Visudyne

Composizione

Principi attivi

Verteporfina

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidratico, 1,2-Dimyristoyl-sn-glicero-3-fosfocolina, fosfatidil glicerolo dell'uovo, ascorbil palmitato (E 304), butilidrossitoluene (E 321)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione per infusione (i.v.): Un flacone con polvere secca contiene 15 mg di verteporfina.

Indicazioni/possibilità d’impiego

Visudyne è indicato per il trattamento di pazienti con degenerazione maculare legata all'età con

-neovascolarizzazioni coroideali (CNV) subfoveali prevalentemente classiche,

-CNV subfoveali occulte con evidenza di una progressione della malattia avvenuta di recente o attualmente in corso (cfr. «Proprietà/effetti»)

e nei pazienti con CNV subfoveale conseguente a miopia patologica.

La terapia fotodinamica è una procedura altamente specializzata.

La terapia con Visudyne può essere somministrata esclusivamente da un oculista con esperienza nel trattamento della degenerazione maculare legata all'età, e in presenza dell’infrastruttura necessaria (come laser, angiografia a fluorescenza) e dell’esperienza necessaria per l’interpretazione degli esami angiografici.

Posologia/impiego

Posologia abituale (adulti, compresi i pazienti anziani di età superiore a 65 anni)

Il trattamento con Visudyne avviene in due fasi:

la prima fase consiste in un’infusione endovenosa di 10 minuti di Visudyne con un dosaggio di 6 mg/m² di superficie corporea, sciolto in 30 ml di soluzione per infusione (si veda «Manipolazione e smaltimento»).

La seconda fase consiste nell’attivazione di Visudyne tramite la luce 15 minuti dopo l’inizio dell’infusione (si veda «Modo di somministrazione»).

Quando devono essere trattati entrambi gli occhi, l’applicazione della luce per il secondo occhio deve avvenire direttamente dopo l’applicazione della luce al primo occhio, e comunque non oltre 20 minuti dopo l’inizio dell’infusione.

I pazienti dovrebbero essere ricontrollati ogni tre mesi. In presenza di leakage ricorrente nella CNV, il trattamento con Visudyne può essere eseguito fino a quattro volte all’anno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di media gravità, il trattamento con Visudyne dovrebbe essere valutato attentamente. Per i pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravemente compromessi non sono disponibili esperienze (si veda «Controindicazioni»). Poiché la verteporfina viene espulsa principalmente per via biliare (epatica), è possibile un’aumentata esposizione alla verteporfina. Nei pazienti con funzionalità epatica leggermente compromessa, l’esposizione alla verteporfina non è aumentata in modo significativo (si veda «Farmacocinetica») e non richiede aggiustamenti della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Visudyne non è stato investigato nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Le proprietà farmacologiche (eliminazione renale minima) tuttavia non indicano che la dose dovrebbe essere aggiustata (si veda «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La somministrazione nei pazienti pediatrici non è stata investigata. Visudyne non è indicato per questi pazienti.

Pazienti anziani (65 anni e più)

La posologia nei pazienti anziani (65 anni e più) è la stessa dei pazienti giovani (si veda «Farmacocinetica»).

Modo di somministrazione

Questo farmaco è destinato esclusivamente all’infusione endovenosa.

Per l’attivazione tramite la luce, una luce rossa non termica (lunghezza d’onda 689 nm ± 3 nm), generata da un laser a diodi, viene indirizzata sulla lesione neovascolare coroideale con l’ausilio di un dispositivo a fibre ottiche montato sulla lampada a fessura e utilizzando una lente a contatto appropriata. All’intensità luminosa raccomandata di 600 mW/cm², occorrono 83 secondi per applicare la dose necessaria di luce di 50 J/cm².

La massima estensione lineare della lesione neovascolare coroideale viene stimata effettuando una fluorangiografia e una fotografia del fondo oculare. Tutte le neovascolarizzazioni, il sangue e/o l’area di blocco della fluorescenza dovrebbero essere rilevati attraverso il raggio di luce. Per assicurare il trattamento anche di lesioni con bordi scarsamente delineati, si dovrebbe rilevare la lesione visibile e un’area marginale supplementare di 500 µm. Il vertice nasale del raggio di trattamento deve distare almeno 200 µm dal vertice temporale della papilla. In studi clinici il diametro massimo della superficie irradiata al primo trattamento era pari a 6400 µm. Per il trattamento di una lesione di ampiezza superiore alla superficie irradiabile, il raggio di luce dovrebbe coprire la parte maggiormente interessata della lesione.

Per ottenere l’effetto ottimale del trattamento, è importante attenersi alle raccomandazioni sopra citate.

Controindicazioni

Pazienti con porfiria

Ipersensibilità nota alla verteporfina o a una delle sostanze ausiliarie

Pazienti con insufficienza epatica grave

Avvertenze e misure precauzionali

Fotosensibilità dopo il trattamento

I pazienti che ricevono Visudyne, dopo l’infusione diventano fotosensibili per 48 ore (si veda anche «Posologia eccessiva»). Durante questo periodo di tempo, i pazienti non devono esporre la cute non protetta, gli occhi o altre parti del corpo alla luce diretta del sole o alla luce artificiale intensa (come ad esempio lampade abbronzanti, lampade alogene a luce intensa o lampade ad alta potenza come quelle utilizzate nelle sale operatorie o negli studi dentistici). Analogamente, per 48 ore dopo il trattamento con Visudyne i pazienti non dovrebbero esporsi a lungo alla luce emessa da dispositivi medici, come ad esempio i pulsossimetri.

Se durante le prime 48 ore dopo il trattamento i pazienti devono stare all’aperto durante il giorno, dovrebbero proteggere la cute e gli occhi indossando un abbigliamento adeguato e occhiali da sole scuri. I prodotti solari protettivi anti-UV non offrono alcuna protezione contro le reazioni di fotosensibilità.

La normale illuminazione da interni non pone alcun rischio. Al contrario, i pazienti non dovrebbero stare al buio, ma esporsi alla normale illuminazione da interni, in quanto ciò accelera la degradazione della verteporfina, un processo chiamato fotoscolorimento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La verteporfina viene metabolizzata dal fegato ed espulsa con la bile. Nei pazienti con disfunzione epatica di media gravità, un trattamento con Visudyne deve essere valutato con attenzione, perché non sono ancora state raccolte esperienze con questi pazienti.

Acuità visiva

I pazienti che nel giro di una settimana dopo il trattamento hanno una grave perdita della vista (4 linee e più) dovrebbero essere sottoposti nuovamente al trattamento soltanto dopo che la vista abbia raggiunto il valore iniziale prima del trattamento, e dopo che il medico curante abbia valutato attentamente i potenziali benefici e i rischi.

Stravaso

Accertarsi di adottare un’accurata tecnica di infusione. Uno stravaso di Visudyne può provocare forte dolore, infiammazione, gonfiore, vescicazione, colorazione e necrosi cutanea a livello del sito di iniezione, in particolar modo quando l’area interessata è esposta alla luce. Per alleviare il dolore può essere necessario un trattamento analgesico. Se si verifica uno stravaso di Visudyne, è necessario interrompere immediatamente l’infusione e applicare una compressa fredda. Proteggere con cura dalla luce diretta l’area interessata fintanto che il gonfiore e l’alterazione di colore scompaiono. Per evitare uno stravaso, prima di iniziare l’infusione di Visudyne si deve creare un accesso venoso privo di difetti e tenerlo sotto controllo. Per l’infusione si dovrebbe scegliere la vena più grande del braccio, meglio se la vena cubitale; evitare le piccole vene del dorso della mano.

Sorveglianza medica durante l’infusione

In relazione con le infusioni di Visudyne sono stati riferiti casi di dolore al petto, reazioni vasovagali e reazioni di ipersensibilità. Sia reazioni vasovagali sia reazioni di ipersensibilità possono essere correlati a sintomi generalizzati quali sincope, sudorazione, vertigini, eruzione cutanea, disturbi della respirazione, sensazione di calore e alterazioni della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca. In rari casi queste reazioni possono essere gravi e potrebbero essere accompagnate anche da convulsioni. Durante l’infusione di Visudyne i pazienti devono essere sottoposti a sorveglianza medica.

Sono stati osservati casi di reazioni anafilattiche in pazienti che avevano ricevuto Visudyne. Se si verifica una reazione anafilattica o un’altra grave reazione allergica durante o dopo l’infusione, la somministrazione di Visudyne deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento appropriato.

Pazienti anestetizzati

Non ci sono dati clinici sull’uso di Visudyne in pazienti anestetizzati. Ad una concentrazione plasmatica massima 5 volte superiore a quella attesa nei pazienti trattati, la verteporfina ha scatenato in vitro una modesta attivazione del complemento nel sangue umano. In studi clinici non sono stati riscontrati casi di attivazione del complemento clinicamente rilevanti, tuttavia, dopo l’introduzione sul mercato, nell’ambito del monitoraggio dei rischi dei farmaci sono stati riferiti casi di reazioni anafilattiche.

Trattamento del secondo occhio

Negli studi clinici è stato trattato di volta in volta un solo occhio. Se però si ritiene necessario un trattamento del secondo occhio, il secondo occhio dovrebbe essere trattato con la luce immediatamente dopo aver applicato la luce al primo occhio, ma non oltre 20 minuti dopo l’inizio dell’infusione.

Pazienti con angina pectoris o con ipertensione arteriosa

Non vi sono esperienze cliniche su pazienti con angina pectoris instabile (stadio III o IV) e pazienti con ipertensione arteriosa incontrollata.

Interazioni

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni di farmaci nell’uomo. Numerosi farmaci possono influire sull’effetto di Visudyne in conseguenza del loro meccanismo d’azione. Qui di seguito si citano possibili esempi teorici.

Altri agenti fotosensibilizzanti

L’uso concomitante di altri agenti fotosensibilizzanti (ad esempio tetracicline, sulfamidici, fenotiazine, sulfanilurea, sostanze ipoglicemizzanti, diuretici tiazidici e griseofulvina) potrebbe aumentare la fotosensibilità.

Scavenger di radicali liberi

Sebbene non esistano evidenze cliniche, gli antiossidanti (ad esempio il beta-carotene) oppure i farmaci che catturano i radicali liberi (ad esempio dimetilsolfossido (DMSO), formiato, mannitolo, o alcol) potrebbero catturare le specie attivate dall’ossigeno generate dalla verteporfina e causare quindi una ridotta attività della verteporfina.

Farmaci che favoriscono l’assorbimento della verteporfina nell’endotelio vascolare

I farmaci come i calcio-antagonisti e la polimixina B così come una radioterapia possono alterare l’endotelio vascolare e quindi in caso di uso concomitante possono causare un aumentato assorbimento di verteporfina nei tessuti.

Farmaci che antagonizzano un’occlusione dei vasi sanguigni

Poiché il meccanismo d’azione prevalente della verteporfina è l’occlusione dei vasi sanguigni, in linea teorica esiste la possibilità che i principi attivi come i vasodilatatori e quelli che riducono la coagulazione ematica e l’aggregazione piastrinica (ad esempio l’inibitore del trombossano A2) antagonizzino l’effetto della verteporfina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili esperienze sufficienti sulla verteporfina nelle donne in gravidanza. In una specie animale (ratto) la verteporfina ha mostrato effetti teratogeni (si veda «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l’uomo non sono noti. Visudyne non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

La verteporfina e il suo metabolita biacido erano rilevabili nel latte materno. Dopo l’infusione di una quantità di 6 mg/m² a una donna in allattamento, la verteporfina è stata trovata in una concentrazione di fino al 66% delle corrispondenti concentrazioni plasmatiche (112,5 µg/ml), tuttavia nel giro di 24 ore è scesa al di sotto del limite di rilevabilità (2 ng/ml). Anche il metabolita biacido della verteporfina era rilevabile fino a 48 ore, ma aveva concentrazioni massime inferiori. La quantità di metabolita biacido escreta con il latte materno il giorno 2 dopo il trattamento (vale a dire, dall’ora 24 alla 48) è stata stimata a un massimo di 7,5 µg, che corrisponde a circa lo 0,075% della dose che era stata somministrata alla madre. Successivamente, la quantità di metabolita biacido si era abbassata giornalmente di circa il 50%. Per evitare eventuali effetti avversi nei bambini allattati, prima del trattamento con Visudyne si dovrebbe fare lo svezzamento oppure durante almeno 96 ore si dovrebbe prelevare il latte e gettarlo. In linea di principio, tuttavia, quando si decide la tempistica del trattamento, occorre valutare se i benefici del trattamento siano maggiori dello svantaggio di interrompere l'allattamento per il bambino.

Fertilità

Non ci sono dati sulla fertilità nell'uomo con verteporfina. Non sono stati accertati effetti sulla fertilità maschile o femminile nei ratti (si veda «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Visudyne ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo il trattamento con Visudyne, i pazienti possono manifestare disturbi della vista transitori come visiona anormale, riduzione dell’acuità visiva o difetti al campo visivo che possono compromettere la capacità di guidare l’automobile o di impiegare macchinari. I pazienti non devono guidare l’automobile o impiegare macchinari per tutto il tempo in cui questi sintomi persistono (si veda anche «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Frequenze

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 <1/10), non comune (≥1/1.000 <1/100), raro (≥1/10.000 <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

In studi clinici sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, che potrebbero essere ricondotti al trattamento con Visudyne. Inoltre, il seguente elenco comprende anche le reazioni avverse derivanti da esperienze di sorveglianza post-marketing (di seguito abbreviate con «PMS») con Visudyne. Poiché queste reazioni sono state segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni indeterminate, non è possibile stimare in modo affidabile le loro frequenze e quindi sono classificate come non nota.

Patologie del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità, talvolta con decorso grave (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»)^{1, 2}

Non nota (PMS): reazione anafilattica

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea^{1, 2}

Non comune: ipoestesia

Patologie dell’occhio

Comune: disturbi della vista, come visione indistinta, annebbiata, offuscata come pure lampi di luce, riduzione dell’acuità visiva³, difetti al campo visivo come aloni grigi o scuri, scotoma e macchie nere

Non comune: distacco della retina, emorragia retinica, emorragia del vitreo, edema retinico²

Raro: disturbi del flusso sanguigno nei vasi retinici o coroideali²

Non nota (PMS): lacerazioni dell’epitelio pigmentato retinico, edema maculare

Patologie cardiache

Non nota (PMS): frequenza cardiaca irregolare

Patologie vascolari

Comune: reazioni vasovagali (sincope/presincope) (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»)^{1, 2}

Non comune: ipertensione

Non nota (PMS): Variazioni della pressione arteriosa (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie delle vie respiratorie, del petto e del mediastino

Comune: dispnea^{1, 2}

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: reazioni di fotosensibilità (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»)

Non comune: prurito^{1, 2}, esantema^{1, 2}, orticaria^{1, 2}

Non nota (PMS): iperidrosi

Patologie muscolo-scheletriche, del tessuto connettivo e osteopatie

Comune: dolori di schiena, dolori al petto (talvolta con irraggiamento tra l’altro nel bacino o nel cingolo scapolare) che si manifestano soprattutto durante l’infusione

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Non nota (PMS): dolore pelvico

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia, dolore toracico², dolori locali, edemi, infiammazioni, stravaso (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»)

Non comune: piressia, sanguinamenti locali, colorazioni, reazioni di ipersensibilità

Non nota (PMS): malessere, vampate di calore, stordimento, vescicazione a livello del sito di iniezione, necrosi cutanea a livello del sito di iniezione

Studi

Comune: ipercolesterolemia

¹ Reazioni vasovagali (presincope) e reazioni di ipersensibilità sono state riferite in relazione a un trattamento con Visudyne. Nei sintomi generali rientrano: cefalea, malessere, sincopi, sudorazione profusa, vertigini, esantema, orticaria, prurito, dispnea, vampate di calore e variazioni della pressione arteriosa o della frequenza cardiaca. In rari casi queste reazioni possono essere gravi e potrebbero essere accompagnate da convulsioni.

² La classificazione della frequenza degli effetti indesiderati del farmaco, riferiti spontaneamente, si basa sull’analisi aggregata di studi clinici controllati con placebo in presenza di degenerazione maculare legata all'età e miopatia patologica.

³ Nel 2,1% dei pazienti trattati con verteporfina negli studi di fase III controllati con placebo e in meno dell’1% dei pazienti in studi clinici non controllati sono stati riferiti casi di acuità visiva gravemente ridotta, corrispondente a 4 linee o più, entro 7 giorni dopo il trattamento. Gli eventi si sono verificati principalmente in pazienti affetti soltanto da lesioni CNV occulte, provocate da AMD. In alcuni pazienti è stato riscontrato un parziale ripristino dell’acuità visiva.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati descritti casi di sovradosaggio. Un dosaggio eccessivo del farmaco e/o dell’applicazione della luce sull’occhio trattato può risultare in un disturbo della perfusione non selettivo dei vasi sanguigni retinici normali, per cui esiste la possibilità di una grave riduzione dell’acuità visiva.

Un dosaggio eccessivo del farmaco può prolungare di parecchi giorni il periodo di fotosensibilità del paziente. A una dose di circa 20 mg/m², vale a dire un dosaggio di 3 volte eccessivo, il periodo di fotosensibilità era aumentato a 6-7 giorni. In questi casi i pazienti dovrebbero pertanto prolungare il periodo durante il quale proteggere la cute e gli occhi dalla luce solare o dalla luce artificiale intensa, per un periodo proporzionale all’entità del sovradosaggio.

Proprietà/effetti

Codice ATC

S01LA01

Meccanismo d’azione/farmacodinamica

La verteporfina, denominata anche monoacidi derivati della benzoporfirina (BPD-MA), è disponibile come miscela 1:1 dei regioisomeri BPD-MA_C e BPD-MA_D ugualmente attivi. La verteporfina, un fotosensibilizzatore, viene attivata dalla luce. Dei regioisomeri è stato riferito che questi ultimi presentano proprietà fotodinamiche simili. Dopo l’attivazione tramite la luce e in presenza di ossigeno, la verteporfina forma prodotti citotossici. L’energia assorbita dalla porfirina viene trasmessa all’ossigeno, e si genera così un ossigeno singoletto molto reattivo, di vita breve. L’ossigeno singoletto provoca danni alle strutture biologiche entro il suo range di diffusione. Ciò provoca occlusioni vascolari locali, danni cellulari e, in determinate condizioni, apoptosi.

Il trattamento di patologie con fotosensibilizzatori e attivazione tramite la luce viene definito terapia fotodinamica (PDT). La dose raccomandata di verteporfina non è di per sé citotossica.

Nel plasma la verteporfina viene trasportata principalmente da LDL (lipoproteine a bassa densità). La selettività della terapia fotodinamica (PDT) sotto verteporfina si basa da un lato sull’esposizione localizzata alla luce, dall’altro lato si basa sull’assorbimento e la captazione rapidi e selettivi della verteporfina nelle cellule a rapida proliferazione compreso l’endotelio delle neovascolarizzazioni coroideali. Si suppone che questo accumulo sia da ricondurre all’espressione aumentata di recettori di LDL nelle cellule proliferanti.

Negli occhi di conigli e di scimmia con neovascolarizzazione coroideale (CNV), dopo una somministrazione per via endovenosa di verteporfina e un successivo trattamento con luce laser a 689 nm è stata riscontrata un’occlusione selettiva dei vasi neoformati, mentre i normali vasi coroideali di grandi dimensioni erano rimasti aperti. Dopo la terapia con Visudyne l’occlusione della neovascolarizzazione coroideale è stata confermata da angiografia a fluorescenza.

Farmacodinamica

Si veda «Meccanismo d’azione»

Efficacia clinica

Degenerazione maculare legata all'età con lesioni subfoveali prevalentemente classiche

Visudyne è stato studiato in due studi multicentrici, randomizzati, controllati con placebo, in doppio cieco BPD OCR 002 A e B (trattamento della degenerazione maculare legata all'età con terapia fotodinamica [TAP] A e B). Agli studi hanno preso parte in totale 609 pazienti (402 Visudyne, 207 placebo).

Scopo degli studi era dimostrare l’efficacia e la sicurezza a lungo termine della terapia fotodinamica (PDT) con verteporfina nel limitare la diminuzione di acuità visiva in pazienti con neovascolarizzazione coroideale (CNV) subfoveale conseguente a degenerazione maculare legata all'età (AMD).

La variabile primaria di efficacia era la percentuale di responder, definita come la proporzione di pazienti che il 12° mese dopo l’inizio del trattamento avevano perso meno di 15 lettere (pari a 3 linee) di acuità visiva (misurata con tavole ETDRS) rispetto ai valori iniziali.

Per il trattamento valevano i seguenti criteri di inclusione: pazienti di età superiore a 50 anni, presenza di CNV secondaria a AMD, presenza dei classici componenti di lesione della CNV (definita come area ben delineata nel fluorangiogramma), CNV localizzata subfoveale (centro geometrico della zona avascolare foveale incluso), area di CNV classica e occulta ≥ 50% della superficie totale della lesione, dimensione lineare massima dell’intera lesione ≤ 9 aree papillari [secondo i criteri del Macular Photocoagulation Study (MPS)] ed un’acuità visiva al meglio della correzione compresa tra 34 e 73 lettere (vale a dire circa 20/40 e 20/200) nell’occhio trattato. La presenza di lesioni CNV occulte (fluorescenza non ben delineata nell’angiogramma) non era criterio di esclusione.

I risultati indicano che, dopo 12 mesi, Visudyne era statisticamente superiore al placebo in termini di percentuale di pazienti che rispondeva al trattamento. Gli studi hanno dimostrato una differenza del 15% tra i gruppi di trattamento (il 61% per i pazienti trattati con Visudyne rispetto al 46% dei pazienti trattati con placebo, p < 0,001, analisi ITT). Questa differenza del 15% tra i gruppi di trattamento si era confermata dopo 24 mesi (il 53% di Visudyne contro il 38% di placebo, p < 0,001).

Il sottogruppo di pazienti con lesioni CNV prevalentemente classiche (la componente classica comprendeva il 50% o più della superficie della lesione totale) (n = 243; Visudyne 159, placebo 84) era quello che più facilmente presentava un maggior beneficio dal trattamento. Dopo 12 mesi questi pazienti presentavano una differenza del 28% tra i gruppi di trattamento (il 67% per i pazienti che erano stati trattati con Visudyne rispetto al 39% dei pazienti trattati con placebo, p < 0,001); questo risultato positivo è stato mantenuto anche dopo 24 mesi (il 59% contro il 31%, p < 0,001).

Nei pazienti che avevano proseguito il trattamento come previsto (studio TAP), i dati di osservazione a lungo termine hanno mostrato che la condizione dopo 24 mesi era stata mantenuta per il periodo di 60 mesi.

Nello studio TAP il numero medio di trattamenti per tutti i tipi di lesioni nel primo anno dopo la prima diagnosi era di 3,5 e nel secondo anno 2,4 per la fase randomizzata, controllata con placebo e 1,3 il terzo anno, 0,4 il quarto anno e 0,1 il quinto anno per la fase di estensione in aperto.

Non sono stati accertati ulteriori rischi per la sicurezza.

Degenerazione maculare legata all'età con CNV occulta senza componente classica

Due studi multicentrici, controllati con placebo, randomizzati, in doppio cieco, della durata di di 24 mesi BPD OCR 003 AMD (Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD]) e BPD OCR 013 (Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]) sono stati condotti in pazienti con AMD, in cui la CNV subfoveale aveva solo lesioni occulte senza componente classica.

In uno studio (BPD OCR 003 AMD) dopo due anni era stato mostrato un beneficio di trattamento statisticamente significativo; questo beneficio statisticamente significativo tuttavia non era stato confermato nel secondo studio (BPD OCR 013). Il beneficio di Visudyne non è stato dimostrato in modo continuo in questa popolazione di pazienti. I dettagli dei risultati degli studi sono riassunti qui di seguito.

Lo studio BPD OCR 003 AMD ha arruolato pazienti con una CNV occulta subfoveale senza componente classica, con una acuità visiva di > 50 lettere (20/100), oppure con CNV con componente classica e una acuità visiva di > 70 lettere (20/40).

Le lesioni con CNV occulta senza CNV subfoveale classica contenevano sangue oppure presentavano una progressione della malattia entro gli ultimi 3 mesi prima della randomizzazione. La progressione della malattia è stata definita come una perdita documentata di 6 lettere o più dell’acuità visiva al meglio della correzione (tavola ETDRS) oppure una prova documentata di una crescita della lesione (diametro lineare massimo) del 10% o più nella fluorangiografia. In questo studio sono stati arruolati 339 pazienti (225 verteporfina, 114 placebo). I parametri di efficacia erano gli stessi dello studio BPD OCR 002 (si veda sopra).

Dopo 12 mesi lo studio non mostrava risultati statisticamente significativi relativamente alle variabili primarie di efficacia (percentuale di responder il 49,3% contro il 45,6%, p = 0,517). Dopo 24 mesi è stata riscontrata una differenza statisticamente significativa del 12,9% a favore di Visudyne in confronto al placebo (il 46,2% contro il 33,3%, p = 0,023). Un gruppo di pazienti con CNV occulta senza componente classica (n = 258) ha mostrato una differenza statisticamente significativa del 13,7% a favore di Visudyne in confronto al placebo (il 45,2% contro il 31,5%, p = 0,032).

Lo studio BPD OCR 013 ha arruolato pazienti con una CNV occulta subfoveale senza componente classica con un’acuità visiva di 73-34 lettere (20/40 – 20/200). I pazienti con lesioni > 4 aree papillari (MPS) dovevano avere un’acuità visiva di < 65 lettere (<20/50) prima dell’inizio del trattamento. In questo studio sono stati arruolati 364 pazienti (244 verteporfina, 120 placebo). Il parametro primario di efficacia era lo stesso degli studi BPD OCR 002 e BPD OCR 003 AMD (si veda sopra), ed era stato definito un ulteriore endpoint dopo 24 mesi. È stato definito inoltre un ulteriore parametro di efficacia: la percentuale di pazienti che dopo 12 e 24 mesi presentava una perdita di acuità visiva pari a meno di 30 lettere (corrispondente a 6 linee) rispetto al valore iniziale. Lo studio non ha mostrato risultati statisticamente rilevanti in relazione al parametro primario di efficacia dopo 12 mesi (percentuale di pazienti che avevano perso meno di 15 lettere 62,7% contro 55,0%, p = 0,158; percentuale di pazienti che avevano perso meno di 30 lettere 84,0% contro 83,3%, p = 0,868) oppure dopo 24 mesi (percentuale di pazienti che avevano perso meno di 15 lettere 53,3% contro 47,5%, p = 0,300; percentuale di pazienti che avevano perso meno di 30 lettere 77,5% contro 75,0%, p = 0,602).

Miopia patologica

È stato effettuato uno studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo BPD OCR 003 PM (Verteporfin in Photodynamic Therapy-Pathologic Myopia [VIP-PM]) in pazienti con neovascolarizzazione coroideale subfoveale secondaria a miopia patologica. Nello studio sono stati arruolati in totale 120 pazienti (81 Visudyne, 39 placebo). La posologia e i ritrattamenti sono stati eseguiti analogamente agli studi AMD.

Dopo 12 mesi è emerso un vantaggio di Visudyne per l’endpoint primario di efficacia (percentuale di pazienti con una perdita di acuità visiva inferiore a 3 linee) – 86% per Visudyne contro 67% per placebo, p = 0,011. La percentuale di pazienti con una perdita di acuità visiva inferiore a 1,5 linee era del 72% per Visudyne e del 44% per il placebo (p = 0,003).

Dopo 24 mesi il 79% dei pazienti trattati con Visudyne contro il 72% dei pazienti trattati con placebo aveva avuto una perdita di acuità visiva inferiore a 3 linee (p = 0,38). La percentuale di pazienti con una perdita di acuità visiva inferiore a 1,5 linee era del 64% per Visudyne e del 49% per il placebo (p = 0,106).

Ciò suggerisce che il beneficio potrebbe ridursi nel tempo.

Nei pazienti che dopo 24 mesi di trattamento erano di nuovo trattati con Visudyne (studio VIP-PM) come previsto, i dati di osservazione a lungo termine hanno mostrato che la condizione dopo 24 mesi era stata mantenuta per il periodo di 60 mesi.

Nello studio VIP-PM in presenza di miopia patologica, il numero medio di trattamenti nel primo anno dopo la prima diagnosi era 3,5 e il secondo anno 1,8 e il terzo anno 0,4, il quarto anno era 0,2, e il quinto anno 0,1.

Non sono stati accertati ulteriori rischi per la sicurezza.

Sindrome dell’istoplasmosi oculare

Uno studio in aperto BPD OCR 004 (Visudyne in Ocular Histoplasmosis [VOH]) è stato condotto su pazienti con sindrome dell’istoplasmosi oculare. Nello studio sono stati trattati con Visudyne 26 pazienti in totale. La posologia e i ritrattamenti sono stati eseguiti analogamente agli studi AMD. Dopo la terapia con Visudyne il 54% dei pazienti dopo 9 mesi mostrava un miglioramento dell’acuità visiva di 7 o più lettere in confronto al valore iniziale. Il 33% dei pazienti aveva ottenuto addirittura un miglioramento dell’acuità visiva di 15 o più lettere. Uno studio controllato sull’utilizzo di Visudyne nella sindrome dell’istoplasmosi oculare non è disponibile.

Nei pazienti che dopo 24 mesi di trattamento erano di nuovo trattati con Visudyne (studio VOH) come previsto, i dati di osservazione a lungo termine hanno mostrato che la condizione dopo 24 mesi era stata mantenuta per il periodo di 48 mesi.

Nello studio VOH in presenza di presunta sindrome dell’istoplasmosi oculare, il numero medio di trattamenti nel primo anno dopo la prima diagnosi era 2,9, il secondo anno 1,2, il terzo anno 0,2, e il quarto anno 0,1.

Non sono stati accertati ulteriori rischi per la sicurezza.

Farmacocinetica

I due regioisomeri della verteporfina presentano proprietà farmacocinetiche simili in termini di distribuzione ed eliminazione. Pertanto, dal punto di vista farmacocinetico, i due isomeri sono considerati interamente come verteporfina.

Assorbimento

Nessun dato

Distribuzione

Dopo un’infusione di 10 minuti di 6 mg o 12 mg di verteporfina/m² di superficie corporea il valore C_max è rispettivamente di circa 1,5 e 3,5 µg/ml. Dopo un’infusione di dieci minuti nell’intervallo di dosaggio di 3-14 mg/m² sono stati riferiti un volume di distribuzione in stato stazionario di circa 0,60 l/kg e una clearance di circa 101 ml/ora/kg.

Ad ogni concentrazione plasmatica di Visudyne controllata, è stato accertato uno scostamento interindividuale pari a un massimo di 2 volte della concentrazione plasmatica a C_max (immediatamente dopo la fine dell’infusione) e al momento dell’applicazione della luce.

Per entrambi i regioisomeri, C_max e il valore AUC erano proporzionali alla dose. I valori C_max misurati alla fine dell’infusione per il regioisomero BPD-MA_D erano più alti che per BPD-MA_C, il che potrebbe essere dovuto a un trasferimento più rapido di BPD-MA_D dal veicolo lipidico alle lipoproteine. I valori AUC erano simili per entrambi i regioisomeri.

La distribuzione di verteporfina dopo iniezione in bolo della dose raccomandata (in generale ben tollerabile) può avere luogo in modo differente, e quindi compromettere l’efficacia ottimale del trattamento con luce laser.

Le cellule che assorbono concentrazioni più alte di verteporfina (cellule proliferanti) trattengono anche quantità relativamente più alte di farmaco. Esami angiografici per la distribuzione negli occhi dei primati hanno mostrato che la verteporfina era stata assorbita selettivamente e rapidamente dai vasi neoformati della coroide e in modesta misura attraverso l’epitelio pigmentato retinico. Altre strutture oculari trattengono soltanto piccole quantità.

Il 90% della verteporfina si associa al plasma e il 10% alle cellule ematiche, di cui solo una piccolissima frazione è legata alla membrana. Nel plasma umano il 90% della verteporfina si associa alle frazioni lipoproteiche e circa il 6% all’albumina.

Il volume di distribuzione dei due isomeri era pari a 0,5 l/kg.

Metabolismo

Il 5-10% della dose di partenza della verteporfina, mediante idrolisi del suo gruppo estere, viene metabolizzato al derivato biacido di benzoporfirina (BPD-DA). Anche BPD-DA è un fotosensibilizzatore.

Eliminazione

L’emivita plasmatica era di circa 6-7 ore per BPD-MA_C e di circa 4-6 ore per BPD-MA_D. L’eliminazione avviene prevalentemente per via biliare.

Nei ratti circa il 90% della dose endovenosa di ¹⁴C-BPD-MA era stata espulsa con le feci entro 7 giorni. Meno dell’1% di radioattività è stata espulsa con le urine.

Cinetica die gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Il C_max per la verteporfina è leggermente più alto (il 26% per la dose proposta di 6 mg/m²) negli anziani rispetto a quello riscontrato in volontari sani giovani, e ciò può portare a un’esposizione più alta. La rilevanza clinica di questa differenza legata all’età è modesta, in quanto la valutazione del rischio/beneficio in questa popolazione bersaglio è favorevole.

Insufficienza epatica

L’emivita media di BPD-MA_D nei soggetti con epatite virale cronica senza insufficienza rilevabile clinicamente e da esami di laboratorio era di circa 6,5 ore e nei soggetti senza malattia epatica era di circa 4,7 ore (differenza statisticamente rilevante; p < 0,05). I valori AUC medi nei soggetti con malattie epatiche erano fino a 1,5 volte più alti che nei volontari senza malattie epatiche. Questa differenza non è clinicamente rilevante e non richiede un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica leggeri. I soggetti con insufficienza epatica moderata e grave non sono stati studiati.

Insufficienza renale

Non sono segnalati studi di farmacocinetica della verteporfina nei pazienti con insufficienza renale. L’eliminazione per via renale della verteporfina e dei suoi metaboliti è minima (< 1% della dose di verteporfina). Pertanto, alterazioni clinicamente significative dell’esposizione con la verteporfina in pazienti con insufficienza renale sono improbabili.

Gruppi etnici/razze

È stato riferito che la farmacocinetica della verteporfina è simile nei maschi sani caucasici e giapponesi a una dose di 6 mg/m² dopo un’infusione di 10 minuti.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione unica e per somministrazione ripetuta

La tossicità acuta e dipendente dalla luce della verteporfina è caratterizzata da un grave danno ai tessuti localizzato, dipendente dalla dose, che si manifesta come conseguenza dell’effetto farmacologico della PDT con la verteporfina. Le tossicità che si sono manifestate dopo dosi ripetute di verteporfina in assenza di luce, interessavano principalmente il sistema emopoietico. L’entità e il livello di gravità di questi effetti sono stati costanti durante l’intera durata di tutti gli studi e dipendevano dalla dose di farmaco e dalla durata di applicazione.

Tossicità per la riproduzione

In ratte gravide, dosi di verteporfina per via endovenosa di 10 mg/kg/die (circa 40 volte l’esposizione umana con 6 mg/m² (basato su AUC_inf) in femmine di ratto) sono state accompagnate da un’aumentata incidenza di anoftalmie/microftalmie. Dosi di 25 mg/kg/die (circa 125 volte l’esposizione umana con 6 mg/m² (basato su AUC_inf) in femmine di ratto) sono state accompagnate da un’aumentata incidenza di costole ondulate e anoftalmie/microftalmie. Nei conigli, a dosi fino a 10 mg/kg/die (circa 20 volte l’esposizione umana con 6 mg/m² (basato sulla superficie corporea)) non sono stati riscontrati effetti teratogeni.

Nei ratti, dopo dosi di verteporfina per via endovenosa fino a 10 mg/kg/die (circa 60 e 40 volte l'esposizione umana con 6 mg/m² (basato su AUC_inf) in ratti maschi e femmine) non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità maschile o femminile.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale cancerogeno della verteporfina.

Mutagenicità

La verteporfina, sia in assenza di luce sia sotto l’effetto della luce non si è rivelata genotossica nei consueti studi di genotossicità. Secondo i rapporti, la terapia fotodinamica (PDT) tuttavia come effetto di classe provoca danni al DNA tra cui rotture di filamenti di DNA, siti labili agli alcali, degradazione del DNA e legami crociati DNA-proteina, che possono portare ad aberrazioni cromosomiche, scambio tra cromatidi fratelli (SCE) e mutazioni. Non è noto come il potenziale per danni al DNA con i principi attivi della PDT possa influire sul rischio per l’uomo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Visudyne nelle soluzioni di NaCl forma un precipitato. Non utilizzare soluzioni di NaCl o altre soluzioni parenterali. Poiché non sono stati eseguiti studi di compatibilità, Visudyne non deve essere mischiato con altri farmaci, ad eccezione delle sostanze citate nella sezione «Manipolazione e smaltimento» (si veda di seguito).

Stabilità

Si può usare il flacone di Visudyne solo fino alla data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita è stata dimostrata per 4 ore a una temperatura di 25°C. Dal punto di vista microbiologico, il farmaco dovrebbe essere utilizzato immediatamente; se non lo si utilizza immediatamente, occorre conservarlo al riparo dalla luce e a temperature inferiori a 25°C fino al momento dell’utilizzo, che deve avvenire entro 4 ore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare il prodotto confezionato a temperatura ambiente (15-25 °C) e al riparo dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Manipolazione e smaltimento

Visudyne viene sciolto in 7,0 ml di acqua per preparazioni iniettabili, per ottenere 7,5 ml di una soluzione concentrata di 2,0 mg/ml.

Visudyne ricostituito è una soluzione opaca di colore verde scuro. Prima della somministrazione, si raccomanda di controllare visivamente Visudyne ricostituito per individuare l'eventuale presenza di materie in sospensione e un’alterazione del colore.

La quantità necessaria di soluzione di Visudyne viene diluita con destrosio al 5% in soluzione per preparazioni iniettabili fino a un volume finale di 30 ml, per raggiungere la posologia di 6 mg/m² di superficie corporea (si veda «Posologia/impiego»). Non utilizzare alla luce diretta intensa! Non utilizzare soluzione di NaCl (si veda «Incompatibilità»).

Si raccomanda di utilizzare un filtro per infusione standard con membrane filtranti idrofile (ad esempio polietersulfone) e pori di grandezza non inferiore a 1,2 µm.

Nel caso in cui venga versato del liquido, raccoglierlo e asciugare i residui con un panno umido. Evitare il contatto con gli occhi e con la cute. Si raccomanda l’uso di guanti di gomma e di una protezione per gli occhi.

Numero dell’omologazione

55269 (Swissmedic)

Confezioni

Visudyne: 1 flacone [A]

Titolare dell’omologazione

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen

Stato dell’informazione

Settembre 2021