Alecensa ha indicazioni omologate temporaneamente, cfr. rubrica «Indicazioni/possibilità d’impiego».

Alecensa^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Alectinibum (ut alectinibi hydrochloridum).

Sostanze ausiliarie

Nucleo della capsula:

Lactosum monohydricum 33,7 mg, hydroxypropylcellulosum, natrii laurilsulfas (E487) 75 mg (corrispondono a 6 mg di sodio per capsula rigida), carmellosum calcicum, magnesii stearas.

Involucro della capsula:

Carrageenanum, kalii chloridum, titanii dioxidum, cera carnauba, maydis amylum, hypromellosum.

Inchiostro:

Ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, indigocarmini lacca aluminica, cera carnauba, lacca alba, glyceroli mono-oleates.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ogni capsula rigida contiene 150 mg di alectinib (equivalente a 161,3 mg di alectinib cloridrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Indicazione omologata temporaneamente

Trattamento adiuvante del carcinoma polmonare non a piccole cellule resecato

Alecensa è indicato in monoterapia per il trattamento adiuvante di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) allo stadio da IB (tumore ≥4cm) a IIIA (7a edizione del sistema di classificazione della UICC/AJCC) dopo la completa resezione del tumore (cfr. «Efficacia clinica»).

A causa dell'incompletezza dei dati clinici in sede di valutazione della domanda, questa indicazione/queste indicazioni viene/vengono omologata/e in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione ordinaria.

Indicazione omologata in via ordinaria

Trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico

Alecensa è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) positivo per ALK (chinasi del linfoma anaplastico) localmente avanzato o metastatico.

Posologia/Impiego

Generale

Per selezionare i pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo è necessario effettuare un test per ALK validato. Lo stato di NSCLC ALK-positivo deve essere accertato prima dell'inizio di una terapia di prima linea con Alecensa.

Posologia abituale

La dose raccomandata di Alecensa è di 600 mg (quattro capsule da 150 mg ciascuna) per via orale due volte al giorno (dose giornaliera totale pari a 1200 mg) (vedere «Farmacocinetica»).

Durata della terapia

Trattamento adiuvante del NSCLC resecato

È raccomandato trattare i pazienti con Alecensa finché ricompare la malattia, si verifica tossicità incontrollabile, o per un periodo di tempo di 2 anni.

Trattamento del NSCLC localmente avanzato o metastatico

I pazienti devono proseguire il trattamento con Alecensa fino alla progressione della malattia o fino a tossicità incontrollabile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

La gestione degli effetti indesiderati del medicamento potrebbe richiedere la sospensione temporanea del trattamento con Alecensa, una riduzione della dose o l'interruzione definitiva del trattamento. La riduzione della dose di Alecensa dovrebbe avvenire in modo graduale, con riduzioni di 150 mg due volte al giorno. Il trattamento deve essere interrotto definitivamente se i pazienti non tollerano la dose di 300 mg due volte al giorno.

Nella Tabella 1 sono riportate delle raccomandazioni generali sull'aggiustamento della dose di Alecensa.

Tabella 1: Schema di riduzione della dose

Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose in caso di effetti indesiderati specifici

Tabella 2: Raccomandazioni per l'aggiustamento della dose in caso di effetti indesiderati specifici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»)

ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ULN (upper limit of normal) = limite superiore della norma

^a Frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti al minuto (bpm)

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. I pazienti con grave disfunzione epatica dovrebbero limitarsi a una dose di 450 mg somministrati per via orale due volte al giorno (dose giornaliera totale pari a 900 mg) (vedere «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disfunzione renale lieve o moderata non è necessario alcun aggiustamento della dose. Alecensa non è stato studiato in pazienti con disfunzione renale grave. Tuttavia, poiché l'eliminazione di alectinib per via renale è trascurabile, non è necessario effettuare alcun aggiustamento della dose nei pazienti con grave disfunzione renale (vedere «Farmacocinetica/Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Pazienti anziani

Non è necessario un aggiustamento della dose di Alecensa nei pazienti di età ≥65 anni.

Bambini e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Alecensa nei bambini e negli adolescenti (<18 anni) non sono state studiate.

Somministrazione ritardata della dose

Se viene saltata una dose programmata di Alecensa, i pazienti la possono recuperare immediatamente, a condizione che ciò avvenga a più di 6 ore di distanza dalla dose successiva. In caso di vomito in seguito alla somministrazione di Alecensa, i pazienti devono prendere la dose successiva all'orario programmato.

Modo di somministrazione

Le capsule rigide di Alecensa non devono venire aperte né disciolte, e devono essere assunte in corrispondenza dei pasti e ingerite intere.

Controindicazioni

Alecensa è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota ad alectinib o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite

Negli studi clinici condotti con Alecensa sono stati segnalati casi di ILD/polmonite (vedere «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per eventuali sintomi respiratori indicativi di polmonite. La somministrazione di Alecensa deve essere sospesa immediatamente se ai pazienti viene diagnosticata ILD/polmonite. Il medicamento deve essere interrotto definitivamente se non sono state individuate altre possibili cause di ILD/polmonite (vedere «Posologia/impiego»).

Epatotossicità

Nei pazienti inclusi negli studi clinici condotti con Alecensa si sono verificati aumenti dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) superiori a 5 volte il limite superiore della norma (ULN), nonché aumenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte l'ULN (vedere «Effetti indesiderati»). Questi eventi si sono verificati nella maggior parte dei casi durante i primi 3 mesi di trattamento. Negli studi clinici con Alecensa è stato riferito che tre pazienti con aumento dei livelli di AST/ALT di grado 3-4 hanno manifestato un danno epatico indotto dal medicamento. Nell'ambito degli studi clinici condotti con Alecensa, un paziente ha presentato un aumento concomitante dei livelli di ALT o AST pari o superiore a 3 volte l'ULN, e di bilirubina totale pari o superiore a 2 volte l'ULN, con valori normali di fosfatasi alcalina.

Aumenti dei livelli di ALT, AST e bilirubina totale di qualsiasi grado sono stati riportati più frequentemente nello studio clinico con trattamento adiuvante del NSCLC resecato che negli studi clinici con setting metastatico; la frequenza degli eventi di grado 3 è stata più bassa. Con il trattamento adiuvante del NSCLC resecato non sono stati segnalati effetti indesiderati gravi.

I parametri di funzionalità epatica (compresi i livelli di ALT, AST e bilirubina totale) devono essere monitorati mediante esami di laboratorio al basale e in seguito ogni due settimane durante i primi tre mesi di trattamento; successivamente, poiché tali eventi possono verificarsi anche dopo tre mesi, il monitoraggio deve essere eseguito a cadenza periodica, con test più frequenti nei pazienti che sviluppano aumenti dei livelli serici di bilirubina e delle transaminasi. In base alla severità degli effetti indesiderati del medicamento, la somministrazione di Alecensa deve essere temporaneamente sospesa e ripresa alla dose ridotta o interrotta definitivamente, come illustrato nella Tabella 2 (vedere «Posologia/impiego»).

Mialgia grave e aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK)

Negli studi clinici condotti con Alecensa, sono stati osservati casi di mialgia o dolore muscoloscheletrico, inclusi eventi di grado 3.

Aumenti dei livelli di CPK di qualsiasi grado sono stati riportati più frequentemente nello studio clinico con trattamento adiuvante del NSCLC resecato che negli studi clinici con setting metastatico; la frequenza degli eventi di grado 3 è rimasta comparabile. Con il trattamento adiuvante del NSCLC resecato non sono stati segnalati effetti indesiderati gravi.

Negli studi clinici condotti con Alecensa, sono subentrati aumenti dei livelli di CPK, inclusi eventi di grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza di un aumento di CPK di grado ≥3 è stato di 15 giorni negli studi clinici (vedere «Effetti indesiderati»).

Bisogna sollecitare i pazienti a segnalare qualsiasi tipo di dolore muscolare, fiacchezza o debolezza di natura inspiegabile. I livelli di CPK devono essere monitorati ogni due settimane durante il primo mese di trattamento e come clinicamente indicato nei pazienti che riportano sintomi. In base alla gravità dell'aumento dei livelli di CPK, il trattamento con Alecensa deve essere sospeso e successivamente ripreso alla stessa dose o a una dose ridotta (vedere «Posologia/impiego»).

Bradicardia

Con la somministrazione di Alecensa può insorgere bradicardia sintomatica (vedere «Effetti indesiderati»). La frequenza cardiaca e la pressione arteriosa devono essere monitorate. Nei casi di bradicardia asintomatica non è necessario un aggiustamento della dose (vedere «Posologia/impiego»). Se nei pazienti si manifesta bradicardia sintomatica o potenzialmente letale, i medicamenti concomitanti nonché eventuali medicamenti antipertensivi devono essere presi in esame e valutati criticamente per quanto riguarda il loro potenziale contributo all'insorgenza della bradicardia. Il trattamento con Alecensa deve essere corretto come illustrato nella Tabella 2 (vedere «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Anemia emolitica

Sono stati segnalati casi di anemia emolitica in concomitanza con la somministrazione di Alecensa (vedere «Effetti indesiderati»). Se la concentrazione dell'emoglobina è al di sotto di 10 g/dl e si sospetta un'anemia emolitica, è necessario interrompere temporaneamente il trattamento con Alecensa ed eseguire analisi di laboratorio adeguate. In caso di conferma del sospetto di anemia emolitica, si può riprendere il trattamento con una posologia ridotta di Alecensa dopo la scomparsa dei sintomi oppure interrompere definitivamente il trattamento (vedere «Posologia/impiego»).

Riduzione della funzionalità renale

Nei pazienti che sono stati trattati con Alecensa nell'ambito degli studi clinici rilevanti per l'omologazione, si è verificata una riduzione della funzionalità renale, tra cui anche casi di insufficienza renale di grado ≥3, per due pazienti con esito fatale. Il tempo mediano all'insorgenza dell'insufficienza renale di grado ≥3 è stato di 3,7 mesi (range: 0,5-31,8 mesi). In caso di insufficienza renale di grado 4 bisogna sospendere definitivamente il trattamento con Alecensa. In caso di insufficienza renale di grado 3 si deve sospendere temporaneamente il trattamento con Alecensa, finché il livello serico di creatinina ritorna al di sotto o pari a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); successivamente, si deve riprendere il trattamento alla dose ridotta (vedere «Posologia/impiego» Tabella 2).

Ipertrigliceridemia grave

In pazienti trattati con Alecensa è stata segnalata ipertrigliceridemia, compresi casi gravi associati a pancreatite acuta potenzialmente letale (cfr. «Effetti indesiderati»). I trigliceridi ematici devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento e regolarmente durante lo stesso. I pazienti, in particolare quelli a rischio elevato di pancreatite, devono essere sottoposti a un monitoraggio dei sintomi indicativi di pancreatite acuta.

Se si verifica un episodio di pancreatite acuta, il trattamento con Alecensa deve essere sospeso temporaneamente fino al completo recupero. In caso di insorgenza di ipertrigliceridemia grave o potenzialmente letale, è necessario interrompere il trattamento con Alecensa e valutare i fattori di rischio di pancreatite.

Soprattutto dopo un'ipertrigliceridemia potenzialmente letale o una pancreatite acuta conseguente a ipertrigliceridemia, la ripresa del trattamento richiede una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio (cfr. «Posologia/impiego», Tabella 2). La valutazione del rapporto rischio-beneficio deve comprendere anche la scelta del dosaggio (proseguimento della dose precedente o riduzione della dose secondo la Tabella 1) e tenere conto del contesto di trattamento (setting adiuvante vs metastatico).

Perforazione gastrointestinale

Sono stati segnalati casi di perforazione gastrointestinale nei pazienti maggiormente a rischio (ad es. diverticolite in anamnesi, metastasi nel tratto gastrointestinale, uso concomitante di medicamenti con rischio riconosciuto di perforazione gastrointestinale) trattati con Alecensa. Nei pazienti che sviluppano una perforazione gastrointestinale deve essere presa in considerazione l'interruzione di Alecensa. I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di perforazione gastrointestinale, nonché della necessità di rivolgersi immediatamente a un medico nel caso in cui si manifestassero.

Fotosensibilità

Sono stati riportati casi di fotosensibilità nei confronti della luce solare sotto trattamento con Alecensa (vedere «Effetti indesiderati»). Bisogna pertanto raccomandare ai pazienti di evitare esposizioni prolungate al sole durante il periodo di assunzione di Alecensa e per almeno 7 giorni oltre la fine del trattamento. Inoltre, si deve consigliare ai pazienti di applicare una protezione solare ad ampio spettro (contro raggi ultravioletti di tipo A e B - UVA e UVB), come pure un balsamo labbra con protezione solare (fattore di protezione solare ≥50), per proteggersi ulteriormente da un possibile eritema solare.

Tossicità embriofetale

Alecensa può provocare danni al feto se somministrato in donne in gravidanza. Con la somministrazione di alectinib a femmine di ratto e coniglio gravide si è verificata tossicità embriofetale. Le pazienti in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale altamente efficace durante il trattamento e per un periodo di almeno 5 settimane dopo l'ultima dose di Alecensa. Le partner in età fertile di pazienti di sesso maschile che vengono trattati con Alecensa devono utilizzare un metodo anticoncezionale altamente efficace durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Alecensa (vedere «Gravidanza, allattamento» e «Dati preclinici/Tossicità per la riproduzione»).

Intolleranza al lattosio

Le capsule rigide di Alecensa contengono lattosio. I pazienti affetti dalle rare patologie ereditarie intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono pertanto assumere questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Effetto di Alecensa su altri medicamenti

Substrati del CYP

Studi in vitro indicano che né alectinib, né il suo metabolita attivo primario (M4) inibiscono a concentrazioni clinicamente rilevanti CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, o CYP2D6. Alectinib e M4 mostrano una debole attività inibitoria sul CYP3A4 in funzione del tempo. Alectinib mostra in vitro a concentrazioni clinicamente rilevanti un debole potenziale di induzione del CYP3A4 e del CYP2B6.

I risultati di uno studio clinico di interazione del medicamento su pazienti con NSCLC positivi per ALK hanno mostrato che dosi ripetute di alectinib non avevano alcun effetto sull'esposizione a midazolam (un substrato sensibile del CYP3A). Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante di substrati del CYP3A.

Anche se studi in vitro indicano che alectinib è un inibitore del CYP2C8, modelli di calcolo farmacocinetici basati su informazioni fisiologiche (PBPK) lasciano presupporre che alectinib, a concentrazioni clinicamente rilevanti, non presenta alcun potenziale di aumentare la concentrazione plasmatica di substrati del CYP2C8 somministrati contemporaneamente.

Substrati di P-gp e BCRP

In vitro alectinib e M4 inibiscono il trasportatore di efflusso glicoproteina P (P-gp) e la Breast Cancer Resistance Protein (proteina di resistenza del carcinoma mammario, BCRP). Alectinib sarebbe quindi potenzialmente in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche dei substrati delle proteine di trasporto P-gp o BCRP co-somministrati (è previsto un aumento dell'esposizione del doppio al massimo). Quando alectinib viene co-somministrato con substrati di P-gp o di BCRP a basso indice terapeutico (p.es. digossina, dabigatran, metotressato), si raccomanda di effettuare un appropriato monitoraggio.

Effetti di altri medicamenti su Alecensa

Basandosi su dati in vitro, il CYP3A4 è il principale regolatore del metabolismo sia di alectinib che del suo principale metabolita attivo, M4, e il CYP3A4 contribuisce al 40-50% dei processi metabolici complessivi che avvengono nel fegato. M4 mostra in vitro una potenza e un'attività contro ALK simile a quella di alectinib.

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di dosi ripetute orali da 600 mg una volta al giorno di rifampicina, un potente induttore del CYP3A, con una dose singola orale da 600 mg di alectinib, ha prodotto un effetto minimo sull'esposizione combinata a alectinib e M4 (media geometrica del rapporto con/senza rifampicina [intervallo di confidenza al 90%]: C_max: 0,96 [0,88 - 1,05], AUC_inf: 0,82 [0,74 - 0,90]). Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante di Alecensa e induttori del CYP3A.

Inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante di dosi ripetute orali da 400 mg due volte al giorno di posaconazolo, un potente inibitore del CYP3A, con una dose singola orale da 300 mg di alectinib, ha prodotto un effetto minimo sull'esposizione combinata a alectinib e al suo metabolita attivo M4 (media geometrica del rapporto con/senza posaconazolo [intervallo di confidenza al 90%]: C_max: 0,93 [0,81 - 1,08], AUC_inf: 1,36 [1,24 - 1,49]). Non è pertanto necessario alcun aggiustamento della dose in caso di somministrazione concomitante di Alecensa e inibitori del CYP3A.

Medicamenti che aumentano il valore del pH gastrico

Benché in vitro la solubilità di alectinib in acqua sia dipendente dal pH, uno studio clinico di interazione volto a esaminare questo punto che prevedeva una dose di 40 mg una volta al giorno di esomeprazolo (un inibitore della pompa protonica) non ha dato indizi di effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione combinata ad alectinib e M4 con assunzione di alectinib in corrispondenza dei pasti come raccomandato. Non sono dunque necessari aggiustamenti della dose in caso di somministrazione concomitante di Alecensa e inibitori della pompa protonica o altri medicamenti che aumentano il valore del pH gastrico (come p.es. gli antagonisti del recettore H2 o gli antiacidi).

Effetto dei trasportatori sulla distribuzione di alectinib

In base a dati in vitro, alectinib non è un substrato della P-gp. Alectinib e M4 non sono nemmeno substrati della BCRP né del polipeptide di trasporto di anioni organici (OATP) 1B1/B3. Al contrario, M4 è un substrato della P-gp. Alectinib inibisce la P-gp, non si prevede quindi che la somministrazione concomitante di inibitori della P-gp abbia come conseguenza un effetto rilevante sull'esposizione di M4.

Gravidanza, allattamento

Donne e uomini in età riproduttiva/Contraccezione

Si deve raccomandare alle donne in età fertile di evitare una gravidanza durante il trattamento con Alecensa.

Le pazienti in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale altamente efficace durante il trattamento e per un periodo di almeno 5 settimane dopo l'ultima dose di Alecensa. Le partner in età fertile di pazienti di sesso maschile che vengono trattati con Alecensa devono utilizzare un metodo anticoncezionale altamente efficace durante il trattamento e per almeno tre mesi dopo l'assunzione dell'ultima dose di Alecensa.

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi clinici con Alecensa su donne in gravidanza, e l'utilizzo di Alecensa durante la fase del travaglio e del parto non è stato studiato. In base al suo meccanismo d'azione, esiste la possibilità che la somministrazione di Alecensa a donne incinte possa arrecare danno al feto. In studi di sperimentazione animale, alectinib provocava tossicità embriofetale (vedere «Dati preclinici»).

Le pazienti che rimangono incinte durante l'assunzione di Alecensa o nelle 5 settimane successive all'ultima dose di Alecensa devono mettersi in contatto con il loro medico ed essere informate della possibilità di danni al feto. Le partner di pazienti di sesso maschile in trattamento con Alecensa che rimangono incinte durante il trattamento con Alecensa o nel periodo di 3 mesi successivo all'ultima dose di medicamento devono mettersi in contatto con il loro medico e devono venire informate sul pericolo di danni al feto.

Allattamento

Non è noto se Alecensa o i suoi metaboliti passino nel latte materno. Siccome tuttavia molti medicamenti passano nel latte materno ed esiste la possibilità che il lattante possa subire dei danni, si deve consigliare alle donne di rinunciare all'allattamento durante il trattamento con Alecensa.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di sperimentazione animale sulla fertilità per esaminare gli effetti di Alecensa. In studi di tossicità generale non sono stati osservati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili e femminili (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

I dati relativi alla sicurezza descritti di seguito rispecchiano l'esposizione ad Alecensa in 533 pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo resecato (n = 128) o metastatico (n = 405). Tali pazienti hanno ricevuto Alecensa alla dose raccomandata di 600 mg due volte al giorno. Negli studi clinici di fase II sul NSCLC metastatico (NP28761 e NP28673) 253 pazienti hanno ricevuto Alecensa; la durata mediana dell'esposizione è stata pari a 11,2 mesi. Nello studio clinico di fase III sul NSCLC metastatico (BO28984) 152 pazienti hanno ricevuto Alecensa; la durata mediana dell'esposizione è stata pari a 28,1 mesi. Nello studio clinico di fase III sul trattamento adiuvante del NSCLC resecato (BO40336) 128 pazienti hanno ricevuto Alecensa; la durata mediana dell'esposizione è stata pari a 23,9 mesi.

Gli effetti indesiderati del medicamento osservati con più frequenza (≥20%) in tutti gli studi clinici sono stati stipsi (39,6%), mialgia (35,3%; inclusi casi di mialgia, artralgia e dolori muscoloscheletrici), edemi (28,5%; inclusi casi di edema periferico, edema generalizzato, edema palpebrale, edema periorbitale, edema facciale, edema localizzato e gonfiore periferico e gonfiore di viso, labbra, articolazioni e palpebre), bilirubina elevata (25,9%; inclusi casi di aumento del livello di bilirubina serica, iperbilirubinemia, incremento della bilirubina coniugata e aumento dei livelli di bilirubina non coniugata), AST elevata (23,6%), anemia (22,9%; incluse anemia, anemia normocromica normocitica, ridotta concentrazione di emoglobina e casi con segni di anemia emolitica), rash (21,2%; inclusi casi di rash, rash maculopapulare, dermatite, dermatite acneiforme, eritema, rash papulare, rash pruriginoso, rash maculare, dermatite esfoliativa e rash eritematoso) e ALT elevata (20,5%). Il profilo di sicurezza di Alecensa è stato generalmente concordante negli studi clinici BO40336, BO28984, NP28761, NP28673, fatta eccezione per una più frequente notifica nello studio clinico di fase III con trattamento adiuvante del NSCLC resecato (BO40336) che negli studi clinici in setting metastatico (BO28984, NP28761, NP28673) di aumenti di livelli di AST, ALT e bilirubina epatobiliari di qualsiasi grado, non tuttavia di grado 3–4 (41% vs 17%, 34% vs 16% e 39% vs 21% per gli aumenti di AST, ALT e bilirubina totale rispettivamente in BO40336 vs BO28984, NP28761, NP28673), come anche di aumenti dei livelli di CPK (43% vs 12%).

Nella lista seguente sono elencati gli effetti indesiderati del medicamento (EI) secondo la classificazione sistemica organica in conformità con MedDRA verificatisi nei pazienti che hanno ricevuto Alecensa nell'ambito degli studi clinici seguenti: NP28761, NP28673, BO28984 e BO40336. Le categorie di frequenza dei singoli effetti indesiderati sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000) e molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia¹ (22,9%; grado 3-4: 3,6%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipertrigliceridemia² (come effetto indesiderato: 17,0%; grado 3-4: 6,0%; rilevata negli esami di laboratorio: 57,1%; grado 3-4: 7,1%).

Comune: iperuricemia³.

Patologie del sistema nervoso

Comune: disgeusia⁴.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi visivi⁵.

Patologie cardiache

Molto comune: bradicardia⁶ (11,3%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: malattia polmonare interstiziale/polmonite.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: stipsi (39,6%; grado 3-4: 0,4%), diarrea (18,8%; grado 3-4: 1,1%), nausea (17,6%; grado 3-4: 0,4%), vomito (12,4%; grado 3-4: 0,2%).

Comune: stomatite⁷.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dei livelli di bilirubina⁸ (25,9%; grado 3-4: 3,9%), aumento dei livelli di AST (23,6%; grado 3-4: 3,0%), aumento dei livelli di ALT (20,5%; grado 3-4: 3,2%), fosfatasi alcalina aumentata (11,3%; grado 3-4: 0,4%).

Non comune: danno epatico indotto dal medicamento⁹.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea¹⁰ (21,2%; grado 3-4: 1,1%).

Comune: reazione di fotosensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mialgia¹¹ (35,3%; grado 3-4: 0,9%), aumento dei livelli di creatinfosfochinasi ematica (19,7%; grado 3-4: 4,3%).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: aumento dei livelli di creatinina sierica* (10,5%; grado 3-4: 0,8%).

Comune: danno renale acuto*.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edemi¹² (28,5%; grado 3-4: 0,8%), aumento di peso (12,9%; grado 3-4: 0,8%).

* Incluso un evento di grado 5 (osservato nel setting metastatico)

¹ Inclusi casi di anemia, diminuzione dei livelli di emoglobina, anemia normocitica normocromica e casi con segni di anemia emolitica

² Inclusi casi di ipertrigliceridemia e di trigliceridi ematici aumentati; le frequenze derivano dallo studio NP28761 (n = 100), che ha rilevato sistematicamente i trigliceridi nel sangue dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 600 mg due volte al giorno

³ Inclusi casi di iperuricemia e aumento dei livelli di urea nel siero

⁴ Inclusi casi di disgeusia, ipogeusia e disturbi del senso del gusto

⁵ Inclusi casi di visione offuscata, compromissione della vista, mosche volanti, riduzione dell'acuità visiva, astenopia, diplopia, fotofobia e fotopsie

⁶ Inclusi casi di bradicardia e bradicardia sinusale

⁷ Inclusi casi di stomatite e ulcere della bocca

⁸ Inclusi casi di aumento della bilirubina nel siero, iperbilirubinemia, incremento della bilirubina coniugata e aumento dei livelli di bilirubina non coniugata nel siero

⁹ Inclusi due pazienti con danno epatico indotto da farmaci codificato secondo la terminologia MedDRA e un paziente nel quale è stato segnalato un aumento dei livelli di AST e ALT di grado 4, che presentava danno epatico indotto da farmaco documentato da biopsia epatica

¹⁰ Inclusi casi di rash/eruzione cutanea, rash maculopapulare, dermatite, dermatite acneiforme, eritema, rash papulare, rash pruriginoso, rash maculare, dermatite esfoliativa e rash eritematoso

¹¹ Inclusi casi di mialgia, dolori muscoloscheletrici e artralgia

¹² Inclusi casi di edemi periferici, edemi, edemi generalizzati, edemi palpebrali, edemi periorbitali, edema facciale, edema localizzato, gonfiore periferico, gonfiore facciale, gonfiore delle labbra, gonfiore, gonfiore delle articolazioni e gonfiore palpebrale

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Malattie interstiziali polmonari (ILD)/polmonite

Casi di ILD/polmonite si sono verificati nell'1,7% dei pazienti trattati con Alecensa negli studi clinici. Nello 0,4% dei pazienti gli eventi sono stati di grado 3; nell'1,1% dei pazienti l'evento ha portato all'interruzione del trattamento e nello 0,4% dei pazienti a un aggiustamento della dose. In nessuno degli studi clinici si sono verificati casi di ILD/polmonite con esito letale.

Epatotossicità

Negli studi clinici, lo 0,6% dei pazienti ha avuto danno epatico indotto da farmaci documentato (tra cui 2 pazienti con segnalazione di danno epatico indotto da farmaci e 1 paziente con segnalazione di livelli elevati di AST e ALT di grado 4 e il cui danno epatico indotto da farmaci era documentato da biopsia). Nei pazienti trattati con Alecensa negli studi clinici, sono stati segnalati effetti indesiderati di innalzamento dei livelli di AST e ALT (rispettivamente 23,6% e 20,5%). La maggior parte di questi eventi è stata di grado 1 e 2, mentre eventi di grado ≥3 sono stati riportati rispettivamente nel 3,0% e nel 3,2% dei pazienti. Gli eventi si sono verificati generalmente durante i primi tre mesi di trattamento, sono stati di norma transitori e si sono risolti dopo l'interruzione temporanea del trattamento con Alecensa (riportati nel 2,3% e nel 3,6% dei pazienti rispettivamente) o dopo una riduzione della dose di Alecensa (1,7% e 1,5% rispettivamente). Gli aumenti di AST e ALT hanno portato all'interruzione del trattamento con Alecensa nell'1,3% e nell'1,5% dei pazienti rispettivamente.

Un aumento dei livelli di bilirubina è stato riportato come effetto indesiderato nel 25,9% dei pazienti trattati con Alecensa negli studi clinici. L'intensità della maggior parte degli eventi è stata di grado 1 e 2; eventi di grado ≥3 sono stati riportati nel 3,9% dei pazienti. Gli eventi si sono verificati generalmente durante i primi tre mesi di trattamento, sono stati di norma transitori e si sono risolti con un aggiustamento della dose. Nel 8,3% dei pazienti l'aumento dei livelli di bilirubina ha portato a un aggiustamento della dose e nel 2,1% dei pazienti all'interruzione del trattamento con Alecensa.

In un paziente trattato con Alecensa in uno studio clinico si sono verificati contemporaneamente un aumento dei livelli di ALT o AST a ≥3 volte l'ULN e della bilirubina totale a ≥2 volte l'ULN con livelli normali di fosfatasi alcalina.

Bradicardia

In pazienti trattati con Alecensa nell'ambito di studi clinici sono stati riportati casi di bradicardia (11,3%); tutti i casi hanno presentato un grado di intensità pari a 1 o 2. In 102 (19,6%) pazienti, per i quali erano disponibili ECG in serie, su 521 pazienti trattati con Alecensa, i valori della frequenza del battito cardiaco in seguito alla somministrazione della dose erano inferiori ai 50 battiti per minuto [bpm].

Mialgia grave e aumento dei livelli di CPK

In pazienti trattati con Alecensa nell'ambito di studi clinici sono stati riportati casi di mialgia (35,3%), inclusi eventi di mialgia (24,2%), artralgia (16,3%) e dolore muscoloscheletrico (0,8%). La maggior parte degli eventi sono stati di grado 1 o 2 e lo 0,9% dei pazienti ha avuto un evento di grado 3. Nell'1,7% dei pazienti sono stati necessari aggiustamenti della dose a causa di questi eventi.

Aumenti dei livelli di CPK si sono verificati nel 56,2% dei 491 pazienti per cui erano disponibili analisi di laboratorio relative alla CPK negli studi clinici con Alecensa. L'incidenza dell'aumento dei livelli di CPK di grado ≥3 è stata del 5,5% negli studi clinici. Il tempo mediano a un aumento dei livelli di CPK di grado ≥3 è stato di 15 giorni. Nel 5,4% dei pazienti sono stati effettuati aggiustamenti della dose a causa dell'aumento dei livelli di CPK.

Anemia emolitica

È stata riportata anemia emolitica nel 3,1% dei pazienti trattati con Alecensa nell'ambito di studi clinici. Questi casi sono stati di grado 1 o 2 (non gravi) e non hanno portato all'interruzione del trattamento.

Ipertrigliceridemia

Negli studi clinici e nel periodo dopo l'introduzione sul mercato, nei pazienti trattati con Alecensa è stata osservata ipertrigliceridemia. Negli studi clinici, la maggior parte degli eventi è stata di grado 1 o 2; eventi di grado ≥3 sono stati segnalati nell'1,5% dei pazienti. Il tempo mediano all'insorgenza di eventi di ipertrigliceridemia di grado ≥3 è stato di 263 giorni (intervallo: da 106 a 1001 giorni). Aggiustamenti della dose (comprese sospensioni e/o riduzioni della dose) a seguito di ipertrigliceridemia sono stati effettuati nello 0,9% dei pazienti, e nello 0,2% dei pazienti l'ipertrigliceridemia ha portato all'interruzione del trattamento con Alecensa.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Nel periodo dopo l'introduzione sul mercato, come anche negli studi clinici, sono stati segnalati incremento della fosfatasi alcalina, anemia emolitica e ipertrigliceridemia come effetti indesiderati messo correlati all'utilizzo di Alecensa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In nessuno degli studi clinici si sono avute esperienze di sovradosaggio.

Trattamento

I pazienti in cui si verifica un sovradosaggio devono essere tenuti sotto stretta osservazione e deve essere istituita una terapia di supporto generale. Non esistono antidoti specifici per il sovradosaggio di Alecensa.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01ED03

Meccanismo d'azione

Alectinib è un inibitore selettivo delle tirosinchinasi ALK e RET. In studi non clinici, l'inibizione dell'attività tirosinchinasica di ALK ha comportato il blocco delle vie di trasduzione del segnale a valle, comprese STAT 3 e PI3K/AKT, nonché l'induzione della morte programmata delle cellule tumorali (apoptosi).

Nelle ricerche non cliniche Alectinib, sia in vitro che in vivo, ha dimostrato attività contro la forma wild type e le forme mutate dell'enzima ALK, comprese le mutazioni responsabili della resistenza a crizotinib.

Il principale metabolita di alectinib (M4) ha dimostrato in vitro una potenza e un'attività simili (IC50 nel saggio enzimatico di 1,9 nmol/l per alectinib e 1,2 nmol/l per M4).

In modelli preclinici di xenotrapianto nel topo, alectinib ha indotto regressione del tumore e in modelli animali di tumori intracranici ha prolungato la sopravvivenza.

Efficacia clinica

Trattamento adiuvante del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) ALK-positivo resecato

L'efficacia di Alecensa nel trattamento adiuvante di pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo in seguito a completa resezione del tumore è stata dimostrata in uno studio clinico di fase III globale, randomizzato, in aperto (BO40336; ALINA). Per l'inclusione nello studio i pazienti dovevano presentare NSCLC allo stadio da IB (tumore ≥4 cm) a IIIA secondo il sistema di stadiazione della Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer (UICC/AJCC), 7a edizione, e la positività per ALK della malattia doveva essere stata identificata con un test di ALK omologato dalla FDA o con marchio CE, effettuato sul posto, oppure centralmente con l'assay immunoistochimico (IHC) Ventana ALK (D5F3). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti sottoposti a radioterapia adiuvante, a una terapia antitumorale sistemica nei 5 anni precedenti, o a un inibitore di ALK in passato. I pazienti allo stadio IIIA con N2 in procinto di ricevere una PORT (radioterapia post-operatoria) sono stati esclusi dallo studio.

I pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere Alecensa in monoterapia dopo la completa resezione del tumore o una chemioterapia a base di platino. La randomizzazione è stata stratificata per etnia (asiatici e non asiatici) e stadio della malattia (IB, II e IIIA). Alecensa è stato somministrato alla dose orale raccomandata di 600 mg due volte al giorno per un periodo di tempo di due anni complessivi o fino alla ricomparsa della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. La somministrazione della chemioterapia a base di platino è stata effettuata su 4 cicli per via endovenosa (con 21 giorni per ciascun ciclo) secondo uno dei regimi seguenti:

·75 mg/m² di cisplatino al giorno 1 più 25 mg/m² di vinorelbina ai giorni 1 e 8

·75 mg/m² di cisplatino al giorno 1 più 1250 mg/m² di gemcitabina ai giorni 1 e 8

·75 mg/m² di cisplatino al giorno 1 più 500 mg/m² di pemetrexed al giorno 1

In caso di intolleranza al regime a base di cisplatino, è stato utilizzato al posto del cisplatino il carboplatino nelle combinazioni indicate sopra alla dose di 5 mg/ml/min o 6 mg/ml/min (valore dell'AUC ovvero area sotto la curva della concentrazione plasmatica del carboplatino libero in funzione del tempo).

L'endpoint di efficacia primario era la sopravvivenza libera da malattia (disease-free survival, DFS) secondo il giudizio del medico investigatore. La DFS era definita come il tempo dalla randomizzazione al giorno della comparsa di uno dei seguenti eventi: prima recidiva documentata della malattia, NSCLC primario di nuova insorgenza o morte per qualsiasi causa, a seconda dell'evento che subentrava per primo. Un importante endpoint di efficacia secondario era la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS).

Sono stati presi in esame 257 pazienti in totale; dopo la randomizzazione, 130 pazienti erano nel braccio con Alecensa e 127 pazienti nel braccio con la chemioterapia. L'età mediana era complessivamente pari a 56 anni (intervallo: 26-87), 24% erano di età ≥65 anni, il 52%era di sesso femminile, il 56% era asiatico, il 60% non era mai stato fumatore, il 53% aveva uno stato di performance pari a 0 secondo lo Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS), nel 10% dei pazienti la malattia era allo stadio IB, nel 36% allo stadio II e nel 54% allo stadio IIIA.

Nello studio ALINA si è verificato un miglioramento statisticamente significativo della DFS allo stadio II-IIIA e I-IIIA (ITT) nei pazienti trattati con Alecensa in confronto ai pazienti che avevano ricevuto la chemioterapia. I dati relativi all'OS non erano ancora maturi al momento dell'analisi della DFS; sono stati notificati complessivamente 2,3% casi di decesso. La durata mediana del follow-up della sopravvivenza è stato di 27,8 mesi nel braccio con Alecensa e di 28,4 mesi nel braccio con la chemioterapia.

I risultati di efficacia relativi alla DFS sono riassunti nella Tabella 3.

Tabella 3: Risultati relativi alla DFS valutati dal medico investigatore nello studio ALINA

DFS = Disease-Free Survival (sopravvivenza libera da malattia); IC = intervallo di confidenza; ITT = Intent-to-Treat; NS = Non stimabile; HR = Hazard Ratio; *Stratificato per etnia e stadio

Pazienti naïve all'inibitore di ALK affetti da NSCLC ALK-positivo localmente avanzato o metastatico

La sicurezza e l'efficacia di Alecensa sono state esaminate in uno studio internazionale, randomizzato, in aperto di fase III (BO28984) su pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo che erano naïve al trattamento. Prima della randomizzazione nello studio è stato necessario testare centralmente i campioni tissutali di tutti i pazienti per la presenza di positività dell'espressione della proteina ALK mediante immunoistochimica (IHC) Ventana anti-ALK (D5F3).

In totale, 303 pazienti sono stati inclusi nello studio di fase III. 151 pazienti sono stati randomizzati al braccio con crizotinib e 152 pazienti al braccio con Alecensa. Questi pazienti hanno ricevuto Alecensa per via orale alla dose raccomandata di 600 mg due volte al giorno.

I fattori di stratificazione per la randomizzazione erano il PS secondo ECOG (0/1 vs 2), l'etnia (asiatico vs non asiatico) e le metastasi al SNC al basale (sì vs no). L'endpoint primario dello studio consisteva nel dimostrare la superiorità di Alecensa rispetto a crizotinib in termini di sopravvivenza libera da progressione (Progression-free Survival, PFS) valutata dallo sperimentatore secondo i criteri di RECIST 1.1. Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche della malattia all'inizio dello studio (basale) per Alecensa erano: età mediana di 58 anni (54 anni per crizotinib), 55% sesso femminile (58% per crizotinib), 55% non asiatici (54% per crizotinib), 61% da sempre non fumatori (65% per crizotinib), 93% ECOG PS 0 o 1 (93% per crizotinib), 97% stadio IV della malattia (96% per crizotinib), 90% istologia di adenocarcinoma (94% per crizotinib), 40% metastasi al SNC al basale (38% per crizotinib) e 17% trattati in precedenza con radioterapia al SNC (14% per crizotinib).

Lo studio ha raggiunto l'endpoint primario all'analisi primaria. I risultati di efficacia dell'analisi primaria sono riassunti nella tabella 4.

L'analisi finale dell'OS è stata effettuata dopo il verificarsi di 149 decessi e dopo un follow-up mediano di 53,5 mesi (intervallo 0,5–126,8) nel braccio Alecensa e di 23,3 mesi (intervallo 0,3–123,5) nel braccio crizotinib. Nei pazienti del braccio Alecensa, l'OS mediana è stata di 81,1 mesi (IC 95%: 62,3; NE) e il 50% dei pazienti (n = 76) ha sviluppato un evento. Nel braccio crizotinib invece l'OS mediana è stata di 54,2 mesi (IC 95%: 34,6; 75,6) e il 48,3% dei pazienti (n = 73) ha sviluppato un evento [HR 0,78 (IC 95%: 0,56; 1,08)]. Al momento dell'analisi finale dell'OS, la durata mediana della risposta (Duration of Response, DOR) nel braccio Alecensa era di 42,3 mesi (IC 95%: 31,3; 51,3).

Tabella 4: Risultati relativi all'efficacia emersi dallo studio BO28984

* Endpoint secondari importanti che rientrano nel processo di testing gerarchico

** Analisi dei rischi competitivi di progressione al SNC, progressione sistemica e morte come eventi competitivi

*** 2 pazienti nel braccio crizotinib e 6 pazienti nel braccio alectinib hanno mostrato CR

IC = intervallo di confidenza; SNC = sistema nervoso centrale; CR = complete response (risposta completa); DOR = duration of response (durata della risposta); HR = hazard ratio; IRC = independent review committee (comitato di revisione indipendente); INV = investigator (medico sperimentatore); NE = not estimable (non stimabile); ORR = objective response rate (tasso di risposta obiettiva); PFS = progression-free survival (sopravvivenza libera da progressione); PD = progressive disease (malattia progressiva)

Il beneficio in termini di PFS era coerente per i pazienti con metastasi al SNC all'inizio dello studio (basale) (HR = 0,40, IC 95%: 0,25-0,64, PFS mediana per Alecensa = NE, IC 95%: 9,2-NE, PFS mediana per crizotinib = 7,4 mesi, IC 95%: 6,6-9,6) e senza metastasi al SNC all'inizio dello studio (HR = 0,51, IC 95%: 0,33-0,80, PFS mediana per Alecensa = NE, IC 95%: NE, NE, PFS mediana per crizotinib = 14,8 mesi, IC 95%: 10,8-20,3), dimostrando quindi il beneficio superiore di Alecensa rispetto a crizotinib in entrambi i sottogruppi.

Pazienti pre-trattati con crizotinib

La sicurezza e l'efficacia di Alecensa in pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo pre-trattati con crizotinib sono state valutate in due studi clinici di fase I/II senza gruppo di controllo (NP28761 e NP28673).

Studio NP28761

Lo studio NP28761, studio multicentrico a braccio singolo di fase I/II, è stato condotto in pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato, che avevano avuto precedentemente progressione della malattia durante il trattamento con crizotinib. In aggiunta a crizotinib, i pazienti potevano aver ricevuto un precedente regime chemioterapico. Nella parte relativa alla fase II dello studio sono stati inclusi complessivamente 87 pazienti; questi sono stati trattati con Alecensa per via orale alla dose raccomandata di 600 mg due volte al giorno.

L'endpoint primario era valutare l'efficacia di Alecensa in base al tasso di risposta obiettiva (ORR) definito dalla valutazione centralizzata del comitato di revisione indipendente (IRC) mediante l'uso dei criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1).

Al momento dell'inizio dello studio, il 99% dei pazienti era allo stadio 4 della malattia, nel 60% dei casi erano presenti metastasi cerebrali e il 94% dei pazienti presentava tumori classificati come adenocarcinomi. Nel 26% dei pazienti inclusi nello studio si era verificata progressione della malattia durante la monoterapia con crizotinib, nel 74% la progressione si era verificata con la combinazione di crizotinib e chemioterapia.

Tabella 5: Riassunto dei risultati relativi all'efficacia emersi dallo studio NP28761

IC = intervallo di confidenza; DOR = duration of response (durata della risposta); IRC = independent review committee (comitato di revisione indipendente); NE = not estimable (non stimabile); ORR = objective response rate (tasso di risposta obiettiva); RE = response evaluable (risposta valutabile)

^a A giudizio dell'IRC, 20 pazienti non presentavano malattia misurabile e pertanto non sono stati inclusi nella popolazione valutabile per la risposta secondo l'IRC

^b Prova che è vera l'ipotesi nulla, che la ORR è uguale al 35%, e non l'ipotesi alternativa, che la ORR non è uguale a 35% (limite inferiore dell'intervallo di confidenza >35%)

Studio NP28673

Lo studio NP28673, studio multicentrico a braccio singolo di fase I/II, è stato condotto in pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo in stadio avanzato, che avevano avuto precedentemente progressione della malattia durante il trattamento con crizotinib. In aggiunta a crizotinib, i pazienti potevano aver ricevuto un precedente regime chemioterapico. Nella parte relativa alla fase II dello studio sono stati inclusi complessivamente 138 pazienti; questi sono stati trattati con Alecensa per via orale alla dose raccomandata di 600 mg due volte al giorno.

Gli endpoints co-primari erano la valutazione dell'efficacia di Alecensa nella popolazione globale (con e senza precedente esposizione a trattamento chemioterapici citotossici), e in pazienti con precedente esposizione a trattamenti chemioterapici citotossici, in base al tasso di risposta obiettiva (ORR) definito dalla valutazione centralizzata di un comitato di revisione indipendente (IRC) mediante l'uso dei criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1).

Al momento dell'inizio dello studio, il 99% dei pazienti era allo stadio 4 della malattia, nel 61% dei casi erano presenti metastasi cerebrali e il 96% dei pazienti presentava tumori classificati come adenocarcinomi. Nel 20% dei pazienti inclusi nello studio si era verificata progressione della malattia durante la monoterapia con crizotinib, nell'80% la progressione si era verificata con la combinazione di crizotinib e chemioterapia.

Tabella 6: Riassunto dei risultati relativi all'efficacia emersi dallo studio NP28673

IC = intervallo di confidenza; CR = complete response (risposta completa); DCR = disease control rate (tasso di controllo della malattia); DOR = duration of response (durata della risposta); IRC = independent review committee (comitato di revisione indipendente); NE = not estimable (non stimabile); ORR = objective response rate (tasso di risposta obiettiva); PFS = progression-free survival (sopravvivenza libera da progressione); PR = partial response (risposta parziale); RE = response evaluable (risposta valutabile); SD = stable disease (malattia stabile)

^a A giudizio dell'IRC, 16 pazienti non presentavano malattia misurabile all'inizio del trattamento e pertanto non sono stati inclusi nella popolazione valutabile per la risposta secondo l'IRC

^b Prova che è vera l'ipotesi nulla, che la ORR è uguale al 35%, e non l'ipotesi alternativa, che la ORR non è uguale a 35% (limite inferiore dell'intervallo di confidenza >35%)

^c Analisi esplorativa definita dopo chiusura del database

^d DCR calcolata includendo tutti i pazienti che avevano raggiunto una miglior risposta complessiva (BOR) su almeno una deviazione standard (durata minima di 5 settimane, come richiesto dal documento di base dell'IRC)

Pazienti con metastasi cerebrali all'inizio della terapia

Nella Tabella 7 è illustrata una sintesi dell'analisi aggregata del tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) e della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) in pazienti rispettivamente con e senza metastasi cerebrali all'inizio del trattamento (valutazione dell'IRC) negli studi di fase II NP28761 e NP28673.

Tabella 7: Sintesi dell'analisi aggregata dell'ORR e della PFS in pazienti con e senza metastasi cerebrali all'inizio del trattamento negli studi NP28761 e NP28673

IC = intervallo di confidenza; IRC = comitato di revisione indipendente (independent review committee); ORR = tasso di risposta obiettiva (objective response rate); PFS = sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival); RE = risposta valutabile (response evaluable)

^a A giudizio dell'IRC, i pazienti non presentavano malattia misurabile e pertanto non sono stati inclusi nella popolazione valutabile per la risposta secondo l'IRC

Farmacocinetica

Assorbimento

I parametri farmacocinetici di alectinib e del suo principale metabolita attivo (M4) sono stati caratterizzati sia in pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo che in soggetti sani. La media geometrica (coefficiente di variazione %) della C_max, C_min e AUC_{0-12 ore} allo stato stazionario per alectinib è stata rispettivamente di circa 665 ng/ml (44,3%), 572 ng/ml (47,8%) e 7430 ng*h/ml (45,7%). La media geometrica della C_max, C_min e AUC_{0-12 ore} allo stato stazionario per M4 è stata rispettivamente di circa 246 ng/ml (45,4%), 222 ng/ml (46,6%) e 2810 ng*h/ml (45,9%).

In seguito alla somministrazione per via orale di 600 mg due volte al giorno a pazienti affetti da NSCLC ALK-positivo a stomaco pieno, alectinib è stato assorbito rapidamente e ha raggiunto la T_max dopo circa 4-6 ore.

Lo stato stazionario con un regime posologico continuo di 600 mg di alectinib due volte al giorno è stato raggiunto entro il giorno 7 ed è rimasto stabile in seguito. La media geometrica del rapporto di accumulo, stimato con un'analisi farmacocinetica di popolazione, è pari a 5,6 per lo schema di trattamento con 600 mg due volte al giorno. Le analisi farmacocinetiche di popolazione avvalorano la supposizione che esista una proporzionalità della dose per alectinib nell'intervallo di dose 300-900 mg a stomaco pieno.

La biodisponibilità assoluta di alectinib è stata di 36,9% (IC 90%: 33,9%, 40,3%) a stomaco pieno nei soggetti sani.

Dopo singola somministrazione orale di 600 mg con un pasto ad elevato contenuto di grassi e calorie, l'esposizione è aumentata di circa tre volte rispetto all'assunzione in condizioni di digiuno (media geometrica del rapporto [IC 90%] combinato per alectinib e M4: C_max: 3,31 [2,79 – 3,93], AUC_inf: 3,11 [2,73 – 3,55].

Distribuzione

Alectinib e il suo principale metabolita M4 sono legati in larga misura (> 99%) alle proteine plasmatiche umane indipendentemente dalla concentrazione del medicamento. A concentrazioni clinicamente rilevanti, il rapporto di concentrazione sangue-plasma medio in vitro è stato pari a, rispettivamente, 2,64 e 2,50.

La media geometrica del volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) di alectinib dopo somministrazione endovenosa è stata di 475 l, dato indicativo di un'estesa distribuzione nei tessuti.

Metabolismo

Studi in vitro sul metabolismo hanno dimostrato che il CYP3A4 rappresenta il principale isoenzima del CYP che media il metabolismo di alectinib e del suo principale metabolita M4, ed è stato stimato che contribuisca al 40-50% del metabolismo di alectinib negli epatociti umani. I risultati ottenuti da uno studio sull'equilibrio di massa umano hanno indicato che alectinib e M4 sono stati i principali componenti circolanti nel plasma, in quanto alectinib e M4 insieme costituivano il 76% della radioattività totale rilevata nel plasma. La media geometrica del rapporto tra metabolita e sostanza parente allo stato stazionario è di 0,399.

Eliminazione

In seguito alla somministrazione per via orale di una singola dose di alectinib marcato con ¹⁴C a soggetti sani, la maggior parte della radioattività è stata espulsa con le feci (recupero medio 97,8%, intervallo 95,6% - 100%); l'eliminazione attraverso le urine è stata minima (recupero medio 0,46%, intervallo 0,30% - 0,60%). L'84% della dose eliminata con le feci era costituito da alectinib non modificato, mentre il 5,8% era costituito da M4.

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance apparente (CL/F) di alectinib è risultata pari a 81,9 l/h. La media geometrica delle stime dell'emivita di eliminazione individuale per alectinib è stata pari a 32,5 ore. I valori corrispondenti per M4 sono stati, rispettivamente, 217 l/h e 30,7 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dal momento che alectinib viene ampiamente metabolizzato nel fegato, è probabile che la compromissione della funzionalità epatica determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alectinib e/o del suo principale metabolita attivo M4. In base ad un'analisi farmacocinetica di popolazione, le esposizioni ad alectinib e M4 sono risultate simili nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve (livello di partenza della bilirubina inferiore o uguale all'ULN e livello di partenza dell'AST superiore all'ULN o livello di partenza della bilirubina totale superiore di 1,0 - 1,5 volte all'ULN e livello di AST di partenza qualsiasi) e in quelli con funzionalità epatica normale (bilirubina totale inferiore o uguale all'ULN e AST inferiore o uguale all'ULN).

In seguito a somministrazione per via orale di una singola dose da 300 mg di alectinib in pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata (Child-Pugh B), l'esposizione combinata ad alectinib e M4 era leggermente superiore a quella nei soggetti sani trattati allo stesso modo (media geometrica del rapporto [intervallo di confidenza al 90%] tra pazienti con compromissione moderata e soggetti sani: C_max: 1,16 [0,786–1,72]; AUC_inf: 1,36 [0,947-1,96]). La somministrazione per via orale di una singola dose da 300 mg di alectinib in pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (Child-Pugh C), è risultata in un incremento più pronunciato dell'esposizione combinata ad alectinib e M4 rispetto a quella nei soggetti sani trattati allo stesso modo (media geometrica del rapporto [intervallo di confidenza al 90%] tra pazienti con compromissione grave e soggetti sani: C_max: 0,981 [0,517–1,86]; AUC_inf: 1,76 [0,984-3,15]).

Non sono necessari aggiustamenti della dose di Alecensa nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica lieve o moderata. I pazienti con grave disfunzione epatica dovrebbero limitarsi a una dose di 450 mg somministrati per via orale due volte al giorno (dose giornaliera totale pari a 900 mg).

Disturbi della funzionalità renale

Solo minime quantità di alectinib non modificato e del suo metabolita attivo M4 vengono eliminati con le urine (< 0,2% della dose somministrata). I dati su pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve o moderata dimostrano che la farmacocinetica di alectinib non è influenzata in modo rilevante dalla compromissione della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza renale grave non sono stati effettuati studi farmacocinetici formali e non sono stati raccolti dati farmacocinetici di popolazione. Tuttavia, dal momento che l'eliminazione di alectinib attraverso la via renale è trascurabile, non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di funzionalità renale compromessa.

Pazienti anziani

L'età non ha alcun influsso sull'esposizione ad Alecensa.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi sulla farmacocinetica di Alecensa in questa popolazione.

Dati preclinici

In studi tossicologici effettuati nei ratti e nelle scimmie con dosi ripetute che producevano un'esposizione sistemica clinicamente rilevante, sono stati studiati tra l'altro il sistema ematopoietico, il tratto gastrointestinale, la ghiandola surrenale e il sistema epatobiliare.

A un'esposizione sistemica pari a o più del 10% superiore (in base all'AUC) all'esposizione prevista per l'uomo alla dose raccomandata, sono state osservate anomalie nella morfologia degli eritrociti. In entrambe le specie si sono sviluppate estensioni della zona proliferativa nella mucosa gastrointestinale appena veniva raggiunta un'esposizione pari a o superiore del 20% (in base all'AUC) all'esposizione prevista nell'uomo alla dose raccomandata. A esposizioni uguali o superiori del 20% all'esposizione in base all'AUC prevista per l'uomo alla dose raccomandata, sono stati osservati sia un aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (ALP) epatica e di bilirubina diretta, che vacuolizzazione/degenerazione e necrosi dell'epitelio del dotto biliare, nonché ipertrofia e necrosi focale degli epatociti.

In ragione degli alti livelli di alectinib nei tessuti e della sua eliminazione ritardata, gli effetti osservati nella ghiandola surrenale di ratti e scimmie (ipertrofia corticale, depositi di lipidi) potrebbero essere riconducibili direttamente a alectinib. Nei ratti e nelle scimmie è stata osservata un'ipertrofia della ghiandola surrenale, compatibile con una risposta di adattamento allo stress e a un forte accumulo di sostanze correlate al medicamento nel surrene dei ratti, a esposizioni plasmatiche che corrispondevano a 20-60% dell'esposizione plasmatica nell'uomo, misurata in base all'AUC, ottenuta con la dose giornaliera raccomandata per l'uomo di 600 mg due volte al giorno.

Nelle scimmie è stata osservata ipotensione arteriosa di lieve entità a esposizioni clinicamente rilevanti.

Nei ratti, alectinib ha passato la barriera ematoencefalica ed è stato trattenuto nel tessuto cerebrale, per cui il rapporto della concentrazione della radioattività nel CNS e nel plasma dopo 24 ore era compreso tra 0,9 e 1,5.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità per determinare il potenziale cancerogeno di Alecensa.

Genotossicità

Sebbene alectinib non abbia dimostrato attività mutagena in vitro nel test di Ames (test di reversione batterica), ha indotto un lieve aumento delle aberrazioni cromosomiche numeriche in un test citogenetico in vitro su cellule polmonari di criceto cinese (CHL) con attivazione metabolica, e la formazione di micronuclei in un test in vivo del micronucleo nei ratti. Si suppone che il meccanismo di induzione dei micronuclei consista nella segregazione anomala dei cromosomi (aneugenicità).

Compromissione della fertilità

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità negli animali. Negli studi di tossicità generale su ratti e scimmie non sono stati osservati effetti avversi sugli organi riproduttivi maschili e femminili ad esposizioni almeno uguali o superiori, rispettivamente, di 2,6 e 0,5 volte l'esposizione sistemica prevista nell'uomo in base all'AUC alla dose raccomandata di 600 mg due volte al giorno.

Tossicità per la riproduzione

In femmine di coniglio gravide, alectinib, a una dose che induceva un'esposizione corrispondente a 2,7 volte l'esposizione sistemica prevista in base all'AUC alla dose raccomandata di 600 mg due volte al giorno nell'uomo, ha causato perdita embriofetale (aborto spontaneo). L'equivalente della medesima dose somministrato a femmine di ratto gravide ha provocato una riduzione delle dimensioni del feto con ritardo nell'ossificazione e anomalie negli organi.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Fototossicità

Alectinib assorbe la luce ultravioletta (UV) a lunghezze d'onda comprese tra i 200 e i 400 nm e ha dimostrato un potenziale fototossico in un test di fotosicurezza in vitro su colture di fibroblasti murini dopo irradiazione UVA.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65970 (Swissmedic).

Confezioni

Alecensa 150 mg: 224 capsule rigide (4 x 56) [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Maggio 2026.