Etoposide Sandoz®
Sandoz Pharmaceuticals AG
Composizione
Principi attivi
Etoposidum.
Sostanze ausiliarie
Acidum citricum; Polysorbatum 80; Macrogolum 300; Alcohol benzylicus 20 mg; Ethanolum 96% 260,6 mg ad solutionem pro 1 ml.
Contenuto alcolico: 32,94 % V/V.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Concentrato per soluzione per infusione (i.v) in flaconcini da 100 mg/5 ml, 400 mg/20 ml e 1000 mg/50 ml.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
In associazione ad altri agenti citostatici o in monoterapia nella leucemia mieloide acuta, nel morbo di Hodgkin, nei linfomi non Hodgkin in stadio avanzato, nel carcinoma polmonare a piccole cellule, nei tumori a cellule germinali; in schemi di riserva in caso di una serie di altri tumori maligni come il coriocarcinoma, il carcinoma polmonare non a piccole cellule.
Posologia/Impiego
Etoposide Sandoz deve essere impiegato solo sotto il controllo di un oncologo/ematologo esperto.
In tutti i casi in cui viene considerato l'uso di etoposide per una chemioterapia, il medico deve soppesare la necessità e i benefici del medicamento rispetto al rischio di effetti collaterali. La maggior parte di questi effetti collaterali sono reversibili se diagnosticati in fase precoce. Se si verificano reazioni gravi, è necessario ridurre la dose del medicamento o interromperne la somministrazione e intraprendere appropriate misure correttive in base alla valutazione clinica del medico. La decisione di riprendere il trattamento con etoposide deve essere valutata con cautela, tenendo in debita considerazione la necessità di continuare a utilizzare il medicamento e la possibile recidiva della tossicità.
Dopo la diluizione, Etoposide Sandoz viene somministrato sotto forma di infusione endovenosa in generale per 30‒60 minuti. Etoposide Sandoz non deve essere somministrato come iniezione endovenosa in bolo. Per la preparazione della soluzione per infusione e la somministrazione vedere «Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento, Indicazioni per la manipolazione».
La dose dipende dall'indicazione, dallo schema terapeutico e dalla farmacocinetica individuale. Si deve tenere conto di una radioterapia o di una chemioterapia precedenti con effetto mielosoppressivo. In caso di trattamento combinato, generalmente la dose deve essere ridotta. I dettagli sono desumibili dalla letteratura specializzata.
In monoterapia, la dose è in genere di 50‒100 mg/m2 di etoposide nei giorni 1‒5 oppure 100 mg/m2 di etoposide nei giorni 1, 3 e 5 di un ciclo terapeutico di 3‒4 settimane.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale sono disponibili solo poche esperienze. In caso di insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 15‒50 ml/min), la dose deve essere ridotta, in base allo stato generale, a 50‒75% della dose abituale.
In pazienti con una clearance della creatinina di <15 ml/min, non sono disponibili esperienze. Non possono pertanto essere formulate raccomandazioni posologiche.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Nei pazienti con iperbilirubinemia non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia terapeutiche nei bambini e negli adolescenti non è provata da studi clinici controllati. Etoposide Sandoz deve essere somministrato a bambini e adolescenti solo nell'ambito di studi clinici.
Controindicazioni
Ipersensibilità nei confronti dell'etoposide, dell'etoposide fosfato, di altri derivati della podofillotossina o di una delle sostanze ausiliarie; gravidanza e allattamento (vedere «Gravidanza, allattamento»).
Avvertenze e misure precauzionali
L'effetto collaterale più frequentemente osservato con Etoposide Sandoz è la soppressione del midollo osseo. Essa è dose-limitante. Di conseguenza, possono verificarsi infezioni o emorragie che, nei casi più gravi, possono portare alla morte. Il nadir viene raggiunto in genere fra il giorno 7 e il giorno 16. L'emogramma si normalizza nella maggior parte dei casi entro tre settimane.
Prima dell'inizio della terapia come pure prima e durante ogni ciclo di trattamento deve essere eseguito un emocromo completo. In caso di trombocitopenia <50'000/mm³ o di neutropenia <500/mm³, il trattamento deve essere interrotto fino a normalizzazione dei valori ematologici. Nel ciclo successivo, deve essere considerata una riduzione della dose. Occorre tenere conto di una soppressione del midollo osseo derivante da precedente radioterapia o chemioterapia.
Reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea, rossore, convulsioni o ipotensione, possono manifestarsi durante o dopo l'infusione endovenosa e sono possibili già alla prima somministrazione. Senza contromisure immediate, possono portare alla morte. Pertanto, l'infusione di Etoposide Sandoz deve essere interrotta in presenza di segni di reazioni di ipersensibilità e occorre avviare la somministrazione immediata di adrenergici o, a seconda del caso, di corticosteroidi, antistaminici o espansori del volume plasmatico. È stato osservato un maggior rischio di reazioni di ipersensibilità dovute all'infusione quando, durante la somministrazione di etoposide, venivano impiegati filtri in linea. Di conseguenza, tali filtri in linea non vanno utilizzati.
Nell'impiego sperimentale, in particolare nei bambini, dopo somministrazione di dosi sopraterapeutiche di etoposide fosfato nel contesto di una radioterapia, sono stati riferiti casi di insufficienza renale acuta, che in alcuni rapporti sui casi hanno riguardato più del 50% dei pazienti esposti. Sebbene i disturbi della funzionalità renale sembrassero essere reversibili, non si può escludere una mortalità più elevata.
La funzionalità renale deve essere monitorata prima e dopo la somministrazione di Etoposide Sandoz fino al suo completo ripristino.
Durante l'impiego di Etoposide Sandoz, possono insorgere reazioni nella sede di iniezione. Poiché sussiste la possibilità di un'estravasazione, si raccomanda di monitorare attentamente la sede di infusione durante la somministrazione del farmaco per individuare un'eventuale infiltrazione. In caso di insorgenza di estravasazione, l'infusione deve essere immediatamente interrotta. Allo stato attuale, non è noto alcun trattamento specifico in caso di estravasazione.
Per i pazienti con basso livello di albumina sierica, sussiste un rischio più elevato di tossicità indotta da etoposide.
Non raramente, nel corso del trattamento con etoposide, sono stati osservati tumori maligni secondari.
L'insorgenza di leucemia acuta con o senza sindrome mielodisplastica è stata segnalata in pazienti trattati con regimi chemioterapici contenenti etoposide. Non sono noti né il rischio cumulativo né i fattori predisponenti correlati allo sviluppo di leucemia secondaria. Analogamente non è stato definito chiaramente il ruolo degli schemi posologici e delle dosi cumulative di etoposide. In alcuni casi è stata osservata un'anomalia cromosomica 11q23 in pazienti con leucemia secondaria che avevano ricevuto epipodofillotossine. Tale anomalia è stata riscontrata anche nei pazienti che hanno sviluppato leucemia secondaria dopo il trattamento con regimi chemioterapici non contenenti epipodofillotossine e nella leucemia primaria. Un'altra caratteristica che è stata associata alla leucemia secondaria nei pazienti trattati con epipodofillotossine sembra essere il breve periodo di latenza, con un tempo medio per lo sviluppo della leucemia di circa 32 mesi.
La sindrome da lisi tumorale (talvolta con esito fatale) è stata segnalata in seguito all'uso di etoposide in associazione con altri medicamenti chemioterapici. È richiesto uno stretto monitoraggio dei pazienti per individuare i segni precoci della sindrome da lisi tumorale, particolarmente nei pazienti con fattori di rischio come tumori voluminosi sensibili al trattamento e insufficienza renale. Per i pazienti a rischio di tale complicanza del trattamento devono essere prese in considerazione ulteriori misure preventive appropriate.
L'impiego concomitante di etoposide con un vaccino vivo attenuato può accelerare la replicazione del virus vaccinale e/o potenziarne gli effetti indesiderati, poiché i normali meccanismi immunitari possono essere soppressi da etoposide. La vaccinazione con vaccino vivo attenuato di un paziente trattato con etoposide può causare gravi infezioni. La reazione anticorpale del paziente al vaccino può essere ridotta. Si deve evitare l'impiego di vaccini vivi attenuati ed è necessario consultare uno specialista (vedere «Interazioni»).
Questo medicamento contiene 250,18 mg di etanolo (alcol), per flaconcino equivalente a 250 mg per ml (12,51%/ml), equivalenti a 7 ml di birra, 3 ml di vino per.
Questo medicamento contiene 20 mg di alcol benzilico per flaconcino equivalente a 20 mg/ml. Alcol benzilico può causare reazioni allergiche.
Alcool benzilico è stato associato al rischio di gravi effetti indesiderati inclusi problemi respiratori (sindrome da respiro agonico) nei bambini piccoli.
Non somministri a neonati fino a 4 settimane di età se non diversamente raccomandato dal medico
Interazioni
La combinazione con altri agenti citostatici aumenta la mielotossicità dell'etoposide.
Una terapia precedente con cisplatino può portare a una ridotta clearance dell'etoposide.
Medicamenti con forte legame proteico plasmatico come il fenilbutazone, il salicilato di sodio o l'acido acetilsalicilico possono eliminare l'etoposide dal legame proteico.
Una terapia concomitante con fenitoina o carbamazepina è associata a una clearance potenziata e a una ridotta efficacia dell'etoposide, e anche una terapia con altri antiepilettici può essere associata a una clearance potenziata e a una ridotta efficacia dell'etoposide.
La somministrazione concomitante di antiepilettici e etoposide può portare a un ridotto controllo delle crisi convulsive a causa di interazioni farmacocinetiche.
Una terapia concomitante con warfarin (non omologato in Svizzera) può portare a un aumento dell'International Normalized Ratio (INR). Si raccomanda un attento monitoraggio dell'INR.
Nella sperimentazione preclinica, è stata riferita una resistenza crociata fra antracicline ed etoposide.
Nell'impiego concomitante di vaccini vivi attenuati sussiste un rischio aumentato di una malattia vaccinica sistemica letale. Non si consiglia l'impiego di vaccini vivi in pazienti immunosoppressi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Poiché l'etoposide fosfato viene convertito in vivo in etoposide per fosforilazione, occorre prestare attenzione quando l'etoposide fosfato viene somministrato in concomitanza con medicamenti noti per inibire l'attività della fosfatasi, in quanto tale combinazione può ridurre l'efficacia dell'etoposide fosfato.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Etoposide può nuocere al feto (vedere «Dati preclinici»). Non sono disponibili esperienze cliniche. La somministrazione di etoposide durante la gravidanza è controindicata.
Durante tutto il periodo di trattamento e nei 6 mesi successivi ad esso, i pazienti di entrambi i sessi devono impiegare un contraccettivo affidabile.
Si consiglia una consulenza genetica, se dopo la fine del trattamento i pazienti desiderano figli. Poiché l'etoposide può ridurre la fertilità maschile, prima dell'inizio del trattamento, si può ponderare la conservazione dello sperma per una paternità successiva.
Allattamento
L'allattamento deve essere interrotto prima del trattamento con Etoposide Sandoz.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
A causa di possibili effetti indesiderati quali nausea e ipotensione, Etoposide Sandoz può compromettere la capacità di condurre veicoli e utilizzare le macchine.
Effetti indesiderati
L'effetto collaterale di Etoposide Sandoz più frequente e grave è la tossicità del midollo osseo dose-limitante.
La frequenza elencata è definita secondo i seguenti criteri: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Infezioni ed infestazioni
Non nota: Infezione*.
* comprese le infezioni opportunistiche come la polmonite da Pneumocystis jirovecii (riscontrata dopo l'introduzione sul mercato).
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)
Raro: Leucemia acuta e altri tumori maligni secondari.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune: Leucopenia (91%), neutropenia (88%, Grado 4: 37%), trombocitopenia (23%), anemia (72%, <80 g/l: 19%).
Disturbi del sistema immunitario
Comune: Reazioni da ipersensibilità con brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, apnea, dispnea, rossore, convulsioni o calo della pressione arteriosa.
Nei bambini, questa reazione da ipersensibilità si è manifestata più frequentemente.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: Anoressia (16%).
Non nota: Sindrome da lisi tumorale (occasionalmente letale).
Patologie del sistema nervoso
Comune: Vertigini.
Non comune: Neuropatia periferica.
Raro: Sonnolenza, stanchezza, convulsioni.
Patologie dell'occhio
Raro: Cecità corticale temporanea, neurite ottica.
Patologie cardiache
Comune: Infarto del miocardio e aritmie.
Patologie vascolari
Comune: Calo della pressione arteriosa, flebite.
Raro: Ipertensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Raro: Polmonite interstiziale/fibrosi polmonare.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: Nausea/vomito (37%), mucosite (11%).
Comune: Stomatite, stipsi, dolori addominali, diarrea, alterazione del gusto.
Raro: Disfagia.
Patologie epatobiliari
Raro: Aumento dei valori degli enzimi epatici, epatotossicità.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: Alopecia (33‒44%).
Raro: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (un caso con esito fatale), pigmentazione della pelle, prurito, eruzione cutanea, orticaria.
Patologie renali e urinarie
Non nota: Insufficienza renale acuta (riferita durante la fase di post-marketing, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non nota: Infertilità.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune: Astenia (39%), malessere (39%), brividi (24%), febbre (24%).
Sono state riferite tossicità tissutali locali dopo estravasazione di etoposide. L'infiltrazione di etoposide può causare gonfiore, dolori, cellulite e necrosi, incluse necrosi della cute.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Una posologia eccessiva si manifesta attraverso il potenziamento degli effetti tossici descritti al paragrafo «Effetti indesiderati» nonché con epatotossicità e insorgenza di acidosi metabolica.
Dosi complessive di 2,4‒3,5 g di etoposide/m2 e.v., suddivise in 3 giorni, hanno causato grave mucosite e mielotossicità.
Non è noto alcun antidoto specifico. In alcuni casi si sono ottenuti buoni risultati con la dialisi.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L01CB01
Meccanismo d'azione
L'etoposide (VP-16) è un derivato semisintetico della podofillotossina. Inibisce la topoisomerasi II e blocca il ciclo cellulare allo stadio G2.
L'etoposide è sperimentalmente efficace in diversi tumori negli animali e clinicamente efficace in una serie di tumori dell'uomo. L'efficacia sembra dipendere dalla frequenza di somministrazione risp. dalla durata di esposizione. I migliori risultati si ottengono con la somministrazione ripetuta per 3‒5 giorni consecutivi.
Farmacodinamica
Non applicabile.
Efficacia clinica
Non applicabile.
Farmacocinetica
Assorbimento
Come nella somministrazione endovenosa di etoposide, sussistono grandi variabilità intra- e interindividuali nei parametri AUC e Cmax di etoposide.
Distribuzione
Il volume di distribuzione dell'etoposide si colloca tra 18 e 29 l (tra 7 e 17 l/m2). Solo una piccola parte di etoposide attraversa la barriera ematoencefalica. Le concentrazioni di etoposide sono superiori nel tessuto polmonare normale che nelle metastasi polmonari. Concentrazioni simili si trovano nei tumori primari del miometrio e nel tessuto sano del miometrio. Non è noto se l'etoposide passi nel latte materno. Il legame proteico plasmatico (all'albumina umana) è del 97%.
Metabolismo
L'etoposide viene parzialmente metabolizzato nel fegato. Il metabolita principale è l'idrossiacido che si forma mediante apertura dell'anello del lattone. L'etoposide viene anche coniugato con acido glucuronico o solfato; questa percentuale ammonta a 5‒22% della dose.
Eliminazione
L'eliminazione è bifasica, l'emivita terminale è di 3‒12 ore. Il 56% della dose viene escreto nelle urine, di cui il 45% della dose sotto forma di etoposide inalterato, e il 44% della dose nelle feci.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
In pazienti con disturbi della funzionalità epatica, la clearance totale non è ridotta.
Disfunzioni renali
In pazienti con funzionalità renale limitata moderata si è osservata una AUC aumentata.
Bambini e adolescenti
L'eliminazione di etoposide è più rapida nei bambini.
In bambini con insufficienza renale si sono riscontrati aumenti dei valori SGPT con clearance totale ridotta.
Dati preclinici
L'etoposide possiede un'azione embriotossica e teratogena nella sperimentazione animale. Dopo somministrazione di etoposide a ratti e topi di sesso maschile, si sono osservati atrofia testicolare e disturbi della spermiogenesi.
L'etoposide ha azione immunosoppressiva nella sperimentazione animale.
In base a test in vitro e in vivo, esistono risultati positivi sull'etoposide per l'induzione di mutazioni genetiche e cromosomiche. I risultati giustificano il sospetto di un'azione mutagena nell'essere umano.
Non è stata condotta alcuna sperimentazione animale sulla cancerogenicità. Dagli studi clinici è emerso che l'etoposide possiede un potenziale cancerogeno.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Etoposide Sandoz, concentrato per soluzione per infusione può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati sotto «Indicazioni per la manipolazione».
Etoposide Sandoz concentrato per soluzione per infusione può danneggiare contenitori in plastica rigida di acrilico o ABS (un polimero di acrilonitrile, butadiene e stirene). Ciò non è stato osservato con la soluzione diluita.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Dopo l'apertura dei flaconcini, Etoposide Sandoz concentrato per soluzione per infusione può essere conservato per 4 settimane a temperatura ambiente.
Le soluzioni per infusione diluite con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o una soluzione di glucosio al 5% sono fisicamente e chimicamente stabili in una concentrazione da 0,2 mg/ml per 96 ore e in una concentrazione da 0,4 mg/ml per 24 ore a temperatura ambiente (15–25°C) in condizioni di illuminazione normali sia in recipienti di vetro che di plastica. Tali soluzioni non contengono conservanti e pertanto, da un punto di vista microbiologico, devono essere utilizzate immediatamente dopo la diluizione. Se necessario, possono essere conservate a temperatura ambiente per un massimo di 24 ore (15–25°C).
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C), al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Preparazione della soluzione per infusione e somministrazione
Etoposide Sandoz concentrato per soluzione per infusione viene diluito con una soluzione di glucosio al 5%, una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% oppure una soluzione mista con una concentrazione finale compresa tra 0,2 e 0,4 mg/ml. Sotto agitazione, le soluzioni con concentrazione superiore allo 0,4 mg/ml mostrano cristallizzazione o precipitazione entro 5 minuti e non devono essere somministrate. Etoposide Sandoz a una concentrazione da 0,4 mg/ml, somministrato con un sistema di infusione collegato a una pompa peristaltica, può cristallizzare nei tubicini. Durante la somministrazione tramite tale sistema, la concentrazione finale non deve superare 0,2 mg/ml.
La soluzione diluita verrà somministrata per infusione endovenosa in generale per 30–60 minuti.
Etoposide Sandoz concentrato per soluzione per infusione non deve essere diluito e non deve essere somministrato per iniezione in bolo o infusione rapida.
Evitare la somministrazione extravasale in quanto può comportare infiammazioni dolorose.
Manipolazione di citostatici
Nella manipolazione di Etoposide Sandoz, nella preparazione delle soluzioni per infusione e nello smaltimento, si devono seguire le linee guida per i citostatici.
Numero dell'omologazione
55165 (Swissmedic)
Confezioni
Etoposide Sandoz: 1 flaconcino da 100 mg/5 ml. [A]
Etoposide Sandoz: 1 flaconcino da 400 mg/20 ml. [A]
Etoposide Sandoz: 1 flaconcino da 1000 mg/50 ml. [A]
Titolare dell’omologazione
Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz
Stato dell'informazione
Aprile 2024