinarie includono diversi termini standard tra cui: infezioni del tratto urinario, cistite, pielonefrite, trigonite, uretrite, prostatite.

^c La deplezione di volume include i seguenti termini standard: disidratazione, ipovolemia, ipotensione.

^d Identificata nell'ampio studio sugli esiti CV condotto in pazienti con diabete di tipo 2. La frequenza si basa sul tasso annuale.

^e Sintomi gastrointestinali quali nausea, vomito, diarrea, dolori addominali e inappetenza si manifestano perlopiù a inizio terapia e regrediscono spontaneamente nella maggior parte dei casi.

^f L'eruzione cutanea comprende i seguenti termini standard: eruzione cutanea, eruzione cutanea generalizzata, eruzione cutanea con prurito, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculopapulare, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea vescicolare, eruzione cutanea eritematosa.

^g La poliuria comprende i seguenti termini standard: pollachiuria, poliuria, aumentata escrezione urinaria.

^§ Questi effetti indesiderati e i dati sulla frequenza si basano su informazioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto di medicamenti con metformina disponibili in Svizzera.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Chetoacidosi diabetica (CAD)

In un ampio studio cardiovascolare sugli esiti con dapagliflozin in pazienti con diabete di tipo 2, negli 8'754 pazienti che hanno ricevuto dapagliflozin 10 mg e negli 8'569 pazienti che hanno ricevuto placebo con un tempo d'esposizione medio di 48 mesi, sono stati riferiti eventi di CAD in 27 pazienti del gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg e in 12 pazienti del gruppo placebo. Gli eventi si sono manifestati con distribuzione uniforme per l'intero periodo preso in esame. Dei 27 pazienti con eventi con CAD nel gruppo trattato con dapagliflozin, 22 erano in trattamento concomitante con insulina al momento dell'evento. I fattori precipitanti per la CAD sono stati quelli attesi in una popolazione con diabete mellito di tipo 2 (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipoglicemia

La frequenza delle ipoglicemie è risultata in funzione del tipo di terapia di base utilizzata nel rispettivo studio.

Negli studi con dapagliflozin in combinazione add-on con metformina sono stati riferiti, con pari frequenza, eventi di ipoglicemia lieve nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg più metformina, nel gruppo dapagliflozin 5 mg più metformina e nel gruppo placebo più metformina. Non sono stati riferiti eventi di ipoglicemia grave.

Negli studi con dapagliflozin in terapia add-on con metformina o in terapia add-on con sitagliptin (con o senza metformina), la frequenza degli eventi di ipoglicemia lieve nel trattamento fino a 102 settimane è risultata simile (<5%) tra i gruppi di trattamento, compreso il gruppo placebo. In tutti gli studi si sono verificati occasionalmente eventi di ipoglicemia grave e sono risultati comparabili nei gruppi trattati con dapagliflozin e con placebo. In uno studio sulla terapia add-on con insulina sono stati osservati tassi di ipoglicemia più elevati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio sulla terapia add-on con insulina, eventi di ipoglicemia grave sono stati riportati alla settimana 24 e alla settimana 104 rispettivamente nello 0,5% e nell'1,0% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina, alla settimana 24 nello 0,5% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg più insulina e nello 0,5% del gruppo trattato con placebo più insulina alle settimane 24 e 104. Eventi di ipoglicemia lieve sono stati segnalati alle settimane 24 e 104 rispettivamente nel 40,3% e nel 53,1% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg più insulina, nel 43,4% e nel 52,8% dei pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg più insulina e nel 34,0% e nel 41,6% dei pazienti che avevano ricevuto placebo più insulina.

In un ampio studio di esiti CV con dapagliflozin non è stato osservato un aumentato rischio di eventi di ipoglicemia grave nella terapia con dapagliflozin rispetto a placebo. Eventi di ipoglicemia grave sono stati segnalati in 58 (0,7%) pazienti del gruppo trattato con dapagliflozin e in 83 (1,0%) pazienti del gruppo placebo.

Deplezione di volume

Due analisi aggregate hanno esaminato effetti indesiderati relativi alla deplezione di volume (incluse disidratazione, ipovolemia o ipotensione). Nei 13 studi a breve termine, controllati con placebo, questi effetti indesiderati sono stati riferiti per l'1,1% (dapagliflozin 10 mg) o lo 0,7% (placebo) dei pazienti. Nei 21 studi con controllo attivo o controllati con placebo, gli effetti indesiderati gravi di questa categoria hanno interessato <0,2% dei pazienti e si sono manifestati con medesima frequenza in entrambi i bracci dello studio (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nell'ampio studio sugli esiti CV, il numero dei pazienti con eventi indesiderati indicativi di una deplezione di volume è risultato basso e ha mostrato una distribuzione bilanciata tra i gruppi: 213 (2,5%) e 207 (2,4%) rispettivamente in pazienti del gruppo dapagliflozin e del gruppo placebo, di cui 81 (0,9%) e 70 (0,8%) di gravità severa. Anche per i sottogruppi esaminati (età, uso di diuretici, pressione arteriosa e uso di ACEi/ARB) non sono emerse differenze rilevanti tra i gruppi di trattamento per questi eventi indesiderati. In pazienti con eGFR <60 mL/min/1,73 m², a inizio studio, si sono registrati 19 eventi indesiderati gravi indicativi di deplezione di volume nel gruppo trattato con dapagliflozin e 13 eventi nel gruppo placebo.

Vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate

Casi di vulvovaginite, balanite e infezioni genitali correlate sono stati segnalati nel 5,5% e nello 0,6% dei pazienti trattati rispettivamente con dapagliflozin 10 mg e placebo. La maggior parte delle infezioni è stata di grado da lieve a moderato, causando in rari casi l'interruzione del trattamento con dapagliflozin, e i pazienti hanno risposto a un primo trattamento con una terapia standard. Queste infezioni sono state più frequenti nelle donne (8,4% e 1,2% rispettivamente per dapagliflozin e placebo). Nei pazienti con anamnesi corrispondente è risultata più probabile un'infezione ricorrente.

Infezioni urinarie

Infezioni urinarie sono state riportate più frequentemente con dapagliflozin 10 mg rispetto a placebo (4,7% vs. 3,5%). La maggior parte delle infezioni è stata di grado da lieve a moderato, causando in rari casi l'interruzione del trattamento con dapagliflozin. Queste infezioni sono state più frequenti nelle donne, nei pazienti con anamnesi corrispondente è risultata più probabile un'infezione ricorrente. Occasionalmente è stata osservata una pielonefrite, che si è manifestata con frequenza simile a quella del trattamento di controllo.

Effetti indesiderati renali

L'analisi di 13 studi aggregati, controllati con placebo, di breve durata ha evidenziato un minimo aumento provvisorio della creatinina sierica nel gruppo trattato con dapagliflozin rispetto a placebo (differenza media dal basale alla settimana 1 e alla settimana 24: 0,041 mg/dL versus 0,008 mg/dL e 0,019 mg/dL versus 0,008 mg/dL).

Esami di laboratorio

Ematocrito aumentato

Nell'insieme dei dati dei 13 studi controllati con placebo è stato osservato, nei pazienti che assumevano dapagliflozin, un aumento dell'ematocrito medio rispetto al basale, a partire dalla settimana 1 e fino alla settimana 16, in cui è stata rilevata la differenza media massima rispetto al basale. Alla settimana 24, la variazione media dell'ematocrito rispetto al basale è stata del 2,30% per dapagliflozin 10 mg versus 0,33% per placebo. Alla settimana 24 sono stati riportati valori di ematocrito >55% nell'1,3% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg e nello 0,4% dei pazienti trattati con placebo.

Valore aumentato del fosfato sierico inorganico

Alla settimana 24, nell'insieme dei dati dei 13 studi controllati con placebo è stato osservato, nei pazienti trattati con dapagliflozin rispetto a placebo, un aumento del valore medio del fosfato sierico rispetto al basale (aumento medio di 0,13 mg/dL versus -0,04 mg/dL). Alla settimana 24, l'1,7% dei pazienti trattati con dapagliflozin 10 mg ha presentato un'iperfosfatemia (≥5,6 mg/dL nel gruppo di età 17-65 anni e ≥5,1 mg/dL nel gruppo di età ≥66 anni) versus lo 0,9% dei pazienti trattati con placebo.

Effetti sui lipidi

Alla settimana 24, nell'insieme dei dati dei 13 studi controllati con placebo, la variazione percentuale media rispetto al basale per dapagliflozin 10 mg e per placebo è risultata essere la seguente: colesterolo totale 2,5% versus 0,0%; colesterolo HDL 6,0% versus 2,7%; colesterolo LDL 2,9% versus -1,0%; trigliceridi 2,7% versus -0,7%.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di Xigduo XR.

Dapagliflozin

Dopo singole dosi orali fino a 500 mg (50 volte superiori alla dose massima raccomandata nell'essere umano), dapagliflozin non ha mostrato alcuna tossicità in soggetti sani. In questi soggetti è stata documentata, in maniera dose-dipendente, una glicosuria di differente durata (almeno per 5 giorni nel caso della dose da 500 mg) in assenza di disidratazione, ipotensione o variazioni degli elettroliti e di effetti clinicamente significativi sull'intervallo QTc. Nei pazienti, l'incidenza di ipoglicemia con dapagliflozin è risultata comparabile a placebo. Negli studi clinici in cui per 2 settimane sono state utilizzate, in soggetti sani e in pazienti con diabete mellito di tipo 2, dosi fino a 100 mg una volta al giorno (corrispondenti a 10 volte la dose massima raccomandata nell'essere umano), l'incidenza di ipoglicemia è risultata di poco più elevata rispetto a placebo e non dose-dipendente. La frequenza degli eventi indesiderati, comprese disidratazione o ipotensione, è risultata simile a quella con placebo e non vi sono state alterazioni dose-dipendenti, clinicamente significative, dei valori di laboratorio, inclusi elettroliti sierici e biomarker della funzionalità renale.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, a seconda dello stato clinico del paziente dovrebbe essere avviato un trattamento di supporto appropriato. L'eliminazione di dapagliflozin mediante emodialisi non è stata esaminata.

Metformina

Un sovradosaggio elevato di metformina o un rischio concomitante può portare alla comparsa di acidosi lattica, che rappresenta un'emergenza medica e deve essere trattata in ospedale.

Trattamento

Il lattato e la metformina sono emodializzabili.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A10BD15

Meccanismo d'azione

Dapagliflozin

Dapagliflozin è un inibitore selettivo e reversibile del co-trasportatore sodio/glucosio 2 (SGLT2). Dapagliflozin riduce il riassorbimento renale del glucosio, causando l'escrezione urinaria del glucosio (glicosuria).

SGLT2 viene espresso selettivamente nel rene. In 70 altri tessuti come, ad es., fegato, muscolatura scheletrica, tessuto adiposo, mammella, vescica e cervello, non è stata rilevata alcuna espressione di SGLT2. SGLT2 rappresenta il trasportatore primario per il riassorbimento del glucosio dal filtrato glomerulare nel circolo sanguigno.

Dapagliflozin migliora i livelli plasmatici del glucosio a digiuno e nel postprandiale, riducendo il riassorbimento renale del glucosio e portando, quindi, all'escrezione urinaria del glucosio. Questa escrezione renale del glucosio si osserva già dopo la prima dose, persiste per l'intervallo di somministrazione di 24 ore e viene mantenuta per l'intera durata del trattamento.

La quantità di glucosio eliminata per via renale attraverso questo meccanismo dipende dalla concentrazione di glucosio ematico e dalla GFR. Quindi, in soggetti sani con livelli normali di glucosio, dapagliflozin presenta solo un basso potenziale di induzione di un'ipoglicemia.

L'efficacia di dapagliflozin è indipendente dalla secrezione e dall'azione dell'insulina.

L'inibizione del co-trasporto sodio-glucosio da parte di dapagliflozin è accompagnata inoltre da una lieve diuresi e da una natriuresi transitoria.

Dapagliflozin non ha alcun effetto inibitorio su altri glucotrasportatori responsabili del trasporto del glucosio nei tessuti periferici. Dapagliflozin presenta una selettività per SGLT2 che è 1400 volte superiore rispetto a quella per SGLT1, il principale trasportatore responsabile del trasporto di glucosio nell'intestino.

Metformina

La metformina è una biguanide con effetto ipoglicemizzante sia sui livelli basali che su quelli postprandiali del glucosio plasmatico. Non stimola la secrezione di insulina e pertanto non causa ipoglicemia in caso di monoterapia.

La metformina può agire attraverso tre meccanismi:

·riducendo la produzione di glucosio a livello epatico tramite l'inibizione della gluconeogenesi e della glicogenolisi

·aumentando in maniera moderata la sensibilità all'insulina nel muscolo, che determina una migliore captazione periferica del glucosio e la sua utilizzazione

·rallentando l'assorbimento intestinale del glucosio.

La metformina stimola la sintesi intracellulare di glicogeno agendo sulla glicogeno-sintasi. La metformina ha aumentato la capacità di trasporto di determinati tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUT-1 e GLUT-4).

Nell'uomo, indipendentemente dal suo effetto sul livello del glucosio ematico, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi. Questo effetto è stato dimostrato per le dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media e lunga durata. La metformina abbassa il livello del colesterolo totale e LDL e dei trigliceridi.

Farmacodinamica

In soggetti sani e in soggetti con diabete mellito di tipo 2, dopo somministrazione di dapagliflozin è stato osservato un aumento della quantità di glucosio escreto nelle urine. In pazienti con diabete mellito di tipo 2, dopo 12 settimane di trattamento con dapagliflozin 10 mg al giorno, l'escrezione renale di glucosio è stata di 70 g al giorno. Il tasso massimo di eliminazione del glucosio è stato osservato a una dose di 20 mg/giorno di dapagliflozin. In pazienti con diabete mellito di tipo 2 che avevano ricevuto 10 mg di dapagliflozin al giorno per un periodo fino a 2 anni è emersa una glicosuria persistente.

Allo steady state, l'escrezione urinaria di glucosio nelle 24 ore è risultata dipendente in larga misura dalla funzionalità renale. Rispettivamente 85, 52, 18 o 11 g di glucosio al giorno sono stati escreti da pazienti con diabete mellito di tipo 2, e con funzionalità renale normale o disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo.

Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2, la glicosuria indotta da dapagliflozin causa anche una diuresi osmotica e un volume urinario aumentato. L'aumento del volume urinario è risultato di circa 375 mL/giorno dopo un trattamento con 10 mg al giorno per 12 settimane. L'aumento del volume urinario è risultato associato a un aumento minimo e transitorio dell'escrezione renale di sodio, che tuttavia non è stato accompagnato da variazioni della concentrazione sierica di sodio.

Anche l'escrezione renale di acido urico è risultata temporaneamente (per 3-7 giorni) aumentata e accompagnata da una persistente riduzione dei livelli sierici di acido urico. Dopo 24 settimane, la riduzione dei livelli sierici di acido urico è risultata compresa tra -18,3 e -48,3 µmol/L (da -0,33 a -0,87 mg/dL).

Efficacia clinica

Non sono stati effettuati studi clinici con Xigduo XR. Negli studi descritti di seguito, dapagliflozin è stato somministrato in combinazione libera con metformina, sia a rilascio ritardato che non. La maggior parte dei pazienti ha ricevuto metformina a rilascio non ritardato.

L'utilizzo concomitante di dapagliflozin e metformina è stato esaminato in pazienti con diabete mellito di tipo 2, non sufficientemente controllati con la sola metformina o in combinazione con un inibitore della DPP-4 (sitagliptin) o insulina. Il trattamento con dapagliflozin più metformina ha evidenziato, a tutte le posologie, miglioramenti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi del valore di HbA_1c e dei valori di glucosio plasmatico a digiuno rispetto a placebo in combinazione con metformina. Gli effetti clinicamente rilevanti sulla glicemia si sono mantenuti nelle estensioni a lungo termine fino a un massimo di 104 settimane. La riduzione del valore di HbA_1c è stata osservata in tutti i sottogruppi, inclusi quelli per sesso, età, appartenenza etnica, durata della malattia e indice di massa corporea (IMC) al basale.

In un ampio studio sugli esiti CV, l'effetto di dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari è stato esaminato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con o senza malattia cardiovascolare manifesta.

Controllo della glicemia

In uno studio di non inferiorità con controllo attivo, della durata di 52 settimane (con periodo di estensione di 52 settimane), dapagliflozin 10 mg è stato valutato in pazienti con controllo glicemico insufficiente (HbA_1c >6,5% e ≤10%) come terapia add-on con metformina rispetto a una sulfonilurea (glipizide) come terapia add-on con metformina. I risultati hanno mostrato una simile riduzione media del valore di HbA_1c- dal basale alla settimana 52 rispetto a glipizide e confermano così la non-inferiorità (tabella 1). Alla settimana 104, la variazione media aggiustata del valore di HbA_1c-rispetto al basale è stata di -0,32% per dapagliflozin e di -0,14% per glipizide. Entro le settimane 52 e 104, almeno un evento ipoglicemico si è manifestato in una percentuale significativamente più bassa di pazienti del gruppo trattato con dapagliflozin (rispettivamente 3,5% e 4,3%) rispetto al gruppo trattato con glipizide (rispettivamente 40,8% e 47,0%). Alla settimana 104, la percentuale di pazienti rimasti nello studio è stata del 56,2% nel gruppo trattato con dapagliflozin e del 50,0% nel gruppo trattato con glipizide.

Tabella 1. Risultati alla settimana 52 (LOCF^a) di uno studio con controllo attivo che ha confrontato dapagliflozin e glipizide come terapia add-on con metformina.

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente

^b Pazienti randomizzati e trattati per i quali era disponibile il valore al basale e con almeno 1 misurazione di efficacia dopo il basale

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale

^d Non inferiore rispetto a glipizide + metformina

^* Valore di p <0,0001

Alla settimana 24, dapagliflozin come add-on con sola metformina, metformina in combinazione con sitagliptin o insulina (con o senza ipoglicemizzanti orali aggiuntivi, inclusa metformina) ha determinato una riduzione media statisticamente significativa del valore di HbA_1c rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo (p <0,0001; tabelle 2 e 3).

La riduzione del valore di HbA_1c- osservata alla settimana 24 si è mantenuta negli studi di combinazione add-on. La riduzione dell'HbA_1c nell'ambito dello studio sulla terapia add-on con metformina si è mantenuta fino alla settimana 102 (variazione media aggiustata rispetto al basale pari rispettivamente a -0,58%, -0,78% e 0,02% per dapagliflozin 5 mg, 10 mg e placebo). Per metformina più sitagliptin, la variazione media aggiustata rispetto al basale osservata alla settimana 48 è stata di -0,44% per dapagliflozin 10 mg e dello 0,15% per placebo. Nello studio con insulina (con o senza aggiunta di ipoglicemizzanti orali inclusa metformina), alla settimana 104 la variazione media aggiustata del valore di HbA_1c- rispetto al basale è stata di -0,71% per dapagliflozin 5 mg, -0,71% per dapagliflozin 10 mg e -0,06% per placebo. In pazienti trattati con dapagliflozin 5 mg o 10 mg, alle settimane 48 e 104, la dose di insulina a una dose media di 75-79 UI/giorno, è rimasta stabile rispetto al basale. Nel gruppo placebo l'aumento rispetto al basale è stato di 10,5 UI/giorno alla settimana 48 e di 18,3 UI/giorno alla settimana 104 (dose media di 84 UI/giorno e 92 UI/giorno). Alla settimana 104, la percentuale di pazienti rimasti nello studio è stata del 72,4% nel gruppo trattato con dapagliflozin 10 mg, del 60,8% nel gruppo trattato con dapagliflozin 5 mg e del 54,8% nel gruppo trattato con placebo.

Tabella 2: Risultati degli studi controllati con placebo, della durata di 24 settimane (LOCF^a), su dapagliflozin come terapia combinata add-on con metformina

¹ Metformina ≥1500 mg/giorno

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente (per i pazienti sottoposti a terapia di salvataggio (rescue), prima di tale terapia)

^b Tutti i pazienti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale

^* Valore di p <0,0001 versus placebo + ipoglicemizzante orale

^** Valore di p <0,05 versus placebo + ipoglicemizzante orale

Tabella 3: Risultati degli studi controllati con placebo, della durata di 24 settimane (LOCF^a), su dapagliflozin come terapia combinata add-on con sitagliptin (con o senza metformina)

¹ Metformina ≥1500 mg/giorno

² Sitagliptin 100 mg/giorno

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente (per i pazienti sottoposti a terapia di salvataggio (rescue), prima di tale terapia)

^b Tutti i pazienti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale

^* Valore di p <0,0001 versus placebo + ipoglicemizzante orale

Tabella 4: Risultati alla settimana 24 (LOCF^a) di uno studio controllato con placebo con dapagliflozin in combinazione con insulina (da sola o con ipoglicemizzanti orali)

^a LOCF: ultimo valore disponibile per ciascun paziente (prima o il giorno della prima titolazione verso l'alto di insulina, se necessario)

^b Tutti i pazienti randomizzati che hanno assunto almeno una dose del trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco

^c Media dei minimi quadrati (LS), aggiustata in funzione del valore al basale e della presenza di un ipoglicemizzante orale

^* Valore di p <0,0001 versus placebo + insulina ± ipoglicemizzante orale

¹ La titolazione verso l'alto del regime di insulina (inclusa insulina rapida, intermedia e basale) era consentita solo se i pazienti avevano soddisfatto criteri predefiniti di FPG.

² Al basale, il 50% dei pazienti riceveva insulina in monoterapia; il 50% riceveva 1 o 2 ipoglicemizzanti orali in aggiunta a insulina: in quest'ultimo gruppo, l'80% ha ricevuto metformina da sola, il 12% ha ricevuto una terapia con metformina più sulfonilurea e il resto ha ricevuto altri ipoglicemizzanti orali.

Terapia combinata iniziale con Xigduo XR

In due studi controllati a 3 bracci di 24 settimane, l'efficacia e la sicurezza di un trattamento con metformina XR, dapagliflozin, metformina XR più dapagliflozin sono state esaminate in un totale di 1'236 pazienti naive alla terapia con diabete di tipo 2 non sufficientemente controllato (HbA_1c ≥7,5% e ≤12%) La dose di metformina XR è stata di 2000 mg in entrambi gli studi. La dose di dapagliflozin è stata di 5 mg e di 10 mg nei rispettivi studi. In tutti i tre bracci di trattamento di entrambi gli studi è stata osservata una riduzione significativa della HbA_1c. In entrambi gli studi, la terapia combinata (metformina XR più dapagliflozin) è risultata superiore in termini di riduzione della HbA_1c alle monoterapie con metformina XR o dapagliflozin alla stessa posologia (tabella 5).

Tabella 5: Risultati di due studi controllati con dapagliflozin nell'ambito di una terapia combinata iniziale con metformina XR (fase di trattamento di 24 settimane).

* LOCF: Per la valutazione finale è stato impiegato l'ultimo valore disponibile per ciascun paziente.

^† Tutti i pazienti randomizzati che hanno assunto almeno una dose di trattamento in studio in doppio cieco durante la breve fase in doppio cieco.

^‡ Media dei minimi quadrati aggiustata per il valore al basale.

^§ Valore di p <0,0001.

^¶ Non inferiore versus metformina XR.

^# Valore di p <0,05.

Glucosio plasmatico a digiuno (fasting plasma glucose, FPG)

Il trattamento con dapagliflozin 5 mg o 10 mg come terapia add-on con metformina da sola o metformina più sitagliptin o insulina ha determinato una riduzione statisticamente significativa del glucosio plasmatico a digiuno (da -1,90 a -1,18 mmol/L) rispetto a placebo (da -0,33 a 0,21 mmol/L) alla settimana 24. Questo effetto è stato osservato alla settimana 1 di trattamento e si è mantenuto negli studi a lungo termine condotti fino alla settimana 102.

Glucosio post-prandiale

Il trattamento con dapagliflozin 10 mg come terapia add-on con sitagliptin più metformina ha determinato fino alla settimana 24 una riduzione del glucosio post-prandiale a 2 ore dal pasto che si è mantenuta fino alla settimana 48.

Pressione arteriosa

Secondo l'analisi dei dati aggregati di 13 studi controllati con placebo, alla settimana 24 il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha portato a una variazione della pressione arteriosa sistolica di -3,7 mmHg rispetto al basale e della pressione diastolica di -1,8 mmHg, versus -0,5 mmHg della sistolica e -0,5 mmHg della diastolica nel gruppo placebo. Questo effetto si è mantenuto fino alla settimana 104. Nell'insieme dei dati dei 12 studi di breve durata controllati con placebo, il trattamento con dapagliflozin 5 mg ha causato una variazione della pressione arteriosa sistolica di -3,5 mmHg rispetto al basale e della pressione diastolica di -2,1 mmHg.

Studio sugli esiti cardiovascolari (DECLARE)

L'effetto di un trattamento con dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari è stato monitorato per un periodo di osservazione mediano di 4,2 anni nell'ambito di uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco che ha esaminato gli esiti cardiovascolari (DECLARE), nel quale i pazienti con diabete di tipo 2 (durata media della malattia 11,9 anni) sono stati randomizzati al trattamento con dapagliflozin (n=8582) o placebo (n=8578) in aggiunta alla terapia pre-esistente. Nel corso dello studio è stato possibile aggiustare la terapia farmacologica del diabete e di altre comorbidità in base allo «standard of care (SoC)».

La media dell'HbA_1c o dell'IMC a inizio studio è stata rispettivamente pari all'8,3% e a 32,1 kg/m². La popolazione di studio, con età media pari a 63,9 anni, era costituita prevalentemente (59,4%) da pazienti senza malattia CV pregressa con i seguenti fattori di rischio: età ≥55 (uomini) o ≥60 anni (donne) e dislipidemia, ipertensione o fumo. I restanti partecipanti allo studio (40,6%) presentavano già a inizio studio una malattia CV manifesta. Nel 10,0% dei pazienti è stata riscontrata un'insufficienza cardiaca in anamnesi. La eGFR media è risultata pari a 85,2 mL/min/1,73 m² (solo il 7,4% dei pazienti presentava una eGFR <60 mL/min/1,73 m²) mentre il 30,3% dei pazienti presentava albuminuria.

A inizio studio, l'82,0% dei pazienti ha ricevuto metformina per abbassare il glucosio ematico; altri trattamenti ipoglicemizzanti comprendevano insulina (40,9%), sulfoniluree (42,7%), inibitori della DPP4 (16,8%) e GLP-1-agonisti (4,4%) Per il trattamento delle comorbidità CV, i pazienti hanno ricevuto ACE-inibitori o antagonisti dei recettori dell'angiotensina II (81,3%), statine (75,0%), inibitori dell'aggregazione piastrinica (61,1%), acido acetilsalicilico (55,5%), beta-bloccanti (52,6%), calcio-antagonisti (34,9%), diuretici tiazidici (22,0%) e diuretici dell'ansa (10,5%).

I risultati dell'analisi primaria sono riepilogati nella tabella 6

Pazienti con HbA_1c ≥9% al basale

In pazienti con HbA_1c ≥9,0% al basale, il trattamento con dapagliflozin 10 mg ha determinato una riduzione statisticamente significativa della HbA_1c alla settimana 24 quando usato in terapia add-on con metformina (variazione media aggiustata rispetto al basale: -1,32% e -0,53% rispettivamente per dapagliflozin e placebo).

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

Disturbo della funzionalità renale di grado moderato (eGFR ≥45 fino a <60 mL/min/1,73 m²)

Uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo ha esaminato l'efficacia di dapagliflozin su un totale di 321 pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2 e una eGFR compresa tra ≥45 e <60 mL/min/1,73 m² (cioè con disturbo della funzionalità renale di grado moderato corrispondente a CKD 3A) e insufficiente controllo glicemico con il trattamento corrente. I pazienti sono stati trattati con 10 mg di dapagliflozin (n=159) o con placebo (n=161). A inizio studio, l'HbA_1c dei pazienti inclusi era mediamente pari allo 8,2%. Nell'endpoint primario della variazione HbA_1c rispetto al basale, alla settimana 24 dapagliflozin 10 mg ha evidenziato una superiorità statisticamente significativa rispetto a placebo. La variazione media della HbA_1c rispetto al basale è stata di -0,37% per dapagliflozin e di 0,03% per placebo, corrispondente a una differenza tra le terapie di -0,34% (IC al 95% -0,53; -0,15).

Il profilo di sicurezza di dapagliflozin è risultato in linea con quello di precedenti studi sulla popolazione generale di pazienti con diabete mellito di tipo 2. All'inizio del trattamento, l'eGFR media è diminuita nel gruppo dapagliflozin (dapagliflozin: -3,39 mL/min/1,73 m², placebo: -0,90 mL/min/1,73 m²) ed è rimasta stabile durante le successive 24 settimane della fase di trattamento. A tre settimane dall'interruzione di dapagliflozin non sono più state riscontrate differenze rilevanti nella eGFR tra il gruppo con farmaco attivo e il gruppo placebo.

In un precedente studio su complessivamente n=252 diabetici sono stati inoltre inclusi anche pazienti con eGFR compresa tra 30 e <45 mL/min/1,73 m² (eGFR media in questo studio 45 mL/min/1,73 m²). Questo studio non ha potuto evidenziare un'efficacia per dapagliflozin né alla dose da 5 mg né alla dose da 10 mg (vedere «Posologia/impiego»).

Farmacocinetica

Le compresse combinate di Xigduo XR sono bioequivalenti all'utilizzo concomitante delle corrispondenti dosi di dapagliflozin e metformina cloridrato (XR) sotto forma di singole compresse.

Assorbimento

In volontari sani, l'utilizzo di Xigduo XR dopo un pasto ad alto contenuto di grassi rispetto all'utilizzo a digiuno ha determinato un'esposizione (AUC) identica sia a dapagliflozin sia a metformina. Con il pasto vi è stata una riduzione della concentrazione plasmatica massima di dapagliflozin del 35% e la concentrazione plasmatica massima di dapagliflozin è stata raggiunta con un ritardo di 1-2 ore. Queste variazioni non vengono considerate clinicamente significative.

Dapagliflozin

Dapagliflozin è stato assorbito rapidamente e bene dopo somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) di dapagliflozin sono state raggiunte di regola entro 2 ore dalla somministrazione a digiuno. Dopo somministrazione una volta al giorno di dosi da 10 mg, le medie geometriche dei valori della C_max- e dell'AUC di dapagliflozin allo steady state sono risultate rispettivamente di 158 ng/mL e di 628 ng h/mL. La biodisponibilità orale assoluta di dapagliflozin dopo somministrazione di una dose di 10 mg è del 78%. La somministrazione assieme a un pasto ad alto contenuto di grassi ha ridotto la C_max di dapagliflozin fino al 50% e ha prolungato la t_max di circa 1 ora, ma la AUC è rimasta inalterata rispetto allo stato a digiuno. Queste variazioni non vengono considerate clinicamente significative.

Metformina

Dopo singola somministrazione di una dose orale di metformina a rilascio ritardato, la C_max viene raggiunta dopo 7 ore (mediana); la C_max è compresa nell'intervallo di 4-8 ore. A seguito della somministrazione di dosi di 500-2000 mg di metformina a rilascio ritardato 1 volta al giorno, l'AUC e la C_max allo steady state hanno presentano un andamento meno che dose-proporzionale. I valori della C_max sono risultati pari a ca. 0,6, 1,1, 1,4 e 1,8 µg/mL rispettivamente per dosi di 500, 1000, 1500 e 2000 mg 1 volta al giorno. In caso di assunzione concomitante con il cibo, l'entità (AUC) dell'assorbimento di metformina dalle compresse a rilascio ritardato aumenta del 50% circa. La concentrazione plasmatica massima (C_max) e il tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (T_max) non vengono influenzati dal cibo.

Distribuzione

Dapagliflozin

Dapagliflozin si lega alle proteine per circa il 91%. Il legame con le proteine non è risultato alterato in diverse malattie (ad es. disturbi della funzionalità renale o epatica). Il volume di distribuzione medio di dapagliflozin allo steady state è stato di 118 l.

Metformina

Non sono stati effettuati studi di distribuzione con metformina a rilascio ritardato; il volume di distribuzione apparente (V/F) di metformina dopo singola somministrazione orale di 850 mg di metformina non a rilascio ritardato è risultato mediamente pari a 654 ± 358 l. La metformina si lega in percentuale trascurabile alle proteine plasmatiche, a differenza delle sulfoniluree che presentano un legame con le proteine plasmatiche superiore al 90%. Si presume che la metformina si distribuisca negli eritrociti in maniera temporalmente dipendente.

Metabolismo

Dapagliflozin

Dapagliflozin viene ampiamente metabolizzato, dando origine principalmente al metabolita inattivo dapagliflozin-3-O-glucuronide. Dapagliflozin-3-O-glucuronide o altri metaboliti non contribuiscono all'effetto ipoglicemizzante. La formazione di dapagliflozin-3-O-glucuronide viene mediata da UGT1A9, un enzima presente nel fegato e nei reni. La metabolizzazione mediata dal CYP è una via di degradazione secondaria nell'essere umano.

Metformina

Studi con singola somministrazione endovenosa a soggetti sani evidenziano che la metformina viene escreta immodificata con l'urina e non è soggetta né a metabolismo epatico (non sono stati trovati metaboliti nell'essere umano) né ad escrezione biliare.

Non sono stati effettuati studi sul metabolismo con metformina a rilascio ritardato.

Eliminazione

Dapagliflozin

L'emivita terminale media (t_1/2) nel plasma di dapagliflozin è risultata pari a 12,9 ore dopo una singola dose orale di 10 mg in soggetti sani. Dapagliflozin e i suoi metaboliti vengono eliminati principalmente con l'urina, di cui meno del 2% come dapagliflozin immodificato. Dopo somministrazione di una dose di 50 mg di [¹⁴C]-dapagliflozin, è stato ritrovato il 96%: il 75% nell'urina e il 21% nelle feci. Con le feci viene eliminato circa il 15% della dose sotto forma di principio attivo immodificato.

Metformina

La clearance renale è circa 3,5 volte superiore alla clearance della creatinina, il che indica che la secrezione tubulare costituisce la via di eliminazione primaria di metformina. Dopo somministrazione orale, circa il 90% del principio attivo assorbito viene eliminato per via renale entro le prime 24 ore, con un'emivita di eliminazione plasmatica di circa 6,2 ore. Nel sangue, l'emivita di eliminazione è di circa 17,6 ore, il che suggerisce che la massa degli eritrociti costituisce probabilmente un compartimento di distribuzione.

Linearità/non linearità

Dapagliflozin

L'esposizione a dapagliflozin è aumentata in maniera proporzionale all'aumentare della dose di dapagliflozin nell'intervallo da 0,1 a 500 mg e la farmacocinetica non è cambiata nel tempo in seguito a somministrazione giornaliera ripetuta per un periodo fino a 24 settimane.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Compromissione della funzionalità epatica

Dapagliflozin

In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve o moderato (classi Child Pugh A e B), i valori medi della C_max e della AUC di dapagliflozin sono risultati più elevati, con aumento rispettivamente fino al 12% e al 36%, rispetto ai corrispondenti controlli sani. Queste differenze non sono state considerate clinicamente rilevanti. In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (classi Child Pugh C), i valori medi della C_max e della AUC di dapagliflozin sono risultati più elevati rispettivamente del 40% e del 67%, rispetto ai corrispondenti controlli sani.

Metformina

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica con la metformina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica. In alcuni casi, l'utilizzo di metformina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica è stato associato ad acidosi lattica. Pertanto, Xigduo XR è controindicato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedere «Controindicazioni»).

Compromissione della funzionalità renale

Xigduo XR non deve essere utilizzato in pazienti con eGFR persistentemente <45 mL/min/1,73 m² (vedere «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dapagliflozin

Allo steady state (20 mg di dapagliflozin una volta al giorno per 7 giorni), i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e disturbo della funzionalità renale di grado lieve, moderato o severo (determinato mediante clearance plasmatica dello ioexolo) hanno presentato esposizioni sistemiche medie a dapagliflozin superiori rispettivamente del 32%, 60% e 87% a quella dei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e funzionalità renale normale. L'effetto dell'emodialisi sull'esposizione a dapagliflozin non è noto.

Metformina

In pazienti con compromissione della funzionalità renale (basata sulla clearance della creatinina misurata), l'emivita della metformina nel plasma e nel sangue è prolungata e la clearance renale diminuisce in maniera proporzionale alla riduzione della clearance della creatinina. L'utilizzo di metformina in pazienti con compromissione della funzionalità renale aumenta il rischio di un'acidosi lattica.

Pazienti anziani

Dapagliflozin

Nelle persone fino a un'età di 70 anni non è presente alcun aumento clinicamente significativo dell'esposizione basato unicamente sull'età. Tuttavia, è possibile attendersi un'aumentata esposizione a causa della ridotta funzionalità renale dovuta all'età. Non sono disponibili dati sufficienti per trarre conclusioni relative all'esposizione nei pazienti di età >70 anni.

Metformina

Dati limitati di studi controllati di farmacocinetica con metformina in soggetti anziani sani indicano che la clearance plasmatica totale di metformina rispetto a soggetti giovani sani è ridotta, l'emivita è prolungata e la C_max è aumentata. Questi dati suggeriscono che l'alterazione della farmacocinetica di metformina con l'aumento dell'età è da ricondurre soprattutto a un'alterazione della funzionalità renale.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di dapagliflozin e metformina XR nei bambini e negli adolescenti non è stata esaminata.

Sesso

Dapagliflozin

In un modello di farmacocinetica di popolazione con dati ricavati da studi su soggetti sani e su pazienti con diabete, la AUC_ss media di dapagliflozin nelle donne (n=619) è stata stimata superiore del 22% circa rispetto a quella degli uomini (n=634; IC al 90%: 117%, 124%).

Metformina

I parametri farmacocinetici della metformina non evidenziano differenze significative correlate al sesso in soggetti sani né in pazienti con diabete mellito di tipo 2 (uomini = 19, donne= 16). Analogamente, l'effetto antiperglicemico della metformina in studi clinici controllati in pazienti con diabete mellito di tipo 2 è risultato comparabile in entrambi i sessi.

Peso corporeo

Dapagliflozin

L'esposizione a dapagliflozin diminuisce all'aumentare del peso corporeo. Pertanto è possibile che i pazienti con basso peso corporeo presentino un'esposizione leggermente aumentata e i pazienti con peso corporeo elevato un'esposizione leggermente ridotta. Tuttavia, le differenze relative all'esposizione non sono state considerate clinicamente significative.

Appartenenza etnica

Dapagliflozin

Non sono emerse differenze clinicamente rilevanti nell'esposizione sistemica tra gruppi di popolazione caucasica, nera o asiatica.

Metformina

Non sono stati effettuati corrispondenti studi di farmacocinetica con la metformina. In studi clinici controllati con metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2, l'effetto antiperglicemico in pazienti di carnagione bianca (n = 249) e nera (n = 51) e di origine ispanica (n = 24) è risultato comparabile.

Dati preclinici

In uno studio di tre mesi sui ratti, con esposizioni a dapagliflozin e metformina pari a 52 e 1,4 volte la dose massima raccomandata nell'essere umano (MRHD), la combinazione non ha evidenziato alcuna tossicità.

Dapagliflozin

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e fertilità non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Mutagenicità

Dapagliflozin è risultato negativo al test di mutagenicità di Ames e positivo a una serie di test di clastogenicità in vitro, in presenza di attivazione S9 e a concentrazioni ≥100 µg/mL. Dapagliflozin è risultato negativo per la clastogenicità in una serie di studi in vivo, in cui è stata valutata la riparazione del micronucleo o del DNA nei ratti a esposizioni >2100 volte superiori alla dose clinica.

Cancerogenicità

Negli studi di cancerogenicità a due anni, a tutte le posologie esaminate, dapagliflozin non ha indotto tumori né nei ratti né nei topi.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione diretta di dapagliflozin a giovani ratti non più allattati e l'esposizione indiretta al termine della gravidanza (periodo corrispondente al secondo e terzo trimestre di gestazione per quanto riguarda la maturità renale umana) e durante l'allattamento sono correlate a un aumento dell'incidenza e/o della severità delle dilatazioni della pelvi renale e dei tubuli renali nella progenie.

Queste fasi di esposizione cadono nella finestra critica della maturazione renale nei ratti. Poiché la maturazione funzionale dei reni nell'essere umano continua anche durante i primi 2 anni di vita, le dilatazioni della pelvi e dei tubuli renali associate a dapagliflozin e osservate nei giovani ratti potrebbero rappresentare un possibile rischio per la maturazione dei reni nell'essere umano nei primi 2 anni di vita. Inoltre, gli effetti avversi sull'aumento del peso corporeo, osservati in ratti giovani svezzati dopo esposizione nella fase di allattamento, depongono a favore del fatto che Xigduo XR non deve essere utilizzato nei primi 2 anni di vita.

In uno studio di tossicità con giovani animali, in cui giovani ratti avevano ricevuto direttamente una dose di dapagliflozin nel periodo post-natale dal giorno 21 al giorno 90, sono state riportate dilatazioni della pelvi e dei tubuli renali a tutti gli intervalli di dose; le esposizioni dei cuccioli alla dose più bassa esaminata corrispondevano a ≥15 volte la dose massima raccomandata nell'essere umano. Questi risultati sono stati associati ad aumenti dose-dipendenti del peso dei reni e a un ingrossamento macroscopico dei reni, osservati a tutte le dosi. Le dilatazioni della pelvi e dei tubuli renali osservate nei giovani animali non sono state completamente reversibili nel periodo di recupero di circa 1 mese.

In uno studio separato sullo sviluppo pre- e postnatale, ratte gravide sono state trattate a partire dal giorno 6 di gestazione e fino al giorno 21 post-partum, e i cuccioli sono stati indirettamente esposti alla sostanza in utero e durante l'allattamento. (È stato condotto uno studio satellite, per valutare le esposizioni a dapagliflozin nel latte e nei cuccioli). Un aumento dell'incidenza o della severità delle dilatazioni della pelvi renale è stato osservato nella progenie adulta di madri trattate, tuttavia soltanto alla dose massima testata (le relative esposizioni a dapagliflozin nelle madri e nei cuccioli erano rispettivamente 1415 volte e 137 volte superiori ai valori umani alla dose massima raccomandata nell'essere umano). Un'ulteriore tossicità per lo sviluppo si è limitata a una riduzione dose-dipendente del peso dei cuccioli ed è stata osservata solo a una dose ≥15 mg/kg/giorno (in associazione con l'esposizione dei cuccioli corrispondente a 29 volte i valori umani alla dose massima raccomandata nell'essere umano). Solo alla dose massima testata è emersa una tossicità materna, limitata a riduzioni transitorie del peso corporeo e dell'assunzione di cibo. Il no observed adverse effect level (NOAEL) per la tossicità per lo sviluppo, la dose più bassa testata, è correlato a un multiplo dell'esposizione sistemica materna, che corrisponde a circa 19 volte i valori umani alla dose massima raccomandata nell'essere umano.

Fertilità

In ratti maschi e femmine, dapagliflozin non ha mostrato effetti sulla fertilità a nessuna delle dosi esaminate.

Metformina

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, genotossicità e potenziale cancerogeno non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Altre indicazioni

Influenza sui metodi diagnostici

Interferenze del medicamento con il dosaggio dell'1,5-anidroglucitolo

Il monitoraggio della glicemia mediante dosaggi dell'1,5-AG non è raccomandato, perché nei pazienti trattati con SGLT2 inibitori, le misurazioni dell'1,5-AG non sono affidabili per la valutazione del controllo glicemico. Per monitorare il controllo glicemico, vanno usati metodi alternativi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65377 (Swissmedic)

Confezioni

Compresse rivestite con film da 5 mg/500 mg: scatola con 28 e 98 compresse. [B]

Compresse rivestite con film da 5 mg/1000 mg: scatola con 28 e 98 compresse. [B]

Compresse rivestite con film da 10 mg/500 mg: scatola con 28 e 98 compresse. [B]

Compresse rivestite con film da 10 mg/1000 mg: scatola con 28 e 98 compresse. [B]

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Marzo 2026