Ocrevus^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Ocrelizumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Forma farmaceutica endovenosa (e.v.)

Natrii acetas trihydricus 21,4 mg (equivalente a 3,6 mg di sodio per flacone), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (ottenuto da mais modificato con tecnologia genetica), aqua ad iniectabile.

1 ml concentrato contiene 0,36 mg di sodio.

Un flacone (10 ml) contiene 3,6 mg di sodio.

Forma farmaceutica sottocutanea (s.c.)

Hyaluronidasum humanum (rHuPH20), natrii acetas trihydricus 50,1 mg (equivalente a 8,4 mg di sodio per flacone), acidum aceticum glaciale, α,α-trehalosum dihydricum, polysorbatum 20 (ottenuto da mais modificato con tecnologia genetica), L-methioninum, aqua ad iniectabile.

1 ml di soluzione contiene 0,37 mg di sodio.

Un flacone (23 ml) contiene 8,4 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Ocrevus, forma farmaceutica endovenosa (e.v.): concentrato per soluzione per infusione

1 flacone da 10 ml contiene 300 mg di ocrelizumab (in un flacone da 15 ml).

Ocrevus concentrato per la preparazione di un'infusione endovenosa (e.v.) è una soluzione monouso limpida o leggermente opalescente e da incolore a marrone chiaro con 30 mg/ml di ocrelizumab.

Ocrevus sottocutaneo, forma farmaceutica sottocutanea (s.c.): soluzione iniettabile

1 flacone da 23 ml contiene 920 mg di ocrelizumab (in un flacone da 50 ml). Ocrevus soluzione per iniezione sottocutanea (s.c.) è una soluzione limpida o leggermente opalescente e da incolore a marrone chiaro, senza conservanti, in flaconi sterili pronti per l'uso, apirogeni, monodose con 40 mg/ml di ocrelizumab.

Ocrevus s.c. contiene ialuronidasi umana ricombinante (rHuPH20) alla concentrazione di 1000 U/ml. Questo enzima, se somministrato per via sottocutanea, aumenta la distribuzione e l'assorbimento dei medicamenti utilizzati in concomitanza.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ocrevus è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla (SM) recidivante in fase attiva.

Ocrevus è indicato per il trattamento di pazienti adulti con sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP), per rallentare la progressione della malattia e ridurre il peggioramento della velocità di cammino.

Ocrevus è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) in fase attiva.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Ocrevus e.v. o Ocrevus s.c. deve essere iniziato e monitorato da un neurologo o neuropediatra esperto nel trattamento di pazienti con SM.

I pazienti adulti possono iniziare il trattamento con Ocrevus e.v. o s.c.. I pazienti che al momento ricevono Ocrevus e.v., possono proseguire il trattamento con Ocrevus e.v. o Ocrevus s.c..

I pazienti pediatrici possono essere trattati solo con Ocrevus e.v..

È importante controllare l'etichettatura del prodotto per assicurarsi che il paziente riceva la forma farmaceutica corretta (Ocrevus e.v. o Ocrevus s.c.), in conformità con la prescrizione e con il modo di somministrazione corretto.

Ocrevus e.v.

Le infusioni di Ocrevus e.v. devono essere somministrate sotto la stretta e diretta supervisione di operatori sanitari esperti.

Nell'eventualità di gravi effetti indesiderati, come gravi reazioni all'infusione o reazioni di ipersensibilità, devono essere disponibili e pronti per l'uso strumenti medici adeguati, inclusa un'attrezzatura completa per la rianimazione e medicamenti quali epinefrina (adrenalina), antistaminici e glucocorticoidi.

Nei pazienti che sviluppano gravi sintomi polmonari come broncospasmo o esacerbazione dell'asma, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e permanentemente. Dopo la somministrazione di un trattamento sintomatico, il paziente deve essere monitorato fino alla completa scomparsa dei sintomi polmonari, perché dopo un iniziale miglioramento dei sintomi clinici può verificarsi un peggioramento.

Durante l'infusione di Ocrevus e.v. può insorgere un'ipotensione come sintomo di una reazione correlata all'infusione. Si deve quindi prendere in considerazione la sospensione del trattamento antipertensivo 12 ore prima e durante ogni infusione di Ocrevus e.v.. Ocrevus e.v. viene somministrato come infusione endovenosa (e.v.) attraverso una linea di infusione separata. Ocrevus e.v. non deve essere somministrato come iniezione e.v. rapida o in bolo, né infuso non diluito.

Come diluente si impiega una soluzione isotonica (allo 0,9%) di sodio cloruro. Qualora l'infusione e.v. non possa essere completata nello stesso giorno, il liquido rimanente nella sacca di infusione deve essere smaltito (cfr. «Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento», «Indicazioni per la manipolazione e lo smaltimento»).

Tutti i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per almeno un'ora dopo la fine dell'infusione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Reazioni correlate all'infusione e Reazioni all'iniezione»).

Pretrattamento per la riduzione di possibili reazioni correlate all'infusione

Prima di ogni infusione e.v. di Ocrevus, per ridurre la frequenza e la gravità delle reazioni correlate all'infusione, occorre somministrare una premedicazione con metilprednisolone e.v. (o equivalente) e un antistaminico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») (cfr. tabella 1). Si può anche prendere in considerazione una premedicazione con un antipiretico prima di ogni infusione e.v. di Ocrevus (cfr. tabella 1).

Tabella 1: Premedicazione prima dell'infusione e.v. di Ocrevus

Dose raccomandata

Nei pazienti adulti, Ocrevus e.v. viene somministrato ogni 6 mesi come infusione endovenosa a una dose di 600 mg.

Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 12 anni, Ocrevus e.v. viene somministrato ogni 6 mesi come infusione endovenosa. La dose raccomandata dipende dal peso corporeo del paziente:

·pazienti pediatrici con peso corporeo da 25 kg a meno di 35 kg: 300 mg.

·pazienti pediatrici con peso corporeo pari o superiore a 35 kg: 600 mg.

I pazienti pediatrici che iniziano con una dose di 300 mg e successivamente raggiungono un peso corporeo stabile pari o superiore a 35 kg devono passare alla dose di 600 mg.

Somministrazione di Ocrevus e.v.

Ocrevus e.v. non è destinato all'uso sottocutaneo.

Pazienti adulti

Inizio della terapia

La dose iniziale (dose 1) di 600 mg viene somministrata in due infusioni e.v. separate, ossia sotto forma di due infusioni da 300 mg ciascuna, somministrate a distanza di due settimane.

Terapia di mantenimento

Le successive dosi di Ocrevus e.v. vengono somministrate a intervalli di 6 mesi, ciascuna come dose singola di 600 mg in un'unica infusione e.v. (cfr. tabella 2).

Se i pazienti non hanno sviluppato gravi reazioni correlate all'infusione (infusion-related reaction, IRR) in occasione di precedenti infusioni di Ocrevus e.v., la durata di infusione delle dosi successive può essere ridotta (a 2 ore) (cfr. tabella 2, opzione 2).

Tra le dosi singole di Ocrevus deve essere mantenuto un intervallo di almeno 5 mesi.

Tabella 2: Dose e regime terapeutico di Ocrevus e.v. in pazienti adulti

* Le soluzioni per infusione e.v. di Ocrevus vengono preparate diluendo il medicamento a una concentrazione finale di circa 1,2 mg/ml in una sacca per infusione contenente sodio cloruro allo 0,9% (cfr. «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione» e «Smaltimento»).

** La prima dose successiva (infusione singola) deve essere somministrata 6 mesi dopo l'infusione 1 della dose iniziale.

Pazienti pediatrici

Dose iniziale

La dose iniziale viene somministrata in base al peso corporeo del paziente, suddivisa in due distinte infusioni endovenose dello stesso dosaggio, con un intervallo di 2 settimane tra l'una e l'altra (cfr. tabella 3).

Dosi successive

Le dosi successive di Ocrevus e.v. vengono somministrate ogni 6 mesi sotto forma di singola infusione endovenosa da 300 mg o 600 mg, a seconda del peso corporeo del paziente (cfr. tabella 3).

I pazienti pediatrici che raggiungono un peso corporeo di 35 kg devono passare alla dose di 600 mg (cfr. tabella 3).

Tra le singole dosi di Ocrevus deve essere mantenuto un intervallo di almeno 5 mesi.

Tabella 3: Dose e regime terapeutico di Ocrevus e.v. in pazienti pediatrici

* Le soluzioni per infusione e.v. di Ocrevus vengono preparate diluendo il medicamento a una concentrazione finale di circa 0,6 mg/ml o 1,2 mg/ml in una sacca per infusione contenente sodio cloruro allo 0,9% (cfr. «Altre indicazioni», «Indicazioni per la manipolazione» e «Smaltimento»).

** La prima infusione singola deve essere somministrata 6 mesi dopo l'infusione 1 della dose iniziale.

Un'infusione da 600 mg più breve (di 2 ore) non è stata studiata nei pazienti pediatrici.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Aggiustamento della dose durante il trattamento

L'aggiustamento della dose di Ocrevus e.v. non è stato studiato e non è raccomandato in caso di normale tollerabilità.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Reazioni correlate all'infusione

Il trattamento con Ocrevus e.v. è associato a reazioni correlate all'infusione che possono essere accompagnate dal rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici. In generale, in caso di insorgenza di reazioni correlate all'infusione, occorre attenersi alle seguenti linee guida per l'aggiustamento della dose. Per maggiori informazioni sulle reazioni correlate all'infusione consultare «Avvertenze e misure precauzionali, Reazioni correlate all'infusione e Reazioni all'iniezione».

Reazioni correlate all'infusione potenzialmente fatali

Se insorgono segni di reazioni correlate all'infusione potenzialmente fatali o invalidanti, p. es. ipersensibilità acuta o sindrome da distress respiratorio acuto, l'infusione di Ocrevus e.v. deve essere immediatamente interrotta. Il paziente deve ricevere un trattamento di supporto adeguato. In questi pazienti il trattamento con Ocrevus e.v. deve essere interrotto permanentemente e non può essere ripreso.

Reazioni correlate all'infusione di grave entità

Se insorge una reazione correlata all'infusione di grave entità o un complesso di sintomi con arrossamento cutaneo, febbre e mal di gola, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico. L'infusione può essere ripresa solo dopo la scomparsa di tutti i sintomi. L'infusione deve essere ripresa con una velocità pari alla metà di quella utilizzata all'inizio della reazione all'infusione.

Reazioni correlate all'infusione da lievi a moderate

Nel caso in cui il paziente sviluppi una reazione correlata all'infusione da lieve a moderata (p. es. cefalea), la velocità di infusione deve essere ridotta alla metà di quella utilizzata all'inizio della reazione all'infusione. Tale riduzione della velocità deve essere mantenuta per almeno 30 minuti. In seguito, se tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata nuovamente al valore previsto inizialmente per il paziente.

Ocrevus s.c. in pazienti adulti

La prima somministrazione può essere eseguita esclusivamente sotto osservazione clinica con assistenza medica adeguata, per poter gestire le reazioni gravi come reazioni all'iniezione, reazioni di ipersensibilità e/o reazioni anafilattiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Reazioni correlate all'infusione e Reazioni all'iniezione»).

Ocrevus s.c. non è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici.

Pretrattamento contro le reazioni all'iniezione

Poco prima di ogni iniezione di Ocrevus s.c. occorre somministrare i seguenti due pretrattamenti per ridurre il rischio di reazioni all'iniezione locali o sistemiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Reazioni correlate all'infusione e Reazioni all'iniezione»):

·20 mg di desametasone orale (o equivalente)

·antistaminico orale (ad es. desloratadin o equivalente).

In aggiunta si può prendere in considerazione anche la somministrazione di un antipiretico (ad es. paracetamolo) poco prima di ogni somministrazione di Ocrevus s.c..

Somministrazione di Ocrevus s.c.

Ocrevus s.c. non è destinato all'uso endovenoso e deve sempre essere somministrato come iniezione sottocutanea da un operatore sanitario esperto (cfr. «Indicazioni per la manipolazione» e «Smaltimento»). Togliere Ocrevus s.c. dal frigorifero prima dell'uso e lasciare che la soluzione arrivi a temperatura ambiente.

Quando viene somministrata la dose iniziale, è raccomandato un monitoraggio di almeno un'ora dopo l'iniezione, con accesso a un supporto medico adeguato per il trattamento di reazioni all'iniezione gravi. Alle somministrazioni successive la necessità e la durata del monitoraggio sono a discrezione del medico curante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Vengono somministrati 23 ml (920 mg) di soluzione di Ocrevus s.c. nel corso di circa 10 minuti per via sottocutanea nell'addome, se possibile mediante l'utilizzo di un set per infusione s.c. (ad es. con winged/butterfly). L'eventuale volume residuo che rimane nel set di infusione s.c. NON deve essere somministrato al paziente.

L'iniezione deve essere effettuata nell'addome, evitando una zona di 5 cm intorno all'ombelico. Le iniezioni di Ocrevus s.c. non vanno eseguite in punti in cui la pelle è arrossata, sensibile o indurita, o dove vi sia un ematoma, o in presenza di nei o cicatrici.

Dose e piano di trattamento

Ocrevus s.c. è somministrato ogni 6 mesi come iniezione sottocutanea di 920 mg.

Non è necessaria alcuna ripartizione della dose iniziale o delle dosi successive in iniezioni separate.

Tra ogni somministrazione di Ocrevus s.c. deve essere mantenuto un intervallo di almeno 5 mesi.

Ocrevus e.v. e s.c.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Ocrevus non sono state studiate formalmente in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. I pazienti con lievi disfunzioni epatiche sono stati inclusi negli studi clinici. Non sono disponibili esperienze con pazienti affetti da insufficienza epatica moderata o grave. Ocrevus è un anticorpo monoclonale e viene eliminato mediante catabolismo (piuttosto che attraverso il metabolismo epatico). Pertanto non si prevede che sia necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali, Disturbi della funzionalità epatica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di Ocrevus non sono state studiate formalmente in pazienti con disturbi della funzionalità renale. I pazienti con insufficienza renale di lieve entità sono stati inclusi negli studi clinici. Non sono disponibili esperienze con pazienti affetti da insufficienza renale moderata o grave. Ocrevus è un anticorpo monoclonale e viene eliminato mediante catabolismo (piuttosto che tramite escrezione renale). Pertanto non si prevede che sia necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica, Cinetica di gruppi di pazienti speciali, Disturbi della funzionalità renale»).

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Ocrevus nei pazienti > 55 anni di età non sono state dimostrate.

Pazienti pediatrici

Ocrevus s.c. non è omologato per l'uso in pazienti pediatrici. Non sono disponibili dati in merito.

Ocrevus e.v. non è omologato per l'uso in pazienti pediatrici di età inferiore a 12 anni.

Sono disponibili dati limitati in pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 12 anni (cfr. «Effetti indesiderati», «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati in pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni.

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose programmata di Ocrevus non viene somministrata, deve essere recuperata il prima possibile, senza attendere la successiva somministrazione programmata. Tra le somministrazioni delle dosi di Ocrevus deve essere mantenuto l'intervallo tra i trattamenti di 6 mesi (almeno 5 mesi).

Controindicazioni

Ipersensibilità a ocrelizumab o una delle sostanze ausiliarie

Pazienti con grave insufficienza cardiaca (stadio NYHA IV)

Pazienti con grave immunosoppressione, inclusi i pazienti in terapia immunosoppressiva (escluse le terapie sintomatiche con corticosteroidi per le recidive) o il cui sistema immunitario è indebolito a causa di precedenti terapie (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Trattamento con immunosoppressori prima, durante o dopo la terapia con Ocrevus»)

Presenza di un'infezione attiva (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Presenza di neoplasie maligne attive, esclusi i pazienti con carcinoma basocellulare

Inizio della terapia durante una gravidanza

Avvertenze e misure precauzionali

Prima di ogni infusione, il personale medico deve assicurarsi che il paziente abbia letto e compreso le informazioni sulla sicurezza.

Reazioni correlate all'infusione (IRR) e reazioni all'iniezione (IR)

Le IRR sono associate alla somministrazione di Ocrevus e.v. e le IR alla somministrazione di Ocrevus s.c.. Le IRR e le IR possono essere collegate al rilascio di citochine e/o altri mediatori chimici. I medici dovrebbero informare i pazienti in modo esaustivo della possibilità che compaiano IRR e IR durante o nel corso delle 24 ore successive alla somministrazione del trattamento.

Possono insorgere anche reazioni di ipersensibilità (reazioni allergiche acute al medicamento). Le IRR e le IR sono clinicamente indistinguibili dalle reazioni di ipersensibilità acute di tipo 1 (IgE-mediate) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Reazioni di ipersensibilità»).

Per quanto concerne il pretrattamento per ridurre la frequenza e la gravità delle IRR e il rischio di IR, cfr. «Posologia/impiego»).

Reazioni correlate all'infusione con la somministrazione di Ocrevus e.v.

I sintomi di reazioni correlate all'infusione possono insorgere durante qualsiasi infusione, ma vengono registrati più frequentemente durante la prima infusione (cfr. «Effetti indesiderati»). Queste reazioni possono manifestarsi con prurito, eruzione cutanea, orticaria, eritema, irritazione della gola, dolore orofaringeo, dispnea, edema faringeo o laringeo, vampate di calore, riduzione della pressione arteriosa, febbre, stanchezza, cefalea, vertigini, nausea, tachicardia e anafilassi. Con l'impiego di ocrelizumab somministrato per via endovenosa sono state riportate delle reazioni gravi in connessione con le IRR, alcune delle quali hanno reso necessario l'ospedalizzazione. I pazienti trattati con Ocrevus devono essere monitorati per almeno un'ora dopo la fine dell'infusione per rilevare qualsiasi sintomo di reazioni correlate all'infusione.

Misure raccomandate in caso di reazioni correlate all'infusione con la somministrazione di Ocrevus e.v.

Per informazioni sulle misure raccomandate nei pazienti con sintomi di reazioni correlate all'infusione potenzialmente fatali, gravi o da lievi a moderate consultare «Posologia/impiego, Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni».

Nei pazienti con gravi sintomi polmonari, come broncospasmo o esacerbazione dell'asma, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e permanentemente. Dopo la somministrazione di un trattamento sintomatico, il paziente deve essere monitorato fino alla completa scomparsa dei sintomi polmonari, perché dopo un iniziale miglioramento potrebbe verificarsi un nuovo peggioramento.

Una riduzione della pressione arteriosa può insorgere durante qualsiasi infusione di Ocrevus come sintomo di una reazione correlata all'infusione. Si deve quindi prendere in considerazione la sospensione del trattamento antipertensivo 12 ore prima e durante ogni infusione di Ocrevus. I pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association III e IV) non sono stati studiati (cfr. «Controindicazioni»).

Reazioni all'iniezione con la somministrazione di Ocrevus s.c.

I sintomi di IR possono comparire durante o entro 24 ore dall'iniezione. In occasione della prima somministrazione le segnalazioni di sintomi di IR sono state più frequenti. Si può trattare di IR di tipo locale o sistemico.

Sintomi frequenti di IR locali al sito di iniezione sono eritema, dolore, gonfiore e prurito. Fanno parte dei sintomi frequenti di IR sistemiche la cefalea e la nausea (cfr. «Effetti indesiderati»). Poco prima dell'iniezione i pazienti devono ricevere un pretrattamento per ridurre il rischio di IR (cfr. «Posologia/impiego»). I pazienti cui viene somministrata la dose iniziale del trattamento con Ocrevus s.c. devono essere monitorati per almeno un'ora per quanto riguarda possibili segni di una IR grave. In occasione della somministrazione della prima dose del medicamento, devono essere disponibili gli strumenti adeguati per il trattamento di IR gravi, reazioni di ipersensibilità e/o reazioni anafilattiche.

Per le dosi successive, la necessità di un monitoraggio dopo l'iniezione è a discrezione del medico curante. In caso in cui subentri una IR, è raccomandato un trattamento sintomatico.

In caso di segni di una IR potenzialmente letale, si deve interrompere immediatamente la somministrazione di Ocrevus s.c., e deve essere messa in atto una terapia di supporto. In questi pazienti Ocrevus deve essere interrotto definitivamente.

Se in un paziente subentra una IR grave, si deve interrompere immediatamente l'iniezione e sottoporre il paziente a un trattamento sintomatico. L'iniezione può essere portata a termine solo una volta che tutti i sintomi siano scomparsi.

Reazioni di ipersensibilità

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità (reazioni allergiche acute IgE-mediate nei confronti del medicamento). Può essere difficile distinguere dal punto di vista clinico una reazione di ipersensibilità da una reazione correlata all'infusione o da una reazione all'iniezione sulla base dei sintomi. Una reazione di ipersensibilità può verificarsi durante qualsiasi somministrazione, ma di solito non durante la prima. Se una delle somministrazioni successive provoca nuovi sintomi gravi, o sintomi più gravi di quelli osservati fino a quel momento, si deve sospettare immediatamente una possibile reazione di ipersensibilità. La somministrazione e il trattamento devono essere interrotti immediatamente e permanentemente se durante la somministrazione si sospetta una reazione di ipersensibilità. I pazienti con nota ipersensibilità IgE-mediata a ocrelizumab o a una delle sostanze ausiliarie non devono essere trattati (cfr. «Controindicazioni»).

Infezioni

Ocrevus non deve essere somministrato in pazienti con un'infezione grave attiva (p. es. tubercolosi, sepsi e infezioni opportunistiche) o con una risposta immunitaria gravemente compromessa (p. es. in caso di forte riduzione del numero di cellule CD4 o CD8). Nei pazienti con infezioni attive bisogna attendere che l'infezione sia guarita prima di somministrare Ocrevus (cfr. «Controindicazioni»).

Ulteriori informazioni sui fattori di rischio per infezioni gravi associate a malattie diverse dalla SM sono riportate nel capitolo «Effetti indesiderati» (Gravi infezioni in studi clinici su malattie autoimmuni diverse dalla SM).

Durante il trattamento con Ocrevus possono verificarsi infezioni gravi, inclusi decessi (soprattutto in seguito a polmonite) (cfr. «Effetti indesiderati»). La frequenza di infezioni con esito fatale riferita durante il trattamento con Ocrevus è paragonabile a quella osservata nei pazienti trattati con placebo in altri studi sulla SM.

I pazienti che riferiscono segni o sintomi di un'infezione dopo il trattamento con Ocrevus devono essere sottoposti rapidamente ad accertamenti e trattati di conseguenza. Prima del successivo trattamento, i pazienti devono essere nuovamente esaminati per rilevare un potenziale rischio di infezioni.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Le infezioni da virus JC che hanno causato una PML sono state osservate in pazienti trattati con anticorpi anti-CD20, tra cui Ocrevus, e soprattutto in pazienti che presentavano fattori di rischio (ad es. popolazione di pazienti, politerapia con immunosoppressori, altre DMT (terapie modificanti la malattia) precedenti, o conta linfocitaria ridotta).

Poiché non può essere escluso il rischio di una PML sotto Ocrevus, i medici devono prestare attenzione ai segni precoci e ai sintomi della PML, che comprendono qualsiasi tipo di segno o sintomo neurologico di nuova insorgenza o in peggioramento e possono assomigliare ai sintomi di una recidiva della SM.

La PML è un'infezione opportunistica causata dal virus JC che può essere mortale o causare grave disabilità. La PML può insorgere solo in presenza di un'infezione da JCV. Occorre tenere presente che un risultato negativo del test per la rilevazione degli anticorpi anti-JCV non esclude la possibilità di una successiva infezione da JCV. La PML è spesso fatale e resistente a tutte le terapie. I sintomi della PML sono vari, si sviluppano nell'arco di giorni o settimane, e possono comprendere un progressivo indebolimento di un lato del corpo o movimento impacciato degli arti, disturbi dell'equilibrio, disturbi visivi e modificazioni del pensiero, della memoria e dell'orientamento che portano a confusione e alterazioni della personalità.

Se si sospetta una PML, la somministrazione di Ocrevus deve essere sospesa. In caso di sospetta PML deve essere effettuata una valutazione che comprenda una RM (preferibilmente con mezzo di contrasto), da confrontare con una RM pretrattamento (preferibilmente eseguita nei 3 mesi precedenti), un esame di conferma del liquor con determinazione del DNA di JCV e ripetuti esami neurologici.

Se la PML è confermata, il trattamento deve essere interrotto definitivamente.

Colite immunomediata

In pazienti che hanno ricevuto Ocrevus dopo l'introduzione sul mercato è stata riportata colite immunomediata, che si può presentare come una forma di colite grave e ad insorgenza acuta. Alcuni casi di colite sono stati gravi e hanno richiesto l'ospedalizzazione e per alcuni pazienti è stato necessario un intervento chirurgico. Per molti di questi pazienti sono stati necessari corticosteroidi sistemici. L'intervallo tra l'inizio del trattamento e la comparsa dei sintomi in questi casi è stato variabile da alcune settimane fino a diversi anni. Monitorare i pazienti durante il trattamento con Ocrevus per quanto riguarda la comparsa di colite immunomediata e visitarli tempestivamente se compaiono segni e sintomi che possono indicare una colite immunomediata, come ad es. diarrea di nuova insorgenza o persistente oppure altri segni e sintomi gastrointestinali.

Riattivazione dell'epatite B

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing si sono verificati, durante il trattamento con Ocrevus, casi di riattivazione del virus dell'epatite B (HBV). Nei pazienti in trattamento con anticorpi anti-CD20 sono insorte epatite fulminante, insufficienza epatica e morte come conseguenza della riattivazione di HBV.

Prima dell'inizio del trattamento con Ocrevus deve essere eseguito in tutti i pazienti uno screening per HBV in accordo con le linee guida locali. I pazienti con infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (ossia un'infezione attiva confermata da risultati positivi nei test per la rilevazione di HBsAg e anti-HB) non devono essere trattati con Ocrevus (cfr. «Controindicazioni»). I pazienti con sierologia positiva (ossia negativi per HBsAg e positivi per gli anticorpi anti-HBc [HBcAb+] o portatori di HBV [positivi per l'antigene di superficie, HBsAg+]) devono consultare uno specialista in malattie epatiche prima dell'inizio del trattamento e devono essere monitorati e assistiti secondo gli standard medici locali per prevenire la riattivazione dell'epatite B.

Neutropenia tardiva

Sono stati segnalati casi di insorgenza tardiva di neutropenia. Sebbene alcuni casi fossero di grado 3 o 4, la maggior parte dei casi è stata di grado 1 o 2. Sono stati segnalati casi di neutropenia tardiva almeno 4 settimane dopo l'ultima infusione di Ocrevus. In pazienti con segni e sintomi di infezione, si raccomanda la misurazione dei neutrofili nel sangue (cfr. «Effetti indesiderati»).

Trattamento con immunosoppressori prima, durante o dopo la terapia con Ocrevus

In altre malattie autoimmuni, l'impiego di Ocrevus in concomitanza con medicamenti immunosoppressori (p. es. terapia cronica con corticosteroidi, antireumatici modificanti la malattia [DMARD] non biologici e biologici, micofenolato mofetile, ciclofosfamide, azatioprina) ha portato a un aumento dell'incidenza di infezioni gravi, incluse infezioni opportunistiche, tra cui: polmonite atipica e polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite da varicella, tubercolosi e istoplasmosi. Alcune di queste infezioni hanno avuto, in casi rari, un esito fatale. Un'analisi esplorativa ha identificato i seguenti fattori associati al rischio di infezioni gravi: dosi di Ocrevus più elevate della dose raccomandata nella SM, altre comorbidità, uso cronico di immunosoppressori o corticosteroidi e pazienti asiatici. L'uso di Ocrevus in concomitanza con altri immunosoppressori – esclusi i corticosteroidi per il trattamento sintomatico delle recidive – è sconsigliato.

Quando si inizia il trattamento con Ocrevus dopo una terapia immunosoppressiva o si avvia una terapia immunosoppressiva dopo il trattamento con Ocrevus, bisogna tenere conto della potenziale sovrapposizione degli effetti farmacodinamici (cfr. «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica»). Si raccomanda di prescrivere Ocrevus con prudenza, tenendo conto della farmacodinamica delle altre terapie per la SM modificanti la malattia. Ocrevus non è stato studiato in combinazione con altre terapie per la SM modificanti la malattia.

Vaccinazioni

Il medico deve verificare lo stato di vaccinazione del paziente, tenere conto delle raccomandazioni regionali sulla protezione vaccinale, e somministrare un richiamo per le vaccinazioni importanti prima di iniziare il trattamento con Ocrevus. Le vaccinazioni devono essere completate almeno 6 settimane prima della prima somministrazione di Ocrevus.

La sicurezza di un'immunizzazione con vaccini vivi o vivi attenuati dopo la terapia con Ocrevus non è stata studiata. Tali vaccinazioni sono sconsigliate durante il trattamento e fino al ripristino della popolazione di cellule B (il tempo mediano di recupero delle cellule B è stato di 72 settimane, cfr. «Meccanismo d'azione/Farmacodinamica»).

Dopo due anni di trattamento con Ocrevus e.v., la percentuale di pazienti adulti con titoli anticorpali positivi contro S. pneumoniae, parotite, rosolia e varicella era simile a quella pretrattamento.

In uno studio randomizzato in aperto (a gruppi paralleli: Ocrevus e.v. vs un'altra o nessuna terapia immunomodulatoria), i pazienti adulti affetti da SMR trattati con Ocrevus e.v. hanno sviluppato una risposta immunitaria umorale attenuata (in alcuni casi notevolmente) contro il tossoide tetanico (risposta IgG positiva nel 23,9% vs 54,5% dei pazienti), il polisaccaride pneumococcico 23-valente (riduzione fino a 2/3 delle risposte immunitarie positive; un'ulteriore vaccinazione di richiamo (booster) non ha prodotto miglioramenti significativi), il neoantigene emocianina di Megathura crenulata e i vaccini contro l'influenza stagionale (titoli sieroprotettivi per i vaccini contro l'influenza stagionale erano presenti nel 55,6-80% vs 75-97% dei pazienti).

Per tutti i vaccini, esclusi i vaccini vivi o vivi attenuati, si consiglia di seguire le raccomandazioni locali per i vaccini (incluso il vaccino inattivato contro l'influenza stagionale). Poiché in alcuni casi l'efficacia dei vaccini è ridotta, può essere opportuno misurare i titoli anticorpali indotti dai vaccini per verificare la capacità degli individui vaccinati di sviluppare una risposta immunitaria protettiva.

Esposizione ad ocrelizumab in utero e vaccinazione di neonati e lattanti con vaccini vivi o vaccini vivi attenuati

A causa della possibile deplezione di cellule B nei neonati e nei lattanti di madri trattate con Ocrevus durante la gravidanza, si raccomanda di misurare le cellule B CD19-positive in tali soggetti prima della vaccinazione con vaccini vivi o vaccini vivi attenuati. Se le cellule B sono al di sotto del limite inferiore della norma (LLN), la vaccinazione con vaccini vivi o vaccini vivi attenuati deve essere effettuata solo dopo la completa normalizzazione del numero di cellule B. La sicurezza e i tempi dell'immunizzazione devono essere discussi con il pediatra responsabile.

Danno epatico

Nel contesto post-marketing è stato osservato raramente in pazienti trattati con Ocrevus danno epatico clinicamente significativo senza evidenze di epatite virale. Segni di danno epatico, incluso un marcato aumento degli enzimi epatici nel siero con bilirubina totale elevata, si sono manifestati da giorni a mesi dopo la somministrazione della prima dose.

Poiché i pazienti in trattamento con Ocrevus che presentano livelli di alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) superiori a tre volte il limite superiore della norma (ULN) e livelli di bilirubina totale nel siero superiori a due volte l'ULN sono potenzialmente a rischio di grave danno epatico da medicamenti (DILI), questi pazienti devono essere valutati per escludere un danno epatico. In presenza di danno epatico, ocrelizumab deve essere interrotto. Se viene identificata un'altra eziologia, il trattamento con ocrelizumab può essere ripreso solo quando il danno epatico si è completamente risolto.

Prima di iniziare il trattamento con Ocrevus devono essere effettuati test di funzionalità epatica (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina totale) e i pazienti devono essere sottoposti a un monitoraggio dei segni e sintomi di danno epatico durante il trattamento. I livelli sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina e bilirubina devono essere misurati nei pazienti che riferiscono sintomi che potrebbero indicare un danno epatico, tra cui l'insorgenza o il peggioramento di stanchezza, anoressia, nausea, vomito, fastidio all'addome superiore destro, urine scure o ittero.

Neoplasie maligne

Nella fase controllata degli studi clinici cardine sono state riferite neoplasie maligne (tra cui 6 casi di carcinoma mammario con Ocrevus, nessun caso nei bracci di controllo (Rebif® o placebo) degli studi controllati). L'incidenza era in linea con i valori di base attesi per i pazienti affetti da SM. Dopo circa 10 anni di trattamento continuo con ocrelizumab durante la fase controllata e la fase di estensione in aperto (Open-Label Extension, OLE) degli studi clinici cardine, l'incidenza di tumori maligni è rimasta nell'ambito del tasso di base previsto nei pazienti con SM.

A eccezione dei pazienti con carcinoma basocellulare, i pazienti con neoplasie maligne attive preesistenti (inclusi i pazienti sottoposti a monitoraggio attivo della recidiva di un cancro) non devono essere trattati con Ocrevus (cfr. «Controindicazioni»). Nei pazienti con fattori di rischio noti per patologie maligne il rapporto rischi-benefici di Ocrevus deve essere valutato attentamente e deve essere effettuato un opportuno monitoraggio oncologico prima e durante il trattamento.

Reazioni cutanee

Sono stati descritti casi di pioderma gangrenoso sotto trattamento con Ocrevus. Con altri anticorpi anti-CD20 sono state osservate anche altre reazioni cutanee gravi come necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e sindrome di Stevens-Johnson. Una biopsia cutanea è utile per differenziare i diversi tipi di reazioni cutanee e determinare il successivo trattamento. Nel caso in cui dovesse verificarsi un tale evento, si deve prendere in considerazione la sospensione del trattamento.

Pazienti pediatrici

Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è simile a quello negli adulti, quindi le avvertenze e misure precauzionali per gli adulti si applicano anche ai pazienti pediatrici.

Quando si prescrive Ocrevus e.v. a pazienti pediatrici si deve tenere conto soprattutto dei seguenti aspetti:

·nei pazienti pediatrici con SMR, le IRR sono state più frequenti che nei pazienti adulti con SMR; come negli adulti, l'incidenza di IRR nei pazienti pediatrici è stata più elevata durante la prima infusione in confronto alle infusioni successive (cfr. «Effetti indesiderati»);

·nei pazienti pediatrici con SMR, le infezioni sono state più frequenti che nei pazienti adulti con SMR;

·non sono disponibili dati di sicurezza a lungo termine in pazienti pediatrici.

Altre indicazioni

Ocrevus, concentrato per soluzione per infusione contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Ocrevus, soluzione iniettabile contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Roche mette a disposizione degli operatori sanitari e dei pazienti materiale formativo e opuscoli nell'ambito delle misure per ridurre al minimo il rischio.

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali di interazione tra medicamenti. Non si può escludere un rischio di interazioni con medicamenti impiegati in concomitanza.

Gravidanza, allattamento

Donna in età fertile

Non si deve iniziare la terapia in gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Ocrevus e per 4 mesi dopo l'ultima infusione/iniezione di Ocrevus (cfr. «Farmacocinetica, Eliminazione»).

Gravidanza

Negli studi clinici, in un registro di gravidanze prospettico, in letteratura e nella fase post-marketing sono state registrate prospetticamente oltre 1100 gravidanze con esito noto. Di queste gravidante, più di 500 erano gravidanze registrate prospetticamente, con esposizione intrauterina (definita come trattamento con Ocrevus nei 3 mesi precedenti l'ultima mestruazione (LMP) e/o durante la gravidanza). Questi dati comprendono più di 300 gravidanze in cui Ocrevus è stato utilizzato nei 3 mesi precedenti l'LMP (mediana [intervallo interquartile (IQR)]: 41,0 [24,5 - 67,0] giorni prima dell'LMP) e più di 150 gravidanze in cui Ocrevus è stato utilizzato durante il primo trimestre (mediana [IQR]: 22,0 [13,0 - 30,0] giorni dopo l'LMP). Questi dati non indicano malformazioni o tossicità fetale o neonatale.

È stato condotto uno studio clinico prospettico, multicentrico, non in cieco (MINORE, studio MN42988) su 35 donne con gravidanze singole che avevano ricevuto l'ultima dose di Ocrevus in un qualsiasi momento nei 6 mesi precedenti l'LMP (3 - 6 mesi prima dell'LMP: n = 18; 0 - 3 mesi prima dell'LMP: n = 14) o durante il primo trimestre (n = 3) fino al più tardi alla 13^a settimana di gestazione. Successivamente, ocrelizumab non è stato più somministrato fino al parto. Ocrelizumab non era rilevabile nel 94,3% (33/35) dei campioni di sangue del cordone ombelicale al momento del parto e nel siero del 97,0% (32/33) dei neonati alla 6^a settimana di vita, il che indica un trasferimento minimo di ocrelizumab dalla placenta al feto nell'utero. Nei campioni in cui è stato rilevato ocrelizumab (n = 2), la quantità era prossima al limite inferiore di quantificazione. Non è stata rilevata alcuna deplezione delle cellule B nei lattanti alla 6^a settimana di vita; tutti i valori delle cellule B dei lattanti (34/34) erano superiori all'LLN specifico per l'età. Gli effetti indesiderati osservati erano attesi nelle donne con il trattamento con ocrelizumab (cfr. «Effetti indesiderati») e/o erano comuni nei gruppi di individui studiati (donne in gravidanza/post-partum e neonati/lattanti).

Dei 34 lattanti nei quali sono stati misurati i livelli di cellule B, 2 erano nati da madri che avevano ricevuto Ocrevus nel primo trimestre. I livelli di cellule B di neonati e lattanti nati da madri che hanno ricevuto Ocrevus nel secondo e terzo trimestre non sono stati analizzati negli studi clinici. La durata di un'eventuale deplezione di cellule B nei neonati e nei lattanti potenzialmente esposti in utero durante il secondo e terzo trimestre non è nota.

A causa della possibile deplezione di cellule B nei neonati e lattanti di madri che hanno ricevuto Ocrevus durante la gravidanza, si raccomanda di misurare le cellule B CD19-positive in tali soggetti prima della vaccinazione con vaccini vivi o vaccini vivi attenuati. Se le cellule B sono al di sotto del limite inferiore della norma (LLN), la vaccinazione con vaccini vivi o vaccini vivi attenuati deve essere effettuata solo dopo la completa normalizzazione dei livelli di cellule B (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Vaccinazioni»).

Ocrevus è un anticorpo monoclonale umanizzato del sottotipo IgG1 (immunoglobulina G1); è noto che le immunoglobuline attraversano la barriera placentare. Il trasferimento placentare delle IgG endogene umane dopo il primo trimestre è significativo. I dati sull'utilizzo di Ocrevus durante la gravidanza, in particolare nel secondo o terzo trimestre, sono limitati. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti teratogeni, ma è stata osservata tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Ocrevus non deve essere utilizzato in gravidanza, salvo che il potenziale beneficio per la madre superi i possibili rischi per il feto.

Travaglio e parto

La sicurezza dell'impiego di Ocrevus durante il travaglio e il parto non è stata studiata.

Allattamento

È noto che le IgG umane vengono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo il parto (periodo del colostro) e scendono a basse concentrazioni poco dopo.

In uno studio prospettico, multicentrico, non in cieco (SOPRANINO, studio MN42989), 13 donne in allattamento (che avevano partorito a termine 13 bambini sani) hanno ricevuto Ocrevus dopo un tempo mediano di 2,0 mesi dal parto (intervallo: 0,5 - 5,0 mesi). In un periodo di 60 giorni dopo la prima infusione post-partum alla madre sono state rilevate nel latte materno basse concentrazioni di ocrelizumab (dose relativa mediana al lattante dello 0,27% [intervallo: 0,0 - 1,8%]), il che indica un passaggio minimo di ocrelizumab nel latte materno. Trenta giorni dopo la prima infusione post-partum di Ocrevus alla madre, ocrelizumab non era rilevabile in nessuno dei campioni di siero disponibili dei lattanti (n = 9) e i livelli di cellule B dei lattanti rientravano nell'intervallo normale per tutti i campioni di sangue disponibili (n = 10). Nei lattanti allattati al seno da madri trattate non sono stati osservati effetti di ocrelizumab sulla salute, la crescita e lo sviluppo in un periodo di follow-up di 44,6 settimane (intervallo: 8,6 - 62,7 settimane).

Sebbene non siano disponibili dati clinici su lattanti potenzialmente esposti a ocrelizumab attraverso il latte materno che abbiano ricevuto vaccini vivi o vaccini vivi attenuati, in considerazione dei normali livelli di cellule B e dei livelli sierici di ocrelizumab non rilevabili in questi soggetti, non si prevedono rischi.

Anche in un altro studio clinico prospettico su 29 donne in allattamento che avevano ricevuto ocrelizumab dopo un tempo mediano di 4,3 mesi (intervallo: 0,1 - 36 mesi) dal parto, sono state riscontrate basse concentrazioni di ocrelizumab nel latte materno (dose relativa mediana al lattante dello 0,1% [intervallo: 0,07 - 0,7%]) per 90 giorni dopo la prima infusione post-partum alla madre. Il follow-up di 21 lattanti allattati al seno per almeno 2 settimane ha mostrato una crescita e uno sviluppo normali fino a 1 anno di età.

Ocrelizumab può essere utilizzato durante l'allattamento. La terapia può essere iniziata pochi giorni dopo il parto.

Fertilità

I dati preclinici degli studi sulla fertilità maschile e femminile in scimmie cynomolgus trattate con ocrelizumab non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Ocrevus di per sé non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Bisogna tuttavia tener presente l'influsso della premedicazione con gli antistaminici. Dopo reazioni all'infusione si deve attendere che il paziente sia giunto a stabilizzazione, prima che possa condurre veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Studi clinici

Il profilo di sicurezza di ocrelizumab si basa sui dati di pazienti affetti da SMR e SMPP che hanno ricevuto ocrelizumab per via endovenosa o per via sottocutanea.

Ocrevus e.v. in pazienti adulti

La sicurezza di Ocrevus e.v. è stata valutata sulla base di studi clinici cardine sulla SM in 1'311 pazienti, di cui 825 con sclerosi multipla recidivante (SMR) in due studi clinici identici controllati con medicamento attivo, e 486 in uno studio controllato con placebo su pazienti con sclerosi multipla primariamente progressiva (SMPP) (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»). Gli effetti indesiderati (EI) segnalati più frequentemente nella fase controllata degli studi clinici cardine sono stati le reazioni correlate all'infusione e le infezioni delle vie respiratorie.

Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di frequenza.

Riassunto degli EI insorti durante il trattamento con Ocrevus e.v. in pazienti con SMR o SMPP

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori (SMR: 15,2%; SMPP: 12,1%), rinofaringite (SMPP: 24,1%; SMR: 14,9%), influenza (SMPP: 11,7%; SMR: 4,6%).

Comune: bronchite, sinusite, gastroenterite, infezione virale, herpes orale, infezione delle vie respiratorie, cellulite, herpes zoster, congiuntivite.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): PML* e colite immunomediata* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

* Osservata nell'esperienza post-marketing.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): insorgenza tardiva di neutropenia*.

* Osservata nell'esperienza post-marketing.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): ipersensibilità* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

* Osservata nell'esperienza post-marketing.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, catarro.

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): pneumopatia interstiziale*.

* Osservata nell'esperienza post-marketing.

Patologie epatobiliari

Raro: danno epatico** (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

** Osservato dopo l'introduzione sul mercato. La categoria di frequenza è stata ricavata utilizzando un calcolo statistico basato sui dati della fase post-marketing e degli studi clinici.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): pioderma gangrenoso* (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

* Osservata nell'esperienza post-marketing.

Esami diagnostici

Molto comune: riduzione dei livelli sierici di IgM (SMR: 16,5%, SMPP: 15,5%).

Comune: riduzione dei livelli sierici di IgG.

Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura

Molto comune: reazioni correlate all'infusione (SMPP: 40,1%; SMR: 34,3%) (i sintomi riferiti fino a 24 ore dopo l'infusione come reazioni correlate all'infusione sono descritti di seguito in «Reazioni correlate all'infusione»).

Ocrevus s.c. in pazienti adulti

La sicurezza di Ocrevus s.c. è stata studiata sulla base di studi clinici sulla SM facendo uso di Ocrevus s.c. in 312 pazienti, tra cui pazienti dallo studio registrativo OCARINA II e pazienti dallo studio OCARINA I. Di questi 312 pazienti, 181 pazienti dallo studio OCARINA II e 118 pazienti dallo studio OCARINA I hanno ricevuto almeno una dose da 920 mg di Ocrevus s.c..

I dati relativi alla sicurezza di Ocrevus s.c. sono risultati concordanti con il profilo di sicurezza noto di Ocrevus e.v. precedentemente descritto, fatta eccezione per le IR, molto comuni come EI nel caso della somministrazione sottocutanea.

Descrizione di alcuni effetti collaterali osservati negli studi clinici

Reazioni correlate all'infusione (IRR) durante il trattamento con Ocrevus e.v.

I sintomi insorti nell'ambito di reazioni correlate all'infusione negli studi sulla SMR e la SMPP comprendevano, tra gli altri: prurito, eruzione cutanea, orticaria, eritema, vampate di calore, ipotensione, febbre, stanchezza, cefalea, vertigini, irritazione della gola, dolori orofaringei, dispnea, edema faringeo o laringeo, nausea, tachicardia. Negli studi clinici controllati non sono insorte reazioni correlate all'infusione mortali.

Negli studi clinici controllati con medicamento attivo (SMR), le reazioni correlate all'infusione sono state l'evento indesiderato più comune nei pazienti trattati con Ocrevus e.v. 600 mg, con un'incidenza complessiva del 34,3% contro un'incidenza del 9,9% nel gruppo di trattamento con interferone beta-1a (infusione placebo). L'incidenza di reazioni correlate all'infusione è stata più elevata durante la dose iniziale/dose 1, infusione 1 (27,5%), ed è diminuita nel tempo fino a meno del 10% alla dose 4. La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione è stata di entità lieve (21,7%) o moderata (10,1%) in entrambi i gruppi di trattamento; il 2,4% dei pazienti ha sviluppato reazioni correlate all'infusione gravi e lo 0,1% reazioni correlate all'infusione potenzialmente fatali.

Nello studio clinico controllato con placebo (SMPP) le reazioni correlate all'infusione sono state gli EI più comuni, con un'incidenza del 40,1% contro il 25,5% nel gruppo placebo. L'incidenza di reazioni correlate all'infusione è stata più elevata durante la prima dose/dose iniziale, infusione 1 (27,4%), ed è diminuita con le dosi successive fino a meno del 10% alla dose 4. Una maggiore percentuale di pazienti in ogni gruppo ha sviluppato reazioni correlate all'infusione durante la prima infusione di ogni dose rispetto alla seconda infusione della dose. La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione insorte durante il trattamento con Ocrevus è stata di entità lieve (26,7%) o moderata (11,9%); l'1,4% dei pazienti ha sviluppato reazioni correlate all'infusione gravi, mentre non vi sono state reazioni correlate all'infusione potenzialmente fatali.

Durante la fase controllata e la fase OLE degli studi clinici sulla SMR e sulla SMPP, i pazienti hanno ricevuto circa 20 dosi di Ocrevus e.v. 600 mg. L'incidenza di reazioni correlate all'infusione si è ridotta a < 4% nei pazienti con SMR alla dose 4 nella fase OLE e a < 5% nei pazienti con SMPP alla dose 5 nella fase OLE. Con le successive dosi somministrate durante la fase OLE, l'incidenza di reazioni correlate all'infusione è rimasta bassa. La maggior parte delle reazioni correlate all'infusione verificatisi durante la fase OLE è stata di lieve entità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Reazioni correlate all'infusione»).

Infusione alternativa più breve nella terapia di mantenimento

In uno studio (sottostudio di MA30143 sulla riduzione della durata di infusione) per la caratterizzazione del profilo di sicurezza di infusioni di Ocrevus più brevi (2 ore) in pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente, l'incidenza, l'intensità e la tipologia dei sintomi delle IRR sono state equiparabili a quelle comparse con le infusioni della durata di circa 3,5 ore (cfr. «Efficacia clinica»). In entrambi i gruppi di infusione, il numero totale di interventi richiesti è stato basso, ma nel gruppo con infusioni più brevi (2 ore) sono stati necessari più interventi (riduzione della velocità o sospensione temporanea dell'infusione) per la gestione dei sintomi delle IRR che nel gruppo con infusioni somministrate in 3,5 ore (8,7% vs 4,8%).

Reazioni all'iniezione (IR) durante il trattamento con Ocrevus s.c.

In base ai sintomi osservati le IR sono suddivise in IR sistemiche e IR locali. Nello studio OCARINA II (su pazienti non precedentemente trattati con ocrelizumab) i sintomi più frequenti riportati in caso di IR sistemiche e di IR locali sono stati: cefalea (2,5%), nausea (1,7%), eritema al sito di iniezione (29,7%), dolore al sito di iniezione (14,4%), gonfiore al sito di iniezione (8,5%) e prurito al sito di iniezione (6,8%). 118 pazienti hanno ricevuto la prima iniezione. Sono subentrate IR nel 48,3% di questi pazienti dopo la prima iniezione. Nell'11,0% e 45,8% di questi 118 pazienti rispettivamente è comparso almeno un evento di IR sistemica o di IR locale. Tra i pazienti con IR, la maggior parte di queste reazioni (82,5%) è subentrata nelle 24 ore successive al termine dell'iniezione e non durante l'iniezione. Tutte le IR sono state non gravi e lievi (71,9%) o moderate (28,1%). La durata mediana è stata di 3 giorni nel caso delle IR sistemiche e 4 giorni per le IR locali. In tutti i pazienti le IR sono scomparse completamente, il 26,3% ha necessitato un trattamento sintomatico.

Nello studio OCARINA I 125 pazienti hanno ricevuto una o più iniezioni da 1'200 mg di Ocrevus s.c.. Nel 16,0% dei 125 pazienti che hanno ricevuto la prima iniezione, è subentrato almeno un evento di IR sistemica e nel 64,4% almeno una IR locale. Nei 104 pazienti che hanno ricevuto la seconda iniezione, l'incidenza delle IR sistemiche e delle IR locali è scesa al 7,7% e 37,5% rispettivamente. Tutte le IR sono state non gravi, e tutte le IR dopo la prima iniezione, a parte una, sono state da lievi a moderate. Tutte le IR dopo la seconda iniezione sono state non gravi e da lievi a moderate. Nel 21,2% dei pazienti con IR è stato necessario un trattamento sintomatico dopo la prima iniezione e dopo la seconda iniezione nel 17,9%.

Infezioni

Il trattamento con Ocrevus non è stato associato a un incremento delle infezioni gravi (nei pazienti con SMR l'incidenza di infezioni gravi (IG) è stata più bassa (Ocrevus 1,3%) che con interferone beta-1a (2,9%), e nei pazienti con SMPP l'incidenza è stata simile a quella osservata con il placebo (6,2% contro 6,7%)).

Negli studi clinici controllati con medicamento attivo (SMR) con Ocrevus e.v. e nello studio clinico controllato con placebo (PPMS), le infezioni delle vie respiratorie e le infezioni erpetiche (in entrambi i casi prevalentemente lievi o moderate) sono state più comuni nel braccio di trattamento con Ocrevus.

La percentuale totale di pazienti con infezioni gravi nel braccio Ocrevus è stata paragonabile alla frequenza osservata nei bracci di controllo (placebo e IFN). Durante il trattamento con Ocrevus, le infezioni potenzialmente fatali (grado 4) sono state limitate, ma sono insorte più frequentemente che nei bracci di controllo (0,2% con OCR contro 0% con IFN nella SMR e 1,6% con OCR contro 0,4% con il placebo nella SMPP).

Nella fase OLE, il tasso di IG nei pazienti con SMR e SMPP non è aumentato rispetto al tasso osservato durante la fase controllata. Durante tutta la fase controllata e la fase OLE, il tasso di IG nei pazienti con SMPP è rimasto più alto che nei pazienti con SMR.

In linea con una precedente analisi dei fattori di rischio per le IG in malattie autoimmuni diverse dalla SM, è stata eseguita un'analisi multivariata dei fattori di rischio per le IG utilizzando i dati di esposizione cumulativa provenienti dalla fase controllata e dalla fase OLE degli studi clinici cardine sulla SM con Ocrevus e.v.. I fattori di rischio per le IG nei pazienti con SMR comprendono la presenza di almeno 1 comorbilità, una recidiva clinica recente e un EDSS ≥6,0. I fattori di rischio per le IG nei pazienti con SMPP comprendono un indice di massa corporea superiore a 25 kg/m², la presenza di almeno 2 comorbilità, un EDSS ≥6,0 e IgM < LLN. Le comorbilità includevano, tra le altre, malattie cardiovascolari, renali e urinarie, precedenti infezioni e depressione.

Infezioni delle vie respiratorie

L'incidenza di infezioni delle vie respiratorie è stata più elevata nei pazienti trattati con Ocrevus che in quelli trattati con interferone beta-1a o placebo. Le infezioni, principalmente a carico delle vie respiratorie superiori (incluse rinofaringiti) e dei bronchi, sono state prevalentemente di entità lieve o moderata. Con Ocrevus sono insorti casi di polmonite con esito fatale. La frequenza di polmoniti con esito fatale riferita durante il trattamento con Ocrevus è paragonabile a quella osservata nei pazienti trattati con placebo in altri studi sulla SM.

Herpes

Negli studi clinici controllati con medicamento attivo (SMR) con Ocrevus e.v., le infezioni da herpes sono state più comuni nei pazienti trattati con Ocrevus che in quelli trattati con interferone beta-1a: herpes zoster (2.1% vs 1,0%), herpes simplex (0,7% vs 0,1%), herpes orale (3,0% vs 2,2%), herpes genitale (0,1% vs 0%) e infezioni generalizzate da herpes virus (0,1% vs 0%). Le infezioni sono state prevalentemente lievi o moderate e i pazienti si sono rimessi dopo un trattamento standard. Non sono stati segnalati casi di herpes disseminato.

Nello studio clinico controllato con placebo (SMPP) con Ocrevus e.v. è stata osservata una percentuale più elevata di pazienti con herpes simplex nel braccio di trattamento con Ocrevus (2,7% vs 0,8%).

Gravi infezioni (IG) in studi clinici su malattie autoimmuni diverse dalla SM

La somministrazione di Ocrevus in concomitanza con medicamenti immunosoppressori (p. es. terapia cronica con steroidi, antireumatici modificanti la malattia [DMARD] non biologici e biologici, micofenolato mofetile, ciclofosfamide, azatioprina) è stata studiata in altre malattie autoimmuni.

La maggior parte dei dati disponibili proviene da studi su pazienti affetti da artrite reumatoide (AR); in questi studi è stato osservato, nel gruppo Ocrevus più immunosoppressore, uno squilibrio di IG, tra cui polmonite atipica, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite da varicella, tubercolosi, istoplasmosi. In casi rari, alcune di queste infezioni sono state fatali. IG sono state segnalate più frequentemente nel gruppo trattato con 1000 mg che nel gruppo trattato con 400 mg e nel gruppo placebo più immunosoppressore.

In questi studi, i fattori di rischio per le IG comprendevano: altre comorbidità, uso cronico di immunosoppressori/steroidi e origine etnica asiatica.

Anomalie nei parametri di laboratorio

Immunoglobuline

Il trattamento con Ocrevus ha portato, durante il periodo controllato degli studi con Ocrevus e.v., a una riduzione della quantità totale di immunoglobuline, dovuta soprattutto a un calo delle IgM.

Negli studi controllati con medicamento attivo (SMR), la percentuale iniziale di pazienti con IgG, IgA o IgM < LLN nel braccio Ocrevus e.v. era rispettivamente dello 0,5%, 1,5% e 0,1%. Dopo 96 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti trattati con Ocrevus e.v. con valori di IgG, IgA o IgM < LLN era rispettivamente dell'1,5%, 2,4% e 16,5%.

Nello studio controllato con placebo (SMPP), la percentuale iniziale di pazienti con valori di IgG, IgA o IgM < LLN nel braccio Ocrevus e.v. era rispettivamente dello 0,0%, 0,2% e 0,2%. Dopo 120 settimane di trattamento, la percentuale di pazienti trattati con Ocrevus e.v. con valori di IgG, IgA o IgM < LLN era rispettivamente dell'1,1%, 0,5% e 15,5%.

I dati aggregati degli studi clinici cardine su Ocrevus e.v. (SMR e SMPP) e delle loro estensioni in aperto (esposizione di circa dieci anni) sembrano indicare una correlazione tra bassi livelli di immunoglobuline e un tasso più elevato di IG, soprattutto per quanto riguarda le IgG (lo 2,1% dei pazienti con SMR e il 2,3% dei pazienti con SMPP ha sviluppato IG durante un periodo con livelli di IgG < LLN). La differenza tra i tassi di IG nei pazienti con livelli di IgG < LLN e nei pazienti con livelli di IgG ≥ LLN non è aumentata nel tempo. Il tipo, la gravità, il tempo di latenza, la durata e le conseguenze delle IG osservate durante i periodi con livelli di immunoglobuline al di sotto dell'LLN erano in linea con i dati generali sulle IG osservati nei pazienti trattati con Ocrevus e.v. nella fase controllata e nella fase OLE. Durante il trattamento continuo con ocrelizumab, i livelli medi di IgG nei pazienti con SMR e SMPP sono rimasti al di sopra del LLN.

Neutrofili

Complessivamente, nella maggior parte dei casi la riduzione del numero di neutrofili è stata transitoria (osservata solo una volta in un paziente trattato con Ocrevus e.v.) e di grado 1 o 2. La neutropenia può verificarsi diversi mesi dopo la somministrazione di Ocrevus e.v. (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel periodo di trattamento controllato con medicamento attivo (SMR) il numero di neutrofili si è ridotto nel 14,7% dei pazienti trattati con Ocrevus e.v. e nel 40,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a. Nello studio clinico controllato con placebo (SMPP), la percentuale di pazienti con una riduzione della conta dei neutrofili è stata leggermente più elevata con Ocrevus (12,9%) che con il placebo (10,0%); di questi, circa l'1% aveva una neutropenia di grado 4 nel gruppo Ocrevus, contro lo 0% nel gruppo placebo.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti pediatrici

Nello studio clinico sulla SMRR controllato con medicamento attivo (WN42086), la sicurezza di Ocrevus e.v. è stata valutata in 93 pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni.

Gli EI di Ocrevus e.v. identificati nei pazienti pediatrici rispecchiavano quelli nella popolazione adulta.

Le infezioni e le IRR sono state più frequenti nei pazienti pediatrici con SMR rispetto ai pazienti adulti con SMR.

Reazioni correlate all'infusione (IRR)

Nei pazienti pediatrici, i sintomi più frequenti associati alle IRR sono stati cefalea, irritazione della gola, prurito, eruzione cutanea, eritema e nausea.

Nei pazienti pediatrici trattati con Ocrevus, le IRR sono state l'evento indesiderato più comune, con un'incidenza complessiva del 48,4% contro un'incidenza del 23,9% nei pazienti pediatrici trattati con fingolimod (infusione placebo).

L'incidenza di IRR è stata più elevata durante la dose 1, infusione 1 (31,2%) ed è diminuita all'8,6% alla dose 1, infusione 2 (giorno 15). Alla dose 2 ha sviluppato un'IRR il 16,3% dei pazienti pediatrici. L'incidenza e l'intensità delle IRR sono diminuite con le successive infusioni. La maggior parte delle IRR è stata di entità lieve o moderata. Una IRR è stata riportata come grave (di grado 3, alla dose 1).

Infezioni

Si sono verificate infezioni nel 73,1% dei pazienti pediatrici trattati con Ocrevus (1,5 infezioni per anno-paziente) e nel 58,7% dei pazienti pediatrici trattati con fingolimod (1,2 infezioni per anno-paziente). Infezioni delle vie respiratorie superiori, rinofaringite e influenza sono insorte più frequentemente nei pazienti pediatrici trattati con Ocrevus e sono state tutte di entità da lieve a moderata.

Nei pazienti pediatrici trattati con Ocrevus non è stato osservato un aumento delle infezioni gravi (IG) (il tasso di infezioni gravi è stato simile a quello con fingolimod).

Immunoglobuline

Nei pazienti pediatrici, il trattamento con Ocrevus ha portato, nella fase controllata dello studio, a una riduzione delle immunoglobuline totali dovuta soprattutto a un calo delle IgM. Come per i pazienti adulti, nei pazienti pediatrici la riduzione delle IgM è stata più precoce e più comune della riduzione delle IgG e delle IgA.

Neutrofili

Nei pazienti pediatrici trattati con Ocrevus non è stata osservata alcuna riduzione del numero di neutrofili, rispetto al 3,3% nei pazienti pediatrici trattati con fingolimod.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Sono disponibili solo esperienze limitate nell'ambito di studi clinici con dosi più elevate della dose omologata di Ocrevus. La dose più alta testata finora in pazienti adulti affetti da SM è stata di 2000 mg, sotto forma di due infusioni e.v. da 1000 mg ciascuna, somministrate a distanza di 2 settimane (studio di determinazione della dose di fase II nella SMRR) e 1'200 mg sotto forma di iniezione s.c. (studio di determinazione della dose di fase Ib). Gli effetti indesiderati rispecchiavano il profilo di sicurezza di Ocrevus negli studi clinici di omologazione.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico in caso di sovradosaggio. L'infusione o l'iniezione deve essere interrotta immediatamente e il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per rilevare eventuali reazioni all'infusione e reazioni all'iniezione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, Reazioni correlate all'infusione e reazioni all'iniezione»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AG08

Meccanismo d'azione

Ocrelizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato, diretto specificamente contro le cellule B che esprimono CD20.

CD20 è un antigene di superficie che è presente sulle cellule pro-B, le cellule B mature e le cellule B della memoria, ma non è espresso nelle cellule staminali linfoidi e nelle plasmacellule.

L'esatto meccanismo attraverso il quale ocrelizumab esercita la sua azione terapeutica clinica nella SM non è pienamente compreso, ma si ipotizza un'immunomodulazione conseguente alla riduzione del numero e della funzione delle cellule B che esprimono CD20. Dopo il legame alla superficie cellulare, ocrelizumab riduce selettivamente le cellule B che esprimono CD20 mediante fagocitosi cellulare anticorpo-dipendente (ADCP), citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) e citotossicità dipendente dal complemento (CDC) e mediante apoptosi. La capacità di produrre cellule B e l'immunità umorale preesistente sono preservate. Inoltre, ocrelizumab non influisce sull'immunità innata e sui livelli complessivi di cellule T.

Farmacodinamica

Ocrevus porta a un rapido calo dei livelli ematici di cellule B che esprimono CD19 entro 14 giorni dopo il trattamento (prima valutazione). Questo rappresenta un effetto farmacologico atteso, che persiste durante il periodo di trattamento con Ocrevus e.v.. Per la conta delle cellule B si impiega CD19 perché la presenza di Ocrevus interferisce con il test per la rilevazione di CD20.

Negli studi di fase III su pazienti adulti, fino al 5% dei pazienti ha mostrato un recupero dei livelli di cellule B (al di sopra dell'LLN o del livello basale) tra le dosi di Ocrevus e.v., almeno in una misurazione. L'entità e la durata della riduzione delle cellule B sono state paragonabili nella SMPP e nella SMR.

Il più lungo follow-up dopo l'ultima infusione e.v. di Ocrevus (studio di fase II WA21493, n = 51) ha evidenziato un tempo mediano di recupero delle cellule B (ritorno al livello basale/LLN, a seconda di quale viene raggiunto prima) di 72 settimane (intervallo: 27-175 settimane). Circa due anni e mezzo dopo l'ultima infusione e.v., il novanta per cento dei pazienti presentava nuovamente una popolazione di cellule B al livello basale o del LLN.

Efficacia clinica

Ocrevus e.v.

Pazienti adulti

Forme di SM recidivanti

L'efficacia e la sicurezza di Ocrevus sono state valutate in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, con doppio placebo, controllati con medicamento attivo (WA21092, WA21093), di disegno identico, su pazienti con forme di SM recidivanti (secondo i criteri McDonald 2010). Il disegno dello studio e le caratteristiche iniziali della popolazione dello studio sono riassunti nella tabella 4.

Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche iniziali erano bilanciate nei due gruppi di trattamento. I pazienti del gruppo A hanno ricevuto Ocrevus 600 mg ogni 6 mesi (dose 1 sotto forma di 2 infusioni e.v. da 300 mg ciascuna, somministrate a distanza di 2 settimane); le dosi successive sono state somministrate come infusioni e.v. singole da 600 mg. I pazienti del gruppo B hanno ricevuto interferone beta-1a (Rebif^®) 44 μg s.c. 3 volte alla settimana.

I risultati di questi studi mostrano che Ocrevus riduce significativamente – rispetto a interferone beta-1a 44 µg per via sottocutanea – le recidive, l'attività subclinica di malattia misurata mediante RM e la progressione della malattia.

I risultati clinici principali e gli effetti sulla RM sono illustrati nella tabella 5 e nella figura 1.

Tabella 4: Disegno dello studio e caratteristiche demografiche

* Expanded Disability Status Scale.

** Pazienti che non avevano ricevuto trattamenti specifici per la SM nei 2 anni prima della randomizzazione.

Tabella 5: Principali risultati clinici ed endpoint di RM negli studi WA21092 e WA21093

¹ Dati aggregati prospetticamente degli studi 1 e 2.

² Analisi del valore p non confermativa; non fa parte della gerarchia di test predefinita.

³ Definito come aumento ≥1,0 punti rispetto al punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) basale nei pazienti con punteggio basale pari o inferiore a 5,5, o aumento ≥0,5 con punteggio basale > 5,5, alla settimana 96 sulla base delle stime di Kaplan-Meier.

⁴ Definito come riduzione ≥1,0 punti rispetto al punteggio EDSS basale nei pazienti con punteggio EDSS basale ≥2 e ≤5,5, o aumento ≥0,5 con un punteggio basale > 5,5. I pazienti con punteggio basale < 2 non sono stati inclusi nell'analisi.

⁵ NEDA definito come assenza di recidive (definite secondo il protocollo), di progressione confermata della disabilità (CDP) e di attività alla RM (assenza di lesioni Gd captanti in T1 e di lesioni di nuova insorgenza o in espansione in T2) per l'intera durata del trattamento (96 settimane).

⁶ Risultati esplorativi basati sull'intera popolazione ITT.

Figura 1: Curve di Kaplan-Meier per il tempo di insorgenza di una progressione confermata della disabilità mantenuta per almeno 24 settimane, il cui evento iniziale di peggioramento neurologico sia insorto durante la fase di trattamento in doppio cieco (popolazione ITT aggregata)*

* Analisi aggregata predefinita di OPERA I e II.

I risultati delle analisi aggregate predefinite del tempo di inizio di una progressione confermata della disabilità mantenuta per almeno 24 settimane mostrano che il trattamento con ocrelizumab ha determinato una riduzione del rischio del 40% rispetto a interferone beta-1a (p = 0,0025).

Sottostudio sulla riduzione della durata di infusione

La sicurezza dell'infusione più breve (2 ore) di Ocrevus e.v. è stata valutata in un sottostudio dello studio MA30143 (studio Ensemble), controllato, prospettico, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a bracci paralleli, su pazienti adulti affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente non sottoposti a precedenti trattamenti modificanti la malattia. La prima dose di Ocrevus e.v. è stata somministrata sotto forma di due infusioni da 300 mg (in totale 600 mg) separate da un intervallo di 14 giorni. A partire dalla seconda dose (dosi da 2 a 6), i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al gruppo con infusione di Ocrevus e.v. convenzionale (ogni 24 settimane, circa 3,5 ore di durata) o al gruppo con infusione di Ocrevus e.v. più breve (ogni 24 settimane, circa 2 ore di durata). La randomizzazione è stata stratificata per la regione e per la dose alla quale i pazienti erano stati randomizzati inizialmente.

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti con IRR durante o entro 24 ore dopo la prima infusione randomizzata di Ocrevus. L'analisi primaria è stata eseguita dopo la randomizzazione di 580 pazienti. La percentuale di pazienti con IRR durante o entro 24 ore dopo la prima infusione randomizzata è stata del 24,6% nel gruppo con infusione più breve e del 23,1% nel gruppo con infusione convenzionale. La differenza tra i gruppi dopo la stratificazione era simile. Nel complesso, le IRR sono state prevalentemente lievi o moderate per tutte le dosi randomizzate e si sono verificate solo due IRR severe (una per ogni gruppo). Non sono insorte IRR pericolose per la vita, fatali o gravi.

SM primariamente progressiva

L'efficacia e la sicurezza di Ocrevus sono state valutate anche in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su pazienti affetti da SM primariamente progressiva (studio WA25046). Il disegno dello studio e le caratteristiche iniziali della popolazione dello studio sono riportati nella tabella 6.

Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche iniziali erano bilanciate nei due gruppi di trattamento.

I pazienti trattati con Ocrevus (gruppo A) hanno ricevuto 600 mg ogni 6 mesi (sotto forma di 2 infusioni e.v. da 300 mg ciascuna, somministrate a distanza di 2 settimane). I pazienti del gruppo B invece sono stati trattati con un placebo. Le infusioni singole da 600 mg nella SMR e le 2 infusioni da 300 mg ciascuna nella SMPP hanno mostrato profili PK e PD omogenei. Anche i profili delle reazioni correlate all'infusione per infusione sono stati simili, indipendentemente dal fatto che la dose da 600 mg fosse somministrata come infusione singola da 600 mg o in due infusioni separate da 300 mg ciascuna a distanza di 2 settimane (cfr. «Effetti indesiderati, Reazioni correlate all'infusione» e «Farmacocinetica»). Poiché complessivamente sono state somministrate più infusioni da 300 mg, il numero totale di reazioni correlate all'infusione in questo gruppo è stato più elevato. Pertanto, dopo la dose 1 (dose iniziale), si raccomanda di somministrare Ocrevus esclusivamente come infusione singola da 600 mg (cfr. tabella 2), al fine di ridurre il numero totale delle infusioni e le reazioni ad esse associate (nonché la concomitante esposizione a metilprednisolone somministrato a scopo profilattico).

Tabella 6: Disegno dello studio e caratteristiche iniziali dello studio WA25046

Gli endpoint clinici e gli effetti sulla RM sono illustrati nella tabella 7 e nella figura 2.

Tabella 7: Endpoint clinici ed endpoint di RM nello studio WA25046 (SMPP)

¹ Definito come aumento ≥1,0 punti rispetto al punteggio EDSS basale nei pazienti con punteggio basale pari o inferiore a 5,5, o aumento ≥0,5 con punteggio basale > 5,5, stime di Kaplan-Meier alla settimana 120.

Figura 2: Curve di Kaplan-Meier per il tempo di insorgenza di una progressione confermata della disabilità mantenuta per almeno 12 settimane, il cui evento iniziale di peggioramento neurologico sia insorto durante la fase di trattamento in doppio cieco (popolazione ITT)*

* Per tutti i pazienti in questa analisi, il follow-up ha avuto una durata minima di 120 settimane. L'analisi primaria è basata su tutti gli eventi insorti.

Nel periodo esteso di controllo (Extended Controlled Period [ECP]), che comprende il trattamento in doppio cieco e circa 9 mesi aggiuntivi di follow-up controllato prima di continuare con l'estensione in aperto OLE o fino all'interruzione del trattamento in studio sono state eseguite analisi post-hoc. La percentuale di pazienti con progressione della disabilità confermata a 24 settimane di EDSS ≥7,0 (24W-CDP di EDSS ≥7,0, tempo alla sedia a rotelle) è stata del 9,1% nel gruppo placebo rispetto al 4,8% nel gruppo trattato con Ocrevus alla settimana 144, risultando in una riduzione del 47% del rischio di dover ricorrere alla sedia a rotelle (HR: 0,53, [0,31; 0,92]) durante l'ECP. Questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela poiché sono di natura esplorativa ed includono dati dopo l'apertura del cieco.

Attività di malattia peripartale

L'attività di malattia peripartale è stata studiata in 99 donne di 13 studi clinici interventistici trattate con Ocrevus che hanno avuto almeno una gravidanza con nato vivo. Il tempo mediano dell'ultima somministrazione di Ocrevus era di 4,3 [IQR: 2,3 - 5,5] mesi prima dell'ultima mestruazione (LMP). In totale, 15 donne hanno ricevuto Ocrevus durante la gravidanza a 3,9 [3,0 - 4,1] settimane e 28 donne hanno continuato a usare Ocrevus 3,8 [1,9 - 7,0] mesi dopo il parto. Il tasso di recidiva annualizzato è rimasto basso nell'anno precedente la gravidanza (0,07 [intervallo di confidenza (IC) al 95%: 0,02; 0,14]), durante la gravidanza (0,03 [IC 95%: 0,00 - 0,10]) e per 1 anno dopo il parto (0,04 [IC 95%: 0,01; 0,16]).

Questi risultati sono coerenti con quelli di un'analisi di 73 gravidanze con parto a termine/pretermine in 69 donne di un registro internazionale sulla SM che avevano ricevuto Ocrevus. Il tempo mediano dell'ultima somministrazione di Ocrevus era di 1,9 [IQR: 0 - 4,8] mesi prima del concepimento. Il tasso di recidiva annualizzato è rimasto basso nell'anno precedente la gravidanza (0,15 [IC 95%: 0,07; 0,29]), durante la gravidanza (0 [IC 95%: 0; 0,07]) e per 6 mesi dopo il parto (0,09 [IC 95%: 0,02; 0,27]).

Pazienti pediatrici

Pazienti con SM recidivante-remittente

L'efficacia e la sicurezza di Ocrevus e.v. in pazienti pediatrici da 10 anni a meno di 18 anni di età, con peso corporeo ≥25 kg, affetti da sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR), sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, con doppio placebo, controllato con medicamento attivo (studio WN42086, Operetta 2). Il disegno dello studio e le caratteristiche iniziali della popolazione dello studio sono riassunti nella tabella 8. I dati demografici e le caratteristiche iniziali erano ben bilanciati nei due gruppi di trattamento.

Tabella 8: Disegno dello studio e caratteristiche iniziali nello studio WN42086

I pazienti trattati con Ocrevus hanno ricevuto Ocrevus ogni 24 settimane come infusione endovenosa a una dose di 600 mg. La dose iniziale è stata suddivisa in due infusioni endovenose distinte da metà dose ciascuna, somministrate a distanza di 2 settimane l'una dall'altra. I pazienti trattati con fingolimod hanno ricevuto 0,5 mg al giorno per via orale. La durata mediana del trattamento (intervallo) è stata di 76,7 (32,1–159,7) settimane nei pazienti trattati con Ocrevus e di 73,9 (11,0–145,0) settimane nei pazienti trattati con fingolimod.

Nella tabella 9 sono riportati i principali risultati clinici e i risultati di efficacia di RM.

Tabella 9: Principali risultati clinici ed endpoint di RM nello studio WN42086 (SMRR)

¹ Durante la fase di trattamento in doppio cieco.

² Il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% era inferiore alla soglia di non inferiorità prestabilita pari a 3.

Ocrevus s.c. in pazienti adulti

OCARINA II

Lo studio CN42097 (OCARINA II) è stato uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto con bracci paralleli per valutare la farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e l'immunogenicità, come pure l'efficacia clinica e radiologica di Ocrevus s.c. in confronto a Ocrevus e.v. in pazienti con SMR o SMPP. OCARINA II era progettato per dimostrare la non-inferiorità del trattamento con Ocrevus s.c. rispetto a Ocrevus e.v. sulla base dell'endpoint primario area sotto la curva della concentrazione in funzione del tempo (AUC) fino alla settimana 12 dopo l'iniezione/infusione (AUC_W1-12).

236 pazienti con SMR o SMPP in totale (213 pazienti con SMR, 23 pazienti con SMPP) sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 al braccio s.c. o al braccio e.v.. Durante il periodo di tempo controllato (dal giorno 0 alla settimana 24) i pazienti hanno ricevuto o una singola iniezione s.c. da 920 mg al giorno 1 dello studio o due infusioni e.v. da 300 mg al giorno 1 dello studio e al giorno 14 rispettivamente. Dopo il periodo di tempo controllato tutti i pazienti avevano la possibilità di ricevere ulteriori iniezioni s.c. da 920 mg alle settimane 24 e 48 (dosi 2 e 3). Sono stati esclusi i pazienti che nel corso dei 24 mesi precedenti avevano ricevuto un trattamento con anticorpi anti-CD20, compreso ocrelizumab.

I pazienti erano di età compresa tra i 18-65 anni e avevano un EDSS tra 0 e 6,5 al momento dello screening. Le caratteristiche demografiche erano simili e le caratteristiche al basale erano ben bilanciate nei due gruppi di trattamento. L'età media era pari a 39,9 anni nel braccio s.c. e a 40,0 anni nel gruppo e.v.. Il 34,7% dei pazienti nel braccio s.c. e il 40,7% dei pazienti nel braccio e.v. erano di sesso maschile. La durata media/mediana dalla diagnosi di SM era 5,70/3,10 anni nel braccio s.c. e 4,78/2,35 anni nel braccio e.v..

La non-inferiorità dell'esposizione a ocrelizumab dopo la somministrazione di 920 mg di Ocrevus s.c. in confronto a 600 mg di Ocrevus e.v. è stata dimostrata mediante l'endpoint farmacocinetico primario, l'AUC fino alla settimana 12 (AUC_W1-12) dall'iniezione (cfr. «Farmacocinetica»).

Immunogenicità

I dati sull'immunogenicità dipendono molto dalla sensibilità e dalla specificità del metodo di analisi utilizzato. Inoltre, la frequenza di risultati positivi osservata con un metodo di analisi può essere influenzata da vari fattori, tra cui la manipolazione del campione, il momento del prelievo del campione, interferenze tra medicamenti, trattamenti concomitanti e la patologia di base. Quindi un confronto tra l'incidenza di anticorpi contro Ocrevus e l'incidenza di anticorpi contro altri prodotti può essere fuorviante.

Ocrevus e.v.

Pazienti adulti

I pazienti degli studi sulla SM (WA21092, WA21093 e WA25046) sono stati sottoposti più volte (all'inizio dello studio e poi ogni 6 mesi fino alla fine del trattamento e dello studio) a test per la rilevazione degli anticorpi anti-medicamento (anti-drug antibodies, ADA). Dei 1311 pazienti trattati con ocrelizumab, 12 (~ 1%) sono risultati positivi al test per la rilevazione di ADA insorti durante il trattamento; 2 di questi presentavano anticorpi neutralizzanti. Non è stato possibile valutare gli effetti sulla sicurezza e l'efficacia degli ADA insorti durante il trattamento a causa della bassa incidenza di ADA con Ocrevus.

Pazienti pediatrici

Nello studio WN42086, 2 dei 90 (2,2%) pazienti pediatrici trattati con Ocrevus e.v. per i quali erano disponibili valutazioni dopo il basale sono risultati positivi al test per la rilevazione di ADA contro Ocrevus e.v. insorti durante il trattamento.

Ocrevus s.c.

Negli studi OCARINA II e OCARINA I nessuno dei pazienti adulti ha sviluppato ADA contro ocrelizumab dovuti al trattamento.

L'incidenza degli anticorpi anti-rHuPH20(ialuronidasi) dovuti al trattamento nei pazienti adulti sotto trattamento con Ocrevus s.c. nello studio OCARINA I è stata pari a 2,3% (3/132). Nessuno dei pazienti adulti nello studio OCARINA II ha sviluppato anticorpi anti-rHuPH20 dovuti al trattamento.

Farmacocinetica

Negli studi sulla SM la farmacocinetica di Ocrevus è stata esaminata in un'analisi farmacocinetica di popolazione. A basse dosi, la clearance di Ocrevus era concentrazione-dipendente. A dosi nell'intervallo terapeutico, la farmacocinetica di Ocrevus è stata lineare.

Ocrevus e.v.

L'esposizione totale (area sotto la curva (AUC) durante l'intervallo tra le dosi di 24 settimane) è stata simile nello studio con 2 x 300 mg (SMPP) e in quello con 1 x 600 mg (SMR): un risultato atteso, visto che sono state somministrate dosi identiche di 600 mg e.v.. L'area sotto la curva (AUC) dopo la quarta dose di 600 mg di Ocrevus era di 3510 µg/ml•die, la concentrazione massima (C_max) media era di 212 µg/ml nella SMR (infusione da 600 mg) e di 141 µg/ml nella SMPP (300 mg per infusione).

Ocrevus s.c.

In seguito alla somministrazione di 920 mg di Ocrevus s.c. l'esposizione media pronosticata (AUC nell'arco dell'intervallo di 24 settimane tra le somministrazioni) è stata pari a 3'730 µg/ml•giorno.

L'endpoint farmacocinetico primario dello studio OCARINA II, l'AUC_W1-12, dopo la somministrazione di 920 mg di Ocrevus s.c. è risultato non inferiore a quello ottenuto utilizzando Ocrevus e.v.. Il rapporto delle medie geometriche (Geometric Mean Ratios, GMRs) per l'AUC_W1-12 è stato 1,29 (IC 90%: 1,23–1,35).

Assorbimento

Ocrevus è somministrato mediante infusione e.v. o iniezione s.c.. La biodisponibilità dopo la somministrazione s.c. di 920 mg di Ocrevus s.c. è stata stimata pari a 81%. La C_max media è stata 132 µg/ml e la t_max è stata raggiunta dopo circa 4 giorni (intervallo 2-13 giorni).

Distribuzione

La stima farmacocinetica di popolazione per il volume di distribuzione centrale era di 2,78 l. Il volume periferico stimato era di 2,68 l e la clearance intercompartimentale stimata di 0,294 l/die.

Metabolismo

Il metabolismo di Ocrevus non è stato oggetto di studi specifici, perché gli anticorpi vengono eliminati principalmente tramite catabolismo.

Eliminazione

La clearance costante stimata era di 0,17 l/die. L'emivita terminale era di 26 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi farmacocinetici formali in merito. I pazienti con lieve compromissione epatica sono stati inclusi negli studi clinici e in questi pazienti non sono state osservate alterazioni della farmacocinetica di Ocrevus.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi farmacocinetici formali. I pazienti con lieve compromissione renale sono stati inclusi negli studi clinici e in questi pazienti non sono state osservate alterazioni della farmacocinetica di Ocrevus.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi per esaminare la farmacocinetica di Ocrevus in pazienti anziani (≥58 anni).

Pazienti pediatrici

Nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 10 anni trattati con Ocrevus e.v. 600 mg (peso corporeo ≥35 kg) o 300 mg (peso corporeo < 35 kg), l'AUC mediana nel primo intervallo tra le dosi di 24 settimane è stata di 3'130 µg/ml•giorno e la C_max di 147 µg/ml.

Non sono stati effettuati studi per esaminare la farmacocinetica di Ocrevus e.v. in pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni.

Non sono stati effettuati studi per esaminare la farmacocinetica di Ocrevus s.c. in pazienti pediatrici.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici di studi convenzionali di sicurezza farmacologica e di tossicità acuta e per somministrazione ripetuta non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Genotossicità

Non sono stati condotti studi per la determinazione della genotossicità.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi per la determinazione della cancerogenicità.

Tossicità per la riproduzione

I dati preclinici di studi sulla fertilità maschile e femminile in scimmie trattate con ocrelizumab o ialuronidasi, non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

In uno studio sullo sviluppo embriofetale nelle scimmie, dopo la somministrazione di 75/100 mg/kg (dose di carico/dose sperimentale) di Ocrevus non sono state riscontrate indicazioni di tossicità materna, teratogenicità o embriotossicità.

In due studi sullo sviluppo pre- e postnatale nelle scimmie, la somministrazione di ocrelizumab dal 20° giorno di gestazione fino almeno al parto è stata associata a glomerulopatia, alla formazione di follicoli linfoidi nel midollo osseo, a infiammazione renale linfoplasmocitaria e a una riduzione del peso dei testicoli nella prole. Le dosi materne somministrate in questi studi hanno determinato concentrazioni sieriche massime (C_max) medie da 4,5 a 21 volte superiori ai valori attesi nell'uso clinico. Si sono verificati cinque decessi tra i neonati: un caso era riconducibile a una debolezza dovuta alla prematurità associata a un'infezione batterica opportunistica; un caso era dovuto a una meningoencefalite infettiva (con coinvolgimento del cervelletto) del neonato, causata da un'infezione batterica attiva (mastite) dell'animale madre; e in tre casi erano presenti segni di ittero e danno epatico, per i quali è stata ipotizzata un'eziologia virale, possibilmente un poliomavirus. Il decorso di queste cinque infezioni confermate o sospette potrebbe essere stato potenzialmente influenzato da una deplezione delle cellule B. Nei neonati di animali madri trattati con ocrelizumab è stata riscontrata una deplezione delle cellule B durante la fase postnatale.

Negli studi sulla fertilità, in scimmie di sesso maschile a cui è stato somministrato ocrelizumab per via endovenosa (tre dosi di carico di 15 o 75 mg/kg seguite da dosi settimanali di 20 o 100 mg/kg) per un periodo di 8 settimane, non sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi. Non ci sono stati effetti neanche sul ciclo estrale in scimmie di sesso femminile a cui è stato somministrato ocrelizumab per tre cicli mestruali con lo stesso schema di dosaggio. Le dosi testate nelle scimmie sono da due a dieci volte superiori (in termini di mg/kg) alla dose umana raccomandata di 600 mg di ocrelizumab per via endovenosa.

Le ialuronidasi sono presenti nella maggior parte dei tessuti del corpo. Con la somministrazione sottocutanea di ialuronidasi umana ricombinante a dosi fino a 220'000 U/kg (più di 668 volte la dose negli essere umani) a scimmie cynomolgus per 39 settimane, non è stata riscontrata alcuna indicazione di tossicità per il sistema riproduttivo maschile o femminile sulla base del regolare monitoraggio dei parametri negli animali vivi, ad es. sperma, livelli ormonali e cicli mestruali, e dei dati di patologia generale, istopatologia e peso degli organi.

Altre informazioni

La somministrazione sottocutanea di ocrelizumab con ialuronidasi è stata ben tollerata negli studi di tollerabilità locale nel ratto e nei maiali nani.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità o genotossicità con la ialuronidasi umana ricombinante. Studi tossicologici sulla riproduzione nel topo con rHuPH20 in cui la dose NEL (No Effect Level) era >1'100 volte più alta della dose clinica raccomandata, hanno evidenziato perdite embrio-fetali e non c'è stato alcun indizio di teratogenicità.

Altre indicazioni

Ocrevus e.v.

Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra Ocrevus e.v. e sacche o set per somministrazione e.v. in polivinilcloruro (PVC) o poliolefine (PO).

Per la diluizione di Ocrevus e.v. non devono essere utilizzate soluzioni diverse da quelle specificate in «Indicazioni per la manipolazione», perché il loro impiego non è stato studiato.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità della soluzione di infusione preparata

Il preparato non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso.

La soluzione di infusione preparata deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata subito, può essere conservata per un massimo di 24 ore a 2-8 °C e di 8 ore a temperatura ambiente.

Se la soluzione per infusione e.v. non viene consumata nello stesso giorno, i residui della soluzione devono essere smaltiti.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non scuotere. Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Le infusioni di Ocrevus e.v. devono essere preparate in condizioni asettiche da un professionista sanitario.

Bisogna usare un ago e una siringa sterili per preparare la soluzione per infusione diluita.

Ocrevus e.v. può contenere particelle fini traslucide e/o riflettenti con una maggiore opalescenza. La soluzione non deve essere utilizzata se presenta una colorazione anomala o contiene particelle estranee libere.

Ocrevus e.v. deve essere diluito prima della somministrazione. Le soluzioni per somministrazione e.v. di Ocrevus e.v. vengono preparate diluendo il medicamento in una sacca per infusione contenente sodio cloruro allo 0,9% (cfr. tabella 10). I residui non utilizzati nel flaconcino devono essere eliminati.

La soluzione di infusione diluita deve essere somministrata utilizzando un sistema di infusione dotato di filtro in linea da 0,2 o 0,22 micrometri.

Il contenuto della sacca di infusione deve raggiungere la temperatura ambiente prima dell'inizio della somministrazione e.v., per evitare una reazione indesiderata all'infusione dovuta alla bassa temperatura della soluzione.

Tabella10: Diluizione di Ocrevus per l'infusione endovenosa

Ocrevus s.c.

Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra Ocrevus s.c. e polipropilene (PP), policarbonato (PC), polietilene (PE), polivinilcloruro (PVC), poliuretano (PUR) e acciaio.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non scuotere. Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Il flacone non aperto può restare fino a 12 ore a ≤25 °C.

I flaconi non aperti possono essere rimessi più volte nel frigorifero, cioè si possono conservare per un massimo di 12 ore complessive senza refrigerazione a ≤25 °C.

Conservazione della siringa

·Per ragioni microbiologiche, il preparato deve essere utilizzato immediatamente dopo il trasferimento dal flacone nella siringa, poiché non contiene alcun conservante antimicrobico. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

·Se la preparazione è avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate, la siringa chiusa può venir conservata in frigorifero a 2-8 °C fino a 30 giorni e poi conservata per 8 ore in luce diurna diffusa a temperature ≤30 °C.

Indicazioni per la manipolazione

Ocrevus s.c. deve essere preparato da un operatore sanitario con un procedimento di preparazione asettico.

Ocrevus s.c. è una soluzione pronta per l'uso, monodose, destinata all'iniezione sottocutanea e non deve essere diluito o miscelato con altri medicamenti.

La soluzione Ocrevus s.c. deve essere ispezionata visivamente per controllare la presenza di particelle o scolorazione. La soluzione non deve essere utilizzata nel caso in cui siano presenti scolorazione o particelle estranee.

Preparazione della siringa

Togliere il flacone dal frigorifero prima dell'uso e lasciare che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente.

Con una siringa e una cannula di trasferimento (21 G è raccomandato) aspirare l'intero contenuto della soluzione di Ocrevus s.c. dal flacone.

Rimuovere la cannula di trasferimento e collegare un set di infusione s.c. (ad es. winged/butterfly) con una cannula da 24-26 G per l'iniezione. Utilizzare un set per infusione s.c. con un volume residuo NON superiore a 0,8 ml.

Riempire il tubo di infusione s.c. con la soluzione del medicamento per rimuovere l'aria presente nel tubo di infusione. Interrompere il riempimento prima che il liquido raggiunga la cannula.

Assicurarsi che la siringa contenga esattamente 23 ml di soluzione di medicamento dopo aver riempito il tubo e rimosso l'eccesso.

Iniettare immediatamente il medicamento per evitare l'intasamento della cannula.

Si raccomanda l'uso immediato, poiché Ocrevus s.c. non contiene un conservante antimicrobico. Se la dose non viene somministrata immediatamente, vedere «Conservazione della siringa» di seguito. NON conservare la siringa se è già stata preparata e collegata al set per infusione s.c. preriempito.

Conservazione della siringa

·Se la dose non deve essere somministrata immediatamente, l'intero contenuto di Ocrevus s.c. può essere aspirato dal flacone nella siringa utilizzando una tecnica asettica per tenere in conto il volume della dose (23 ml) più il volume di riempimento del set di infusione s.c.. Sostituire la cannula di trasferimento con il tappo della siringa. NON collegare il set per infusione s.c. per la conservazione.

·Se la siringa è stata conservata in frigorifero, prima dell'uso deve raggiungere la temperatura ambiente.

Ocrevus e.v. e s.c.

Smaltimento del medicamento non utilizzato/scaduto

La dispersione di medicamenti nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Il medicamento non deve essere smaltito nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici. Usare «sistemi di raccolta» appropriati, se disponibili nella propria città.

Per l'impiego e lo smaltimento di siringhe e altri dispositivi medici taglienti bisogna attenersi rigorosamente alle seguenti indicazioni:

·Gli aghi e le siringhe non devono mai essere riutilizzati.

·Gettare tutti gli aghi e le siringhe usati in un contenitore per rifiuti acuminati (contenitore di sicurezza monouso).

Il medicamento non utilizzato e/o i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le prescrizioni nazionali. Gli aghi e le siringhe non devono mai essere riutilizzati.

Numero dell'omologazione

66185, 68988 (Swissmedic).

Confezioni

Ocrevus, Flacone da 10 ml di concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione (300 mg/10 ml) (e.v.): 1 [A]

Ocrevus sottocutaneo, Flacone da 23 ml di soluzione iniettabile (920 mg/23 ml) (s.c.): 1 [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Agosto 2026.