Phenhydan®, compresse
Composizione
Principi attivi
Phenytoinum.
Sostanze ausiliarie
Cellulosa microcristallina, silice precipitata, gelatina, stearato di magnesio, amido di mais, carbossimetilamido di sodio (tipo A) (equivalere a 0,38 mg sodio per compressa), silice colloidale anidra, talco, acqua purificata.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
1 compressa contiene 100 mg di fenitoina. Le compresse di Phenhydan si possono dividere a metà e in quarti per ottenere frazioni della dose.
Indicazioni/possibilità d’impiego
Crisi tonico-cloniche a esordio focale, secondariamente generalizzate o generalizzate (crisi di grande male: tipo notturno; forma diffusa); crisi focali semplici (ad es. crisi jacksoniane) e complesse (ad es. epilessia del lobo temporale); crisi psicomotorie; prevenzione e trattamento delle crisi in caso di trauma cranico; nevralgia del trigemino (tic douloureux).
Indicazione: la fenitoina non è efficace nel trattamento delle assenze né nella profilassi delle convulsioni febbrili.
Posologia/impiego
La dose e l’intervallo di assunzione vengono stabiliti individualmente dal medico curante a seconda della risposta del paziente e dal grado di severità della patologia, controllando i livelli plasmatici. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche sono di norma comprese tra 10 e 20 g/ml, in casi eccezionali anche un po’ più elevate.
Si raccomanda di introdurre il medicamento per gradi.
Per la fase di mantenimento sono raccomandate le seguenti dosi giornaliere medie:
In caso di concomitante nutrizione enterale si deve osservare un periodo di digiuno da 2 ore prima a 2 ore dopo la somministrazione della fenitoina (cfr. «Interazioni»).
Terapia antiepilettica
Adulti: 300 mg (3 compresse)
I bambini hanno un bisogno di fenitoina più elevato di quello degli adulti in base al peso corporeo. La dose di mantenimento nei bambini equivale in genere a 4-8 mg/kg di peso corporeo al giorno.
Infanti a partire dai 3 anni: 100-200 mg (1-2 compresse)
Bambini in età scolastica: 100-300 mg (1-3 compresse)
La dose giornaliera va suddivisa in 2-3 somministrazioni.
Nei bambini al di sotto dei 6 anni la dose somministrata a partire dal 2o giorno di trattamento va determinata in base alla concentrazione plasmatica della fenitoina.
Un successo terapeutico insufficiente può essere riconducibile in casi isolati a una posologia troppo bassa. Un incremento di 25-50 mg della dose di mantenimento di fenitoina (¼-½ compressa) dovrebbe essere poi effettuato con cautela, possibilmente controllando i livelli plasmatici di fenitoina.
Nevralgia del trigemino
Gli adulti assumono inizialmente 3 compresse (300 mg di fenitoina) suddivise in 1-3 somministrazioni singole. Le dosi successive vanno determinate in base alle esigenze cliniche e controllando i livelli plasmatici.
Nei bambini la posologia si basa sull’età e sul peso corporeo. Come dose iniziale i bambini ricevono 5 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose di mantenimento nei bambini è pari a 4-8 mg/kg di peso corporeo al giorno.
Modo di somministrazione
Le compresse vanno assunte durante o dopo i pasti con una quantità abbondante di liquidi (ad es. 1 bicchiere d’acqua). La durata dell’assunzione si basa sul decorso della malattia e viene determinata dal medico curante.
In ragione dell’intervallo terapeutico relativamente ristretto e delle molteplici forme farmaceutiche con biodisponibilità differenti, si sconsiglia di passare da un preparato all’altro senza un controllo accurato delle concentrazioni plasmatiche. L’interruzione repentina della terapia antiepilettica può provocare un aumento della frequenza delle crisi o status epilepticus. Per questo motivo, ove possibile, la dose deve essere diminuita lentamente, introducendo per gradi un altro medicinale antiepilettico.
Controindicazioni
–Ipersensibilità alla fenitoina, a un’altra idantoina o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione
–Blocco A-V di 2o o 3o grado nonché sindrome del seno malato
–Nel corso dei primi 3 mesi dopo un infarto miocardico
–In caso di gittata cardiaca ridotta (frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 35%)
–Danni gravi preesistenti a carico delle cellule del sangue e del midollo osseo
Avvertenze e misure precauzionali
Phenhydan va usato con prudenza in caso di:
–Insufficienza cardiaca manifesta
–Insufficienza polmonare
–Ipotensione grave (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg)
–Bradicardia sinusale (< 50 battiti/min)
–Blocco seno-atriale, blocco A-V di 1o grado
–Fibrillazione atriale e flutter atriale
–Assunzione di stiripentolo, un medicamento per il trattamento della sindrome di Dravet (cfr. anche la rubrica «Interazioni»)
La fenitoina può provocare o aggravare assenze o crisi miocloniche.
Donne in età fertile
La fenitoina può nuocere al feto se somministrata a una donna in gravidanza. L'esposizione prenatale alla fenitoina può aumentare il rischio di gravi malformazioni congenite e altri esiti avversi dello sviluppo (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»).
Phenhydan non deve essere assunto di donne in età fertile, salvo che i benefici risultino superiori ai rischi dopo un'attenta valutazione delle opzioni di trattamento alternative adeguate.
Nelle donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento con fenitoina si deve prendere in considerazione l’esecuzione di un test di gravidanza.
Le donne in età fertile devono essere informate dettagliatamente dei possibili rischi per il feto di un trattamento con fenitoina durante la gravidanza.
Le donne in età fertile devono essere invitate a consultare il medico in fase di pianificazione della gravidanza, per discutere del passaggio a un'altra terapia prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione (cfr. rubrica «Gravidanza, allattamento»).
Le donne in età fertile devono essere istruite a contattare immediatamente il medico qualora restino incinte o ritengano di essere incinte durante il trattamento con fenitoina.
Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e fino a un mese dopo l'interruzione del trattamento. Phenhydan può annullare l’effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali mediante induzione enzimatica; pertanto, le donne in età fertile devono essere consigliate sull'uso di altri metodi contraccettivi efficaci (cfr. rubriche «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»).
È stata segnalata la comparsa di pensieri e comportamenti suicidari in pazienti trattati con antiepilettici in diverse indicazioni. Anche una metanalisi di studi con antiepilettici, randomizzati e controllati con placebo, ha mostrato un leggero aumento del rischio di comparsa di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo alla base della comparsa di questi effetti collaterali non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l’assunzione di fenitoina.
I pazienti vanno dunque monitorati per quanto riguarda segni di pensieri o comportamenti suicidari e va presa in considerazione l’eventualità di un trattamento adeguato. Si deve consigliare ai pazienti (e a coloro che se ne occupano) di ricorrere ad assistenza medica qualora compaiano segni di pensieri o comportamenti suicidari.
Sono stati segnalati casi di reazioni cutanee potenzialmente letali (sindrome di Stevens-Johnson [SSJ], necrolisi epidermica tossica [NET] o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS]) in relazione all’impiego di fenitoina. I pazienti devono ricevere informazioni riguardo ai segni ed ai sintomi di questi gravi effetti indesiderati ed essere strettamente monitorati quanto alla comparsa di reazioni cutanee.
Il rischio di insorgenza di tali reazioni cutanee è massimo nelle prime settimane di trattamento. Qualora si manifestino segni o sintomi di SSJ, NET o DRESS (ad es. eruzione cutanea a estensione progressiva, spesso con formazione di vesciche o accompagnata da lesioni delle mucose), la terapia con fenitoina deve essere interrotta.
Il decorso della SSJ, della NET e della DRESS dipende in larga misura dalla rapidità della diagnosi e dalla sospensione immediata di tutti i medicamenti sospetti, quindi quanto prima viene interrotta l’assunzione, tanto più favorevole è la prognosi. È importante notare che possono già essere manifesti segni precoci di ipersensibilità come febbre o linfoadenopatia anche se non sono visibili lesioni cutanee.
L’insorgenza di una di queste reazioni cutanee in relazione alla somministrazione di fenitoina preclude la possibilità di trattare nuovamente la paziente con fenitoina in futuro.
La presenza di HLA-B*1502 può essere correlata a un rischio più elevato di sviluppare SJS nelle persone di origine tailandese o cinese Han che vengono trattate con fenitoina. Quando è noto che questi pazienti sono portatori della variante HLA-B*1502, va presa in considerazione l’eventualità di impiegare la fenitoina solo quando si stima che i benefici siano superiori ai rischi.
Nelle persone di origine caucasica o giapponese la frequenza dell’allele HLA-B*1502 è estremamente bassa. Per questo motivo, allo stato attuale delle conoscenze relative al rischio non si possono trarre conclusioni quanto a una correlazione. Non sono attualmente disponibili informazioni adeguate sulla correlazione in persone di altra provenienza etnica.
Studi caso-controllo di associazione genome wide in pazienti taiwanesi, giapponesi, malesi e tailandesi hanno mostrato un aumento del rischio di reazioni cutanee gravi (SCAR) nei portatori della variante CYP2C9*3 con funzionalità ridotta.
Metabolismo da parte di CYP2C9
La fenitoina è metabolizzata dall’enzima del CYP450 CYP2C9. I pazienti portatori delle varianti CYP2C9*2 o CYP2C9*3 con funzionalità ridotta (metabolizzatori intermedi o lenti dei substrati di CYP2C9) possono essere esposti al rischio di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, con conseguente tossicità. Nei pazienti che sono portatori noti degli alleli CYP2C9*2 o *3 con funzionalità ridotta si consiglia un attento monitoraggio della risposta clinica. Può essere necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche di fenitoina.
I pazienti con idrossilazione lenta determinata geneticamente possono sviluppare segni di sovradosaggio già a dosaggi moderati. È necessaria una riduzione della dose sotto controllo della concentrazione plasmatica.
Sotto fenitoina si può produrre aggravamento della porfiria. È stata segnalata iperglicemia, causata dall’effetto inibitorio della fenitoina sul rilascio di insulina.
In caso di ipoproteinemia la dose deve essere abbassata di conseguenza, in ragione delle elevate concentrazioni di fenitoina libera nel siero. I livelli «effettivi» di fenitoina possono in questo caso essere molto più alti di quelli che vengono di fatto misurati.
È richiesta particolare prudenza quando si impiega la fenitoina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale. Devono essere effettuate regolarmente visite di controllo.
In caso di terapia a lungo termine con Phenhydan è indicato un controllo regolare (mensile nei primi 3 mesi di terapia, poi ogni 6 mesi) della concentrazione plasmatica di fenitoina, dell’emocromo, dei livelli degli enzimi epatici (-GT, AST, ALT), della fosfatasi alcalina (eventuale indizio di osteomalacia) e, nei bambini, anche il controllo della funzionalità tiroidea. Nei pazienti che ricevono anticoagulanti è raccomandato un controllo più stretto del tempo di Quick.
Una leucocitopenia moderata e stabile sotto monitoraggio dell’emocromo e un aumento isolato della -GT non costringono a interrompere la terapia.
I preparati che contengono erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non vanno usati durante il trattamento con fenitoina, poiché esiste il rischio che si abbassino i livelli plasmatici di fenitoina e che quindi si riduca il suo effetto clinico.
In caso di passaggio a un’altra forma di somministrazione e/o a un altro medicamento con lo stesso principio attivo si raccomanda cautela. Il paziente deve essere opportunamente controllato.
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Interazioni
Effetto di altri medicamenti su Phenhydan
L’impiego concomitante di antiacidi può portare a un calo dei livelli plasmatici di fenitoina. L’assunzione cronica di primidone, teofillina, vigabatrin o alcol può far abbassare i livelli plasmatici di fenitoina. Inoltre, anche reserpina, sucralfato, diazossido, lopinavir e ritonavir possono far abbassare i livelli di fenitoina.
I seguenti principi attivi possono far aumentare i livelli plasmatici di fenitoina: assunzione acuta di alcol, anticoagulanti orali, antibiotici (ad es. cloramfenicolo, eritromicina, isoniazide, trimetoprim, sulfamidici), antiepilettici (etosuccimide, felbamato, mesuximide, oxcarbazepina, sultiame, stiripentolo, valproato), antistaminici (cimetidina, ranitidina), antimicotici (ad es. amfotericina B, fluconazolo, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo), inibitori dei canali del calcio (diltiazem, nifedipina), psicofarmaci (fluoxetina, antidepressivi triciclici, viloxazina), antinfiammatori non steroidei, amiodarone, benzodiazepine, cicloserina, disulfiram, fluoropirimidine (ad es. fluorouracile o profarmaci del fluorouracile come capecitabina), alotano, metilfenidato, omeprazolo, acido p-aminosalicilico (PAS), ticlopidina e tolbutamide.
Attraverso l’interazione con i principi attivi menzionati si possono produrre concentrazioni plasmatiche di fenitoina elevate, che possono arrivare a riprodurre i sintomi di un’intossicazione da fenitoina. Nei pazienti che assumono fenitoina contemporaneamente ai principi attivi qui indicati, vanno monitorati regolarmente eventuali sintomi di intossicazione da fenitoina e concentrazioni plasmatiche di fenitoina elevate.
I principi attivi seguenti possono far aumentare o abbassare i livelli plasmatici di fenitoina: carbamazepina, fenobarbital, valproato, citostatici, ciprofloxacina, clordiazepossido e diazepam. Il meccanismo di interazione con l’antibiotico ciprofloxacina non è chiaro.
In caso di ulteriore somministrazione di valproato o di un aumento del suo dosaggio, la quantità di fenitoina libera (concentrazione della frazione di fenitoina non legata a proteine) può aumentare, senza che i livelli plasmatici complessivi di fenitoina risultino aumentati. In questo modo può risultare aumentato il rischio di comparsa di effetti indesiderati, in particolare di danno cerebrale (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»).
Effetto di Phenhydan su altri medicamenti
La fenitoina può far aumentare le concentrazioni plasmatiche della rifampicina.
La fenitoina è un induttore del sistema del citocromo P450 (soprattutto l’isoenzima CYP3A4), cosicché le concentrazioni plasmatiche delle sostanze che vengono degradate dal sistema del citocromo P450 possono risultare ridotte; pertanto, la posologia deve eventualmente essere adattata alle esigenze cliniche.
Questo vale ad esempio per le sostanze seguenti: antiepilettici (carbamazepina, felbamato, lacosamide, lamotrigina, stiripentolo, valproato), bloccanti dei canali del calcio (ad es. nicardipina, nimodipina), immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus), miorilassanti (ad es. alcuronio, pancuronio, vecuronio), neurolettici tipici e atipici (ad es. aloperidolo, clozapina, quetiapina), psicofarmaci (ad es. paroxetina, antidepressivi triciclici), tetracicline (ad es. doxiciclina), anticoagulanti orali (ad es. rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban), statine (ad es. atorvastatina, simvastatina), agenti antineoplastici (ad es. irinotecan, paclitaxel, teniposide), virostatici (ad es. lopinavir, ritonavir), albendazolo (ridotti livelli plasmatici dei metaboliti attivi), diazossido, digitossina, furosemide, itraconazolo e altri derivati dell’imidazolo, corticosteroidi, metadone, estrogeni, praziquantel, teofillina, ticagrelor, verapamil, vitamina D e contraccettivi orali. L’effetto contraccettivo della «pillola» può non essere più assicurato.
A causa dell'induzione della glicoproteina P, la fenitoina può alterare i livelli sierici di tenofovir alafenamide e afatinib.
Inoltre, sono possibili interazioni in caso di assunzione concomitante di propossifene, salicilati e sulfamidici.
La tossicità del metotrexato può essere potenziata.
La somministrazione concomitante di fenitoina e valproato è stata associata ad un aumento del rischio di iperammoniemia indotta da valproato. I pazienti che ricevono questi due medicamenti in concomitanza devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di iperammoniemia.
L’effetto della fenitoina può essere diminuito dall’assunzione concomitante di acido folico.
I livelli sierici di fenitoina possono risultare ridotti in caso di impiego concomitante di preparati a base di piante che contengono erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). L’erba di San Giovanni è un induttore enzimatico del metabolismo della fenitoina. I preparati a base di piante che contengono erba di San Giovanni non vanno quindi combinati con la fenitoina. L’effetto induttivo può persistere per 2 settimane dopo l’ultimo trattamento con erba di San Giovanni. Se un paziente è in trattamento con erba di San Giovanni, vanno verificati i livelli ematici degli antiepilettici e si deve interrompere l’assunzione di erba di San Giovanni. I livelli di anticonvulsivante possono aumentare in seguito all’interruzione dell’erba di San Giovanni. Può rendersi necessario un aggiustamento della dose dell’anticonvulsivante.
Altre interazioni
La concomitante nutrizione enterale provoca una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Pertanto, in questi casi, è indicato misurare periodicamente la concentrazione plasmatica e si deve osservare un periodo di digiuno da 2 ore prima a 2 ore dopo la somministrazione della fenitoina.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Negli esseri umani, la fenitoina attraversa la placenta.
L'esposizione prenatale alla fenitoina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e altri esiti avversi dello sviluppo. Negli esseri umani, l’esposizione alla fenitoina durante la gravidanza è associata a una frequenza di malformazioni gravi da 2 a 3 volte superiore a quella nella popolazione generale, che è del 2-3%. Malformazioni quali cheiloschisi, difetti cardiaci, malformazioni cranio-facciali, iperplasia delle dita e delle unghie e anomalie della crescita (inclusa microcefalia e disturbi della crescita prenatale) sono state osservate, sia singolarmente che come parte della sindrome fetale da idantoina, in bambini nati da donne affette da epilessia che avevano utilizzato fenitoina durante la gravidanza. Nei bambini nati da donne affette da epilessia che avevano usato fenitoina, in monoterapia o in combinazione con altri antiepilettici, durante la gravidanza, sono stati osservati disturbi dello sviluppo neurologico. Gli studi sul rischio di disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini esposti alla fenitoina durante la gravidanza hanno prodotto risultati contrastanti. Tale rischio non può essere escluso.
Sono stati segnalati casi isolati di tumori maligni (tra cui neuroblastoma) insorti in bambini le cui madri avevano ricevuto fenitoina durante la gravidanza. A causa del ridotto numero di casi documentati, attualmente non è possibile dimostrare una relazione causale tra l’esposizione materna alla fenitoina e lo sviluppo di tumori nei bambini.
Phenhydan non deve essere assunto durante la gravidanza, salvo che i benefici risultino superiori ai rischi dopo un'attenta valutazione delle opzioni di trattamento alternative adeguate. La donna deve essere pienamente informata dei rischi del trattamento con fenitoina durante la gravidanza e comprendere tali rischi.
Se dopo un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici nessuna delle opzioni di trattamento alternative risulta adeguata e si prosegue il trattamento con Phenhydan, deve essere utilizzata la più bassa dose efficace di fenitoina. In caso di pianificazione di una gravidanza, si deve fare tutto il possibile per passare a un trattamento alternativo adeguato prima che avvenga il concepimento e che sia interrotta la contraccezione. Se una donna resta incinta durante il trattamento con fenitoina, deve essere indirizzata a uno specialista per la rivalutazione del trattamento con fenitoina e l'esame delle opzioni di trattamento alternative.
Durante la gravidanza non si deve interrompere una terapia antiepilettica necessaria, poiché un aggravamento della patologia potrebbe avere ripercussioni negative sullo sviluppo del feto.
Durante la gravidanza, ma anche durante il periodo post-natale la terapia va verificata mediante controlli dei livelli sierici ed ECG. Una combinazione con altri anticonvulsivanti o altri medicamenti deve essere evitata in questo periodo, poiché il rischio di malformazioni in caso di terapia combinata con altri antiepilettici è più elevato.
La fenitoina attraversa la barriera placentare e raggiunge nel plasma del feto concentrazioni analoghe a quelle presenti in quello materno. Si accumula nel fegato del feto.
La somministrazione di acido folico in gravidanza si è rivelata positiva, cfr. tuttavia anche la rubrica «Interazioni». È utile anche la somministrazione di vitamina D per prevenire l’osteomalacia.
Nel caso in cui sia in corso una gravidanza, Phenhydan non deve essere usato per il trattamento del dolore neuropatico.
Bisogna attendersi una riduzione dei fattori di coagulazioni dipendenti dalla vitamina K nelle prime 12 ore di vita nei neonati esposti in fase prenatale alla fenitoina. Sono state descritte emorragie nei neonati. Per ridurre il rischio di complicanze di tipo emorragico nei neonati si raccomanda la somministrazione profilattica di vitamina K1 alla madre durante le ultime settimane di gravidanza e in seguito al neonato.
Donne in età fertile
Phenhydan non deve essere assunto di donne in età fertile, salvo che i possibili benefici risultino superiore ai rischi dopo un'attenta valutazione delle opzioni di trattamento alternative adeguate. La donna deve essere informata dettagliatamente sul rischio di possibili danni al feto in caso di trattamento con fenitoina durante la gravidanza. Dovrebbe comprendere i rischi ed essere consapevole della necessità di pianificare di conseguenza un'eventuale gravidanza. Nelle donne in età fertile, prima di iniziare il trattamento con Phenhydan si deve prendere in considerazione l’esecuzione di un test di gravidanza.
Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e fino a un mese dopo l'interruzione del trattamento. Phenhydan può annullare l’effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali mediante induzione enzimatica; pertanto, le donne in età fertile devono essere consigliate sull'uso di altri metodi contraccettivi efficaci (cfr. rubrica «Interazioni»). Bisogna utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad es. un dispositivo intrauterino) o due metodi contraccettivi complementari, tra cui un metodo di barriera. Quando si sceglie il metodo contraccettivo bisogna sempre considerare i fattori individuali e coinvolgere la paziente nelle valutazioni.
Allattamento
La fenitoina passa nel latte materno in quantità esigue. In genere, non è necessario procedere allo svezzamento, ma si deve controllare che il lattante abbia una presa ponderale corretta e non necessiti di troppe ore di sonno.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Specialmente all’inizio della terapia, con dosaggi elevati e/o con la combinazione con medicamenti che agiscono sul sistema nervoso centrale può risultare ridotta la capacità di reazione, con ripercussioni negative sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Il consumo concomitante di alcol amplifica questo effetto.
Effetti indesiderati
Molto comune ( 1/10)
Comune ( 1/100, < 1/10)
Non comune ( 1/1000, < 1/100)
Raro ( 1/10’000, < 1/1000)
Molto raro (< 1/10’000)
Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
In circa un terzo dei pazienti trattati subentrano effetti indesiderati dipendenti dalla dose di fenitoina; questi aumentano con l’aumentare delle concentrazioni plasmatiche (per lo più al di sopra dei 20 g/ml) e in caso di terapia combinata, sono di norma reversibili e costringono solo raramente (nello 0,7% circa dei pazienti) a interrompere la terapia. Non appena il paziente segnala effetti indesiderati dipendenti dalla dose, quali ad esempio diplopia, nistagmo, atassia, capogiro, cefalea, aumento dell’eccitabilità, tremore a riposo (ad alta frequenza), discinesia, disturbi dell’articolazione del linguaggio, spossatezza, sonnolenza o disturbi della memoria, si deve controllare la terapia e diminuire la dose affinché il paziente non incorra in un’intossicazione. Un sovradosaggio continuo e prolungato può portare a mancanza d’appetito, vomito, perdita di peso, apatia, sedazione, sguardo fisso, disturbi percettivi e disturbi di coscienza fino al coma.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: alterazioni dell’emocromo (ad es. leucocitopenia, trombocitopenia e agranulocitosi) (cfr. anche Disturbi del sistema immunitario)
Frequenza non nota: anemia megaloblastica, per lo più dovuta a carenza di acido folico. Aplasia dei globuli rossi/anemia aplastica
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: diminuzione dei livelli di IgA nei bambini
Raro: reazioni di ipersensibilità potenzialmente gravi (cfr. Patologie del sistema emolinfopoietico e Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo)
Molto raro: gravi reazioni allergiche in caso di assunzione prolungata (ad es. dermatite esfoliativa, febbre, gonfiore dei linfonodi, compromissione del sistema emopoietico e del midollo osseo, nefrite, epatite e disturbi della funzionalità epatica, eventualmente con il coinvolgimento di altri sistemi di organi)*
Frequenza non nota: reazioni allergiche crociate con altri antiepilettici, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS, Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), immunoglobuline anomale, specialmente ipogammaglobulinemia
Disturbi del sistema endocrino
Frequenza non nota: compromissione della funzionalità della tiroide (specialmente nei bambini), iperparatiroidismo secondario
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Frequenza non nota: iperglicemia, specialmente in presenza di livelli plasmatici tossici, aumento dei livelli di colesterolo inclusi colesterolo HDL e trigliceridi
Disturbi psichiatrici
Comune: aumento dell’eccitabilità
Patologie del sistema nervoso
Comune: nistagmo, atassia, tremore a riposo ad alta frequenza, discinesie, disturbi della memoria e del rendimento intellettivo, disturbi dell’articolazione del linguaggio, capogiro
Molto raro: debolezza muscolare (sindrome miastenica)
Frequenza non nota: cefalea, polineuropatia nell’ambito di una terapia a lungo termine. In caso di terapia a lungo termine in cui, nonostante un impiego conforme ai dosaggi standard raccomandati, subentrano concentrazioni plasmatiche di fenitoina superiori ai 25 µg/ml e segni clinici di intossicazione, è possibile che si instauri atrofia irreversibile del tessuto cerebellare. Inoltre, si può giungere a danno cerebrale (encefalopatia) con i seguenti sintomi: numero crescente di crisi convulsive, mancanza di iniziativa, stupor, debolezza muscolare (ipotonia muscolare), disturbi del movimento (discinesie coreiformi) e gravi alterazioni generali all’ECG. Ciò vale soprattutto in caso di terapia a lungo termine in combinazione con altri antiepilettici, in particolare acido valproico
Patologie dell’occhio
Comune: diplopia
Patologie cardiache
Raro: asistolia dovuta a inibizione del nodo del seno o ad un altro disturbo della propagazione dell’impulso
Frequenza non nota: aggravamento di insufficienza cardiaca preesistente. In singoli casi sono stati osservati fibrillazione ventricolare ed effetti proaritmici sotto forma di modificazione o peggioramento di aritmie cardiache, che possono portare a una grave compromissione dell’attività del cuore fino all’arresto cardiaco**
Patologie vascolari
Frequenza non nota: calo della pressione arteriosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Frequenza non nota: aggravamento di insufficienza respiratoria preesistente
Patologie gastrointestinali
Comune: disturbi di stomaco, nausea
Non comune: non dipendente dalla dose: iperplasia gengivale
Patologie epatobiliari
Raro: disturbi della funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: non dipendente dalla dose: alterazioni a livello della cute (eccessiva pigmentazione e peluria, nonché formazione di cicatrici abnormi)
Raro: irsutismo nelle donne, incluse donne giovani. Esantema allergico, SSJ, NET (cfr. anche Disturbi del sistema immunitario e rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)***
Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequenza non nota: lupus eritematoso sistemico, osteomalacia nei pazienti sensibili e nei pazienti con disturbi del metabolismo del calcio. Vi sono segnalazioni di casi di riduzione della densità ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sotto terapia a lungo termine con fenitoina. Non è stato possibile identificare il meccanismo attraverso il quale la fenitoina influenza il metabolismo delle ossa. La sindrome del guanto viola è un noto effetto collaterale dell’utilizzo della fenitoina per via endovenosa. In singoli casi è stata tuttavia segnalata la comparsa di sindrome del guanto viola anche con l’assunzione orale di fenitoina
Patologie sistemiche
Comune: spossatezza
Bambini e adolescenti
Il profilo degli effetti indesiderati della fenitoina nei bambini è in generale simile a quello negli adulti. Nei pazienti pediatrici e nei pazienti con cattiva igiene orale è più frequente la comparsa di iperplasia gengivale (proliferazione della gengiva).
* In caso di gonfiore dei linfonodi, eventualmente accompagnato da altri sintomi sistemici, si deve prendere in considerazione l’eventualità di una rara forma di reazione di ipersensibilità (il cosiddetto pseudolinfoma). Lo pseudolinfoma è fondamentalmente reversibile dopo l’interruzione del preparato ed è quindi da distinguere dal linfoma maligno. Nel caso delle altre reazioni di ipersensibilità menzionate, il medicamento deve essere sospeso immediatamente, soprattutto a causa della prognosi infausta di questi effetti collaterali, e il paziente va sottoposto ad un accurato monitoraggio.
** La fenitoina non interrompe la fibrillazione atriale e il flutter atriale. Tuttavia, dal momento che il periodo refrattario del nodo A-V può essere accorciato, è possibile un’accelerazione della frequenza ventricolare.
*** Nella letteratura si trovano descrizioni della comparsa di eritema multiforme e/o NET ovvero SSJ con l’assunzione di fenitoina in concomitanza della riduzione progressiva di una terapia a base di corticosteroidi e irradiazione cranica. Nei casi citati il preparato va sospeso.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
I sintomi precoci di sovradosaggio sono: diplopia, nistagmo, tremore, capogiro, nausea, disturbi di stomaco, disartria, stato confusionale e da ultimo atassia cerebellare. È stata inoltre segnalata iperglicemia correlata a livelli plasmatici tossici. In caso di grave intossicazione il paziente può entrare in coma, il riflesso pupillare scompare e possono subentrare ipotensione e crisi epilettiche.
Al di là di ciò si può giungere in seguito a modificazioni degenerative irreversibili del tessuto cerebellare.
La depressione respiratoria correlata al sistema nervoso centrale può causare la morte. Si stima che la dose (acuta) letale nell’adulto sia pari in media a 2-5 g di fenitoina.
Trattamento
Interruzione dell’apporto di fenitoina e controllo dei livelli plasmatici. Nonostante l’interruzione i livelli plasmatici possono ancora aumentare transitoriamente. Sono necessarie inizialmente la lavanda gastrica e la somministrazione di carbone attivo nonché il ricovero in un reparto di cure intense per preservare le funzioni vitali. L’emodialisi, la diuresi forzata e la dialisi peritoneale sono poco efficaci. Non vi sono abbastanza esperienze per quanto riguarda l’efficacia dell’emoperfusione su carbone attivo nonché della plasmaferesi completa e della trasfusione. Per questo motivo si raccomanda una terapia sotto ricovero in reparto di cure intense senza particolari procedure di disintossicazione, ma con il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche.
Proprietà/effetti
Codice ATC
N03AB02
Meccanismo d’azione
La fenitoina, il principio attivo di Phenhydan, è un antiepilettico della classe delle idantoine. Esercita un effetto stabilizzante sulle membrane neuronali del sistema nervoso centrale e periferico mediante iperpolarizzazione. La fenitoina inibisce così la diffusione dei potenziali d’azione nella corteccia cerebrale. Il potenziamento di impulsi inibitori nel cervelletto contribuisce all’effetto anticonvulsivante.
Farmacocinetica
Assorbimento
In seguito ad applicazione orale, la fenitoina viene assorbita completamente, ma solo in modo lento. Nell’ambiente acido dello stomaco, la fenitoina è praticamente insolubile, avendo come acido debole un valore di pKa pari a 8,3. L’assorbimento in seguito a somministrazione orale avviene quindi prevalentemente a livello dell’intestino tenue.
In seguito alla somministrazione di una dose orale unica, la concentrazione plasmatica di picco viene raggiunta dopo 4-5 ore (intervallo: 3-12 ore). La biodisponibilità è soggetta a forti fluttuazioni interindividuali e intraindividuali.
L’intervallo terapeutico è in genere compreso tra concentrazioni plasmatiche di 10 e 20 g/ml; concentrazioni al di sopra dei 25 g/ml possono rientrare nell’intervallo di tossicità.
Si prevede che solo dopo 5-14 giorni di somministrazione di una dose invariata (stato stazionario) si raggiungano concentrazioni plasmatiche costanti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente della fenitoina è pari a 0,5-0,8 l/kg di peso corporeo.
La frazione legata alle proteine plasmatiche, specialmente all’albumina sierica, può raggiungere il 90%; nei neonati il legame alle proteine plasmatiche è più basso. Solo una piccola frazione libera, non legata a proteine, della dose somministrata è rilevabile nel liquido cerebrospinale (9-13%) e nella saliva (9-15%). Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale non correlano né con l’aumento di concentrazione della fenitoina nel cervello né con l’effetto terapeutico nella terapia dello status epilepticus. La fenitoina libera diffonde rapidamente nei tessuti grazie alla sua buona liposolubilità e si lega probabilmente a nucleoproteine nel reticolo endoplasmatico.
La fenitoina attraversa facilmente la barriera placentare e le concentrazioni plasmatiche nella madre e nel feto sono simili. La concentrazione nel latte materno ammonta al 10-20% di quella plasmatica.
Metabolismo
Più del 95% della fenitoina è sottoposto a biotrasformazione. Il principale metabolita è la p-idrossi-difenilidantoina coniugata con acido glucuronico che è presente nel circolo enteroepatico.
Eliminazione
I metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni. Dal momento che il metabolismo della fenitoina è caratterizzato da una cinetica di saturazione, l’emivita di eliminazione dipende dal livello della concentrazione plasmatica. È pari a circa 20-60 ore; in età pediatrica è generalmente più breve; bisogna prevedere un’emivita di eliminazione più lunga nei neonati e nei prematuri, come anche in presenza di dosi tossiche.
Il 5% circa della fenitoina somministrata viene escreto in forma immutata con le urine e le feci.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Livelli bassi di albumina, ad es. in caso di digiuno, patologie epatiche e renali, ma anche in pazienti anziani e neonati, risultano in un aumento della frazione libera.
Dati preclinici
Mutagenicità
Studi di tossicità genetica hanno mostrato che la fenitoina non è risultata mutagena in vitro, né nei batteri né in cellule di mammifero. In vitro ha un effetto clastogeno, che non è però presente in vivo.
Cancerogenicità
Sono stati condotti studi a lungo termine su ratti e topi. Solo nei topi sono state osservate neoformazioni proliferative maligne e benigne a carico del sistema linfatico e anche un numero più alto di adenomi epatocellulari. Gli adenomi si sono sviluppati a concentrazioni plasmatiche rilevanti per l’uomo.
Non è nota la rilevanza di queste osservazioni per l’uomo.
Tossicità per la riproduzione
La fenitoina provoca morte embrio-fetale, ritardo nella crescita e disturbi del comportamento ed è teratogena nei ratti, nei topi e nei conigli. Gli effetti teratogeni più frequenti sono difetti cranio-facciali, tra cui labbro leporino e idrocefalo, difetti a carico dei reni, anomalie degli arti e difetti cardiovascolari. Gli effetti teratogeni della fenitoina nei roditori subentrano a dosi e livelli di esposizione simili alla dose terapeutica.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell’omologazione
36111 (Swissmedic)
Confezioni
Compresse, divisibili: confezioni da 100 B
Titolare dell’omologazione
Desitin Pharma GmbH, Liestal
Stato dell’informazione
Giugno 2024