Eliquis^®

Bristol-Myers Squibb SA

Composizione

Principi attivi

Apixaban.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica (prodotta a partire da cotone geneticamente modificato), sodio laurilsolfato (E487), magnesio stearato.

Rivestimento: lattosio monoidrato, ipromellosa (E464), triacetina (E1518); titaniobiossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) nelle compresse rivestite da 2,5 mg oppure ossido di ferro rosso (E172) nelle compresse rivestite da 5 mg.

Compresse rivestite da 2,5 mg: 1 compressa rivestita contiene 0,8 mg di sodio e 52 mg di lattosio.

Compresse rivestite da 5 mg: 1 compressa rivestita contiene 1,7 mg di sodio e 103 mg di lattosio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compressa rivestita

Compresse rivestite da 2,5 mg: 1 compressa rivestita contiene 2,5 mg di apixaban.

Compresse rivestite da 5 mg: 1 compressa rivestita contiene 5 mg di apixaban.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

·Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio.

·Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare.

·Trattamento della trombosi venosa profonda e dell'embolia polmonare, e prevenzione di una trombosi venosa profonda e di una embolia polmonare recidivanti nei pazienti adulti.

Posologia/Impiego

Dosi raccomandate

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (trombo-embolismo venoso o TEV) in seguito a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio

La dose raccomandata è di 2,5 mg due volte al giorno. La dose iniziale deve essere assunta da 12 a 24 ore dopo l'intervento chirurgico.

Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione dell'anca, la durata del trattamento raccomandata va da 32 a 38 giorni.

Nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione del ginocchio, la durata del trattamento raccomandata va da 10 a 14 giorni.

Prevenzione di ictus e di embolie sistemiche nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV)

La dose raccomandata è di 5 mg due volte al giorno.

Riduzione della dose in base a età, peso corporeo e creatinina sierica: la dose raccomandata è di 2,5 mg due volte al giorno nei pazienti che presentano almeno 2 dei seguenti criteri: età ≥80 anni, peso corporeo ≤60 kg, creatinina sierica ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) acuta, trattamento dell'embolia polmonare (EP), nonché prevenzione di una TVP ed EP recidivanti

Per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) acuta e il trattamento dell'embolia polmonare (EP), la dose raccomandata è di 10 mg due volte al giorno durante i primi 7 giorni e, successivamente, di 5 mg due volte al giorno. Conformemente alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitori (come ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

Per la prevenzione di una TVP ed EP recidivanti, la dose raccomandata è di 2,5 mg due volte al giorno. Quando la prevenzione di una TVP ed EP recidivanti è indicata, l'assunzione due volte al giorno della dose da 2,5 mg deve essere iniziata dopo il completamento di una terapia della durata di almeno 6 mesi con 5 mg di Eliquis due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato di seguito nella Tabella 1.

Tabella 1: Schema posologico per il trattamento di TVP ed EP e per la prevenzione di una TVP ed EP recidivanti

La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Passaggio da o ad anticoagulanti parenterali

Il passaggio da un trattamento anticoagulante parenterale a Eliquis (e viceversa) può essere generalmente effettuato alla somministrazione della dose successiva.

Passaggio da o ad antagonisti della vitamina K (AVK)

In caso di passaggio da una terapia con AVK a una terapia con Eliquis, il trattamento con Eliquis può avere inizio solo dopo l'interruzione della terapia con AVK e il raggiungimento di un valore INR (International Normalized Ratio) < 2,0.

In caso di passaggio da una terapia con Eliquis a una terapia con AVK, il trattamento con Eliquis deve essere continuato nelle 48 ore successive alla prima somministrazione della dose di AVK.

Istruzioni posologiche speciali

Dimenticanza di una dose

In caso di dimenticanza di una dose, il paziente deve prendere Eliquis immediatamente e quindi continuare con l'assunzione due volte al giorno come in precedenza.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B), Eliquis deve essere usato con cautela. Nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata non è necessario alcun adattamento della dose. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (Child-Pugh C) Eliquis è controindicato.

Eliquis è controindicato nei pazienti con malattie epatiche associate a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché per i pazienti con una clearance della creatinina < 15 ml/min l'esperienza clinica è limitata e per i pazienti sottoposti a dialisi non sono disponibili dati, l'uso di apixaban in questi pazienti non è raccomandato.

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) in seguito a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio:

Nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) non è necessario alcun adattamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti affetti da FANV:

indipendentemente dalla sola funzione renale, in questa indicazione è necessaria una riduzione della dose in presenza di almeno 2 dei 3 criteri seguenti: età ≥80 anni, peso corporeo ≤60 kg, creatinina sierica ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) [vedere «Posologia / impiego – Prevenzione di ictus e di embolie sistemiche nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV)»].

Per il trattamento di TVP ed EP e per la prevenzione di una TVP o EP recidivanti:

nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata o grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) non è necessario alcun adattamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Ad eccezione della combinazione di criteri descritta in «Riduzione della dose in base a età, peso corporeo e creatinina sierica» per i pazienti affetti da FANV, non è necessario alcun adattamento della dose.

Bambini e adolescenti

L’efficacia di Eliquis non è stata definita nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. I dati al momento disponibili sono riportati in «Proprietà/effetti – Efficacia clinica – Popolazione pediatrica», ma non può essere emessa alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Sesso

Un adattamento della dose non è necessario.

Interventi chirurgici e procedure invasive

Eliquis deve essere interrotto almeno 48 ore prima di interventi chirurgici programmati o di procedure invasive programmate, che presentano un rischio di sanguinamento medio o alto. Eliquis deve essere interrotto almeno 24 ore prima di interventi chirurgici programmati o di procedure invasive programmate, che presentano un rischio di sanguinamento basso. Ciò vale anche per i sanguinamenti la cui localizzazione non è critica o che sono facilmente controllabili. Nei pazienti affetti da FANV sottoposti a un’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale, non è necessario interrompere il trattamento con Eliquis (vedere «Interazioni»).

Se gli interventi di questo tipo non possono essere rimandati, è necessario procedere con la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Il rischio di sanguinamento deve essere soppesato con l'urgenza dell'intervento. In genere, non è necessaria alcuna anticoagulazione ponte per i pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare nel periodo di tempo compreso tra 24 e 48 ore dopo l'interruzione di Eliquis e prima di un intervento. Dopo l'intervento, chirurgico o di altro tipo, la terapia con Eliquis deve essere ripresa non appena viene raggiunta un'adeguata emostasi.

Pazienti sottoposti a una cardioversione

Nei pazienti con FANV che necessitano di una cardioversione, il trattamento con Eliquis può essere iniziato o continuato. Sulla base di dati limitati ottenuti da uno studio clinico esplorativo, si raccomanda la seguente procedura.

Nei pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, prima della cardioversione Eliquis deve essere somministrato alla dose di 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno nei pazienti che soddisfano i requisiti per una riduzione della dose) per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole), al fine di assicurare un'anticoagulazione adeguata (vedere «Proprietà / effetti»).

Se è necessaria una cardioversione prima che le 5 dosi di Eliquis possano essere somministrate, allora deve essere somministrata una dose iniziale da 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Lo schema posologico deve essere ridotto a una dose iniziale da 5 mg, seguita da 2,5 mg due volte al giorno, se il paziente soddisfa i criteri per una riduzione della dose. La somministrazione della dose iniziale deve avere luogo almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere «Proprietà / effetti»).

Prima della cardioversione, deve essere richiesta al paziente la conferma che abbia assunto Eliquis come prescritto. Prima della cardioversione e conformemente alle linee guida correnti deve essere considerata l'esclusione della presenza di un trombo in atrio sinistro utilizzando un approccio guidato da esami di immagine (ad esempio, un'ecocardiografia transesofagea [ETE] o una scansione tomografica computerizzata [TC]).

Nel decidere circa l'inizio e la durata del trattamento si devono prendere in considerazione le raccomandazioni delle linee guida correnti stabilite per la terapia anticoagulante in pazienti sottoposti a cardioversione.

Relativamente ai criteri per una riduzione della dose, vedere quanto precedentemente riportato nei paragrafi «Prevenzione di ictus e di embolie sistemiche nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) - Riduzione della dose in base a età, peso corporeo e creatinina sierica» e «Istruzioni posologiche speciali – Pazienti con disturbi della funzionalità renale».

Pazienti con FANV e sindrome coronarica acuta (acute coronary syndrome, ACS) e/o intervento coronarico percutaneo (percutaneous coronary intervention, PCI)

I pazienti con FANV dopo ACS e/o dopo PCI possono essere trattati con Eliquis in associazione ad agenti antiaggreganti piastrinici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Proprietà / effetti»).

Modo di somministrazione

Eliquis può essere assunto con o senza cibo.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse rivestite intere, le compresse rivestite di Eliquis possono essere frantumate, sospese e somministrate immediatamente per via orale. A tal fine è possibile utilizzare dell'acqua o una soluzione di destrosio al 5% in acqua (D5W). In alternativa, le compresse rivestite frantumate e sospese in 60 ml di acqua o 60 ml di D5W possono essere somministrate attraverso un sondino gastrico (vedere «Farmacocinetica»).

Le compresse rivestite frantumate e sospese in acqua o D5W sono stabili fino a 4 ore.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Sanguinamento attivo clinicamente rilevante.

Malattie epatiche associate a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante, insufficienza epatica grave (Child-Pugh C).

Avvertenze e misure precauzionali

Rischio di sanguinamento (emorragia)

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono Eliquis devono essere monitorati attentamente per individuare la presenza di eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usare Eliquis con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento, ad esempio in caso di disturbo della coagulazione congenito o acquisito, malattie ulcerose del tratto gastrointestinale in atto, endocardite batterica, trombocitopenia, trombocitopatie, anamnesi di ictus emorragico, ipertensione non controllata grave, nonché recente intervento chirurgico cerebrale, spinale o oculistico. Se si verifica un sanguinamento grave, la somministrazione di Eliquis deve essere interrotta e, se necessario, devono essere avviate delle misure appropriate (vedere «Posologia eccessiva»).

L'uso concomitante di apixaban con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento. È richiesta cautela se i pazienti vengono trattati in concomitanza con FANS, compreso l'acido acetilsalicilico (AAS) (vedere «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di AAS ha aumentato il rischio di sanguinamenti maggiori nell'arco di un anno dall'1,8% al 3,4% con apixaban e dal 2,7% al 4,6% con warfarin.

Uno studio clinico ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale con ACS e/o sottoposti a PCI; per questi pazienti era previsto un periodo di trattamento della durata di 6 mesi con un inibitore di P2Y12, con o senza AAS, e un anticoagulante per via orale (apixaban o antagonisti della vitamina K [AVK]). Il rischio di sanguinamenti maggiori secondo l'ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) o di sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM / Clinically Relevant Non-Major) è stato significativamente più basso (24,7% all'anno) nei soggetti trattati con apixaban rispetto ai soggetti trattati con AVK (35,8% all'anno). La somministrazione concomitante di AAS ha aumentato il rischio di sanguinamenti maggiori secondo l'ISTH o di sanguinamenti CRNM dal 21,0% al 40,5% all'anno, quando in aggiunta a un anticoagulante (apixaban o AVK) è stato somministrato AAS in associazione a un inibitore di P2Y12. L'utilizzo concomitante di AAS ha aumentato il rischio di sanguinamenti maggiori o di sanguinamenti CRNM dal 16,4% al 33,1% all'anno nei soggetti trattati con apixaban e dal 26,1% al 48,4% all'anno nei soggetti trattati con AVK (vedere «Proprietà / effetti»).

Anestesia o puntura spinale / epidurale

Quando viene eseguita un'anestesia neurassiale (anestesia spinale / epidurale) o una puntura spinale / epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicazioni tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicamenti che influiscono sull'emostasi. I cateteri epidurali o intratecali a permanenza devono essere rimossi al più tardi 5 ore prima della prima dose di Eliquis. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (ad esempio intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale, il medico deve valutare il potenziale beneficio dell'intervento rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che dovranno assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi.

Interventi chirurgici per la frattura dell'anca

L'efficacia e la sicurezza di apixaban non sono state valutate in studi clinici su pazienti sottoposti a interventi chirurgici per la frattura dell'anca. Pertanto, l'uso di Eliquis in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con valvole cardiache artificiali

La sicurezza e l'efficacia di Eliquis in pazienti con valvole cardiache artificiali, con o senza fibrillazione atriale, non sono state studiate. Pertanto, l'uso di Eliquis in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con una sindrome antifosfolipidica

Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC in inglese), tra cui apixaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è stata diagnosticata una sindrome antifosfolipidica. In particolare, nei pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2 glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici recidivanti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Insufficienza renale

Dati clinici limitati indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban in pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min) sono aumentate, il che può comportare un aumento del rischio di sanguinamento (vedere «Farmacocinetica»).

Apixaban deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza renale grave per la prevenzione di TEV in seguito a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio, per il trattamento di TVP ed EP e per la prevenzione di TVP ed EP recidivanti (vedere «Posologia / impiego»).

Per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare, in pazienti con creatinina sierica ≥1,5 mg/dl (133 µmol/l) ed età ≥80 anni o peso corporeo ≤60 kg è raccomandata la dose più bassa pari a 2,5 mg due volte al giorno (vedere «Posologia / impiego»).

Embolia polmonare acuta in pazienti emodinamicamente instabili o in pazienti che necessitano di trombolisi o embolectomia polmonare

Un trattamento con Eliquis come alternativa all'eparina non frazionata non è raccomandato come terapia iniziale nei pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che necessitano all'occorrenza di trombolisi o di embolectomia polmonare.

Informazioni relative alle sostanze ausiliarie

Eliquis contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, vale a dire che è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Inibitori di CYP3A4 e P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban con ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un forte inibitore di CYP3A4 e P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell'AUC media di apixaban e un aumento di 1,6 volte della C_max media di apixaban. Per la somministrazione concomitante con ketoconazolo non è necessario alcun adattamento della dose di apixaban; tuttavia, apixaban deve essere utilizzato con cautela in caso di trattamento sistemico concomitante con antimicotici azolici (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) o con altri forti inibitori di CYP3A4 e P-gp come gli inibitori delle proteasi dell'HIV (ad es. ritonavir). Queste sostanze possono aumentare di due volte l'esposizione ad apixaban. Se il trattamento concomitante con forti inibitori di CYP3A4 e P-gp è necessario, si raccomanda un monitoraggio clinico.

Ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati forti inibitori sia di CYP3A4 sia di P-gp (ad es. diltiazem, naprossene, claritromicina, amiodarone, verapamil, chinidina) aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. Non è necessario alcun adattamento della dose di apixaban in caso di terapia concomitante con principi attivi che non siano forti inibitori sia di CYP3A4 sia di P-gp. Ad esempio, in caso di somministrazione concomitante di apixaban con diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato di CYP3A4 e un inibitore debole di P-gp, è stato evidenziato un aumento di 1,4 volte dell'AUC media e di 1,3 volte della C_max di apixaban. Il naprossene (500 mg, dose singola), un inibitore di P-gp, ma non di CYP3A4, ha indotto un aumento, rispettivamente, di 1,5 volte e di 1,6 volte dell'AUC media e della C_max di apixaban. La claritromicina (500 mg, due volte al giorno), un inibitore di P-gp e un forte inibitore di CYP3A4, ha indotto un aumento, rispettivamente, di 1,6 volte e di 1,3 volte dell'AUC media e della C_max media di apixaban.

Induttori di CYP3A4 e P-gp

La somministrazione concomitante di apixaban con rifampicina, un forte induttore di CYP3A4 e P-gp, ha indotto una diminuzione, rispettivamente, di circa il 54% e il 42% dell'AUC media e della C_max media di apixaban. Anche l'utilizzo concomitante di apixaban con altri forti induttori di CYP3A4 e P-gp (ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban.

In caso di terapia concomitante con tali principi attivi per prevenire TEV in seguito a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio, o per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare, non è necessario alcun adattamento della dose di apixaban. Tuttavia, i forti induttori di CYP3A4 e P-gp devono essere utilizzati con cautela.

L'utilizzo concomitante di apixaban con forti induttori di CYP3A4 e P-gp per il trattamento di TVP ed EP non è raccomandato; in caso di utilizzo concomitante per prevenire TVP ed EP recidivanti è necessario prestare particolare cautela.

Anticoagulanti

In seguito alla somministrazione combinata di enoxaparina (40 mg dose singola) con apixaban (5 mg dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull'attività anti-fattore Xa.

Il trattamento concomitante con altri anticoagulanti non è generalmente raccomandato. Fanno eccezione specifiche situazioni di trattamento, come ad es. un cambio dell’anticoagulazione, la somministrazione concomitante di eparine non frazionate (ENF) per mantenere la pervietà di un catetere venoso centrale o di un catetere arterioso oppure durante un’ablazione transcatetere in caso di fibrillazione atriale (vedere «Posologia / impiego»).

Un passaggio da un trattamento anticoagulante parenterale ad apixaban (e viceversa) può essere generalmente effettuato alla somministrazione della dose successiva.

Inibitori dell'aggregazione piastrinica

La somministrazione concomitante di apixaban con acido acetilsalicilico (AAS; 325 mg una volta al giorno) non ha mostrato interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche.

La somministrazione concomitante di apixaban con clopidogrel (75 mg una volta al giorno), o con combinazione di clopidogrel e AAS (rispettivamente 75 mg e 162 mg una volta al giorno), o con prasugrel (60 mg, seguiti da 10 mg una volta al giorno), non ha evidenziato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento o un'ulteriore inibizione dell'aggregazione piastrinica rispetto alla somministrazione di agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. L'aumento dei parametri di coagulazione (PT, INR e aPTT) osservato con apixaban e clopridogel era in linea con l'aumento osservato con apixaban in monoterapia. Nonostante questi risultati, in singoli casi possono verificarsi delle reazioni farmacodinamiche più forti, ovvero sanguinamenti, con la somministrazione concomitante di agenti antiaggreganti piastrinici con apixaban.

In uno studio clinico condotto su pazienti con fibrillazione atriale, con ACS e/o sottoposti a PCI, che ricevevano un anticoagulante (apixaban o AVK) in aggiunta a un inibitore di P2Y12, l'utilizzo concomitante di AAS ha indotto quasi un raddoppio dei sanguinamenti magggiori secondo l'ISTH o dei sanguinamenti CRNM (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà / effetti»).

FANS/inibitori di P2Y12

Se i pazienti vengono trattati contemporaneamente con FANS (incluso l'AAS) o con inibitori di P2Y12, è necessario agire con cautela, in quanto questi farmaci aumentano tipicamente il rischio di sanguinamento.

Altri principi attivi correlati a sanguinamenti maggiori

In un trattamento concomitante con apixaban non sono raccomandati i principi attivi associati a sanguinamenti maggiori. Tra questi figurano le eparine non frazionate e i derivati delle eparine (comprese le eparine a basso peso molecolare [vedere anche il paragrafo «Anticoagulanti»]), gli oligosaccaridi inibitori del fattore Xa (ad es. fondaparinux), gli inibitori diretti della trombina II (ad es. desirudina), gli agenti trombolitici, gli antagonisti del recettore GP IIb/IIIa, dipiridamolo, destrano, sulfinpirazone, gli antagonisti della vitamina K e altri anticoagulanti orali.

Altre terapie concomitanti

In caso di somministrazione concomitante di apixaban con atenololo o famotidina non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. La somministrazione concomitante di 10 mg di apixaban con 100 mg di atenololo non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo somministrazione concomitante dei due principi attivi, l'AUC e la C_max medie di apixaban erano più basse del 15% e del 18% rispetto a quando il medicamento viene somministrato da solo. La somministrazione di 10 mg di apixaban insieme a 40 mg di famotidina non ha avuto alcun effetto sull'AUC o sulla C_max di apixaban.

Parametri di laboratorio

Come prevedibile, i parametri di coagulazione (ad es. PT, INR e aPTT) vengono influenzati dal meccanismo di azione di apixaban. Le modifiche osservate nei parametri di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono piccole e soggette ad un alto grado di variabilità (vedere «Proprietà / effetti»).

Bambini e adolescenti

Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Effetto di apixaban su altri medicinali

Gli studi in vitro su apixaban, a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti, non hanno mostrato effetti inibitori sull'attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50> 45 µM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull'attività di CYP2C19 (IC50> 20 µM). Apixaban non ha provocato induzione su CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5, a una concentrazione fino a 20 µM. Pertanto, non si ritiene che apixaban possa alterare la clearance metabolica dei principi attivi, che vengono metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo di P-gp.

In studi condotti su soggetti sani, come descritto qui di seguito, apixaban non ha alterato significativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina: la somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) con digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato di P-gp, non ha avuto alcun effetto sull'AUC o sulla C_max della digossina. Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato da P-gp.

Naprossene: la somministrazione concomitante di singole dosi di apixaban (10 mg) con naprossene (500 mg), un FANS comunemente usato, non ha avuto alcun effetto sull'AUC o sulla C_max del naprossene.

Atenololo: la somministrazione concomitante di singole dosi di apixaban (10 mg) con atenololo (100 mg), un comune betabloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell'atenololo.

Gravidanza, allattamento

Non ci sono dati sull'uso di apixaban nelle donne in gravidanza. Dagli studi sperimentali condotti su animali non si evincono effetti nocivi diretti o indiretti in riferimento alle funzioni riproduttive. L'uso di apixaban non è raccomandato durante la gravidanza.

Non è noto se nell'uomo apixaban o i suoi metaboliti vengano escreti nel latte materno. I dati ricavati da studi sperimentali sugli animali hanno mostrato l'escrezione di apixaban nel latte. Nel latte di ratto è stato riscontrato un maggiore rapporto di concentrazione latte / plasma (C_max ca. 8, AUC ca. 30), probabilmente dovuto a un trasporto attivo nel latte. Il rischio per i neonati e i lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l'allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Eliquis non altera o altera in modo trascurabile la capacità di condurre veicoli e di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati frequenti sono stati: anemia, sanguinamento nell'occhio, sanguinamento, ematoma, epistassi, nausea, sanguinamento gastrointestinale e rettale, sanguinamento gengivale, ematuria, menorragia, contusioni.

Gli effetti indesiderati sono riportati in base alla classificazione per sistemi e organi (secondo MedDRA) e in base alla classe di frequenza, tenendo conto della definizione seguente: comuni (≥1/100, < 1/10), non comuni (≥1/1000, < 1/100), rari (≥1/10000, < 1/1000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comuni: anemia.

Non comuni: trombocitopenia.

Rari: anemia emorragica, diatesi emorragica, ematoma spontaneo.

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni: ipersensibilità (inclusa l'ipersensibilità a farmaco, come ad esempio l'eruzione cutanea, e la reazione anafilattica, come ad esempio l'edema allergico).

Patologie del sistema nervoso

Non comuni: sanguinamento nel cervello, altri sanguinamenti intracranici o intraspinali (incluso ematoma subdurale, emorragia subaracnoidea ed ematoma spinale).

Rari: emorragia cerebrale, ictus emorragico.

Patologie dell'occhio

Comuni: sanguinamento nell'occhio (incluso sanguinamento congiuntivale).

Rari: emorragie che interessano retina, sclera o vitreo.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Rari: sanguinamento dell'orecchio.

Patologie cardiache

Rari: sanguinamento pericardico.

Patologie vascolari

Comuni: sanguinamento, ematoma.

Non comuni: ipotensione.

Rari: ematoma intra-addominale, shock emorragico.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comuni: epistassi.

Non comuni: emottisi.

Rari: sanguinamento degli organi respiratori (incluso sanguinamento alveolare polmonare, sanguinamento della laringe e sanguinamento della faringe).

Patologie gastrointestinali

Comuni: nausea, sanguinamento gastrointestinale (incluse ematemesi e melena), sanguinamento rettale, sanguinamento gengivale.

Non comuni: sanguinamento emorroidale, ematochezia, sanguinamento nella bocca, sanguinamento intra-addominale.

Rari: sanguinamento retroperitoneale, sanguinamento anale, ulcera emorragica dello stomaco, ematoma della parete addominale, sindrome di Mallory-Weiss, sanguinamento gastrico, sanguinamento di un'ulcera peptica, sanguinamento dell'intestino tenue.

Patologie epatobiliari

Non comuni: aumento di transaminasi, gamma-glutamiltransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni: ecchimosi, sanguinamento della pelle.

Rari: petecchie, porpora, maggiore predisposizione al sanguinamento, vescicole ematiche, ulcera cutanea emorragica.

Frequenza non nota: vasculite cutanea, alopecia.

Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo

Rari: emorragie muscolari.

Patologie renali e urinarie

Comuni: ematuria.

Rari: sanguinamento delle vie urinarie.

Frequenza non nota: funzionalità renale limitata, insufficienza renale acuta, nefropatia da anticoagulanti.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comuni: menorragia.

Non comuni: sanguinamento vaginale (inclusa emorragia vaginale anormale), emorragia urogenitale, metrorragia.

Rari: menometrorragia, sanguinamento uterino, sanguinamento genitale, ematoma della mammella, ematospermia, sanguinamento postmenopausale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: contusioni.

Non comuni: sanguinamento del sito di somministrazione, sanguinamento traumatico, sanguinamento post-intervento, sanguinamento del sito di incisione, ematoma nel sito di iniezione, ematoma nel sito di puntura del vaso, sanguinamento al sito di inserimento del catetere, sanguinamento della ferita, ematoma traumatico.

Rari: sanguinamento nel sito di iniezione, ematoma nel sito di infusione, ematoma periorbitale, pseudoaneurisma vascolare, ematoma sottocutaneo, ematoma correlato alla procedura, ematoma post procedurale, ematuria post procedurale, ematoma extradurale, ematoma renale, sanguinamento subdurale.

Esami diagnostici

Non comuni: test positivo per il sangue occulto, sangue nell'urina.

Rari: sangue occulto, presenza accertata di eritrociti nelle urine.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un sovradosaggio di apixaban può condurre a un maggior rischio di sanguinamento. In caso di complicazioni emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si deve ricercare l'origine del sanguinamento. Si deve prendere in considerazione l'istituzione di un trattamento appropriato, ad es. emostasi chirurgica, trasfusione di plasma fresco congelato (FFP = fresh frozen plasma) o la somministrazione di un antidoto per gli inibitori del fattore Xa come andexanet alfa.

In studi clinici controllati, la somministrazione di apixaban per via orale in soggetti sani a dosi fino a 50 mg al giorno per un periodo da 3 a 7 giorni (25 mg due volte al giorno per 7 giorni o 50 mg una volta al giorno per 3 giorni) non ha avuto effetti indesiderati clinicamente rilevanti.

In uno studio con 18 soggetti sani, la somministrazione di carbone attivo con sorbitolo 2 e 6 ore dopo l'assunzione di 20 mg di apixaban ha ridotto l'AUC media di apixaban rispettivamente del 50% e del 27%. Non è stata rilevata alcuna influenza sulla C_max di apixaban. L'emivita media di apixaban è diminuita da 13,4 ore (quando apixaban è somministrato da solo) a, rispettivamente, 5,3 ore e a 4,9 ore, quando il carbone attivo con sorbitolo è stato somministrato, 2 e 6 ore dopo apixaban. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione di un sovradosaggio o di una ingestione accidentale di apixaban.

Per le situazioni in cui si rende necessaria un’inversione dell’anticoagulazione a causa di sanguinamenti incontrollati o pericolosi per la vita, è disponibile un antidoto per gli inibitori del fattore Xa. Si può prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o del fattore VIIa ricombinante. Un annullamento degli effetti farmacodinamici di apixaban è stato rilevato nel test di generazione della trombina dopo la somministrazione di CCP a 4 fattori in soggetti sani. Tuttavia, allo stato attuale non c'è alcuna esperienza clinica relativa all'uso di CCP a 4 fattori o del fattore VIIa ricombinante per controllare un sanguinamento in pazienti trattati con Eliquis.

È improbabile che l'emodialisi sia un metodo di gestione efficace di un sovradosaggio di apixaban (vedere «Farmacocinetica – Disturbi della funzionalità renale»).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AF02

Meccanismo d'azione

Apixaban è un inibitore orale, reversibile et diretto del sito attivo del fattore Xa (FXa). L'antitrombina III non è necessaria per esercitare questa attività antitrombotica. Apixaban inibisce l'attività del FXa libero e legato al coagulo, nonché l'attività della protrombinasi. Apixaban non ha effetti diretti sull'aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l'aggregazione piastrinica indotta dalla trombina.

Farmacodinamica

Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d'azione (inibizione del FXa). Come conseguenza dell'inibizione del FXa, apixaban prolunga i parametri di coagulazione quali il tempo di protrombina (prothrombin time o PT), l'INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (activated partial thromboplastin time o aPTT). Alle dosi terapeutiche previste, le modifiche osservate nei parametri di coagulazione sono piccole e soggette ad un alto grado di variabilità. Questi parametri non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test di generazione della trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina (una misura della generazione di trombina nel plasma umano).

L'attività anti-FXa è rilevabile in test con metodo cromogenico Rotachrom^® Heparin (dati ottenuti da studi clinici). Il rapporto tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l'attività anti-FXa è lineare per un ampio spettro di dosi di apixaban. Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio routinario dell'esposizione, un test quantitativo calibrato dell'anti-FXa può essere utile per supportare le decisioni cliniche (ad es. sovradosaggio e chirurgia d'emergenza).

L'attività anti-FXa prevista allo steady-state, ai livelli massimo e minimo, con un dosaggio di apixaban da 2,5 mg due volte al giorno, dopo intervento chirurgico di sostituzione elettiva del ginocchio o dell'anca, è rispettivamente 1,3 UI/ml (5°/95° percentile 0,67-2,4 UI/ml) e 0,84 UI/ml (5°/95° percentile 0,37-1,8 UI/ml).

Efficacia clinica

Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV): intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio

Per determinare la dose è stato condotto uno studio di fase II (010) in pazienti sottoposti a sostituzione del ginocchio; in questo studio apixaban è stato impiegato al dosaggio di 2,5 mg, 5 mg, 10 mg due volte al giorno e al dosaggio di 5 mg, 10 mg, 20 mg una volta al giorno vs. enoxaparina 30 mg due volte al giorno e warfarin (INR 1,8-3,0). In questo studio a 8 bracci sono stati inclusi circa 150 pazienti per gruppo. L'endpoint primario di efficacia era costituito da trombosi venosa profonda (TVP), sintomatica o asintomatica, embolia polmonare (EP) o decesso per qualsiasi causa. L'endpoint primario di sicurezza era il sanguinamento. La riduzione degli eventi di efficacia è risultata migliore con la somministrazione due volte al giorno; il rischio di sanguinamento è risultato dipendente dalla dose giornaliera. Rispetto a enoxaparina o warfarin, apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno ha mostrato i risultati migliori in termini di efficacia e sicurezza.

In due studi pivotali, multinazionali in doppio cieco di fase III, è stato randomizzato un totale di 8464 pazienti; in questi studi, apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno è stato messo a confronto con 40 mg di enoxaparina una volta al giorno. La prima dose di apixaban è stata somministrata tra le 12 e le 24 ore dopo l'intervento, mentre il trattamento con enoxaparina ha avuto inizio tra le 9 e le 15 ore prima dell'intervento.

Lo Studio 035 in pazienti sottoposti a sostituzione dell'anca (n=3866 valutabili) ha messo a confronto apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno con enoxaparina alla dose di 40 mg una volta al giorno per un periodo di trattamento di 35 giorni. Lo Studio 047 in pazienti sottoposti a sostituzione del ginocchio (n=1973 valutabili) ha messo a confronto apixaban alla dose di 2,5 mg due volte al giorno con enoxaparina 40 mg una volta al giorno per un periodo di trattamento di 12 giorni.

Nei pazienti sottoposti a sostituzione dell'anca (Studio 035) è stata rilevata una superiorità di apixaban vs. enoxaparina con una riduzione > 50% sia per l'endpoint primario «tutte le tromboembolie venose / decesso per qualsiasi causa» (1,39% vs. 3,86%) sia per l'endpoint secondario costituito da trombosi venosa profonda (TVP) prossimale, embolia polmonare (EP) e decesso in seguito a tromboembolia venosa (0,45% vs. 1,14%). Il decesso si è verificato in 3 pazienti vs. 1, mentre il decesso causato da tromboembolia venosa si è verificato in 1 paziente vs. 0 rispettivamente nel gruppo apixaban ed enoxaparina. Durante il periodo del trattamento, si sono verificati gravi eventi di sanguinamento in entrambi i gruppi e con incidenza percentualmente comparabile, seppure numericamente tali eventi abbiano interessato maggiormente apixaban che enoxaparina (0,82% vs. 0,68%). Tuttavia, più della metà di tutti gli eventi di sanguinamento maggiori nel gruppo apixaban si è verificata prima del trattamento farmacologico. Il tasso degli eventi di sanguinamento totali è stato dell'11,71% per apixaban e del 12,56% per enoxaparina.

Anche nei pazienti sottoposti a sostituzione del ginocchio (Studio 047) è stata rilevata una superiorità di apixaban con il 15,06% vs. il 24,37% nell'endpoint primario e dell'1,09% vs. il 2,17% nell'endpoint secondario. Due casi fatali per qualsiasi causa, 1 caso di embolia polmonare fatale e 3 casi di embolia polmonare non fatali si sono verificati nel gruppo apixaban rispetto a 0 casi nel gruppo enoxaparina. Gli eventi di sanguinamento gravi si sono verificati con un'incidenza percentualmente comparabile, seppure numericamente tali eventi abbiano interessato apixaban in misura minore rispetto a enoxaparina (0,60% vs. 0,93%). Più della metà di tutti gli eventi di sanguinamento maggiori nel gruppo apixaban si sono verificati prima del trattamento farmacologico. Il tasso degli eventi di sanguinamento totali è stato del 6,93% per apixaban e dell'8,36% per enoxaparina.

Prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV)

Nei pazienti con fibrillazione atriale sono stati condotti due studi a gruppi paralleli, randomizzati, in doppio cieco, multinazionali e controllati attivamente (Studio ARISTOTLE: apixaban vs. warfarin, n=18201; Studio AVERROES: apixaban vs. AAS, n=5598, in pazienti che non potevano ricevere warfarin).

Studio ARISTOTLE

Il 43% dei pazienti era naive ad AVK (ovvero non avevano ricevuto alcun precedente trattamento con AVK oppure avevano ricevuto un trattamento con un AVK per un numero di giorni consecutivi ≤30). Una malattia cardiaca coronarica era presente nel 33,2% dei pazienti. Nei pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale mediana di tempo nell'intervallo terapeutico (time in therapeutic range, TTR [intervallo target INR 2-3]) è stata del 66%.

Apixaban è stato analizzato rispetto a warfarin per quanto segue: non inferiorità nell'endpoint composito di ictus / embolia sistemica; superiorità nell'endpoint composito di ictus / embolia sistemica; superiorità rispetto ai sanguinamenti maggiori e superiorità rispetto al decesso per qualsiasi causa. L'analisi dell'endpoint primario, definita come il tempo al verificarsi di un ictus ischemico o emorragico o di un'embolia polmonare sistemica, è stata stratificata per regione e trattamento preliminare con warfarin.

Il tasso di eventi annuali è stato dell'1,27% per apixaban e dell'1,60% per warfarin (Hazard Ratio 0,79; 95% intervallo di confidenza 0,66, 0,95; p=0,011).

Relativamente all'endpoint primario di riduzione del rischio di ictus ed embolia sistemica, apixaban è stato superiore a warfarin. La superiorità rispetto a warfarin è principalmente attribuibile a una riduzione degli ictus emorragici e degli ictus ischemici con trasformazione emorragica. I tassi di ictus puramente ischemici e di embolie sistemiche sono stati simili tra i due medicamenti.

I risultati di efficacia per sottogruppi pre-specificati (inclusi punteggio CHADS₂, età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o attacco ischemico transitorio [AIT] e diabete) sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria della popolazione complessiva studiata nello studio.

Tabella 2: Efficacia di Eliquis nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio ARISTOTLE

Il tasso di infarto miocardico è risultato comparabile tra i gruppi di trattamento (0,53%/anno per apixaban e 0,61%/anno per warfarin).

Tabella 3: Sanguinamenti nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio ARISTOTLE

* Sanguinamenti maggiori secondo l'International Society on Thrombosis and Hemostasis (ISTH)

^† Sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM / Clinically Relevant Non-Major)

Studio AVERROES

Il tasso annuale di eventi di ictus ed embolia sistemica è stato dell'1,62% con apixaban e del 3,63% con AAS (Hazard Ratio 0,45; 95% intervallo di confidenza 0,32, 0,62; p < 0,0001). Il tasso annuale di eventi dell'endpoint secondario combinato di ictus, embolia sistemica, infarto miocardico o decesso correlato a cause vascolari è stato del 4,21% con apixaban e del 6,35% con AAS.

Apixaban ha ridotto l'incidenza di ictus rispetto all'AAS sull'intera scala Rankin (punteggio Rankin modificato 0-2, HR=0,51 [IC=0,29, 0,91]); punteggio Rankin modificato 3-6, HR=0,43 [IC=0,28, 0,65]).

I tassi per gli eventi di sanguinamento maggiori sono stati dell'1,41% all'anno con apixaban e dello 0,92% all'anno con AAS (Hazard Ratio 1,54; 95% intervallo di confidenza 0,96, 2,45; p=0,072).

Tabella 4: Sanguinamenti nei pazienti con fibrillazione atriale nello Studio AVERROES

Gli eventi associati a un endpoint sono stati conteggiati una volta per ciascun paziente; tuttavia, per ogni paziente erano possibili eventi associati a diversi endpoint.

Pazienti FANV con ACS e/o PCI

Nello studio in aperto, randomizzato e controllato AUGUSTUS sono stati esaminati 4614 pazienti con FANV, che avevano ACS e/o che erano stati sottoposti a PCI. Il 56% era stato sottoposto a un PCI e il 43% ha sviluppato ACS al momento dell'arruolamento nello studio. Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con un inibitore di P2Y12, conformemente allo standard locale di trattamento (il 90,3% dei pazienti ha ricevuto clopidogrel).

I pazienti sono stati randomizzati fino a 14 giorni dopo ACS e/o PCI a ricevere apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se i pazienti soddisfacevano due o più criteri di riduzione della dose; il 10% ha ricevuto una dose più bassa) o AVK (intervallo target INR da 2,0 a 3,0), nonché a ricevere AAS (81 mg una volta al giorno) o placebo. L'età media era di 69,9 anni, il punteggio mediano CHA₂DS₂-VASc era pari a 4,0 e il punteggio mediano HAS-BLED era pari a 2,0.

L'endpoint primario di sicurezza era costituito da sanguinamenti maggiori secondo l'ISTH o sanguinamenti CRNM. Gli endpoint secondari di efficacia erano (a) decesso per qualsiasi causa o riospedalizzazione per qualsiasi causa e (b) decesso per qualsiasi causa o eventi ischemici (ictus, infarto miocardico, trombosi dello stent o rivascolarizzazione coronarica urgente). Questi endpoint sono stati analizzati tramite una strategia di test gerarchica.

Nel confronto tra apixaban e AVK, apixaban ha mostrato una superiorità statisticamente significativa in relazione all'endpoint primario aggiudicato dei sanguinamenti maggiori secondo l'ISTH o dei sanguinamenti CRNM al mese 6 (HR=0,69, 95% IC: 0,58; 0,82; p-value bilaterale < 0,0001). I risultati degli endpoint primari di sicurezza e secondari di efficacia per il confronto tra apixaban e AVK sono illustrati nella Tabella 5.

Tabella 5: Risultati dello Studio AUGUSTUS – Confronto tra apixaban e AVK

Tutti i soggetti hanno ricevuto un inibitore di P2Y12 con o senza AAS.

*p-value non significativo

Nel confronto tra AAS e placebo, l'AAS ha aumentato in maniera significativa il rischio di sanguinamenti maggiori secondo l'ISTH o di sanguinamenti CRNM se somministrato in associazione a un anticoagulante (apixaban oppure AVK) in aggiunta a un inibitore di P2Y12 (HR=1,88, p-value bilaterale < 0,0001). L'utilizzo concomitante di AAS ha indotto un aumento del rischio di sanguinamenti maggiori o di sanguinamenti CRNM dal 16,4% all'anno al 33,1% all'anno (HR=2,00) nei soggetti trattati con apixaban e dal 26,1% all'anno al 48,4% all'anno (HR=1,80) nei soggetti trattati con AVK. I risultati dell'endpoint primario di sicurezza e dell'endpoint secondario di efficacia sono illustrati nelle Tabelle 6 e 7.

Tabella 6: Risultati di sicurezza dello Studio AUGUSTUS – Confronto tra AAS e placebo

Tutti i soggetti hanno ricevuto un inibitore di P2Y12 e un anticoagulante (apixaban o AVK).

* Analisi di sottogruppo

Tabella 7: Risultati di efficacia nello Studio AUGUSTUS – Confronto tra AAS e placebo

Tutti i soggetti hanno ricevuto un inibitore di P2Y12 e un anticoagulante (apixaban o AVK).

*p-value non significativo

Pazienti sottoposti a una cardioversione

EMANATE, uno studio esplorativo, multicentrico, in aperto, randomizzato e prospettico, ha arruolato 1500 pazienti, che non avevano ancora ricevuto alcun anticoagulante per via orale o che erano stati trattati per meno di 48 ore, e per i quali era prevista la cardioversione a causa di FANV. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere apixaban o eparina e/o AVK per la prevenzione di eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata condotta dopo somministrazione di 5 mg di apixaban due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [vedere «Posologia / impiego»]) per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) oppure almeno 2 ore dopo una dose iniziale di 10 mg (oppure una dose iniziale di 5 mg in pazienti selezionati [vedere «Posologia / impiego»]) se era necessaria una cardioversione anticipata.

Nel gruppo apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose iniziale (331 pazienti hanno ricevuto la dose da 10 mg e 11 pazienti la dose da 5 mg).

Non si sono verificati casi di ictus (0%) nel gruppo apixaban (n=753) e si sono verificati 6 casi di ictus (0,80%) nel gruppo che ha ricevuto eparina e/o AVK (n=747). Il decesso per qualsiasi causa si è verificato in 2 pazienti (0,27%) nel gruppo apixaban e in 1 paziente (0,13%) nel gruppo che ha ricevuto eparina e/o AVK. Non sono stati riportati eventi di embolia sistemica.

Sanguinamenti maggiori e sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM) si sono verificati, rispettivamente, in 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pazienti del gruppo apixaban rispetto a 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pazienti del gruppo che ha ricevuto eparina e/o AVK.

Trattamento di TVP ed EP e prevenzione di TVP ed EP recidivanti

Nel programma clinico per l'analisi dell'efficacia e della sicurezza di apixaban per il trattamento di TVP e/o EP (AMPLIFY: confronto tra apixaban e enoxaparina / warfarin) e come terapia a lungo termine per la prevenzione di TVP e/o EP recidivanti dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante a causa di TVP e/o EP (AMPLIFY-EXT: confronto tra apixaban e un placebo) sono stati randomizzati complessivamente 7877 pazienti.

I pazienti con TEV per i quali era indicata un'embolectomia o la trombolisi, o che erano stati trattati in modo acuto con uno di questi interventi, sono stati esclusi dallo studio.

Entrambi gli studi erano a gruppi paralleli, multinazionali, in doppio cieco e randomizzati, e sono stati effettuati su pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica.

Studio AMPLIFY

Nello Studio AMPLIFY un totale di 5395 pazienti è stato randomizzato al trattamento con 10 mg di apixaban per via orale, due volte al giorno per 7 giorni, seguiti da 5 mg di apixaban per via orale, due volte al giorno per 6 mesi, oppure al trattamento con enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino a INR ≥2) e warfarin (intervallo target INR 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.

L'età media dei pazienti era di 56,9 anni. L'89,8% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati, il 2,7% aveva una patologia tumorale attiva e il 9,7% aveva un'anamnesi di cancro.

Nello studio, apixaban ha mostrato di essere non inferiore a enoxaparina / warfarin nell'endpoint combinato di TEV aggiudicati recidivanti sintomatici (TVP non fatale o EP non fatale) o decesso correlato a TEV (vedere Tabella 8).

Tabella 8: Efficacia di Eliquis nello Studio AMPLIFY

* Non inferiore rispetto a enoxaparina / warfarin (p-value < 0,0001)

^° Endpoint secondario

L'efficacia di apixaban nel trattamento iniziale del TEV è stata coerente tra i pazienti trattati per EP o TVP.

Nello studio, apixaban è stato statisticamente superiore a enoxaparina / warfarin nell'endpoint di sicurezza primario di sanguinamento maggiore [rischio relativo 0,31, 95% intervallo di confidenza (0,17; 0,55), p-value < 0,0001] (vedere Tabella 9).

Tabella 9: Eventi di sanguinamento nei pazienti dello Studio AMPLIFY

^† Sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM / Clinically Relevant Non-Major)

° Endpoint secondario

Studio AMPLIFY-EXT

Nello Studio AMPLIFY-EXT, un totale di 2482 pazienti è stato randomizzato a un trattamento di 12 mesi con 2,5 mg di apixaban due volte al giorno per via orale o 5 mg di apixaban due volte al giorno per via orale, o a un trattamento con placebo dopo il completamento di una terapia anticoagulante iniziale della durata da 6 a 12 mesi. I pazienti per i quali le linee guida raccomandano di proseguire la terapia anticoagulante oltre i 12 mesi iniziali non sono stati inclusi nello studio. Prima dell'arruolamento nello Studio AMPLIFY-EXT, circa un terzo dei pazienti aveva partecipato allo Studio AMPLIFY.

L'età media dei pazienti era di 56,7 anni. Il 91,7% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati, l'1,7% aveva una patologia tumorale attiva e il 9,2% aveva un'anamnesi di cancro.

Nello studio, entrambe le dosi di apixaban sono state statisticamente superiori rispetto al placebo nell'endpoint primario combinato di TEV recidivante sintomatico (TVP non fatale o EP non fatale) o decesso per qualsiasi causa (vedere Tabella 10).

Tabella 10: Efficacia di Eliquis nello Studio AMPLIFY-EXT

* Per i pazienti con più di un evento contribuente all'endpoint composito è stato riportato solo il primo evento (ad es. se un paziente ha riportato TVP e poi anche EP, è stata riportata solo la TVP).

^† Singoli soggetti possono riportare più di un evento ed essere rappresentati in entrambe le classificazioni.

^° Endpoint secondario

L'endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. Nello studio, l'incidenza di sanguinamenti maggiori è stata simile in entrambi i gruppi trattati con apixaban e nel gruppo trattato con placebo. Non c'è stata alcuna differenza statisticamente significativa nell'incidenza di sanguinamenti maggiori + CRNM, sanguinamenti minori e tutti i sanguinamenti, fra il gruppo trattato con 2,5 mg di apixaban due volte al giorno e il gruppo trattato con placebo (vedere Tabella 11).

Tabella 11: Sanguinamenti nei pazienti dello Studio AMPLIFY-EXT

^† Sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (CRNM / Clinically Relevant Non-Major)

^° Endpoint secondario

Popolazione pediatrica

A causa delle limitate prove di efficacia, non esiste alcuna indicazione approvata nella popolazione pediatrica.

Prevenzione del TEV nei pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta o linfoma linfoblastico (LLA, LL)

Nello studio PREVAPIX-ALL, un totale di 512 pazienti di età compresa tra ≥ 1 e < 18 anni, con nuova diagnosi di LLA o LL, trattati con chemioterapia di induzione contenente asparaginasi, somministrata mediante un dispositivo di accesso venoso centrale, sono stati randomizzati in rapporto 1:1, in aperto, alla tromboprofilassi con apixaban o trattamento standard (senza anticoagulazione sistemica). Apixaban è stato somministrato secondo un regime a dose fissa, in base al peso corporeo, per produrre esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con 2,5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 12). Nello studio, apixaban è stato somministrato sotto forma di compressa da 2,5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/ml. La durata media dell’esposizione, nel braccio apixaban, è stata di 25 giorni.

Tabella 12: dosaggio di apixaban nello studio PREVAPIX-ALL

L’endpoint primario di efficacia, un composito di trombosi venosa profonda non fatale validata (sintomatica e asintomatica), embolia polmonare, trombosi del seno venoso cerebrale e morte correlata a tromboembolia venosa, ha avuto un’incidenza di 31 (12,1%) nel braccio apixaban rispetto a un'incidenza di 45 (17,6%) nel braccio di trattamento standard. La riduzione del rischio relativo non ha raggiunto la significatività.

Gli endpoint di sicurezza comprendevano sanguinamento maggiore validato e un composito di sanguinamenti validati CRNM o maggiori, secondo la definizione dell’ISTH. Il sanguinamento maggiore si è verificato nello 0,8% dei pazienti in entrambi i bracci di trattamento. La differenza tra i bracci dello studio non è risultata statisticamente significativa per la combinazione di sanguinamenti maggiori e CRNM.

Prevenzione della tromboembolia (TE) nei pazienti pediatrici con cardiopatia congenita o acquisita

SAXOPHONE era uno studio comparativo, randomizzato in rapporto 2:1, in aperto, multicentrico, condotto in pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni con cardiopatia congenita o acquisita che necessitavano di terapia anticoagulante. I pazienti sono stati trattati con apixaban o tromboprofilassi standard con un antagonista della vitamina K o eparina a basso peso molecolare. Apixaban è stato somministrato secondo un regime di trattamento a dose fissa, in base al peso corporeo, per produrre esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con una dose di 5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 13). Nello studio, apixaban è stato fornito sotto forma di compressa da 5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/ml. La durata dell’esposizione media nel braccio apixaban è stata di 331 giorni.

Tabella 13: dosaggio di apixaban nello studio SAXOPHONE

L’endopoint primario di sicurezza, un composito, di sanguinamenti maggiori e CRNM validati, secondo la definizione dell’ISTH, si è verificato in 1 (0,8%) dei 126 pazienti nel braccio apixaban e in 3 (4,8%) dei 62 pazienti nel braccio di trattamento standard. Gli endpoint secondari di sicurezza relativi a eventi validati di sanguinamento maggiore, di sanguinamento CRNM e tutti i sanguinamenti, presentavano incidenza simile tra i due bracci di trattamento. L’endpoint secondario di sicurezza che includeva interruzione del medicamento per un effetto indesiderato, intollerabilità o sanguinamento, è stato riportato in 7 (5,6%) soggetti nel braccio apixaban e in 1 (1,6%) soggetto nel braccio di trattamento standard. Nessuno dei pazienti nei due bracci di trattamento ha manifestato un evento tromboembolico. Non si è verificato alcun decesso nei due bracci di trattamento.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di apixaban è di circa il 52,3%. Apixaban viene assorbito rapidamente. La concentrazione massima (C_max) viene raggiunta fra le 3 e le 4 ore dopo l'assunzione della compressa. A una dose da 10 mg, l'assunzione insieme al cibo non ha alcuna influenza sull'AUC o sulla C_max di apixaban. Apixaban può essere assunto con o senza cibo.

Con dosi orali fino a 10 mg, apixaban mostra una farmacocinetica lineare. Con dosi > 10 mg, l'assorbimento di apixaban viene limitato dalla dissoluzione della compressa e la biodisponibilità è ridotta. La variabilità intraindividuale e interindividuale dell'esposizione ad apixaban è, rispettivamente, di circa il 20% e circa il 30%.

Dopo la somministrazione orale di 10 mg di apixaban sotto forma di 2 compresse rivestite frantumate da 5 mg, sospese in 30 ml di acqua, l'esposizione ha mostrato valori comparabili a quelli ottenuti in seguito a somministrazione di 2 compresse rivestite intatte da 5 mg.

Dopo la somministrazione di 1 compressa rivestita frantumata da 5 mg, sospesa in 60 ml di soluzione di destrosio al 5% in acqua, somministrata tramite sondino gastrico, l'esposizione era comparabile a quella osservata in studi clinici con soggetti sani in seguito ad assunzione orale una tantum di una compressa rivestita da 5 mg.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche nell'uomo è di circa l'87%. Il volume di distribuzione (Vss) è circa 21 litri.

Metabolismo

Apixaban viene eliminato per via renale (27%) e non renale (inclusi metabolismo ed eliminazione biliare). Le principali reazioni di biotrasformazione sono la O-demetilazione e l'idrossilazione al gruppo 3-ossopiperidinil. Apixaban viene metabolizzato principalmente tramite CYP3A4/5 e, in misura minore, da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. Nel plasma, apixaban non modificato è il componente principale. La percentuale del metabolita principale (solfato-coniugato di O-demetil-apixaban) è stata di circa il 25% dell'AUC_0-48 di apixaban.

Apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e BCRP (proteina di resistenza al cancro al seno; Breast Cancer Resistance Protein).

Apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 l/h e un'emivita di eliminazione di circa 12 ore.

Eliminazione

L'escrezione biliare della dose somministrata avviene in una percentuale di circa il 2,4%, sulla base dei dati ottenuti da un piccolo gruppo di soggetti sani. I metaboliti costituiscono circa il 25% della dose somministrata. Vengono eliminati principalmente tramite le feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Per i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe Child-Pugh A o B), in seguito a dose singola da 5 mg di apixaban la farmacocinetica e la farmacodinamica non sono risultate alterate rispetto ai soggetti sani di controllo.

Disturbi della funzionalità renale

L'insufficienza renale non ha avuto alcuna influenza sulla concentrazione massima di apixaban. Nei soggetti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 51-80 ml/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 ml/min) o grave (clearance della creatinina 15-29 ml/min), la concentrazione plasmatica (AUC) di apixaban è aumentata, rispettivamente, del 16%, 29% e 44% rispetto ai soggetti con clearance della creatinina normale.

Nei soggetti con insufficienza renale allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD), quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata immediatamente dopo l'emodialisi, l'AUC di apixaban è aumentata del 36% rispetto all'AUC osservata nei soggetti con funzionalità renale normale. Un'emodialisi iniziata due ore dopo la somministrazione di una dose singola di apixaban da 5 mg ha diminuito l'AUC di apixaban del 14% in questi soggetti con ESRD, il che corrisponde a una clearance di dialisi di apixaban di 18 ml/min.

Pazienti anziani

I pazienti anziani (oltre i 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate dei pazienti più giovani, con dei valori medi di AUC di circa il 32% più elevati.

Sesso

L'esposizione ad apixaban è risultata approssimativamente del 18% più alta nelle donne rispetto agli uomini. Un adattamento della dose non è necessario.

Appartenenza etnica

Gli studi di fase I non hanno mostrato differenze individuabili nella farmacocinetica di apixaban tra soggetti caucasici, asiatici e afroamericani. I risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti trattati con apixaban sono stati coerenti con i risultati della fase I. Un adattamento della dose non è necessario.

Peso corporeo

Rispetto all'esposizione ad apixaban in soggetti con un peso corporeo da 65 a 85 kg, un peso corporeo > 120 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% inferiore e un peso corporeo < 50 kg è stato associato a un'esposizione di circa il 30% più elevata.

Dati preclinici

I dati preclinici sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità in caso di dose ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico, fertilità, sviluppo embrio-fetale e tossicità giovanile non rivelano rischi particolari per l'uomo. La prole di ratti trattati con apixaban durante la gestazione ha evidenziato una lieve riduzione della frequenza di accoppiamento (stimata sulla base della presenza di sperma) e della fertilità. La mancanza di effetti sul ciclo estrale indica che la disponibilità all'accoppiamento delle femmine non è stata compromessa. Gli effetti menzionati sono stati osservati solo dopo esposizioni delle femmine, 14 volte superiori alla massima esposizione nell'uomo alla dose per la somministrazione a lungo termine. Ciò indica una scarsa rilevanza per l'applicazione clinica.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il prodotto a temperatura ambiente (15-25 °C) e al di fuori della portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

61549 (Swissmedic)

Confezioni

Eliquis 2,5 mg: confezioni da 20, 56, 100 e 168 compresse rivestite, in blister. [B]

Eliquis 5 mg: confezioni da 56, 100 e 168 compresse rivestite, in blister. [B]

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stato dell'informazione

Agosto 2026

LLD V032