Simponi^®

Janssen-Cilag AG

Composizione

Principi attivi

Golimumab (prodotto da una linea cellulare murina geneticamente modificata)

Sostanze ausiliarie

Sorbitolum (E420, 20,5 mg per Simponi 50 mg/0,5 ml e 41 mg per Simponi 100 mg/ml), Histidinum, Histidini hydrochloricum monohydricum, Polisorbatum 80 (prodotto da mais geneticamente modificato), Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 0,5 ml resp. 1 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in siringa preriempita:

Una siringa preriempita da 0,5 ml contiene 50 mg di golimumab.

Una siringa preriempita da 1 ml contiene 100 mg di golimumab.

Soluzione iniettabile in penna preriempita:

Una penna preriempita da 0,5 ml contiene 50 mg di golimumab.

Una penna preriempita da 1 ml contiene 100 mg di golimumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Artrite reumatoide (AR)

Simponi è indicato in associazione con il metotrexato (MTX) per:

·il trattamento dell'artrite reumatoide in fase attiva di grado moderato a grave negli adulti, quando la risposta alla terapia con medicamenti antireumatici modificanti la malattia (DMARD), tra cui MTX, è stata insufficiente. Simponi ha dimostrato di migliorare la funzionalità fisica in questo gruppo di pazienti.

·il trattamento dell'artrite reumatoide grave, attiva e progressiva, negli adulti non precedentemente trattati con MTX. Simponi, in associazione con MTX, ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione del danno articolare determinato alla radiografia e di migliorare la funzionalità fisica in questi pazienti.

Artrite Psoriasica (AP)

Simponi, in monoterapia o in associazione con MTX, è indicato nel trattamento dell'artrite psoriasica attiva e progressiva nei pazienti adulti, se la risposta a una precedente terapia antireumatica di base (terapia con DMARD) è risultata insufficiente. Simponi ha dimostrato di ridurre il tasso di progressione dei danni articolari periferici, come determinato alla radiografia, nei pazienti con sottotipi di malattia poliarticolare simmetrica (vedere la rubrica «Proprietà/effetti») e di migliorare la funzionalità fisica.

Spondiloartrite assiale

Spondilite anchilosante (SA)

Simponi è indicato per il trattamento della spondilite anchilosante grave in fase attiva nei pazienti adulti con risposta insufficiente alla terapia convenzionale.

Spondiloartrite assiale non radiografica (SpA assiale nr)

Simponi è indicato per il trattamento degli adulti con spondiloartrite assiale non radiografica grave in fase attiva, con segni obiettivi di infiammazione come indicato da elevati livelli di proteina C reattiva (PCR) e conferma alla tomografia a risonanza magnetica (TRM), che hanno mostrato una risposta insufficiente o intolleranza ai medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS).

Colite ulcerosa (CU)

Simponi è indicato per il trattamento della colite ulcerosa in fase attiva di grado moderato a grave nei pazienti adulti con risposta insufficiente a una terapia convenzionale, comprendente corticosteroidi e 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o nei pazienti adulti con intolleranza o controindicazioni mediche a una tale terapia.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Simponi va avviato e monitorato da medici qualificati, esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite psoriasica, della spondilite anchilosante, della spondiloartrite assiale non radiografica o della colite ulcerosa. Ai pazienti che ricevono Simponi va consegnata una scheda informativa con le avvertenze per il paziente.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Artrite reumatoide

Simponi 50 mg viene somministrato una volta al mese, lo stesso giorno di ogni mese.

Simponi va somministrato in associazione con MTX.

Artrite psoriasica, spondilite anchilosante (SA), spondiloartrite assiale non radiografica

Simponi 50 mg viene somministrato una volta al mese, lo stesso giorno di ogni mese.

In base ai dati disponibili, in genere si raggiunge per tutte le suddette indicazioni una risposta clinica alla terapia entro 12-14 settimane di trattamento (cioè dopo 3-4 dosi). Va riconsiderata la prosecuzione del trattamento nei pazienti in cui, dopo questo periodo, non si mette in evidenza alcun beneficio terapeutico.

Pazienti con peso corporeo > 100 kg

Per tutte le indicazioni sopra riportate, nei pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg che non raggiungono una risposta sufficiente dopo 3 o 4 dosi va preso in considerazione un aumento della dose di golimumab a 100 mg una volta al mese, tenendo presente l'aumentato rischio di comparsa di determinati effetti indesiderati gravi con la dose da 100 mg, rispetto a quella da 50 mg (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Va riconsiderata la prosecuzione del trattamento nei pazienti in cui, dopo l'impiego di 3-4 dosi aggiuntive da 100 mg, non si mette in evidenza alcun beneficio terapeutico.

Colite ulcerosa

Pazienti con peso corporeo <80 kg

La dose iniziale è di 200 mg di Simponi, seguita da 100 mg dopo 2 settimane. I pazienti con risposta sufficiente devono ricevere 50 mg alla settimana 6 e poi ogni 4 settimane. I pazienti con una risposta insufficiente fino alla settimana 6 possono beneficiare dalla prosecuzione del trattamento con 100 mg alla settimana 6 e poi ogni 4 settimane (vedere «Proprietà/effetti»). Se si ottiene una remissione clinica, bisogna prendere in considerazione una riduzione della dose a 50 mg ogni 4 settimane.

Pazienti con peso corporeo ≥80 kg

La dose iniziale è di 200 mg di Simponi, seguita da 100 mg dopo 2 settimane e poi 100 mg ogni 4 settimane, tenendo presente l'aumentato rischio di comparsa di determinati effetti indesiderati gravi con la dose da 100 mg, rispetto a quella da 50 mg (vedere «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

La maggior parte dei pazienti ha risposto clinicamente alla terapia entro 6 settimane. I dati disponibili indicano una comparsa ritardata dell'effetto dopo una terapia iniziale inefficace. Tuttavia, se la risposta è insufficiente, va presa in considerazione una prosecuzione della terapia al più tardi alla settimana 14.

Dose dimenticata

Se un paziente dimentica l'iniezione di Simponi alla data prevista, deve iniettarsi la dose dimenticata non appena se ne ricorda. I pazienti devono essere avvisati di non iniettarsi una dose doppia per compensare quella dimenticata.

La dose successiva deve essere somministrata secondo le seguenti istruzioni:

·Se il ritardo di somministrazione della dose è inferiore a 2 settimane, il paziente deve iniettarsi la dose dimenticata e attenersi al programma di somministrazione originario.

·Se il ritardo di somministrazione della dose è superiore a 2 settimane, il paziente deve iniettarsi la dose dimenticata e, a partire dalla data di questa iniezione, andrà stabilito un nuovo programma di somministrazione.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (≥65 anni)

Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti anziani.

Non sono disponibili dati sulla spondiloartrite assiale non radiografica nei pazienti di età >50 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Simponi non è stato studiato in questo gruppo di pazienti. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Simponi non è stato studiato in questo gruppo di pazienti. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Bambini e adolescenti

L'efficacia di Simponi nei pazienti di età inferiore a 18 anni non è stata documentata. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»; non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Modo di somministrazione

Per uso sottocutaneo. Dopo adeguata formazione sulle tecniche di iniezione sottocutanea, i pazienti possono iniettarsi autonomamente Simponi, se il medico lo ritiene opportuno. Se necessario, l'autoiniezione deve avvenire con la supervisione del medico. Ai pazienti deve essere spiegato di iniettarsi l'intera dose di Simponi secondo le istruzioni dettagliate per la somministrazione contenute nel foglietto illustrativo. Se sono necessarie più iniezioni, queste vanno praticate in punti diversi del corpo. Per le istruzioni sulla somministrazione, vedere la rubrica «Altre indicazioni, indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Tubercolosi (TB) attiva o altre infezioni gravi, come la sepsi e le infezioni opportunistiche (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza cardiaca moderata o grave (classe NYHA III/IV) (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni

Prima, durante e dopo il trattamento con Simponi, i pazienti vanno strettamente monitorati per rilevare eventuali infezioni, compresa la tubercolosi. Siccome l'eliminazione del golimumab può richiedere fino a 5 mesi, il monitoraggio deve continuare per tutto questo periodo. Alla comparsa di un'infezione grave o di una sepsi, il trattamento con Simponi deve essere sospeso (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Simponi non deve essere usato nei pazienti con infezione acuta clinicamente rilevante. È necessaria cautela quando si prende in considerazione l'uso di Simponi in pazienti con un'infezione cronica o con infezioni ricorrenti all'anamnesi. I pazienti vanno avvisati dei possibili fattori di rischio di infezioni, che devono essere evitati.

I pazienti che usano i bloccanti del TNF sono più suscettibili alle infezioni gravi. Nel corso del trattamento con Simponi sono state descritte infezioni batteriche (comprese sepsi e polmonite), infezioni micobatteriche (compresa la TB), micosi sistemiche e infezioni opportunistiche, tra cui anche infezioni letali. I pazienti presentano spesso una malattia disseminata piuttosto che localizzata. Sono stati riportati casi di tubercolosi, istoplasmosi e infezioni da herpes disseminate. In alcuni casi, queste infezioni gravi sono comparse in pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva concomitante, che assieme alla malattia di base può favorire la comparsa di infezioni. I pazienti in cui compare una nuova infezione durante il trattamento con Simponi vanno strettamente monitorati e sottoposti a una valutazione diagnostica completa. Alla comparsa di una nuova infezione grave o di una sepsi, l'uso di Simponi va sospeso e deve essere somministrata un'adeguata terapia antimicrobica o antimicotica, fino a quando l'infezione non sia sotto controllo.

Nei pazienti che hanno vissuto o viaggiato in aree in cui le micosi sistemiche quali l'istoplasmosi, la coccidioidomicosi o la blastomicosi sono endemiche, va attentamente ponderato il rapporto beneficio/rischio del trattamento con Simponi, prima di iniziare o continuare il trattamento. In questi pazienti a rischio deve essere sospettata un'infezione micotica invasiva, qualora compaia una malattia sistemica grave. I test antigenici e anticorpali possono essere negativi in alcuni pazienti con infezione attiva. L'accertamento diagnostico e le misure terapeutiche, compresa un'eventuale terapia antimicotica empirica, devono essere effettuati in consulto con un esperto in infezioni micotiche invasive. Il rischio di una infezione micotica grave, che in alcuni casi deve essere stimato senza conferma diagnostica mediante specifici esami di laboratorio, deve essere ponderato rispetto ai rischi di una terapia antimicotica.

Tubercolosi

Sono stati descritti casi di tubercolosi in pazienti in trattamento con Simponi. Va notato che nella maggior parte dei casi di tubercolosi descritti si trattava di tubercolosi extrapolmonare, sotto forma di malattia localizzata o disseminata.

Prima di avviare la terapia con Simponi, ciascun paziente deve essere valutato per escludere la presenza di una tubercolosi attiva o inattiva («latente»). Questa valutazione deve comprendere un'anamnesi clinica dettagliata che tenga conto dei seguenti aspetti: presenza di tubercolosi all'anamnesi o possibile precedente contatto con pazienti affetti da tubercolosi e terapie immunosoppressive precedenti e/o attuali. In tutti i pazienti vanno condotti adeguati test di screening, cioè un test cutaneo della tubercolina o un esame del sangue per la tubercolosi e una radiografia del torace (possono essere applicate le raccomandazioni locali). Si raccomanda di registrare l'avvenuta esecuzione di questi test nella scheda informativa per il paziente. Ai medici prescrittori si ricorda il rischio di risultati falsi negativi dei test cutanei della tubercolina, soprattutto in pazienti gravemente malati o immunosoppressi.

Se viene diagnosticata una tubercolosi attiva, la terapia con Simponi non deve essere avviata (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

In caso di sospetto di tubercolosi latente, bisogna consultare un medico esperto nel trattamento della tubercolosi. In tutte le situazioni descritte di seguito, va valutato molto attentamente il rapporto beneficio/rischio di una terapia con Simponi.

Se viene diagnosticata una tubercolosi inattiva («latente»), prima di avviare la terapia con Simponi deve essere iniziato il trattamento della tubercolosi latente con una terapia antitubercolare, secondo le raccomandazioni locali.

Nei pazienti che presentano molteplici o significativi fattori di rischio per la tubercolosi e che sono risultati negativi al test per la tubercolosi latente, si deve prendere in considerazione una terapia antitubercolare prima di iniziare il trattamento con Simponi. Anche nei pazienti con tubercolosi latente o attiva all'anamnesi, per la quale non vi è conferma di un'adeguata terapia, va presa in considerazione una terapia antitubercolare prima del trattamento con Simponi.

In pazienti trattati con Simponi, durante e dopo il trattamento di una tubercolosi latente, sono comparsi casi di tubercolosi attiva. I pazienti che vengono trattati con Simponi, compresi i pazienti con un test negativo per la tubercolosi latente, i pazienti trattati per la tubercolosi latente o i pazienti precedentemente trattati per un'infezione tubercolare vanno strettamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di una tubercolosi attiva.

Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare il medico, se durante o dopo il trattamento con Simponi compaiono segni/sintomi (p. es. tosse persistente, deperimento/perdita di peso, febbricola) che indicano la presenza di una tubercolosi.

Riattivazione di un'infezione da virus dell'epatite B

Una riattivazione dell'epatite B si è manifestata in pazienti portatori cronici di questo virus (cioè positivi all'antigene di superficie) che venivano trattati con un bloccante del TNF, tra cui Simponi. In alcuni casi, il decorso è stato fatale.

Prima di avviare il trattamento con Simponi, i pazienti vanno sottoposti a test per escludere la presenza di un'infezione da HBV. Nei pazienti che risultano positivi a un'infezione da HBV, si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B.

Durante tutto il periodo di trattamento e per diversi mesi dopo la fine della terapia, i portatori del virus dell'epatite B che necessitano di una terapia con Simponi vanno strettamente monitorati per individuare eventuali segni e sintomi di un'infezione attiva da HBV. Non sono disponibili dati adeguati sui pazienti portatori di HBV trattati con un bloccante del TNF associato a una terapia antivirale per prevenire una riattivazione dell'HBV. Nei pazienti in cui compare una riattivazione dell'HBV, la terapia con Simponi deve essere interrotta e va avviata una terapia antivirale efficace con adeguato trattamento di supporto.

Malattie maligne e linfoproliferative

Non è noto il possibile ruolo di una terapia con bloccanti del TNF nello sviluppo di malattie maligne. In base alle conoscenze attuali, non si può escludere un rischio potenziale di sviluppo di linfomi, leucemie o altri tumori maligni nei pazienti trattati con un bloccante del TNF. Nei pazienti con neoplasie maligne all'anamnesi e in quelli in cui si sviluppa una neoplasia maligna e che devono proseguire il trattamento, è necessario ponderare con prudenza l'uso di bloccanti del TNF.

Neoplasie maligne nei bambini e negli adolescenti

Dopo l'introduzione sul mercato, sono state descritte neoplasie maligne, alcune a esito fatale, in bambini, adolescenti e giovani adulti (fino a 22 anni) trattati con bloccanti del TNF (inizio della terapia all'età di ≤18 anni). In circa la metà dei casi si trattava di linfomi. Negli altri casi si trattava di neoplasie maligne molto diverse, tra cui neoplasie maligne rare, associate di regola a immunosoppressione. Non si può escludere un rischio di sviluppo di neoplasie maligne in bambini e adolescenti trattati con bloccanti del TNF.

Linfoma e leucemia

Nelle fasi controllate di studi clinici su tutti i bloccanti del TNF, compreso Simponi, sono stati descritti più casi di linfoma nei pazienti che avevano ricevuto bloccanti del TNF che nei pazienti dei gruppi di controllo. Nell'ambito degli studi clinici di fase IIb e III su Simponi in corso di AR, AP e SA, l'incidenza dei linfomi nei pazienti trattati con Simponi è stata più elevata di quella attesa nella popolazione generale. Sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con un antagonista del TNF, tra cui Simponi. Sussiste un aumento del rischio di base di linfomi e leucemie nei pazienti con artrite reumatoide infiammatoria di lunga durata altamente attiva, il che rende difficile la valutazione del rischio.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati rari casi di linfomi epatosplenici a cellule T in pazienti trattati con altri bloccanti del TNF (vedere «Effetti indesiderati»). Questa rara forma di linfoma a cellule T ha un decorso molto aggressivo e per lo più fatale. La maggior parte dei casi è comparsa in adolescenti e giovani maschi adulti che erano quasi tutti in trattamento concomitante con azatioprina (AZA) o 6-mercaptopurina (6-MP) per malattie infiammatorie croniche intestinali. Il rischio potenziale dell'associazione AZA o 6-MP + Simponi deve essere attentamente considerato. Non si può escludere il rischio di sviluppo di un linfoma epatosplenico a cellule T nei pazienti trattati con bloccanti del TNF.

Altre neoplasie maligne

Nelle fasi controllate degli studi clinici di fase IIb e III sull'impiego di Simponi in caso di AR, AP, SA e CU, l'incidenza di tumori maligni diversi dai linfomi (ad eccezione del tumore cutaneo non melanoma) con Simponi è stata simile all'incidenza nei gruppi di controllo.

In uno studio clinico esplorativo che ha valutato l'uso di Simponi in pazienti con asma bronchiale grave persistente, le neoplasie maligne sono state descritte più frequentemente nei pazienti trattati con Simponi rispetto al gruppo di controllo (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). La significatività di questa osservazione non è nota.

In uno studio clinico esplorativo per valutare l'uso di un altro bloccante del TNF, l'infliximab, in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) moderata o grave, le neoplasie maligne (per lo più dei polmoni o della testa e del collo) sono state descritte più frequentemente nei pazienti trattati con infliximab che nei pazienti del gruppo di controllo. Tutti i pazienti avevano una storia di forti fumatori. Quindi, per quanto riguarda l'uso di un qualsiasi bloccante del TNF, è necessaria cautela nei pazienti con BPCO o con aumentato rischio di malattie neoplastiche maligne in quanto forti fumatori.

Displasia/carcinoma del colon

Non è noto se il trattamento con Simponi influisca sul rischio di sviluppo di displasia o di carcinoma del colon. Tutti i pazienti con colite ulcerosa che presentano un aumentato rischio di displasia o di carcinoma del colon (p. es. pazienti con colite ulcerosa di lunga durata o colangite sclerosante primaria) o con anamnesi di displasia o di carcinoma del colon devono essere esaminati a intervalli regolari, per escludere la presenza di displasia, prima del trattamento e nel corso della malattia. I controlli devono includere una colonscopia e delle biopsie, secondo le raccomandazioni locali. Nei pazienti in trattamento con Simponi e displasia di nuova diagnosi, devono essere attentamente valutati i rischi e i benefici in ogni singolo paziente e si deve ponderare se la terapia debba essere continuata.

Neoplasie cutanee maligne

Sono stati riportati melanomi e carcinomi a cellule di Merkel in pazienti trattati con bloccanti del TNF, tra cui Simponi. Si raccomanda di effettuare regolarmente degli esami della cute in tutti i pazienti, soprattutto in quelli con fattori di rischio per le neoplasie cutanee maligne.

Insufficienza cardiaca scompensata

Sono stati descritti casi di esacerbazione o nuova comparsa di insufficienza cardiaca scompensata con l'impiego di bloccanti del TNF, tra cui Simponi. Alcuni casi sono risultati fatali. In uno studio clinico su un altro bloccante del TNF, sono state descritte esacerbazioni dell'insufficienza cardiaca scompensata e un aumento della mortalità dovuta a insufficienza cardiaca scompensata. Simponi non è stato studiato nei pazienti con insufficienza cardiaca scompensata. Simponi deve essere impiegato con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe NYHA I/II). I pazienti vanno strettamente monitorati. Simponi deve essere sospeso nei pazienti in cui compaiono nuovi sintomi di insufficienza cardiaca o i cui sintomi peggiorano (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

Eventi neurologici

L'uso di bloccanti del TNF, tra cui Simponi, è stato associato a casi di nuova insorgenza o di esacerbazione di sintomi clinici e/o a evidenze radiologiche di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, tra cui la sclerosi multipla e le malattie demielinizzanti periferiche. In pazienti con una malattia demielinizzante preesistente o di recente manifestazione, va attentamente valutato il rapporto beneficio/rischio del trattamento con un bloccante del TNF, prima di iniziare la terapia con Simponi.

La sospensione di Simponi va presa in considerazione se compare una qualsiasi di queste malattie (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Interventi chirurgici

Sono disponibili solo dati limitati sulla tollerabilità della terapia con Simponi nei pazienti sottoposti a un intervento chirurgico, comprese le protesi articolari. Quando si pianifica un intervento chirurgico, bisogna tener conto della lunga emivita. Se durante il trattamento con Simponi è necessario un intervento chirurgico, il paziente va strettamente monitorato per escludere la comparsa di infezioni e vanno adottate misure adeguate.

Immunosoppressione

È possibile che i bloccanti del TNF, tra cui Simponi, compromettano i meccanismi di difesa dell'organismo contro le infezioni e le neoplasie maligne, perché il TNF media le reazioni infiammatorie e modula le risposte immunitarie cellulari.

Processi autoimmuni

La relativa carenza di TNF-alfa causata dal trattamento con un bloccante del TNF può innescare un processo autoimmune. Se dopo un trattamento con Simponi compaiono sintomi che indicano una sindrome lupoide e il paziente è positivo agli anticorpi anti-DNA a doppia catena (dsDNA), la terapia con Simponi va sospesa (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Reazioni ematologiche

Dopo l'introduzione sul mercato, sono state segnalate pancitopenia, leucopenia, neutropenia, anemia aplastica, agranulocitosi e trombocitopenia nei pazienti in trattamento con bloccanti del TNF. La citopenia, compresa la pancitopenia, è stata raramente riportata negli studi clinici correlati a Simponi. Bisogna raccomandare a tutti i pazienti di rivolgersi immediatamente a un medico se compaiono segni e sintomi che indicano malattie del sangue (p. es. febbre persistente, ematomi, sanguinamenti, pallore). La terapia con Simponi va sospesa nei pazienti con anomalie ematologiche significative confermate.

Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e anakinra

Negli studi clinici sono state osservate infezioni gravi e neutropenia con la somministrazione concomitante di anakinra e di un altro bloccante del TNF, l'etanercept, senza benefici clinici aggiuntivi. Data la natura degli eventi indesiderati di questa terapia combinata, possono comparire tossicità simili anche con l'associazione di anakinra con altri bloccanti del TNF. L'associazione di Simponi con l'anakinra non è raccomandata.

Somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e abatacept

Negli studi clinici, la somministrazione concomitante di antagonisti del TNF e abatacept è stata associata a un aumento del rischio di infezioni, comprese le infezioni gravi, senza benefici clinici aggiuntivi rispetto alla somministrazione dei soli antagonisti del TNF. L'associazione di Simponi e abatacept non è raccomandata.

Uso concomitante con altri medicamenti biologici

In caso di combinazione con diversi medicamenti biologici è stato descritto un aumento del tasso di effetti indesiderati, soprattutto di infezioni. Le informazioni sull'uso concomitante di Simponi con altri medicamenti biologici sono limitate, ma non escludono la possibilità di un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati, comprese le infezioni gravi. L'associazione di Simponi con altri medicamenti biologi non è raccomandata.

Passaggio tra diversi DMARD biologici

Il passaggio da un medicamento biologico all'altro va effettuato con cautela, perché la sovrapposizione delle attività biologiche potrebbe aumentare ulteriormente il rischio di infezione.

Vaccini vivi/agenti terapeutici infettivi

I pazienti in trattamento con Simponi possono essere contemporaneamente vaccinati. Sono escluse però le vaccinazioni con vaccini vivi. Per i pazienti in terapia con bloccanti del TNF sono disponibili dati limitati sulla risposta alle vaccinazioni con vaccini vivi o sulla trasmissione secondaria di un'infezione da vaccini vivi. L'uso di vaccini vivi può portare a infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate.

L'uso di altri agenti terapeutici infettivi, come i batteri vivi attenuati (p. es. instillazione di BCG nella vescica per il trattamento del cancro), può causare infezioni cliniche, comprese le infezioni disseminate. Si raccomanda di non impiegare agenti terapeutici infettivi nei pazienti trattati con Simponi.

Reazioni di ipersensibilità

Nell'ambito dell'impiego post-omologazione, sono state descritte reazioni sistemiche di ipersensibilità gravi (inclusa la reazione anafilattica) dopo la somministrazione di Simponi. Alcune di queste reazioni si sono verificate dopo la prima somministrazione di Simponi. Se si manifesta una reazione anafilattica o un'altra reazione di ipersensibilità grave, si deve interrompere immediatamente la somministrazione di Simponi e avviare una terapia appropriata.

Sensibilità al lattice

Il cappuccio dell'ago della siringa preriempita / della penna preriempita è in gomma naturale secca contenente lattice e può causare reazioni allergiche in persone sensibili al lattice.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani (≥65 anni)

Negli studi di fase III su AR, AP e SA, non vi è stata alcuna differenza complessiva negli eventi avversi (AE), negli eventi avversi seri (SAE) e nelle infezioni gravi in pazienti di età pari o superiore ai 65 anni, rispetto ai pazienti più giovani trattati con Simponi. I dati disponibili sui pazienti con CU non consentono alcuna conclusione in merito. Tuttavia, nel trattamento dei pazienti anziani si deve usare cautela e prestare particolare attenzione alla comparsa di infezioni.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica

Non sono stati condotti studi specifici sull'impiego di Simponi nei pazienti con insufficienza renale o epatica. È necessaria cautela quando si utilizza Simponi in pazienti con funzionalità epatica ridotta (vedere la rubrica «Posologia/impiego»).

Sostanze ausiliarie

Simponi contiene sorbitolo (E 420). I pazienti con intolleranza al fruttosio, un raro disturbo ereditario del metabolismo, non devono utilizzare Simponi.

Possibili errori terapeutici

Simponi è omologato per la somministrazione sottocutanea nei dosaggi da 50 mg e 100 mg. È importante utilizzare il dosaggio corretto, per garantire che venga somministrata la dose giusta, riportata sotto «Posologia» (vedere «Posologia/impiego»). Per essere certi che i pazienti non ricevano una dose troppo bassa o troppo alta, è necessario prestare particolare attenzione alla somministrazione del dosaggio corretto.

Interazioni

Non sono stati condotti studi di interazione.

Somministrazione concomitante di altri medicamenti biologici

L'associazione di Simponi con altri medicamenti biologici utilizzati nel trattamento delle stesse malattie per cui è indicato Simponi, compresi anakinra e abatacept, non è raccomandata (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Metotrexato

L'uso concomitante di MTX in pazienti con AR, AP o SA comporta per Simponi livelli di valle all'equilibrio dinamico più elevati, ma i dati non suggeriscono la necessità di un aggiustamento della dose di Simponi o di MTX (vedere la rubrica «Farmacocinetica»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Esiste un numero moderato di gravidanze (circa 400) con esposizione a golimumab, registrate prospetticamente, che hanno portato a nati vivi con esiti noti, comprese 220 gravidanze con esposizione durante il primo trimestre. In uno studio prospettico basato sulla popolazione del Nord Europa, comprendente 131 gravidanze (e 134 lattanti), si sono verificati 6/134 (4,5%) eventi di anomalie congenite maggiori a seguito dell'esposizione in utero a Simponi vs. 599/10'823 (5,5%) eventi per terapia sistemica non biologica, rispetto al 4,6% nella popolazione totale dello studio. L'odds ratio aggiustato per fattori di confondimento era, rispettivamente, 0,79 (IC 95%: 0,35-1,81) per il confronto di Simponi vs. terapia sistemica non biologica e OR 0,95 (IC 95%: 0,42-2,16) per il confronto di Simponi rispetto alla popolazione totale.

A causa dell'inibizione del TNF, l'uso di golimumab durante la gravidanza potrebbe influenzare la normale risposta immunitaria del neonato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale (vedere la rubrica «Dati preclinici»). L'uso di golimumab in gravidanza non è raccomandato; il golimumab può essere somministrato in gravidanza solo se assolutamente indicato dal punto di vista medico.

Il golimumab attraversa la placenta. Dopo il trattamento con un anticorpo monoclonale bloccante il TNF in gravidanza, l'anticorpo è stato rilevato fino a 6 mesi nel siero dei lattanti nati dalle donne trattate. Pertanto, questi lattanti potrebbero presentare un maggior rischio di infezione. La somministrazione di vaccini vivi nei lattanti esposti in utero al golimumab non è raccomandata per i 6 mesi successivi all'ultima iniezione di golimumab alla madre durante la gravidanza (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le donne in età fertile devono usare una contraccezione affidabile e continuarne l'uso per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con golimumab.

Allattamento

Non è noto se il golimumab passi nel latte materno o se venga assorbito per via sistemica dopo la somministrazione. È stato dimostrato che il golimumab passa nel latte materno delle scimmie e, siccome le immunoglobuline umane vengono escrete nel latte materno, le donne non devono allattare al seno per almeno 6 mesi dopo il trattamento con golimumab.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Simponi potrebbe avere un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Dopo la somministrazione di Simponi, possono comparire capogiri (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Nella fase controllata degli studi cardine su AR, AP, SA, SpA assiale nr e CU, l'infezione delle vie respiratorie superiori è stata la reazione avversa (ADR) più comunemente descritta, comparsa nel 12,6% dei pazienti trattati con golimumab e, a confronto, nell'11,0% dei pazienti dei gruppi di controllo. Le reazioni avverse serie descritte per Simponi includono infezioni gravi (tra cui sepsi, polmonite, TB, infezioni micotiche invasive e infezioni opportunistiche), malattie demielinizzanti, ipertensione arteriosa, linfomi, riattivazione di HBV, insufficienza cardiaca scompensata, processi autoimmuni (sindrome lupoide), reazioni ematologiche, reazioni sistemiche di ipersensibilità gravi (comprese le reazioni anafilattiche), vasculite, psoriasi (nuova comparsa o peggioramento di una psoriasi preesistente), neoplasie cutanee maligne, sarcoidosi/reazione sarcoidosica e leucemia (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le reazioni avverse (ADR) osservate negli studi clinici e nell'uso del golimumab in tutto il mondo dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio sono elencate nella tabella 1. Nell'ambito delle classi sistemico-organiche menzionate, le reazioni avverse sono elencate secondo la loro frequenza secondo la definizione seguente: molto comune (≥1/10); comune (<1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1000); raro (<1/1000, ≥1/10'000); molto raro (<1/10'000); casi isolati (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Elenco in forma tabellare delle ADR

Descrizione di determinati effetti collaterali

Di seguito si riportano gli effetti indesiderati in generale per tutte le applicazioni di golimumab, indipendentemente dal dosaggio, riferiti a un periodo di osservazione mediano di circa 4 anni. I tempi di osservazione mediani dose-specifici per le dosi da 50 mg e 100 mg sono stati rispettivamente di circa 2 anni e 3 anni, perché alcuni pazienti hanno cambiato i dosaggi.

Infezioni

Nella fase controllata degli studi cardine, l'effetto collaterale più frequentemente descritto è stata l'infezione delle vie respiratorie superiori. Questa è stata segnalata nel 12,6% dei pazienti trattati con golimumab (incidenza per 100 anni-paziente: 60,8; IC 95%: 55,0-67,1) e, a confronto, nell'11,0% dei pazienti dei gruppi di controllo (incidenza per 100 anni-paziente: 54,5; IC 95%: 46,1-64,0). Nelle fasi controllate e non controllate degli studi, l'incidenza delle infezioni delle vie respiratorie superiori per 100 anni-paziente è stata di 34,9 (IC 95%: 33,8-36,0) eventi nei pazienti trattati con golimumab dopo un periodo di osservazione mediano di circa 4 anni.

Nella fase controllata degli studi cardine sono state osservate infezioni nel 23,0% dei pazienti trattati con golimumab (incidenza per 100 anni-paziente: 132,0; IC 95%: 123,3-141,1) rispetto al 20,2% dei pazienti dei gruppi di controllo (incidenza per 100 anni-paziente: 122,3; IC 95%: 109,5-136,2). Nelle fasi controllate e non controllate degli studi, l'incidenza delle infezioni per 100 anni-paziente è stata di 81,1 (IC 95%: 79,5-82,8) eventi nei pazienti trattati con golimumab dopo un periodo di osservazione mediano di circa 4 anni.

Nella fase controllata degli studi su AR, AP, SA e SpA assiale nr, sono state osservate infezioni gravi nell'1,2% dei pazienti trattati con golimumab e nell'1,2% dei pazienti nei gruppi di controllo. L'incidenza delle infezioni gravi per 100 anni di osservazione paziente nella fase controllata degli studi su AR, AP, SA e SpA assiale nr è stata di 7,3 (IC 95%: 4,6-11,1) per il gruppo golimumab 100 mg; 2,9 (IC 95%: 1,2-6,0) per il gruppo golimumab 50 mg e 3,6 (IC 95%: 1,5-7,0) per il gruppo placebo. Nella fase controllata degli studi sulla CU, sono state osservate infezioni gravi durante la fase di induzione con golimumab nello 0,8% dei pazienti trattati con golimumab, rispetto all'1,5% dei pazienti nei gruppi di controllo. Le infezioni gravi osservate con golimumab comprendevano: tubercolosi, infezioni batteriche tra cui sepsi e polmonite, infezioni micotiche invasive e altre infezioni opportunistiche. Alcune di queste infezioni hanno avuto un decorso fatale.

Nelle fasi controllate e non controllate degli studi cardine con un periodo di osservazione mediano fino a 3 anni, la frequenza delle infezioni gravi, comprese le infezioni opportunistiche e la tubercolosi, nei pazienti trattati con 100 mg di golimumab è stata superiore a quella nei pazienti trattati con 50 mg di golimumab. L'incidenza di tutte le infezioni gravi per 100 anni-paziente è stata di 4,1 (IC 95%: 3,6-4,5) nei pazienti che avevano ricevuto 100 mg di golimumab e di 2,5 (IC 95%: 2,0-3,1) nei pazienti che avevano ricevuto 50 mg di golimumab.

Neoplasie maligne

Linfoma

Durante gli studi cardine, l'incidenza dei linfomi nei pazienti trattati con golimumab è stata più elevata di quanto atteso nella popolazione generale. Per un periodo di osservazione mediano fino a 3 anni, nelle fasi controllate e non controllate di questi studi l'incidenza dei linfomi era più elevata nei pazienti che ricevevano 100 mg di golimumab, rispetto a quelli che ricevevano 50 mg di golimumab. I linfomi sono stati diagnosticati in 11 pazienti (10 nel gruppo di trattamento con 100 mg di golimumab e 1 nel gruppo di trattamento con 50 mg di golimumab). L'incidenza (IC 95%) per 100 anni di osservazione paziente è stata di 0,13 (0,06-0,24) eventi per golimumab 100 mg, di 0,03 (0,00-0,15) eventi per golimumab 50 mg e di 0,00 (0,00-0,57) eventi per il placebo. La maggior parte dei linfomi è stata registrata nello studio GO-AFTER, per il quale sono stati reclutati pazienti con precedente esposizione ai bloccanti del TNF, con una maggiore durata della malattia e con una maggiore refrattarietà alla terapia (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altre neoplasie maligne

Nelle fasi controllate degli studi cardine e durante un periodo di osservazione di circa 4 anni, l'incidenza delle neoplasie maligne diverse dal linfoma (esclusivamente neoplasie cutanee maligne non melanoma) del gruppo golimumab è stata simile a quella del gruppo di controllo. Al termine di un periodo di osservazione di circa 4 anni, l'incidenza di neoplasie maligne diverse dai linfomi (esclusivamente neoplasie cutanee maligne non melanoma) era simile a quella della popolazione generale.

Nelle fasi controllate e non controllate degli studi cardine con un periodo di osservazione mediano fino a 3 anni, è stata diagnosticata una neoplasia cutanea maligna non melanoma in 5 pazienti con placebo, in 10 pazienti con golimumab 50 mg e in 31 pazienti con golimumab 100 mg. L'incidenza (IC 95%) per 100 anni di osservazione paziente è stata di 0,36 (0,26-0,49) eventi per golimumab (combinato) e di 0,87 (0,28-2,04) eventi per il placebo.

Nelle fasi controllate e non controllate degli studi cardine con un periodo di osservazione mediano fino a 3 anni, sono state diagnosticate neoplasie maligne diverse dal melanoma, dalle neoplasie cutanee maligne non melanoma e dai linfomi in 5 pazienti con placebo, in 21 pazienti con golimumab 50 mg e in 34 pazienti con golimumab 100 mg. L'incidenza (IC 95%) per 100 anni di osservazione paziente è stata di 0,48 (0,36-0,62) eventi per golimumab (combinato) e di 0,87 (0,28-2,04) eventi per il placebo (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Casi descritti negli studi clinici sull'uso nell'asma bronchiale

In uno studio clinico esplorativo, dei pazienti con asma bronchiale grave persistente hanno ricevuto una dose di saturazione di golimumab per via sottocutanea alla settimana 0 (150% della dose terapeutica assegnata) e poi una dose di 200 mg, 100 mg o 50 mg di golimumab per via sottocutanea ogni 4 settimane fino alla settimana 52. Nel gruppo combinato dei pazienti trattati con golimumab (n=230) sono insorte 8 neoplasie maligne, nel gruppo placebo (n=79) nessuna. Il linfoma è stato descritto in 1 paziente, una neoplasia cutanea maligna (non melanoma) in 2 pazienti e altre neoplasie maligne in 5 pazienti. Non c'è stato alcun aumento di incidenza di un tipo determinato di neoplasia maligna.

Durante la fase controllata con placebo dello studio, l'incidenza (IC 95%) di neoplasie maligne di qualsiasi tipo per 100 anni di osservazione paziente nel gruppo golimumab è stata di 3,19 (1,38-6,28). Nei pazienti trattati con golimumab in questo studio, l'incidenza (IC 95%) dei linfomi è stata di 0,40 (0,01-2,20), delle neoplasie cutanee maligne (eccetto il melanoma) di 0,79 (0,10-2,86) e di altre malattie maligne di 1,99 (0,64-4,63) per 100 anni di osservazione paziente. Nei pazienti del gruppo placebo, l'incidenza (IC 95%) di queste malattie è stata di 0,00 (0,00-2,94) per 100 anni di osservazione paziente. La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota.

Eventi neurologici

Nelle fasi controllate e non controllate degli studi cardine con un periodo di osservazione mediano fino a 3 anni, è stata osservata una maggiore incidenza di malattie demielinizzanti nei pazienti che avevano ricevuto 100 mg di golimumab, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto 50 mg di golimumab (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Aumentati valori epatici

Nella fase controllata degli studi cardine su AR e AP, è stato osservato un lieve aumento di ALT (>1 volta e <3 volte il limite superiore della norma [ULN]) in una percentuale di pazienti simile nel gruppo golimumab e nel gruppo di controllo (22,1-27,4% dei pazienti); negli studi su SA e SpA assiale nr, la percentuale dei pazienti con lieve aumento di ALT è stata più elevata nel gruppo trattato con golimumab (26,9%) rispetto al gruppo di controllo (10,6%). Nelle fasi controllate e non controllate degli studi cardine su AR e AP con un periodo di osservazione mediano di circa 5 anni, l'incidenza di lievi aumenti di ALT nei pazienti trattati con golimumab è stata simile a quella dei gruppi di controllo. All'interno del gruppo dei pazienti SA, l'incidenza di lievi aumenti di ALT è stata più elevata nei pazienti trattati con golimumab, rispetto a quelli del gruppo di controllo. Nella fase controllata degli studi cardine sulla CU, durante la fase di induzione con golimumab è stato osservato un lieve aumento di ALT (>1 volta e <3 volte l'ULN) in una percentuale di pazienti trattati con Simponi simile a quella nel gruppo di controllo (8,0 vs. 6,9%). Nelle fasi controllate e non controllate degli studi cardine sulla CU con un periodo di osservazione mediano di circa 2 anni, la percentuale dei pazienti in trattamento con golimumab che hanno mostrato un lieve aumento di ALT durante la fase di mantenimento dello studio sulla CU è stata del 24,7%.

Nella fase controllata degli studi cardine su AR e SA, è stato osservato occasionalmente un aumento di ALT ≥5 volte l'ULN in una percentuale di pazienti trattati con golimumab (0,4-0,9%) maggiore rispetto ai pazienti nei gruppi di controllo (0,0%). Tale tendenza non è stata osservata nel gruppo dei pazienti AP. Nelle fasi controllate e non controllate degli studi su AR, AP e SA con un periodo di osservazione mediano di 5 anni, l'incidenza degli aumenti di ALT ≥5 volte l'ULN nei pazienti trattati con golimumab è stata simile a quella dei pazienti dei gruppi di controllo. In generale, questi aumenti non sono stati accompagnati da sintomi e le variazioni sono state parzialmente o completamente reversibili sia con la prosecuzione della terapia sia dopo sospensione del golimumab o modifica dei medicamenti somministrati in concomitanza. Non sono stati riportati casi durante le fasi controllate e non controllate dello studio sulla SpA assiale nr (fino ad un anno). Nella fase controllata degli studi cardine sulla CU, durante la fase di induzione con golimumab è stato osservato un aumento di ALT ≥5 volte l'ULG in una percentuale di pazienti trattati con Simponi simile a quella dei pazienti del gruppo placebo (0,3 vs. 1,0%). Nelle fasi controllate e non controllate degli studi cardine sulla CU con un periodo di osservazione mediano di circa 2 anni, la percentuale di pazienti in trattamento con golimumab che hanno mostrato un aumento di ALT ≥5 volte l'ULN durante la fase di mantenimento dello studio sulla CU è stata dello 0,8%.

In uno studio sulla AR nell'ambito degli studi cardine su AR, AP, SA e SpA assiale nr, è stata osservata un'epatite letale non infettiva con ittero in un paziente trattato con golimumab che presentava una disfunzione epatica preesistente e che aveva ricevuto medicamenti con fattore di confondimento. Non si può escludere la funzione del golimumab come fattore partecipante o aggravante.

Reazioni nel sito d'iniezione

Nella fase di controllo degli studi cardine, il 5,4% dei pazienti trattati con golimumab ha presentato reazioni nel sito di iniezione, rispetto al 2,0% dei pazienti nei gruppi di controllo. La presenza di anticorpi contro il golimumab può aumentare il rischio di reazioni nel sito di iniezione. Nella maggior parte dei casi, le reazioni nel sito di iniezione sono state lievi o moderate e la forma più comune è stato l'eritema nel sito di iniezione. Le reazioni nel sito di iniezione in generale non hanno richiesto la sospensione del medicamento.

Negli studi controllati di fase IIb e III sull'impiego in caso di AR, AP, SA, SpA assiale nr e asma bronchiale persistente grave e negli studi di fase II/III sulla CU, i pazienti trattati con golimumab non hanno manifestato reazioni anafilattiche.

Anticorpi autoimmuni

Nelle fasi controllate e non controllate degli studi cardine, alla fine di un periodo di osservazione di 1 anno, il 3,5% dei pazienti trattati con golimumab e il 2,3% dei pazienti dei gruppi di controllo sono risultati positivi agli anticorpi antinucleari (ANA) per la prima volta (con un titolo di almeno 1:160). Nei pazienti negativi agli anticorpi anti-dsDNA all'inizio dello studio, è stata osservata la formazione di anticorpi contro il dsDNA nell'1,1% dei casi dopo 1 anno di osservazione.

Immunogenicità

Negli studi di fase III su AR, AP, SA e SpA assiale nr, sono stati rilevati anticorpi contro il golimumab nel 5% (119/2255) dei pazienti trattati con golimumab fino alla settimana 52 e, quando testati, quasi tutti gli anticorpi sono risultati neutralizzanti in vitro. Un'incidenza simile è stata osservata per tutte le indicazioni reumatologiche. Quando è stato utilizzato MTX come medicamento concomitante, la percentuale dei pazienti che hanno formato anticorpi contro il golimumab è stata inferiore, rispetto al trattamento con golimumab senza MTX (circa 3% [41/1236] contro l'8% [78/1019]).

Negli studi di fase II e III sulla CU, fino alla settimana 54 sono stati rilevati anticorpi contro il golimumab nel 3% (26/946) dei pazienti trattati con golimumab. In vitro, il 68% (21/31) dei pazienti positivi agli anticorpi presentava anticorpi neutralizzanti. La terapia concomitante con immunomodulatori (azatioprina, 6-mercaptopurina e MTX) ha comportato una percentuale di pazienti con anticorpi diretti contro il golimumab (1%, 4/308) inferiore rispetto a quella dei pazienti trattati con golimumab senza immunomodulatori (3%, 22/638). Tra i pazienti rimasti nelle estensioni degli studi e con campioni valutabili fino alla settimana 228, sono stati rilevati anticorpi diretti contro il golimumab nel 4% (23/604) dei pazienti trattati con golimumab. In vitro, l'82% (18/22) dei pazienti positivi agli anticorpi presentava anticorpi neutralizzanti.

La presenza di anticorpi diretti contro il golimumab è associata a livelli di valle più bassi, può ridurre l'efficacia in alcuni pazienti e aumenta il rischio di reazioni nel sito di iniezione; tuttavia, a causa del numero ridotto di pazienti positivi agli anticorpi contro il golimumab, è solo limitatamente possibile trarre conclusioni definitive sulla correlazione tra formazione di anticorpi contro il golimumab e parametri clinici di efficacia o sicurezza (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Siccome le analisi di immunogenicità sono specifiche per ciascun preparato e ciascuna procedura di test, non è possibile il confronto dell'incidenza di questi anticorpi con l'incidenza di anticorpi nell'uso di altri preparati.

Bambini e adolescenti

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

La sicurezza del golimumab è stata valutata in uno studio di fase III su 173 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp) attiva. Il tempo medio del periodo di osservazione successivo è stato di circa due anni. In questo studio, la natura e la frequenza degli effetti indesiderati riportati sono state generalmente simili a quelle osservate negli studi sull'AR negli adulti. Ulteriori dati su questo studio sono disponibili nella rubrica «Proprietà/effetti».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In uno studio clinico, sono state somministrate dosi singole fino a 10 mg/kg per via endovenosa senza comparsa di tossicità dose-limitante. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di monitorare il paziente per rilevare l'eventuale presenza di segni o sintomi di effetti collaterali e, se necessario, avviare immediatamente un adeguato trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AB06

Meccanismo d'azione

Il golimumab è un anticorpo monoclonale umano che forma complessi stabili ad elevata affinità con le forme di TNF-alfa umano bioattive sia solubili sia legate alla membrana, impedendo così il legame del TNF-alfa ai corrispondenti recettori.

Farmacodinamica

È stato dimostrato che il legame del golimumab con il TNF umano neutralizza l'espressione sulla superficie delle cellule endoteliali umane delle molecole di adesione E-selectina, VCAM-1 (molecola di adesione cellulare vascolare 1) e ICAM-1 (molecola di adesione intercellulare 1) indotta dal TNF-alfa. In vitro, il golimumab inibisce anche il rilascio indotto dal TNF di interleuchina-6 (IL-6), interleuchina-6 (IL-8) e fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi (GM-CSF) da parte delle cellule endoteliali umane.

Si è osservato un miglioramento dei livelli di proteina C reattiva (PCR) rispetto ai gruppi placebo, e il trattamento con Simponi ha causato una significativa riduzione, rispetto al trattamento di controllo, dei livelli sierici di IL-6, ICAM-1, metalloproteinasi della matrice (MMP)-3 e fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) rispetto al basale. Inoltre, si sono abbassati i livelli di TNF-alfa nei pazienti con AR e SA e i livelli di IL-8 nei pazienti con AP. Queste variazioni sono state osservate in occasione della prima valutazione (settimana 4), dopo la prima applicazione di Simponi, e sono state generalmente mantenute fino alla settimana 24.

Efficacia clinica

Artrite reumatoide

L'efficacia di Simponi è stata dimostrata in tre studi multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo in più di 1500 pazienti di età ≥18 anni, nei quali era stata diagnosticata almeno 3 mesi prima dello screening una AR attiva moderata a grave, secondo i criteri dell'American College of Rheumatology (ACR). I pazienti presentavano almeno 4 articolazioni gonfie e 4 articolazioni dolenti. Simponi o il placebo è stato somministrato per via sottocutanea a intervalli di 4 settimane.

Nello studio GO-FORWARD sono stati inclusi 444 pazienti che, nonostante l'uso di MTX a una dose costante di almeno 15 mg/settimana, presentavano una AR attiva e non erano stati pretrattati con un bloccante del TNF. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX o Simponi 100 mg + placebo. I pazienti che avevano ricevuto placebo + MTX sono passati a Simponi 50 mg + MTX dopo la settimana 24. Alla settimana 52, i pazienti sono entrati in un'estensione a lungo termine in aperto dello studio.

Nello studio GO-AFTER sono stati inclusi 445 pazienti già pretrattati con uno o più dei bloccanti del TNF adalimumab, etanercept o infliximab. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo, Simponi 50 mg o Simponi 100 mg. Durante lo studio era consentita la prosecuzione di una terapia concomitante con DMARD con MTX, sulfasalazina (SSZ) e/o idrossiclorochina (HCQ). Le ragioni addotte per la sospensione delle precedenti terapie con i bloccanti del TNF sono state: mancanza di efficacia (58%), intolleranza (13%) e/o ragioni non legate alla sicurezza o all'efficacia (29%; ragioni prevalentemente economiche).

Lo studio GO-BEFORE ha valutato 637 pazienti con AR attiva, non pretrattati con MTX o con bloccanti del TNF. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere placebo + MTX, Simponi 50 mg + MTX, Simponi 100 mg + MTX o Simponi 100 mg + placebo. Alla settimana 52, i pazienti sono entrati in un'estensione a lungo termine in aperto in cui i pazienti che avevano ricevuto placebo + MTX e che avevano almeno un'articolazione gonfia o dolente alla pressione sono passati a Simponi 50 mg + MTX.

Nello studio GO-FORWARD, gli endpoint (co-)primari sono stati la percentuale dei pazienti che hanno ottenuto una risposta ACR20 alla settimana 14 e il miglioramento del punteggio al questionario Health Assessment Questionnaire (HAQ) alla settimana 24 rispetto al basale. Nello studio GO-AFTER, l'endpoint primario era la percentuale dei pazienti che hanno ottenuto una risposta ACR20 alla settimana 14. Nello studio GO-BEFORE, gli endpoint co-primari erano la percentuale dei pazienti che hanno ottenuto una risposta ACR50 alla settimana 24 e la variazione del punteggio di Sharp van der Heijde (vdH-S) modificato alla settimana 52 rispetto al basale. Oltre agli endpoint primari, sono stati valutati gli effetti del trattamento con Simponi sui sintomi dell'artrite, sulla risposta radiologica, sulla funzionalità fisica e sulla qualità della vita correlata alla salute.

In generale, non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei parametri di efficacia tra i regimi posologici con Simponi 50 mg e 100 mg + MTX fino alla settimana 104 negli studi GO-FORWARD e GO-BEFORE e fino alla settimana 24 nello studio GO-AFTER. Secondo il piano di studio, i pazienti nell'estensione a lungo termine di ciascuno studio sulla AR potevano passare dalla dose di 50 mg a quella di 100 mg di Simponi, a discrezione del medico dello studio.

Sintomatologia:

I principali risultati degli studi GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE relativi alla risposta ACR con la dose di 50 mg di Simponi alle settimane 14, 24 e 52 sono elencati nella tabella 2 e descritti di seguito. Una risposta è stata osservata in occasione della prima valutazione (settimana 4), dopo la prima applicazione di Simponi.

Degli 89 pazienti randomizzati a ricevere Simponi 50 mg + MTX nello studio GO-FORWARD, 48 pazienti risultavano ancora con questo trattamento alla settimana 104. Di questi, 40, 33 e 24 pazienti hanno presentato una risposta ACR rispettivamente di 20, 50 e 70 alla settimana 104. Nei pazienti che sono rimasti nello studio e sono stati trattati con Simponi, sono stati osservati tassi simili di risposta ACR 20, 50 e 70 dalla settimana 104 alla settimana 256.

Nello studio GO-AFTER, la percentuale dei pazienti che hanno ottenuto una risposta ACR20 è stata maggiore nel gruppo trattato con Simponi rispetto al gruppo placebo, indipendentemente dal motivo indicato per la sospensione di una o più delle precedenti terapie con bloccanti del TNF.

Tabella 2

Principali risultati sull'efficacia ricavati dalle fasi controllate degli studi GO-FORWARD, GO-AFTER e GO-BEFORE

Nello studio GO-BEFORE, l'analisi primaria dei pazienti con artrite reumatoide moderata a grave (confronto dei gruppi di trattamento combinati con Simponi 50 e 100 mg + MTX con l'uso del solo MTX per la risposta ACR50) alla settimana 24 non ha prodotto un risultato statisticamente significativo (p=0,053). Alla settimana 52, nell'intera popolazione la percentuale dei pazienti che avevano ottenuto una risposta ACR nel gruppo di trattamento con Simponi 50 mg + MTX era superiore a quella dei pazienti che utilizzavano il solo MTX, tuttavia senza significatività statistica (vedere tabella 2). Sono state effettuate ulteriori valutazioni in sottogruppi che riflettono la popolazione indicata di pazienti con AR grave, attiva e progressiva. Il confronto tra Simponi 50 mg + MTX e l'uso del solo MTX ha mostrato un effetto generalmente superiore per la popolazione indicata, rispetto alla popolazione totale.

Negli studi GO-FORWARD e GO-AFTER, alle settimane 14 e 24 è stata osservata una risposta clinicamente e statisticamente significativa secondo la Disease Activity Scale (DAS) 28 in tutti i momenti predefiniti (p≤0,001). Nei pazienti rimasti nel regime di trattamento con Simponi, al quale erano stati randomizzati all'inizio dello studio, la risposta si è mantenuta secondo la DAS28 fino alla settimana 104. Nei pazienti rimasti nello studio e in trattamento con Simponi, la risposta secondo la DAS28 è stata simile dalla settimana 104 alla settimana 256.

Nello studio GO-BEFORE è stata determinata la risposta clinica rilevante, definita come il mantenimento di una risposta ACR70 per un periodo continuo di 6 mesi. Alla settimana 52, il 15% dei pazienti del gruppo di trattamento con Simponi 50 mg + MTX ha ottenuto una risposta clinica rilevante, rispetto al 7% dei pazienti del gruppo di trattamento con placebo + MTX (p=0,018). Dei 159 pazienti randomizzati al trattamento con Simponi 50 mg + MTX, 96 pazienti sono rimasti con questo trattamento alla settimana 104. Di questi pazienti, 85 hanno presentato una risposta ACR20, 66 una risposta ACR50 e 53 una risposta ACR70 alla settimana 104. Nei pazienti che sono rimasti nello studio e sono stati trattati con Simponi, sono stati osservati tassi simili di risposta ACR 20, 50 e 70 dalla settimana 104 alla settimana 256.

Risposta radiologica:

Nello studio GO-BEFORE, il grado del danno strutturale è stato determinato in base alla variazione del punteggio vdH-S rispetto al suo valore di partenza; il vdH-S è un punteggio composito del danno strutturale con il quale si determinano radiologicamente l'entità e il numero delle erosioni articolari, nonché il grado di riduzione delle rime articolari di mani/polsi e piedi. I risultati più importanti per la dose da 50 mg di Simponi alla settimana 52 sono riportati nella tabella 3.

Il numero dei pazienti senza comparsa di nuove erosioni o con una variazione del punteggio complessivo vdH-S ≤0 rispetto al basale era significativamente più elevato nel gruppo di trattamento con Simponi, rispetto al gruppo di controllo (p=0,003). I risultati radiologici descritti alla settimana 52 sono stati mantenuti fino alla settimana 104. Nei pazienti rimasti nello studio e in trattamento con Simponi, i risultati radiologici sono stati simili dalla settimana 104 alla settimana 256.

Tabella 3

Variazione radiologica media (tra parentesi: deviazione standard) del punteggio complessivo vdH-S alla settimana 52 rispetto al basale nella popolazione complessiva dello studio GO-BEFORE

Funzionalità fisica e qualità della vita correlata alla salute:

La funzionalità fisica e l'invalidità sono state determinate negli studi GO-FORWARD e GO-AFTER in base all'indice di invalidità del questionario di valutazione della salute (HAQ-DI) come endpoint indipendente. In questi studi, l'HAQ-DI rilevato alla settimana 24 con Simponi ha evidenziato un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti rimasti nel regime di trattamento con Simponi, al quale erano stati randomizzati all'inizio dello studio, il miglioramento dell'HAQ-DI si è mantenuto fino alla settimana 104. Nei pazienti rimasti nello studio e in trattamento con Simponi, il miglioramento dell'HAQ-DI è stato simile dalla settimana 104 alla settimana 256.

Nello studio GO-FORWARD è stato evidenziato alla settimana 24 un miglioramento clinicamente rilevante e statisticamente significativo della qualità della vita, secondo il punteggio per la componente fisica della SF-36, nei pazienti in trattamento con Simponi rispetto al placebo. Nei pazienti rimasti nel regime di trattamento con Simponi, al quale erano stati randomizzati all'inizio dello studio, il miglioramento della componente fisica della SF-36 è stato mantenuto fino alla settimana 104. Nei pazienti rimasti nello studio e in trattamento con Simponi, il miglioramento della componente fisica della SF-36 è stato simile dalla settimana 104 alla settimana 256. Negli studi GO-FORWARD e GO-AFTER è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del parametro spossatezza. Il parametro spossatezza è stato determinato utilizzando la scala dell'affaticamento del sistema di questionari Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT-F).

Artrite psoriasica

L'efficacia e la sicurezza di Simponi sono state esaminate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (GO-REVEAL) in 405 pazienti adulti con AP attiva (≥3 articolazioni gonfie e ≥3 articolazioni dolenti alla pressione) nonostante il trattamento con antinfiammatori non steroidei (FANS) o con antireumatici di base modificanti la malattia (DMARD). I pazienti di questo studio avevano una diagnosi di AP da almeno 6 mesi, con malattia psoriasica almeno di grado lieve. Sono stati reclutati pazienti con tutti i sottotipi di artrite psoriasica, compresi pazienti con artrite poliarticolare senza noduli reumatoidi (43%), con artrite periferica asimmetrica (30%), con interessamento delle articolazioni interfalangee distali (DIP) (15%), con spondilite e artrite periferica (11%) e con artrite mutilante (1%). Non era ammessa una precedente terapia con un bloccante del TNF. Simponi o il placebo è stato somministrato per via sottocutanea a intervalli di 4 settimane. I pazienti sono stati randomizzati all'uso di placebo, Simponi 50 mg o Simponi 100 mg. I pazienti che avevano ricevuto placebo sono passati a Simponi 50 mg dopo la settimana 24. Alla settimana 52, i pazienti sono entrati in un'estensione a lungo termine in aperto.

Circa il 48% dei pazienti ha continuato a usare il metotrexato alla stessa dose (≤25 mg/settimana). Gli endpoint co-primari sono stati la percentuale dei pazienti che avevano ottenuto una risposta ACR20 alla settimana 14 e la variazione del punteggio complessivo vdH-S modificato per la AP alla settimana 24 rispetto al basale.

In generale, fino alla settimana 104 non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei parametri di efficacia tra i regimi di dosaggio con Simponi 50 mg e Simponi 100 mg. Secondo il piano di studio, i pazienti nell'estensione a lungo termine potevano passare dalla dose di 50 mg a quella di 100 mg di Simponi, a discrezione del medico dello studio.

Sintomatologia:

I risultati più importanti sulla dose da 50 mg alle settimane 14 e 24 sono riportati nella tabella 4 e descritti di seguito.

Tabella 4

Risultati di efficacia più importanti dello studio GO-REVEAL

La risposta è stata osservata in occasione della prima valutazione (settimana 4), dopo la prima applicazione di Simponi. Nei pazienti con i sottotipi di AP «artrite poliarticolare senza noduli reumatoidi» e «artrite periferica asimmetrica», la risposta ACR20 osservata alla settimana 14 è stata simile. Il numero dei pazienti con altri sottotipi di AP era troppo piccolo per consentire una valutazione significativa. La risposta osservata nei gruppi di trattamento con Simponi nei pazienti in trattamento concomitante con MTX è stata simile a quella nei pazienti senza tale trattamento concomitante. Dei 146 pazienti randomizzati a ricevere Simponi 50 mg, 70 pazienti sono rimasti con questo trattamento alla settimana 104. Di questi 70 pazienti, 64, 46 e 31 pazienti hanno presentato una risposta ACR rispettivamente di 20, 50 e 70. Nei pazienti che sono rimasti nello studio e sono stati trattati con Simponi, sono stati osservati tassi simili di risposta ACR 20, 50 e 70 dalla settimana 104 alla settimana 256.

Alle settimane 14 e 24, è stata osservata inoltre una risposta DAS28 statisticamente significativa (p<0,05).

Alla settimana 24, nei pazienti trattati con Simponi sono stati rilevati miglioramenti nei parametri dell'attività periferica caratteristici dell'artrite psoriasica (p. es. numero di articolazioni gonfie, numero di articolazioni dolenti/dolorabili alla pressione, dattilite ed entesite). Il trattamento con Simponi ha portato a un miglioramento significativo della funzionalità fisica secondo l'HAQ-DI e della qualità di vita correlata alla salute in base ai punteggi cumulativi per le componenti fisiche e psichiche dello SF-36. Nei pazienti rimasti nel regime di trattamento con Simponi, al quale erano stati randomizzati all'inizio dello studio, la risposta si è mantenuta secondo la DAS28 e l'HAQ-DI fino alla settimana 104. Nei pazienti rimasti nello studio e in trattamento con Simponi, la risposta è stata simile secondo la DAS28 e l'HAQ-DI dalla settimana 104 alla settimana 256.

Risposta radiologica:

I danni strutturali a carico di mani e piedi sono stati determinati radiologicamente in base alla variazione del punteggio vdH-S, modificato per la AP con aggiunta delle articolazioni interfalangee distali (DIP) della mano, rispetto al basale.

Il trattamento con Simponi 50 mg ha ridotto il tasso di progressione dei danni articolari periferici rispetto al trattamento con placebo alla settimana 24, come determinato dalla variazione rispetto al basale del punteggio complessivo vdH-S modificato (punteggio medio + DS 0,27 + 1,3 nel gruppo placebo, rispetto a -0,16 + 1,3 nel gruppo Simponi; p=0,011). Di 146 pazienti randomizzati a ricevere Simponi 50 mg, alla settimana 52 erano disponibili le radiografie di 126 pazienti, il 77% dei quali non presentava alcuna progressione rispetto al basale. Alla settimana 104, erano disponibili le radiografie di 114 pazienti e il 77% non presentava alcuna progressione rispetto al basale. Nei pazienti rimasti nello studio e in trattamento con Simponi, una percentuale simile di pazienti non presentava, dalla settimana 104 alla settimana 256, alcuna progressione rispetto al basale.

Spondiloartrite assiale

Spondilite anchilosante

L'efficacia e la sicurezza di Simponi sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (GO-RAISE) in 356 pazienti adulti con spondilite anchilosante attiva (definita come un punteggio ≥4 del Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] e un valore ≥4 sulla scala analogica visiva [VAS] da 0 a 10 cm per il mal di schiena complessivo). I pazienti reclutati per questo studio presentavano una malattia attiva, nonostante il trattamento attuale o precedente con FANS o DMARD, e non erano stati pretrattati con bloccanti del TNF. Simponi o il placebo è stato somministrato per via sottocutanea a intervalli di 4 settimane. I pazienti sono stati randomizzati all'uso di placebo, Simponi 50 mg o Simponi 100 mg. Era ammessa la prosecuzione di una terapia concomitante con DMARD (MTX, SSZ e/o HCQ). L'endpoint primario era la percentuale dei pazienti che avevano ottenuto una risposta ASAS (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group) 20 alla settimana 14. Fino alla settimana 24 sono stati raccolti e analizzati dati di efficacia controllati con placebo.

I risultati più importanti sulla dose da 50 mg sono riportati nella tabella 5 e descritti di seguito. In generale, fino alla settimana 24 non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nei parametri di efficacia tra i regimi posologici con Simponi 50 mg e Simponi 100 mg. Secondo il piano di studio, i pazienti nell'estensione a lungo termine potevano passare dalla dose di 50 mg a quella di 100 mg di Simponi, a discrezione del medico dello studio.

Tabella 5

Risultati di efficacia più importanti dello studio GO-RAISE.

Nei pazienti che sono rimasti nello studio e sono stati trattati con Simponi, sono state osservate percentuali simili di pazienti con una risposta ASAS 20 e ASAS 40 dalla settimana 24 alla settimana 256.

Nelle settimane 14 e 24 è stata osservata inoltre una risposta statisticamente significativa riguardo ai criteri BASDAI50, BASDAI70 e BASDAI90 (p≤0,017). Sono stati osservati miglioramenti dei parametri principali dell'attività della malattia in occasione della prima valutazione (settimana 4), dopo la prima applicazione di Simponi, che sono stati mantenuti fino alla settimana 24. Nei pazienti che sono rimasti nello studio e sono stati trattati con Simponi, sono stati osservati tassi simili di variazione rispetto al basale nel BASDAI dalla settimana 24 alla settimana 256. Alla settimana 14, è stata osservata in tutti i pazienti un'efficacia coerente in base alla risposta ASAS 20, indipendentemente dall'impiego di DMARD (MTX, sulfasalazina e/o idrossiclorochina), dallo stato dell'antigene HLA-B27 e dai livelli di PCR all'inizio dello studio.

Il trattamento con Simponi ha prodotto consistenti miglioramenti della funzionalità fisica, documentati da corrispondenti miglioramenti del BASFI alle settimane 14 (p<0,001) e 24 rispetto al basale. Anche la qualità della vita correlata alla salute, misurata dal punteggio della componente fisica dello SF-36, è migliorata significativamente alle settimane 14 e 24. Nei pazienti rimasti nello studio e in trattamento con Simponi, il miglioramento della funzionalità fisica e della qualità di vita correlata alla salute è stato simile dalla settimana 24 alla settimana 256.

Spondiloartrite assiale non radiografica

L'efficacia e la sicurezza di Simponi sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (GO AHEAD) in 197 pazienti adulti con spondiloartrite assiale attiva grave non radiografica (definiti come pazienti che soddisfacevano i criteri di classificazione ASAS per la spondiloartrite assiale, ma non i criteri di New York modificati per la SA). I pazienti reclutati per questo studio presentavano una malattia attiva (definita come un punteggio BASDAI ≥4 e un valore ≥4 sulla scala analogica visiva [VAS] di 0-10 cm per il mal di schiena complessivo), nonostante il trattamento attuale o precedente con FANS, e non erano stati pretrattati con medicamenti biologici, compresi i bloccanti del TNF. I pazienti sono stati randomizzati alla somministrazione sottocutanea di placebo o Simponi 50 mg o ogni 4 settimane. Alla settimana 16, i pazienti sono entrati in una fase in aperto, in cui tutti i pazienti hanno ricevuto Simponi 50 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane fino alla settimana 48. L'efficacia è stata valutata fino alla settimana 52 e la sicurezza fino alla settimana 60. Circa il 93% dei pazienti che avevano ricevuto Simponi all'inizio della fase di estensione in aperto (settimana 16) ha proseguito il trattamento fino alla fine dello studio (settimana 52) e il 44% dei pazienti ha ricevuto una terapia continuativa a partire dalla settimana 0. Sono state condotte analisi sia sul gruppo di tutti i pazienti trattati (all treated [AT] n=197) sia sul gruppo con segni di infiammazione, definiti da un aumento della PCR e da segni attuali di sacroileite alla risonanza magnetica all'inizio dello studio. Sono stati raccolti e analizzati dati di efficacia controllati con placebo fino alla settimana 16. L'endpoint primario è stato la percentuale dei pazienti che avevano ottenuto una risposta ASAS 20 alla settimana 16. I risultati più importanti sono riportati nella tabella 6 e descritti di seguito.

Tabella 6

Risultati di efficacia più importanti dello studio GO-AHEAD alla settimana 16

Sintomatologia:

Alla settimana 16 sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi dei sintomi della SpA assiale nr attiva grave nei pazienti trattati con Simponi 50 mg rispetto al placebo (tabella 6). Anche il dolore, valutato alla VAS per il mal di schiena complessivo e il mal di schiena notturno, ha presentato un miglioramento statisticamente significativo dal basale alla settimana 16 (p<0,0001). I pazienti trattati con Simponi 50 mg hanno presentato un miglioramento statisticamente significativo dell'attività della malattia, misurata mediante ASDAS-C (p<0,0001). Miglioramenti simili dei sintomi sono stati osservati alle settimane 16-24 nei pazienti che sono rimasti nello studio e sono stati trattati con Simponi 50 mg.

Mobilità spinale:

La mobilità spinale è stata valutata mediante BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index) all'inizio dello studio e alla settimana 16. I pazienti trattati con Simponi 50 mg hanno presentato miglioramenti statisticamente significativi rispetto ai pazienti trattati con placebo (p<0,0001).

Effetto antinfiammatorio misurato mediante tomografia a risonanza magnetica (TRM):

Alla settimana 16 è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo del punteggio SPARCC per le articolazioni sacroiliache, misurato mediante TRM, nei pazienti trattati con Simponi 50 mg rispetto al placebo (tabella 6).

Funzionalità fisica:

Il trattamento con Simponi ha prodotto consistenti miglioramenti della funzionalità fisica, documentati dalle variazioni del BASFI alla settimana 16 (p<0,001) rispetto al basale. Anche la qualità della vita correlata alla salute, misurata dal punteggio della componente fisica dello SF-36, è migliorata significativamente alla settimana 16.

Per tutti gli endpoint sopra descritti, i miglioramenti osservati alla settimana 16 nei pazienti trattati con 50 mg di Simponi hanno persistito nei pazienti rimasti nello studio alla settimana 52.

Colite ulcerosa

L'efficacia di Simponi è stata esaminata in due studi clinici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo in pazienti adulti.

Nello studio sulla fase di induzione (PURSUIT-Induction) sono stati trattati per 6 settimane pazienti con colite ulcerosa attiva moderata o grave (Mayo Score 6-12; Endoscopy Subscore ≥2) che avevano avuto una risposta inadeguata a un trattamento convenzionale o che non lo tolleravano o avevano bisogno di corticosteroidi. Nella parte dello studio relativa alla determinazione della dose, i pazienti sono stati randomizzati in uno di 4 gruppi di trattamento: 400 mg di Simponi per via sottocutanea (s.c.) alla settimana 0 e 200 mg alla settimana 2 (400 mg/200 mg), 200 mg di Simponi s.c. alla settimana 0 e 100 mg alla settimana 2 (200 mg/100 mg), 100 mg di Simponi s.c. alla settimana 0 e 50 mg alla settimana 2 (100 mg/50 mg) o placebo s.c. alle settimane 0 e 2 (placebo). Nella parte dello studio relativa alla conferma della dose, 761 pazienti sono stati randomizzati a ricevere 400 mg di Simponi s.c. alla settimana 0 e 200 mg alla settimana 2, 200 mg di Simponi s.c. alla settimana 0 e 100 mg alla settimana 2, oppure placebo s.c. alle settimane 0 e 2. In concomitanza, erano ammesse dosi stabili di aminosalicilati, corticosteroidi e/o immunomodulatori per via orale. In questo studio è stata determinata l'efficacia di Simponi fino alla settimana 6.

I risultati dello studio sulla terapia di mantenimento (PURSUIT-Maintenance) si basano sulla valutazione di 456 pazienti che hanno mostrato una risposta clinica nella precedente fase di induzione con Simponi. I pazienti randomizzati sono stati trattati per via sottocutanea ogni 4 settimane con 50 mg di Simponi, 100 mg di Simponi o placebo. In concomitanza, erano ammesse dosi stabili di aminosalicilati e/o immunomodulatori per via orale. I corticosteroidi hanno dovuto essere gradualmente sospesi all'inizio dello studio sulla terapia di mantenimento. In questo studio è stata determinata l'efficacia di Simponi fino alla settimana 54. Le analisi post-hoc sono state effettuate in sottogruppi rappresentativi delle categorie di peso corporeo <80 kg e ≥80 kg. I pazienti in terapia di mantenimento fino alla settimana 54 erano idonei a continuare il trattamento in uno studio di estensione, ed è stata valutata l'efficacia fino alla settimana 216.

Tabella 7

Principali risultati di efficacia degli studi PURSUIT-Induction e PURSUIT-Maintenance

Complessivamente, il 33% (50/151) dei pazienti del gruppo Simponi da 50 mg e il 34% (51/151) dei pazienti del gruppo Simponi da 100 mg hanno ottenuto il mantenimento della remissione clinica alla settimana 54, rispetto al 22% (34/154) dei pazienti del gruppo placebo. Dei pazienti <80 kg, il 36% (39/108) dei pazienti del gruppo Simponi da 50 mg e il 34% (34/100) dei pazienti del gruppo Simponi da 100 mg hanno ottenuto il mantenimento della remissione clinica alla settimana 54, rispetto al 22% (23/105) dei pazienti del gruppo placebo. Dei pazienti ≥80 kg, il 26% (11/43) dei pazienti del gruppo Simponi da 50 mg e il 33% (17/51) dei pazienti del gruppo Simponi da 100 mg hanno ottenuto il mantenimento della remissione clinica alla settimana 54, rispetto al 22% (11/49) dei pazienti del gruppo placebo.

Complessivamente, il 44% (66/151) dei pazienti del gruppo da 50 mg e il 46% (70/151) dei pazienti del gruppo Simponi da 100 mg hanno ottenuto la guarigione della mucosa alla settimana 54, rispetto al 29% (44/154) dei pazienti del gruppo placebo.

Tra il 35% (163/463) dei pazienti in remissione clinica all'inizio dello studio PURSUIT-Maintenance, la percentuale di pazienti in remissione clinica sia alla settimana 30 sia alla settimana 54 nel gruppo da 50 mg (37%, 19/52) e da 100 mg di Simponi (40%, 23/57) era maggiore rispetto al gruppo placebo (24%, 13/54).

Tra il 54% (247/456) dei pazienti in trattamento con corticosteroidi come terapia concomitante all'inizio dello studio PURSUIT-Maintenance, la percentuale di pazienti che alla settimana 54 presentavano una risposta clinica persistente e che alla settimana 54 non ricevevano corticosteroidi come terapia concomitante nel gruppo da 50 mg (38%, 30/78) e da 100 mg di Simponi (30%, 25/82) era maggiore rispetto al gruppo placebo (21%, 18/87). La percentuale dei pazienti in cui fino alla settimana 54 è stato possibile sospendere la somministrazione di corticosteroidi nel gruppo da 50 mg (41%, 32/78) e nel gruppo da 100 mg di Simponi (33%, 27/82) era maggiore rispetto al gruppo placebo (22%, 19/87). Tra i pazienti inclusi nello studio di estensione, la percentuale di pazienti senza corticosteroidi è rimasta in generale stabile fino alla settimana 216.

Nei pazienti che non hanno ottenuto una risposta clinica alla settimana 6 dello studio PURSUIT-Induction, sono stati somministrati 100 mg di Simponi ogni 4 settimane nello studio PURSUIT-Maintenance. Sulla base del Mayo Score parziale (riduzione ≥3 punti rispetto all'inizio della fase di induzione), il 28% di questi pazienti ha ottenuto una risposta clinica alla settimana 14.

Simponi ha migliorato la qualità della vita in modo persistente sulla base delle misurazioni mediante IBDQ (un parametro specifico della malattia, vedere tabella 6), SF-36 (sondaggio generico in forma abbreviata a 36 voci) ed EQ-5D.

I pazienti in Australia, Nuova Zelanda, India, Giappone e Sudafrica hanno presentato a paragone tassi di risposta numericamente più bassi. Tuttavia, questa osservazione si basa su gruppi di piccole dimensioni, per cui sulla base dei dati disponibili non è possibile trarre conclusioni statisticamente valide sulle differenze regionali e sulle loro cause.

Circa il 63% dei pazienti che hanno ricevuto Simponi all'inizio dello studio di estensione (settimana 56) ha continuato il trattamento fino alla fine dello studio (ultima somministrazione di golimumab nella settimana 212). Circa il 38% dei pazienti che hanno ricevuto Simponi all'inizio dello studio PURSUIT-Maintenance ha continuato il trattamento fino alla fine dello studio (ultima somministrazione di golimumab nella settimana 212).

Pazienti pediatrici

Artrite idiopatica giovanile

La sicurezza e l'efficacia di Simponi sono state valutate in uno studio di interruzione randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo (GO-KIDS) su 173 bambini (di età compresa tra 2 e 17 anni) affetti da artrite idiopatica giovanile poliarticolare (AIGp) attiva, con almeno 5 articolazioni colpite da artrite attiva e risposta insufficiente al MTX. Nello studio sono stati inclusi bambini affetti da AIG a decorso poliarticolare (fattore reumatoide positivo o negativo, oligoartrite estesa, artrite psoriasica giovanile o AIG sistemica senza sintomi sistemici attuali). La Parte 1 dello studio ha compreso una fase di 16 settimane in aperto in cui i 173 bambini arruolati hanno ricevuto 30 mg/m² (massimo 50 mg) di Simponi per via sottocutanea ogni 4 settimane e MTX. I bambini che hanno avuto una risposta ACR30 pediatrica alla settimana 16 sono stati inclusi nella Parte 2 dello studio (la cosiddetta fase di interruzione randomizzata) e hanno ricevuto 30 mg/m² (massimo 50 mg) di Simponi + MTX o placebo + MTX ogni 4 settimane fino alla settimana 48.

L'endpoint primario, vale a dire la percentuale dei bambini che hanno mostrato una risposta ACR30 pediatrica alla settimana 16 e che non hanno avuto alcuna esacerbazione della malattia tra la settimana 16 e la settimana 48, non è stato raggiunto. Nella maggioranza dei bambini non si è manifestata alcuna esacerbazione tra la settimana 16 e la settimana 48 (59% nel gruppo Simponi + MTX e 53% nel gruppo placebo + MTX; p=0,41). In questo studio non è stata pertanto dimostrata l'efficacia di Simponi nel trattamento della AIGp.

In questo studio, la natura e la frequenza degli effetti indesiderati riportati sono state generalmente simili a quelle osservate negli studi sull'AR negli adulti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo l'applicazione sottocutanea di una singola dose di golimumab in volontari sani o pazienti con AR, il tempo mediano alla massima concentrazione sierica (T_max) è stato di 2-6 giorni. Un'iniezione sottocutanea di 50 mg di golimumab in volontari sani ha prodotto una concentrazione sierica massima (C_max, valore medio ± deviazione standard) di 3,1 ± 1,4 μg/ml. Sia la C_max sia la AUC sono aumentate proporzionalmente alla dose nell'intervallo di dosi da 50 mg a 400 mg somministrate per via sottocutanea.

Dopo una sola iniezione s.c. di 100 mg su braccio, addome o coscia, l'assorbimento del golimumab è stato simile, con una biodisponibilità media assoluta del 51% in ogni caso. Siccome il golimumab ha dimostrato una farmacocinetica proporzionale alla dose dopo l'applicazione sottocutanea, ci si aspetta che la biodisponibilità assoluta di una dose da 50 mg o 200 mg di golimumab sia simile.

Distribuzione

Dopo una singola somministrazione e.v. in un intervallo posologico da 0,1 a 10,0 mg/kg in pazienti con AR attiva, il volume di distribuzione medio è stato di 58-126 ml/kg. Il suo volume di distribuzione indica che golimumab si distribuisce principalmente nel sistema vascolare e in misura limitata a livello extravascolare.

Metabolismo

L'esatta via metabolica di golimumab non è nota.

Eliminazione

La clearance sistemica del golimumab è stata stimata in 6,9 ± 2,0 ml/giorno/kg. In soggetti sani, l'emivita terminale è stata stimata in circa 12 ± 3 giorni, e valori simili sono stati osservati in pazienti con AR, AP, SA o CU.

Dopo applicazioni sottocutanee di 50 mg di golimumab in pazienti con AR, AP o SA a intervalli di 4 settimane, la concentrazione sierica ha raggiunto l'equilibrio dinamico alla settimana 12. Con impiego concomitante di MTX, la terapia con golimumab 50 mg s.c. ogni 4 settimane ha prodotto livelli sierici medi di valle all'equilibrio dinamico (± deviazione standard) di circa 0,6 ± 0,4 μg/ml nei pazienti con AR attiva nonostante la terapia con MTX, di circa 0,5 ± 0,4 μg/ml nei pazienti con AP attiva e di circa 0,8 ± 0,4 μg/ml nei pazienti con SA. I livelli sierici medi di valle del golimumab all'equilibrio dinamico nei pazienti con SpA assiale nr erano simili a quelli osservati nei pazienti con SA dopo somministrazione sottocutanea di 50 mg di golimumab ogni 4 settimane.

Nei pazienti con AR, AP e SA senza il trattamento concomitante con MTX, i livelli di valle del golimumab all'equilibrio dinamico erano di circa il 30% inferiori rispetto ai pazienti che avevano ricevuto golimumab + MTX. In un numero limitato di pazienti con AR trattati con golimumab per via sottocutanea per un periodo di 6 mesi, l'uso concomitante di MTX ha ridotto la clearance apparente del golimumab di circa il 36%. Tuttavia, l'analisi della farmacocinetica di popolazione non ha messo in evidenza alcuna influenza sulla clearance apparente del golimumab con l'uso concomitante di FANS, corticosteroidi orali o sulfasalazina.

Le concentrazioni sieriche di golimumab hanno raggiunto l'equilibrio dinamico circa 14 settimane dopo l'inizio della terapia nei pazienti con CU che avevano ricevuto dosi di induzione di 200 mg e 100 mg di golimumab alla settimana 0 e alla settimana 2, e poi una terapia di mantenimento per via sottocutanea con 50 mg o 100 mg di golimumab ogni 4 settimane. Il trattamento sottocutaneo con 50 mg o 100 mg di golimumab ogni 4 settimane durante la fase di mantenimento ha prodotto livelli sierici medi di valle rispettivamente di circa 0,9 ± 0,5 µg/ml e 1,8 ± 1,1 µg/ml all'equilibrio dinamico.

Nei pazienti con CU che sono stati trattati con 50 mg o 100 mg di golimumab s.c. ogni 4 settimane, il trattamento concomitante con immunomodulatori (AZA, 6-MP e MTX) non ha comportato alcun effetto sul livello di valle del golimumab all'equilibrio dinamico.

Linearità/non linearità

Nei pazienti con AR, il golimumab ha presentato una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose dopo somministrazione endovenosa di una singola dose nell'intervallo posologico da 0,1 a 10,0 mg/kg. Anche in volontari sani è stata osservata una farmacocinetica dose-proporzionale dopo somministrazione di una dose singola s.c. nell'intervallo posologico da 50 mg a 400 mg.

Fattori che influenzano la farmacocinetica

Peso: con l'aumento del peso corporeo è stata rilevata una tendenza verso una clearance apparente e un volume di distribuzione maggiori, con conseguente minore esposizione al golimumab. Secondo le stime, nei pazienti con CU la clearance apparente e il volume di distribuzione sono del 56% e del 61% superiori nei pazienti con un peso corporeo maggiore (>84 kg) rispetto ai pazienti con un peso corporeo minore (<60 kg). L'effetto del peso corporeo sulla clearance apparente e sul volume di distribuzione del golimumab sembra essere coerente nei pazienti con AR, SA, AP o CU.

Anticorpi anti-golimumab: i pazienti che hanno sviluppato anticorpi contro il golimumab hanno presentato livelli sierici di valle inferiori all'equilibrio dinamico.

Dati preclinici

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Non sono stati effettuati studi sulla mutagenicità o sulla fertilità negli animali e non sono stati effettuati studi a lungo termine sul potenziale cancerogeno del golimumab.

In uno studio sulla fertilità e sulla funzione riproduttiva in generale nel topo, è stata rilevata una riduzione del numero di femmine di topo gravide dopo somministrazione di un anticorpo analogo che inibisce selettivamente l'attività funzionale del TNF-alfa murino. Non è chiaro se questo risultato sia dovuto a un effetto dell'anticorpo analogo sugli animali maschi e/o femmine. In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo condotto sul topo con somministrazione dello stesso anticorpo analogo e sulle scimmie giavanesi con somministrazione di golimumab non sono stati rilevati segni di tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Siccome non sono stati effettuati studi di compatibilità, questo medicamento non va miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare.

Conservare la siringa preriempita / la penna preriempita nella confezione originale, per proteggere il contenuto dalla luce.

Simponi può essere conservato una sola volta per un periodo massimo di 30 giorni a temperature non superiori ai 25 °C, ma non oltre la data di scadenza originale stampata sulla scatola esterna. La nuova data di scadenza va annotata sulla scatola esterna (fino a 30 giorni dalla data di prelievo dal frigorifero).

Una volta conservato a temperatura ambiente, Simponi non deve essere più refrigerato. Simponi deve essere eliminato se non viene utilizzato entro il periodo di conservazione a temperatura ambiente di 30 giorni.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Simponi viene fornito in una siringa preriempita per uso singolo o in una penna preriempita per uso singolo. Le istruzioni per la somministrazione sono accluse a ogni confezione di Simponi e descrivono in dettaglio l'uso della siringa preriempita / della penna preriempita. Dopo aver prelevato la siringa preriempita / la penna preriempita dal frigorifero, si devono attendere 30 minuti per consentire alla siringa preriempita / alla penna preriempita di raggiungere la temperatura ambiente. Solo successivamente si può iniettare Simponi. La siringa preriempita / la penna preriempita non devono essere agitati.

La soluzione è limpida a lievemente opalescente e incolore a giallo chiaro, e può contenere alcune piccole particelle proteiche trasparenti o bianche. Questo aspetto non è inconsueto per le soluzioni contenenti proteine.

Simponi non deve essere utilizzato se la soluzione presenta alterazioni del colore, è torbida o contiene particelle estranee visibili.

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

61263, 61318 (Swissmedic)

Confezioni

Siringa preriempita da 50 mg: 1 (B)

Siringa preriempita da 100 mg: 1 (B)

Penna preriempita da 50 mg: 1 (B)

Penna preriempita da 100 mg: 1 (B)

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zugo

Stato dell'informazione

Maggio 2024