Competact
Composizione
Principi attivi
Pioglitazone come pioglitazone cloridrato, metformina cloridrato
Sostanze ausiliarie
Cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, povidone K 30, magnesio stearato, ipromellosa, macrogol 8000, talco, titanio diossido. Pro compresso obducto corresp natrium 6,1 mg
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film da 15 mg pioglitazone / 850 mg metformina cloridrato
Indicazioni/possibilità d’impiego
Competact è indicato come terapia di seconda scelta in combinazione con la dieta e l'attività fisica per il trattamento, in particolare, dei pazienti in sovrappeso con diabete mellito di tipo 2 nei quali non è possibile ottenere un adeguato controllo glicemico con la sola dose massima tollerata di metformina orale.
Da tre a sei mesi dopo l'inizio del trattamento con pioglitazone, i pazienti devono essere riesaminati per valutare se stanno rispondendo adeguatamente alla terapia (ad esempio, riduzione dell'HbA1c). Il pioglitazone deve essere interrotto nei pazienti che non rispondono adeguatamente alla terapia. In considerazione dei potenziali rischi associati ad una terapia prolungata, durante i successivi esami di routine i medici prescrittori devono confermare che i benefici del pioglitazone continuano (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).
La durata del trattamento dovrebbe essere limitata a un massimo di due anni, a meno che una nuova valutazione dopo questo periodo mostri che una durata maggiore mostra un beneficio preponderante in relazione al rischio di cancro alla vescica.
Posologia/impiego
La dose abituale è 1 compressa di Competact rivestita 2 volte al giorno, cioè 30 mg di pioglitazone più 1700 mg di metformina cloridrato al giorno. La dose può essere aumentata a 1 compressa di Competact rivestita 3 volte al giorno, cioè 45 mg di pioglitazone più 2550 mg di metformina cloridrato al giorno.
Prima di passare al trattamento con Competact è opportuno prendere in considerazione la titolazione della dose con pioglitazone come aggiunta alla metformina.
L'assunzione di Competact durante o immediatamente dopo un pasto può ridurre i sintomi gastrointestinali causati dalla metformina.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti anziani
Poiché la metformina viene escreta attraverso i reni e i pazienti anziani tendono ad avere una funzione renale ridotta, la funzione renale deve essere controllata regolarmente (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Nella somministrazione di pioglitazone a pazienti anziani, iniziare con il più basso dosaggio disponibile e aumentarlo gradualmente, specialmente quando è combinato con l'insulina (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali», sotto «Ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca»).
Pazienti affetti da insufficienza renale
Competact deve essere usato solo se la funzione renale è normale (cfr. «Controindicazioni»). In caso di funzione renale compromessa (clearance della creatinina <60 ml/min) vi è un rischio maggiore di acidosi lattica.
Pazienti affetti da insufficienza epatica
Competact non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica (cfr. «Controindicazioni»).
Bambini e adolescenti
Non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza del pioglitazone in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Competact non deve essere usato in pazienti pediatrici.
Controindicazioni
-Ipersensibilità al pioglitazone, altri tiazolidinedioni, metformina cloridrato o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie in Competact
-Diabete mellito di tipo 1
-Pazienti con insufficienza cardiaca NYHA III e IV, a causa del rischio di ritenzione di liquidi
-Cancro alla vescica esistente o pregresso
-Ematuria di non chiara origine
-Condizioni acute o croniche che possono causare ipossia tissutale, come insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto miocardico recente, shock
-Insufficienza epatica
-Avvelenamento acuto da alcol, alcolismo
-Chetoacidosi diabetica, precoma diabetico
-Disfunzione renale o insufficienza renale (clearance della creatinina <60 ml/min)
-Condizioni acute che possono compromettere la funzione renale come la disidratazione (diarrea, vomito ripetuto), infezioni gravi ad esempio del tratto urinario, febbre alta, condizioni ipossiche gravi (shock, setticemia)
-Somministrazione intravascolare di mezzi di contrasto contenenti iodio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)
-Gravidanza
-Allattamento al seno
Avvertenze e misure precauzionali
Non vi sono esperienze di studi clinici sulla somministrazione di altri medicamenti antidiabetici orali insieme a Competact o in aggiunta alla somministrazione concomitante di metformina e pioglitazone.
Ipoglicemia
Il pioglitazone può potenziare gli effetti delle sulfoniluree e dell'insulina. Può quindi essere necessario ridurre la dose di questi medicamenti se combinati con poiglitazone.
Acidosi lattica
L'acidosi lattica è una complicazione metabolica molto rara (da 3 a 5 casi per 100.000 anni-paziente) ma grave, associata a un'alta mortalità se non trattata precocemente. Può verificarsi a seguito dell'accumulo di metformina. L’accumulo di metformina può essere causato da insufficienza renale acuta o cronica.
Nella maggior parte dei casi di acidosi lattica con metformina finora noti, i pazienti colpiti soffrivano di insufficienza renale acuta grave e in rapido deterioramento. Il rischio di acidosi lattica aumenta con il grado di disfunzione renale e l'età del paziente. Durante il trattamento con metformina, la funzione renale deve essere controllata regolarmente. È necessario un attento monitoraggio, soprattutto nei pazienti anziani, ma anche in altre situazioni che possono portare a un rapido deterioramento della funzione renale, ad esempio il trattamento con farmaci antinfiammatori non steroidei. L'incidenza dell'acidosi lattica può e deve essere ridotta monitorando regolarmente anche i fattori di rischio indipendenti dalla metformina, come il diabete mal controllato, la chetoacidosi, il digiuno prolungato, la disidratazione (diarrea grave o vomito ripetuto), il consumo eccessivo di alcol, l'insufficienza epatica e qualsiasi situazione che porti a ipoperfusione o ipossia (come insufficienza cardiaca acuta, infarto miocardico acuto, sepsi o shock).
I sintomi precedenti sono aspecifici e possono manifestarsi con la comparsa di crampi muscolari accompagnati da disturbi gastrointestinali, dolori addominali, aumento della frequenza respiratoria e profonda debolezza. Questi sintomi dovrebbero essere registrati dal medico curante. Il medico deve anche informare il paziente sui possibili segni di acidosi lattica.
L'acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale e ipotermia seguita da coma. Per riconoscere i sintomi possono essere utilizzati i seguenti parametri di laboratorio: pH ematico basso, livello di lattato plasmatico >5 mmol/l, maggiore gap anionico e maggiore rapporto lattato/piruvato.
Se si sospetta un'acidosi lattica, interrompere la somministrazione di Competact e ricoverare immediatamente il paziente. Sia il lattato che la metformina sono eliminati più efficacemente tramite emodialisi (cfr. «Posologia eccessiva»).
Pazienti con malattie mitocondriali note o sospette:
In pazienti con malattie mitocondriali note, come encefalomiopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi ictus-simili (sindrome MELAS, Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) e diabete e sordità a trasmissione materna (MIDD, Maternal Inherited Diabetes and Deafness), metformina non è raccomandata a causa del rischio di esacerbazione dell’acidosi lattica e di complicanze neurologiche che possono determinare un peggioramento della malattia.
In caso di segni e sintomi indicativi di sindrome MELAS o di MIDD dopo l’assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuata una valutazione diagnostica tempestiva.
Funzione renale
Metformina è controindicato con una clearance della creatinina o GFR <60 ml/min (cfr. «Controindicazioni»).
Poiché la metformina è escreta dai reni, la clearance della creatinina o GFR o eGFR deve essere controllata prima di iniziare il trattamento e in seguito a intervalli regolari:
-una volta all'anno in pazienti con funzione renale normale,
-a discrezione del medico nei pazienti con valori al limite inferiore del range di normalità o nei pazienti anziani, poiché soprattutto in questi ultimi è spesso presente una riduzione asintomatica della funzione renale.
-Il monitoraggio intensivo è indicato in qualsiasi situazione clinica in cui si preveda un rapido deterioramento della funzione renale.
Particolare cautela è indicata nei casi in cui la funzione renale può essere peggiorata da fattori predisponenti sottostanti o da qualsiasi medicamento concomitante utilizzato (ad esempio nei pazienti anziani, in disidratazione, all'inizio della terapia con diuretici, antipertensivi o farmaci antinfiammatori non steroidei). In questi casi si raccomanda anche di controllare la funzione renale prima di iniziare il trattamento.
Ritenzione di liquidi e insufficienza cardiaca
Il pioglitazone può causare ritenzione di liquidi che può portare all'insorgenza o al peggioramento dell'insufficienza cardiaca. I pazienti devono essere monitorati per controllare i sintomi di insufficienza cardiaca, edema e aumento di peso, specialmente quelli con riserva cardiaca ridotta. Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti casi di insufficienza cardiaca, soprattutto quando il pioglitazone è stato usato in combinazione con l'insulina o in pazienti che avevano una storia di insufficienza cardiaca. In uno studio di esito in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia macrovascolare preesistente sottoposti a trattamento con pioglitazione è stato riferito un aumento dell'insufficienza cardiaca. Ciò non ha tuttavia causato un aumento della mortalità.
Quando i pazienti con insufficienza cardiaca di classe I e II NYHA (New York Heart Association) o i pazienti anziani sono trattati con pioglitazone, il beneficio potenziale deve essere attentamente soppesato rispetto al possibile rischio. Questi pazienti devono iniziare con la dose più bassa disponibile. Interrompere il pioglitazone se la funzione cardiaca si deteriora.
Poiché i farmaci antinfiammatori non steroidei e il pioglitazone sono associati a ritenzione di liquidi, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di sviluppare edema, aumento di peso e insufficienza cardiaca.
Pazienti anziani
La combinazione di pioglitazone con insulina deve essere valutata con cautela nei pazienti anziani a causa del maggiore rischio di grave insufficienza cardiaca.
In considerazione dei rischi legati all'età (soprattutto il carcinoma della vescica, le fratture e l'insufficienza cardiaca), il rapporto rischi-benefici deve essere attentamente valutato prima e durante il trattamento nei pazienti anziani.
Cancro alla vescica
Nel determinare l'indicazione si deve tener conto del fatto che il pioglitazone è associato a un rischio leggermente maggiore di cancro alla vescica. I casi di carcinoma della vescica sono stati riportati più frequentemente con il pioglitazone (19 casi in 12.506 pazienti, 0,15%) che nei gruppi di controllo (7 casi in 10.212 pazienti, 0,07%) HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, p=0,029) in una meta-analisi di studi clinici controllati. Dopo aver escluso i pazienti che erano stati esposti al medicamento in studio per meno di 1 anno al momento della diagnosi di cancro alla vescica, vi erano 7 casi (0,06%) sotto pioglitazone e 2 casi (0,02%) nei gruppi di controllo.
Gli studi epidemiologici suggeriscono anche un aumento del rischio di cancro alla vescica nei pazienti diabetici, anche se non tutti gli studi hanno identificato un rischio significativamente maggiore. Un'associazione tra la durata dell'esposizione cumulativa e l'aumento del rischio di cancro alla vescica è stata dimostrata in alcuni studi ma non in altri. I risultati incoerenti e le limitazioni inerenti alcuni di questi studi precludono una valutazione definitiva dei dati osservazionali.
Prima di iniziare il trattamento con pioglitazone è necessario valutare i fattori di rischio di cancro alla vescica (i rischi includono l'età, il fumo, l'esposizione ad alcuni agenti professionali o chemioterapici come il ciclofosfamide o precedente trattamento con radiazioni pelviche). Un’eventuale ematuria deve essere risolta prima di iniziare la terapia con pioglitazone.
I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il loro medico se durante il trattamento si verificano ematuria o altri sintomi come disuria o aumento della minzione.
Funzione epatica
Gli enzimi epatici devono essere controllati in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con pioglitazone. Nei pazienti con valori basali elevati (ALT >2,5 volte superiore al valore normale superiore) o con segni clinici di disfunzione epatica attiva non deve essere intrapresa la terapia con pioglitazone.
Dopo aver iniziato la terapia con pioglitazone si raccomanda di controllare regolarmente gli enzimi epatici. Nei pazienti trattati con pioglitazone, se il valore delle ALT supera il valore normale superiore di più di tre volte, il test degli enzimi epatici deve essere ripetuto il più presto possibile. Se i valori delle ALT rimangono superiori a tre volte il valore normale, la terapia deve essere interrotta.
Gli enzimi epatici devono essere controllati se il paziente sviluppa sintomi che possono indicare una disfunzione epatica, tra cui nausea inspiegabile, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia e/o urine di colore scuro. La decisione di continuare la terapia con pioglitazone deve essere basata sul giudizio clinico fino a quando non si ottengono i risultati di laboratorio. Interrompere la terapia in caso di ittero.
Aumento di peso
Negli studi controllati rispetto ai medicamenti di confronto, l'aumento di peso medio in un anno con il pioglitazone come monoterapia è stato di 2-3 kg. Ciò è paragonabile all'aumento di peso osservato nel gruppo di confronto che assumeva la sulfonilurea. Negli studi di combinazione, entro un anno la somministrazione del pioglitazone abbinato a metformina ha portato a un aumento di peso medio di 1,5 kg e quella del pioglitazone abbinato a sulfonilurea a un aumento di peso di 2,8 kg. Nei gruppi di confronto in cui la sulfonilurea è stata somministrata in aggiunta alla metformina, l'aumento di peso medio è stato di 1,3 kg. La somministrazione di metformina in aggiunta alla sulfonilurea ha portato a una riduzione di peso di 1,0 kg.
Durante il trattamento con pioglitazone, il peso deve essere attentamente monitorato. Il controllo della dieta fa parte del trattamento del diabete. Ai pazienti dovrebbe essere consigliato di adottare rigorosamente una dieta a calorie controllate.
Interventi chirurgici
La metformina deve essere sospesa 48 ore prima di un'operazione importante programmata sotto anestesia spinale o epidurale. La terapia con metformina può essere continuata solo dopo almeno 48 ore dall'intervento e solo dopo la ripresa della nutrizione orale in presenza di una funzione renale normale.
Mezzi di contrasto contenenti iodio
L'applicazione intravascolare di mezzi di contrasto contenenti iodio per esami a raggi X può portare a insufficienza renale. Poiché ciò può causare l'accumulo di metformina e l'acidosi lattica, il trattamento con metformina deve essere interrotto 48 ore prima di un tale esame se la clearance della creatinina o il GFR <è di 60 ml/min. Proseguire la terapia con metformina solo se un controllo della funzione renale 48 ore dopo l'esame con mezzo di contrasto non ha mostrato un ulteriore deterioramento.
Funzione cardiaca
I pazienti con insufficienza cardiaca hanno un rischio maggiore di ipossia e insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile può essere somministrata una terapia con metformina, con monitoraggio regolare della funzione cardiaca e renale. La metformina è controindicata per i pazienti con insufficienza cardiaca acuta e de-compensata.
Ematologia
A seguito di emodiluizione, nella terapia con pioglitazone si è verificata una leggera riduzione dei livelli medi di emoglobina (riduzione relativa del 4%) e dell'ematocrito (riduzione relativa del 4,1%). Analoghe variazioni sono state osservate con la metformina (riduzione relativa dell'emoglobina del 3-4% e dell'ematocrito del 3,6-4,1%) e, in misura minore, nei pazienti con sulfoniluree (riduzione relativa dell'emoglobina dell'1-2% e dell'ematocrito dell'1-3,2%) in studi controllati con pioglitazone.
Occhi
Durante la terapia con tiazolidinedioni, tra cui il pioglitazone, è stata riferita la comparsa o il peggioramento dell'edema maculare diabetico con deterioramento dell'acuità visiva. Molti di questi pazienti avevano un concomitante edema periferico. Non è chiaro se ci sia o meno un legame diretto tra pioglitazone ed edema maculare. Nei pazienti che lamentano disturbi visivi occorre valutare la possibilità di un edema maculare e, se necessario, avviare un adeguato work-up oftalmologico.
Ossa
In un'analisi dei rapporti di eventi avversi da studi randomizzati e controllati in doppio cieco con pioglitazone (8'100 pazienti con pioglitazone e 7'400 pazienti con un trattamento di confronto per una durata di trattamento fino a 3,5 anni), è stata rilevata un'aumentata incidenza di fratture ossee nelle donne.
Le fratture sono state osservate nel 2,6% delle donne in trattamento con pioglitazione rispetto all'1,7% delle donne in trattamento di confronto. Ciò corrisponde a 1,9 fratture per 100 anni-paziente con il pioglitazone e 1,1 fratture per 100 anni-paziente con il trattamento di confronto. Negli uomini non si è osservato nessun aumento del tasso di fratture nel trattamento con pioglitazone rispetto al trattamento di confronto. La maggior parte delle fratture osservate nelle donne che assumono pioglitazone riguarda l'avambraccio, la mano e il polso, il piede, la caviglia, il perone e la tibia. Nel trattamento a lungo termine delle donne con pioglitazone occorre prendere in considerazione il rischio di frattura.
Ovulazione
Grazie al miglioramento dell'azione dell'insulina, il trattamento con pioglitazone può portare alla ripresa dell'ovulazione in pazienti con sindrome dell'ovaio policistico. In queste pazienti vi è la possibilità di una gravidanza. Le pazienti devono essere informate di conseguenza. Se una paziente desidera una gravidanza o se si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere interrotto (cfr. «Gravidanza, allattamento»).
Livelli di vitamina B12
La metformina può abbassare i livelli sierici di vitamina B12. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con l'aumentare della dose di metformina e della durata del trattamento. Si raccomanda di controllare i livelli sierici di vitamina B12 a intervalli regolari (ad esempio annualmente).
Altre precauzioni
Tutti i pazienti devono continuare la dieta con l'assunzione regolare di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono seguire una dieta ipocalorica e povera di grassi.
Gli esami di laboratorio che si fanno di solito per il monitoraggio del diabete devono essere eseguiti regolarmente e comportano un aggiustamento della dose laddove necessario.
Sostanze ausiliarie
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per singola dose, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni
Pioglitazone
Dagli studi sull'uomo non risultano prove dell’induzione di CYP1A, 2C8/9 e 3A4 da parte del pioglitazone. Gli studi in vitro non hanno mostrato alcuna inibizione dei sottotipi CYP da parte del pioglitazone. Non sono previste interazioni con i medicinali metabolizzati da questi enzimi.
Il pioglitazone non esercita effetti rilevanti sulla farmacocinetica o farmacodinamica di digossina, warfarin e fenprocumone.
La co-somministrazione di pioglitazone e sulfoniluree o metformina non influenza la cinetica di sulfoniluree e metformina.
La biodisponibilità del pioglitazone non è influenzata dalla somministrazione concomitante di antiacidi contenenti alluminio e magnesio.
Poiché i farmaci antinfiammatori non steroidei e il pioglitazone sono associati a ritenzione di liquidi, la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di edema e insufficienza cardiaca.
Con somministrazione concomitante di pioglitazone e gemfibrozil (un inibitore del CYP2C8) è stato riferito un aumento di 3 volte dell'AUC del pioglitazone. Con somministrazione concomitante di gemfibrozil o di un altro inibitore del CYP2C8 (ad esempio il trimetoprim) può essere necessaria una riduzione della dose di pioglitazone. È opportuno prevedere un attento monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue.
Con somministrazione concomitante di pioglitazone e rifampicina (un induttore del CYP2C8) è stata riferita una diminuzione del 54% dell'AUC del pioglitazone. In caso di somministrazione concomitante di rifampicina, la dose di pioglitazone può essere aumentata. Prendere in considerazione un attento monitoraggio dei livelli di glucosio nel sangue.
Metformina
Se i medicinali elencati di seguito vengono somministrati contemporaneamente a Competact e se vengono sospesi durante la terapia con Competact, monitorare attentamente i livelli di glucosio nel sangue. I pazienti devono essere informati di conseguenza. Se necessario, regolare il dosaggio del trattamento antidiabetico per la durata del trattamento concomitante.
Interazioni che influenzano l'effetto della metformina
Minore effetto di abbassamento dello zucchero nel sangue
Glucocorticoidi (sistemici e locali), β-2-simpaticomimetici, diuretici, fenotiazine (es. clorpromazina), ormoni tiroidei, estrogeni, contraccettivi orali, medicamenti ormonali sostitutivi, fenitoina, acido nicotinico, calcioantagonisti, isoniazide e tetracosactide possono aumentare la glicemia.
Maggiore effetto di abbassamento dello zucchero nel sangue
La furosemide aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (Cmax del 22%, AUC del 15%) senza cambiamenti significativi nella clearance renale.
La nifedipina aumenta la concentrazione plasmatica della metformina (Cmax del 20%, AUC del 9-20%) aumentando l'assorbimento della metformina.
La cimetidina aumenta la Cmax della metformina del 60% e l'AUC del 40%. Non vi è alcun effetto sull'emivita di eliminazione della metformina. Altri agenti (amiloride, digossina, morfina, procainamide, chinidina, chinino, ranitidina, triamterene, trimetoprim o vancomicina) che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale attiva possono potenzialmente interagire con metformina. I pazienti che ricevono tali medicamenti devono quindi essere attentamente osservati durante il trattamento con metformina.
Allo stesso modo, la glicemia può essere ridotta dai bloccanti dei recettori beta anche se i beta bloccanti cardio-selettivi (β1-selettivi) mostrano tali interazioni in misura molto minore rispetto a quelli non-cardioselettivi.
L'uso concomitante di inibitori MAO e antidiabetici orali può migliorare la tolleranza al glucosio e aumentare l'effetto ipoglicemizzante.
In caso di assunzione contemporaneamente all'alcol, l'effetto di abbassamento della glicemia della metformina può aumentare fino al punto di coma ipoglicemico.
Maggiore o minore effetto di abbassamento della glicemia della metformina
H2 antagonisti, clonidina e reserpina possono aumentare o diminuire l'effetto della metformina.
Con somministrazione concomitante di chinoloni e metformina sono stati osservati disturbi del controllo della glicemia (inclusa iper- o ipoglicemia).
Interazioni che aumentano gli effetti collaterali della metformina
Diuretici: L'acidosi lattica può verificarsi come risultato di una disfunzione renale causata da diuretici (specialmente diuretici dell'ansa). Inoltre, i diuretici hanno l’effetto di aumentare la glicemia.
Mezzi di contrasto contenenti iodio: Per le interazioni con i mezzi di contrasto a raggi X contenenti iodio e il rischio di acidosi lattica da ciò scatenata, vedere «Avvertenze e precauzioni».
Alcol: In caso di intossicazione acuta da alcol, specialmente con un precedente digiuno o in presenza di malnutrizione o insufficienza epatica, con la metformina vi è un maggiore rischio di acidosi lattica.
Interazioni che influenzano l'effetto di altre sostanze
La metformina diminuisce la concentrazione plasmatica della furosemide (Cmax del 33%, AUC del 12%) e l'emivita terminale è ridotta del 32%, senza cambiamenti nella clearance renale della furosemide.
L'effetto del fenprocumone può essere ridotto perché la sua escrezione è accelerata dalla metformina.
Gli studi di interazione con glibenclamide, nifedipina, ibuprofene o propanololo non hanno rivelato effetti clinicamente rilevanti sui parametri farmacocinetici di queste sostanze.
Ulteriori interazioni
L'influenza di sostanze simpaticolitiche (ad esempio beta-bloccanti, clonidina, guanetidina, reserpina) può compromettere la percezione dei segnali di avvertimento di ipoglicemia.
In uno studio di interazione CYP2C8 in volontari sani, la somministrazione concomitante di pioglitazone e una singola dose di 1000 mg di abiraterone acetato ha aumentato l'AUC del pioglitazone del 46% e ha diminuito l'AUC di M-III e M-IV, i metaboliti attivi del pioglitazone, del 10% ciascuno. È opportuno prevedere un attento monitoraggio del glucosio nel sangue.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili sufficienti dati relativi all’uso umano per sostenere la sicurezza di Competact durante la gravidanza.
Pioglitazone
In studi su animali con pioglitazone si è verificato un ritardo della crescita fetale. Ciò è dovuto al fatto che il pioglitazone riduce l'iperinsulinemia della madre che si sviluppa durante la gravidanza e aumenta la resistenza all'insulina, che riduce la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale. Non è chiara la portata di questo meccanismo d'azione per gli esseri umani.
Metformina
In un numero limitato di casi non sono state finora osservate malformazioni negli esseri umani. Non sono tuttavia disponibili dati epidemiologici. Non è noto se la metformina attraversa la barriera placentare. Negli studi sugli animali non sono stati rilevati effetti avversi della metformina in relazione alla gravidanza, allo sviluppo embrionale o fetale, alla nascita o allo sviluppo postnatale.
Nelle donne che pianificano la gravidanza e durante la gravidanza, il diabete non dovrebbe essere trattato con la metformina, ma i livelli di glucosio nel sangue dovrebbero essere abbassati il più vicino possibile ai livelli fisiologici usando l'insulina. La metformina è controindicata in gravidanza.
Competact non deve essere usato durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»).
Allattamento
Il pioglitazone e la metformina sono stati rilevati nel latte dei ratti in allattamento. Non è noto se il pioglitazone o la metformina sono escreti nel latte materno; quindi, Competact non deve essere usato durante l'allattamento.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
A causa del possibile potenziamento degli effetti ipoglicemici dell’insulina, durante la terapia combinata con Competact può essere compromessa la capacità di guidare o usare macchinari.
Effetti indesiderati
Sono stati condotti studi clinici sia con Competact in compresse, sia con la combinazione libera di pioglitazone e metformina (cfr. «Proprietà/effetti»).
È stata altresì dimostrata la bioequivalenza di Competact con la combinazione libera di pioglitazone e metformina (cfr. «Farmacocinetica»).
Gli effetti avversi che si sono verificati più frequentemente (>0,5%) che con il placebo, e in più di un singolo caso nei pazienti che hanno ricevuto pioglitazone in combinazione con metformina negli studi, sono elencati di seguito in ordine di classe organo sistema e di frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto spesso (≥ 1/10), spesso (≥ 1/100, <1/10), occasionalmente (≥ 1/1.000, <1/100), raramente (≥ 1/10.000, <1/1.000), molto raramente (<1/10.000).
Pioglitazone in terapia combinata con metformina
Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi)
Occasionalmente: cancro alla vescica
Malattie del sangue e del sistema linfatico
Frequentemente: anemia
Metabolismo e disturbi nutrizionali
Frequentemente: aumento di peso, abbassamento del livello di vitamina B12 nel sangue, carenza di vitamina B12
Molto raramente: acidosi lattica
Patologie del sistema nervoso
Frequentemente: mal di testa, gusto metallico
Malattie dell'occhio
Frequentemente: disturbi visivi
I disturbi visivi sono stati riferiti prevalentemente nelle prime fasi del trattamento e sono una conseguenza dei cambiamenti nei livelli di glucosio nel sangue. Questi causano un cambiamento temporaneo del turgore e dell'indice di rifrazione del cristallino, come osservato con altri agenti ipoglicemizzanti.
Patologie cardiache
Raramente: insufficienza cardiaca
Patologie vascolari
Frequentemente: edema
Patologie del tratto gastrointestinale
Molto frequentemente: disturbi gastrointestinali (5-15%) come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e perdita di appetito. Questi sintomi di solito si presentano all'inizio della terapia e di norma scompaiono spontaneamente.
Occasionalmente: flatulenza
Malattie del fegato e della bile
Molto raramente: valori anormali nei test di funzionalità epatica, ad esempio aumento delle transaminasi o epatite (reversibile dopo la sospensione della metformina)
Disturbi della muscolatura scheletrica, del tessuto connettivo e delle ossa
Frequentemente: artralgia, mialgia, mal di schiena
Patologie renali e urinarie
Frequentemente: ematuria
Malattie dei genitali e della ghiandola mammaria
Frequentemente: disfunzione erettile
Esami
Frequentemente: aumento della LDH, aumento della creatina fosfochinasi
Esperienza PMS
Dall'introduzione sul mercato sono stati riferiti rari casi di insufficienza cardiaca, livelli elevati di enzimi epatici e disfunzione epatocellulare, soprattutto in pazienti anziani con pregressi disturbi cardiaci e in pazienti con altri fattori di rischio. In casi molto rari è stato riferito un esito fatale in pazienti con anomalie epatiche. Non è stato tuttavia possibile dimostrare una connessione causale.
È stata riferita la comparsa di edema maculare, ma in base ai dati disponibili non è possibile determinarne l'incidenza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
In analisi retrospettive di studi clinici è stato riscontrato un aumento del rischio di frattura nelle donne (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
Ulteriori informazioni sui singoli principi attivi di Competact
Pioglitazone
Frequentemente: infezioni respiratorie, ipoestesie, fratture ossee
Occasionalmente: cancro alla vescica
Raramente: sinusite, insonnia
Metformina
Malattie del sangue e del sistema linfatico
Casi isolati di leucopenia, trombocitopenia e anemia emolitica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raramente: reazioni cutanee come eritema, prurito, orticaria
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Non sono disponibili dati sul sovradosaggio di Competact.
Vi sono pazienti che hanno assunto pioglitazone a una dose più alta di quella massima raccomandata di 45 mg/giorno. Durante l'assunzione della dose massima riferita di 120 mg/giorno per quattro giorni, seguita da 180 mg/giorno per sette giorni, non si sono verificati sintomi.
Un sovradosaggio significativo di metformina o rischi concomitanti di acidosi lattica possono provocare acidosi lattica, un'emergenza medica che richiede l'ospedalizzazione.
Il metodo più efficace per eliminare la metformina e il lattato è l'emodialisi.
Proprietà/effetti
Codice ATC
A10BD
Meccanismo d’azione
Competact combina due medicamenti antidiabetici con meccanismi d'azione complementari per migliorare il controllo glicemico nei pazienti con diabete di tipo 2: pioglitazone, che fa parte dei tiazolidinedioni, e metformina, che fa parte dei biguanidi. I tiazolidinedioni agiscono principalmente riducendo la resistenza all'insulina, i biguanidi principalmente riducendo la produzione epatica endogena di glucosio.
Farmacodinamica
Combinazione di pioglitazone e metformina
La somministrazione di compresse due volte al giorno con una combinazione fissa di pioglitazone 15 mg/850 mg di metformina (n=201), pioglitazone 15 mg due volte al giorno (n=189) e metformina 850 mg due volte al giorno (n=210) è stata studiata in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e un valore medio di HbA1c al basale di 9,5% in uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli. Il medicamento antidiabetico originario è stato interrotto 12 settimane prima della misurazione del basale. Dopo 24 settimane di trattamento l'endpoint primario, il cambiamento medio di HbA1c dal basale era -1,83% nel gruppo della combinazione fissa, mentre nel gruppo pioglitazone (p<0,0001) era -0,96% e nel gruppo metformina (p<0,0001) era -0,99%.
Il profilo di sicurezza osservato in questo studio rifletteva gli effetti avversi noti di ciascun medicamento e non indicava alcun nuovo problema di sicurezza.
Pioglitazone
Gli effetti del pioglitazone sono probabilmente mediati da una riduzione della resistenza all'insulina. Il pioglitazone sembra agire attraverso l'attivazione di specifici recettori nucleari (peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPAR γ), portando ad un aumento della sensibilità all'insulina del fegato, del grasso e delle cellule muscolari scheletriche in modelli animali. Il trattamento con pioglitazone ha dimostrato di ridurre la produzione epatica di glucosio e di aumentare il consumo periferico di glucosio in caso di resistenza all'insulina.
Nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 è migliorato il controllo della glicemia a digiuno e in fase postprandiale. Questo migliore controllo glicemico è associato a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di insulina a digiuno e postprandiale.
Metformina
La metformina è una biguanide con effetti di abbassamento della glicemia e abbassa il glucosio plasmatico sia basale che postprandiale. L'effetto di abbassamento della glicemia della metformina si basa principalmente su un effetto di rottura della resistenza all'insulina nel fegato e nei muscoli.
Non stimola la secrezione di insulina e quindi non induce ipoglicemia se usato da solo.
La metformina può funzionare attraverso tre meccanismi:
Nel fegato
A digiuno la produzione epatica di glucosio è in gran parte responsabile dell'iperglicemia. La metformina riduce la produzione epatica di glucosio attivata dall'insulino-resistenza inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi, il che allo stesso tempo contrasta l'effetto di aumento della glicemia del glucagone. Attraverso questo meccanismo, la metformina riduce l'iperglicemia a digiuno.
Nella muscolatura
I disturbi nell'assorbimento e nell’accumulo periferico del glucosio sono principalmente responsabili dell'iperglicemia postprandiale. La metformina aumenta la sensibilità cellulare all'insulina stimolando l'attività tirosin-chinasica del recettore dell'insulina, promuovendo così l'assorbimento cellulare del glucosio. La metformina aumenta la capacità di tutti i meccanismi di trasporto del glucosio della membrana cellulare (GLUT). Questo effetto della metformina è particolarmente evidente negli stati iperglicemici. La stimolazione dell'enzima chiave glicogeno sintetasi aumenta la sintesi intracellulare del glicogeno. Attraverso questi meccanismi, la metformina riduce l'iperglicemia postprandiale.
Nell'intestino
La metformina ritarda l'assorbimento intestinale del glucosio, che riduce il carico di glucosio postprandiale.
Effetti sul metabolismo lipidico e sulla fibrinolisi
Inoltre, la metformina ha un effetto positivo sul metabolismo dei lipidi nell'uomo, indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia. In studi clinici controllati a medio e lungo termine, la metformina a dosi terapeutiche ha dimostrato di abbassare i livelli di colesterolo totale e LDL e i trigliceridi. Alcuni studi hanno inoltre dimostrato che la metformina può aumentare i livelli di colesterolo HDL. La metformina ha anche proprietà fibrinolitiche.
Efficacia clinica
Pioglitazone
In studi clinici di 2 anni che hanno valutato il pioglitazone come monoterapia o come terapia aggiuntiva alla metformina o a una sulfonilurea, il pioglitazone ha migliorato il controllo glicemico.
Il pioglitazone abbassa i trigliceridi totali e gli acidi grassi liberi e aumenta i livelli di colesterolo HDL. I livelli di colesterolo LDL rimangono invariati.
Il pioglitazone porta ad un aumento di peso, principalmente a livello del grasso corporeo periferico e sottocutaneo. I cambiamenti nella distribuzione del grasso corporeo sotto pioglitazone sono accompagnati da un miglioramento della sensibilità all'insulina.
Metformina
Lo studio prospettico randomizzato UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) ha dimostrato il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia nel diabete di tipo 2. Nei pazienti in sovrappeso il trattamento (dopo il fallimento delle misure dietetiche) con metformina ha ridotto significativamente il rischio relativo di complicazioni legate al diabete del 32%. Si sono verificati 29,8 eventi/1.000 anni-paziente con la metformina e 43,3 eventi/1.000 anni-paziente con la terapia convenzionale (principalmente la sola dieta), p= 0,002. Il trattamento con sulfoniluree o insulina ha ridotto il rischio relativo del 7% rispetto alla terapia convenzionale (40,1 eventi/1.000 anni-paziente). Rispetto alle sulfoniluree o all'insulina, la metformina si è quindi rivelata più efficace (p= 0,003). Inoltre, nei diabetici di tipo 2 in sovrappeso senza malattia cardiaca sintomatica alla diagnosi, il trattamento con metformina ha ridotto il rischio relativo di infarto miocardico (del 39%), infarto miocardico letale (del 50%) e mortalità per tutte le cause (del 36%).
Farmacocinetica
Studi su volontari hanno dimostrato che Competact è bioequivalente alla somministrazione di pioglitazone e metformina come compresse singole con o senza cibo.
Assorbimento
Pioglitazone
Dopo la somministrazione orale il pioglitazone è rapidamente assorbito, con concentrazioni plasmatiche massime raggiunte circa 2 ore dopo la somministrazione. Aumenti proporzionali della concentrazione plasmatica sono stati osservati per dosi nell'intervallo 2-60 mg. Lo stato stazionario viene raggiunto 4-7 giorni dopo l'inizio dell'assunzione.
La somministrazione ripetuta non porta all'accumulo del principio attivo e dei suoi metaboliti. L'assorbimento non è influenzato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità assoluta è > 80%.
Metformina
Dopo la somministrazione orale il Tmax è di 2,5 ore, l'assorbimento è completo dopo 6 ore. Si presume che l'assorbimento avvenga principalmente nel tratto gastrointestinale superiore. La biodisponibilità assoluta ad una dose di 500 mg o 850 mg è di circa il 50-60% in individui sani.
Dopo l'assunzione orale di una singola dose di 500-2500 mg è stato osservato un aumento sottoproporzionale della Cmax, probabilmente dovuto a un meccanismo di saturazione. Usando dosi usuali di metformina, i livelli di stato stazionario sono raggiunti nel plasma entro 24-48 ore. Questi sono solitamente inferiori a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, la Cmax non ha superato i 4 µg/ml neanche quando sono state utilizzate le dosi massime.
Il cibo riduce e ritarda l'assorbimento della metformina. Con assunzione di una dose di 850 mg insieme al cibo sono stati rilevati una Cmax inferiore del 40%, un'AUC inferiore del 25% e un Tmax più lungo di 35 minuti. La rilevanza clinica di questi cambiamenti è ancora sconosciuta.
Distribuzione
Pioglitazone
Il volume di distribuzione stimato è di 0,25 l/kg. Il pioglitazone è legato per oltre il 99% alle proteine plasmatiche (albumina). È difficilmente assorbito dagli eritrociti.
Metformina
Il legame alle proteine plasmatiche della metformina è trascurabile. La metformina si diffonde parzialmente negli eritrociti. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma e viene raggiunta più o meno nello stesso momento. Gli eritrociti rappresentano probabilmente un compartimento di distribuzione secondario. Il volume medio di distribuzione è di 63-276 l.
Non è noto se la metformina attraversa la barriera placentare e se passa nel latte materno. Nel ratto, piccole quantità passano nel latte materno.
Metabolismo
Pioglitazone
Il pioglitazone è metabolizzato nel fegato per idrossilazione dei gruppi metilenici alifatici. La metabolizzazione avviene principalmente attraverso il CYP2C8 e in misura minore attraverso il CYP3A4; sono coinvolte anche varie altre isoforme tra cui il CYP1A1, prevalentemente extraepatico. Tre dei sei metaboliti identificati sono attivi. I due principali metaboliti attivi, M-IV e M-III, hanno un'emivita 3 volte più lunga e i livelli plasmatici superano quelli del composto madre dopo 8 ore. Il legame alle proteine plasmatiche dei metaboliti M-II, M-III e M-IV è paragonabile a quello della sostanza madre.
Metformina
La metformina non viene metabolizzata nell'uomo.
Eliminazione
Pioglitazone
Dopo la somministrazione orale di pioglitazone radiomarcato negli esseri umani, il marcatore è stato trovato principalmente nelle feci (55%) e in misura minore nelle urine (45%). M-III non viene eliminato attraverso i reni.
L'emivita media di eliminazione plasmatica della sostanza madre è di 5-6 ore, quella dei metaboliti attivi è di 16-23 ore.
Metformina
La metformina viene escreta invariata nelle urine. La clearance renale è >400 ml/min ed è quindi circa 3,5 volte superiore alla clearance della creatinina. Viene quindi eliminato prevalentemente per secrezione tubulare attiva. L'emivita di eliminazione nel plasma dopo la somministrazione orale è di circa 6,5 ore. Misurata nel sangue intero, l'emivita è di circa 17,6 ore. Se la funzione renale è normale, al dosaggio abituale (1500-2000 mg) la metformina non si accumula nell'organismo.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pioglitazone
Pazienti anziani
La farmacocinetica allo stato stazionario è simile nei pazienti più anziani e più giovani.
Pediatria
Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in pediatria.
Pazienti affetti da insufficienza renale
Le concentrazioni plasmatiche di pioglitazone e dei suoi metaboliti sono più basse nei pazienti con funzione renale compromessa che nei soggetti sani, ma la clearance del composto originario è simile. La concentrazione di pioglitazone libero rimane quindi invariata.
Pazienti affetti da insufficienza epatica
La clearance del pioglitazone è ridotta nell'insufficienza epatica. La concentrazione totale di pioglitazone nel plasma rimane invariata, ma il volume di distribuzione e la frazione non legata aumentano.
Metformina
Insufficienza renale
Nei pazienti con funzione renale compromessa, la clearance renale è ridotta in proporzione alla clearance della creatinina o l'emivita di eliminazione è prolungata e vi è un rischio di accumulo.
Pediatria
Non sono disponibili dati farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti.
Dati preclinici
Non sono stati effettuati studi sugli animali con la combinazione di principi attivi di Competact. I seguenti dati provengono da studi condotti separatamente con pioglitazone e metformina.
Pioglitazone
Negli studi tossicologici, l’aumento del volume del plasma con emodiluizione, l'anemia e l'ipertrofia cardiaca eccentrica reversibile si sono verificati in modo coerente dopo ripetute somministrazioni in topi, ratti, cani e scimmie. Inoltre si è osservato un aumento dei depositi e delle infiltrazioni di grasso. A concentrazioni plasmatiche equivalenti a 4 volte o meno il livello plasmatico nell'uso clinico, questi risultati sono stati osservati in tutte le specie.
In studi su animali con pioglitazone si è verificato un ritardo della crescita fetale. Ciò è dovuto al fatto che il trattamento con pioglitazone riduce l'iperinsulinemia e l'aumento della resistenza all'insulina della madre che si sviluppa durante la gestazione, riducendo così la disponibilità di substrati metabolici per la crescita fetale.
Il pioglitazone non ha mostrato alcun potenziale genotossico in una vasta serie di studi in vivo e in vitro. In studi a lungo termine (fino a 2 anni) sono state indotte nel ratto maggiori incidenze di iperplasia (nei ratti maschi e femmine) e tumori (nei ratti maschi) dell'epitelio della vescica urinaria. La formazione o la presenza di calcoli urinari con successiva irritazione e iperplasia è stata ritenuta alla base della risposta cancerogena osservata nei ratti maschi. Uno studio meccanicistico di 24 mesi in ratti maschi ha mostrato che la somministrazione di pioglitazone ha provocato un aumento dell'incidenza dei cambiamenti iperplastici nella vescica. L'acidificazione della dieta indotta dall'aggiunta di NH4Cl al pioglitazone ha ridotto significativamente l'incidenza dei tumori, ma non li ha eliminati. La presenza di microcristalli ha esacerbato la risposta iperplastica ma non è stata considerata la causa primaria dei cambiamenti iperplastici. Una rilevanza dei risultati cancerogeni che si sono verificati nei ratti maschi non può essere esclusa per gli esseri umani. Non si sono verificati tumori nei topi di entrambi i sessi. Nei cani e nelle scimmie trattati con pioglitazone fino a 12 mesi non è stata osservata alcuna iperplasia della vescica urinaria.
In un modello animale di poliposi adenomatosa familiare (FAP), il trattamento con altri due tiazolidinedioniha portato a un aumento dell'incidenza dei tumori del colon. La rilevanza di questi risultati è sconosciuta.
Metformina
Dati da studi preclinici basati su studi di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, carcinogenicità e tossicità riproduttiva: La metformina non ha effetti sulla fertilità, non mostra effetti teratogeni e non influenza lo sviluppo del neonato.
Mutagenicità
Tutti i risultati dei test (test di Ames, test di mutazione genica, test di aberrazione cromosomica, test del micronucleo) hanno dimostrato che la metformina non ha effetti mutageni o clastogenici.
Cancerogenicità
La metformina non è cancerogena nei roditori in dosi fino a 900 mg/kg/giorno (ratto) o 1500 mg/kg/giorno (topo).
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data indicata come «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare a temperatura non superiore a 25 °C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell’omologazione
57725 (Swissmedic)
Confezioni
Competact 15/850 mg, compresse rivestite con film: 28 e 98 [B]
Titolare dell’omologazione
CHEPLAPHARM Schweiz GmbH, 4102 Binningen
Stato dell’informazione
Febbraio 2026