Puri-Nethol®

Composizione

Principo attivo: 6-mercaptopurinum monohydricum.

Sostanze ausiliarie:

Lactosum monohydricum, maydis amylum, maydis amylum modificatum, magnesii stearas, acidum stearicum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 50 mg (con scanalatura).

Indicazioni/possibilità d’impiego

Puri-Nethol è indicato per il trattamento delle leucemie mieloidi e linfatiche acute in associazione con altri citostatici (terapia di induzione e di mantenimento).

Puri-Nethol può essere utilizzato anche nella leucemia mieloide cronica.

Posologia/impiego

Il trattamento con la 6-mercaptopurina deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico o di un operatore sanitario con esperienza nella gestione dei pazienti con LLA e LAP (LMA M3).

Le compresse non devono essere divise né frantumate. Puri-Nethol deve essere assunto con abbondante liquido. La 6-mercaptopurina può essere assunta con un pasto o a digiuno, tuttavia i pazienti devono essere regolari nelle modalità di assunzione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte (vedere «Interazioni»). L'assunzione di 6-mercaptopurina deve avvenire almeno 1 ora prima dell’assunzione di latte o derivati del latte o almeno 2 ore dopo tale assunzione (vedere «Farmacocinetica»).

Posologia abituale nei bambini/adolescenti e negli adulti

In generale, Puri-Nethol viene somministrato a una dose giornaliera di 2,5 mg/kg di peso corporeo o 50–75 mg/m² di superficie corporea, solitamente in una sola somministrazione.

Una posologia esatta con la compressa da 50 mg è possibile solo nei bambini con peso corporeo di 20 kg o 40 kg. In tutti gli altri casi è necessaria una fabbricazione speciale.

Nei bambini con peso superiore al 75% percentile, con la posologia calcolata in m² di superficie corporea la dose somministrata può essere troppo elevata. In tal caso la terapia deve essere monitorata attentamente (vedere «Farmacocinetica»).

La dose e la durata della terapia si orientano allo schema della terapia combinata in uso; per i dettagli consultare la letteratura.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

In questi pazienti si consiglia un monitoraggio della funzionalità renale ed epatica e in caso di disturbo funzionale è necessario ridurre la dose di Puri-Nethol (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con insufficienza renale

Una funzione renale compromessa può avere come conseguenza una più lenta eliminazione della mercaptopurina e dei suoi metaboliti e quindi un maggiore effetto cumulativo. Poiché la farmacocinetica della 6-mercaptopurina non è stata studiata nella compromissione renale, non sono possibili raccomandazioni specifiche in merito alla dose. Si consiglia di iniziare il trattamento a una dose ridotta e di incrementarla con cautela (vedere «Farmacocinetica»). È necessario monitorare con attenzione i pazienti per rilevare effetti collaterali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con compromissione epatica può manifestarsi una ridotta eliminazione della mercaptopurina. Poiché la farmacocinetica della 6-mercaptopurina non è stata studiata nella compromissione epatica, non sono possibili raccomandazioni specifiche in merito alla dose. Si consiglia di iniziare il trattamento a una dose ridotta e di incrementarla con cautela (vedere «Farmacocinetica»). È necessario monitorare con attenzione i pazienti per rilevare effetti collaterali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche e d'impiego per interazioni con altri medicamenti

Quando inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo, e la 6-mercaptopurina sono somministrati in concomitanza, è essenziale che sia somministrato solo un quarto della dose abituale di 6-mercaptopurina, in quanto queste sostanze diminuiscono la velocità di catabolismo della 6-mercaptopurina. La somministrazione concomitante di altri inibitori della xantina ossidasi, come ad esempio febuxostat, deve essere evitata (vedere «Interazioni»).

I derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) possono inibire l'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT). Pertanto può essere necessario considerare dosi più basse di 6-mercaptopurina quando questa viene somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilati (vedere «Interazioni»).

La combinazione con il metotrexato aumenta l'esposizione alla 6-mercaptopurina e di conseguenza anche il rischio di mielotossicità. Pertanto, quando la 6-mercaptopurina è somministrata in concomitanza a dosi di metotrexato > 20 mg/m², la dose di 6-mercaptopurina deve essere ridotta. Anche in combinazione con altri medicamenti mielosoppressivi, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di 6-mercaptopurina (vedere «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di ribavirina e 6-mercaptopurina non è consigliata, poiché la ribavirina può ridurre l'efficacia della 6-mercaptopurina ed aumentarne la tossicità.

In generale i pazienti con un elevato rischio di tossicità dovuto a interazioni devono essere monitorati con attenzione per rilevare eventuali effetti collaterali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche e d'impiego per polimorfismi genetici

Deficit di TPMT

I pazienti con un deficit congenito di tiopurina-S-metiltransferasi (TPMT) o scarsa attività di TPMT presentano un rischio maggiore di grave tossicità da 6-mercaptopurina a dosi convenzionali e generalmente richiedono una sostanziale riduzione della dose. Non è stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti per la carenza.

La maggior parte dei pazienti eterozigoti per la carenza di TPMT tollera le dosi consigliate di 6-mercaptopurina. Alcuni pazienti tuttavia richiedono una riduzione della dose.

I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali effetti collaterali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con variante di NUDT15

I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da 6-mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, già alle dosi convenzionali. Ciò richiede in genere una considerevole riduzione della dose. I pazienti di origine asiatica presentano un rischio particolare, dovuto alla maggiore frequenza della comparsa di questa mutazione in questa popolazione. Non è stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti eterozigoti o omozigoti per la carenza.

Prima di iniziare una terapia con 6-mercaptopurina, va valutata per i tutti i pazienti l'opportunità di eseguire test genotipici e fenotipici per la variante di NUDT15 (compresi i pazienti pediatrici), per ridurre il rischio di tossicità da 6-mercaptopurina, soprattutto nella popolazione asiatica (vedere «Farmacocinetica»).

I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali effetti collaterali (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome di Lesch-Nyhan

Evidenze limitate suggeriscono che né la 6-mercaptopurina né il suo profarmaco azatioprina sono efficaci in pazienti con deficit della ipoxantina-guanina fosforibosil transferasi (sindrome di Lesch Nyhan), una malattia congenita rara. L'uso della 6-mercaptopurina o dell'azatioprina non è pertanto raccomandato in questi pazienti.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla 6-mercaptopurina o all'azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina) o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Uso concomitante con vaccino contro la febbre gialla (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»)

Avvertenze e misure precauzionali

Puri-Nethol è un citostatico e deve essere usato esclusivamente da medici esperti nella gestione di tali sostanze.

Mielosoppressione

Il trattamento con 6-mercaptopurina causa mielosoppressione, che induce leucopenia, trombocitopenia e, meno frequentemente, anemia. Durante l'induzione della remissione occorre quindi effettuare un emocromo completo ogni giorno e monitorare accuratamente il paziente durante la terapia. Durante la terapia di mantenimento occorre effettuare un controllo regolare dell'emocromo, inclusa la conta dei trombociti. A dosi più alte o in caso di grave compromissione epatica e/o renale i test devono essere eseguiti più spesso.

Poiché le conte leucocitaria e trombocitaria possono continuare a scendere anche dopo la terapia, al primo segno di calo anomalo il trattamento deve essere interrotto immediatamente. La mielosoppressione è reversibile se Puri-Nethol viene interrotto con sufficiente tempestività.

Quando si passa ad altre forme farmaceutiche di 6-mercaptopurina si raccomanda un monitoraggio rafforzato dei parametri ematologici.

È richiesta particolare cautela quando la 6-mercaptopurina viene associata ad altri medicamenti, la cui tossicità primaria o secondaria sia la mielosoppressione. Pertanto, quando la 6-mercaptopurina viene somministrata soprattutto in associazione a metotrexato, la dose deve essere ridotta. È possibile che la dose debba essere ridotta anche quando la 6-mercaptopurina viene utilizzata in associazione ad altri medicamenti mielosoppressivi (vedere «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Deficit di TPMT

Circa lo 0,3% (1:300) dei pazienti ha poca o nessuna attività rilevabile dell’enzima tiopurina-metiltransferasi (TPMT) e circa il 10% dei pazienti ha un’attività TPMT bassa o media. Esistono pazienti con deficit congenito di TPMT, che possono essere insolitamente sensibili all'azione mielosoppressiva della 6-mercaptopurina e portati a sviluppare una depressione midollare a rapida progressione a seguito del trattamento iniziale con Puri-Nethol (vedere «Farmacocinetica/Metabolismo» e «Posologia/impiego»). Questo effetto può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di medicamenti che inibiscono il TPMT (quali ad es. l'olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina) (vedere «Interazioni»). È stata riportata anche una possibile associazione tra una ridotta attività del TPMT e l’insorgenza di leucemie secondarie e mielodisplasia negli individui ai quali è stata somministrata 6-mercaptopurina in combinazione con altri medicamenti citotossici (vedere «Effetti indesiderati»).

Sebbene alcuni laboratori offrano test per la determinazione dell'attività di TPMT, a oggi non vi sono conferme che questi test siano in grado di riconoscere tutti i pazienti potenzialmente a rischio di grave tossicità. Pertanto occorre continuare a tenere sotto stretto monitoraggio valori ematici e pazienti.

Immunosoppressione

Un’immunizzazione effettuata con vaccino vivo può causare infezione in pazienti immunocompromessi. La somministrazione concomitante del vaccino contro la febbre gialla è controindicata a causa del rischio di malattie fatali nei pazienti immunocompromessi (vedere «Controindicazioni»). L’immunizzazione con altri vaccini vivi non è raccomandata durante il trattamento con 6-mercaptopurina. In tutti i casi, i pazienti in remissione non devono ricevere vaccini vivi per almeno tre mesi dopo la conclusione del trattamento chemioterapico.

Infezioni

I pazienti trattati con 6-mercaptopurina da sola o in combinazione con altri agenti immunosoppressori, inclusi i corticosteroidi, hanno mostrato una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, compresa infezione severa o atipica e riattivazione virale. Le infezioni e le complicazioni possono essere più gravi in questi pazienti rispetto a quelli non trattati.

Prima di iniziare il trattamento deve essere tenuta in considerazione una precedente esposizione o infezione da virus varicella zoster (varicella e herpes zoster). Considerare le linee guida di trattamento locali ed eventualmente quelle per la terapia profilattica. Valutare l’opportunità di eseguire test sierologici per l’epatite B prima di iniziare il trattamento. Nel caso di un test sierologico positivo, considerare le linee guida locali, comprese quelle per la terapia profilattica. Nei pazienti che ricevono 6-mercaptopurina per il trattamento di una LLA sono stati segnalati casi di sepsi neutropenica.

Interazioni

Inibitori della xantina ossidasi

Pazienti in trattamento con inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo, e la 6-mercaptopurina devono assumere solo un quarto della dose abituale di 6-mercaptopurina, in quanto queste sostanze diminuiscono la velocità di catabolismo della 6-mercaptopurina (vedere «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

La somministrazione concomitante di ribavirina e 6-mercaptopurina non è consigliata. La ribavirina può ridurre l’efficacia ed aumentare la tossicità di 6-mercaptopurina (vedere «Interazioni»).

Compromissione epatica ed epatotossicità

La 6-mercaptopurina è epatotossica sia nell'uomo che nell'animale. Pertanto è richiesta particolare cautela nella somministrazione di 6-mercaptopurina a pazienti con disturbi della funzionalità epatica. Per questi pazienti si deve prendere in considerazione una riduzione della dose ed eseguire un attento monitoraggio, comprensivo di un accurato controllo dell'emocromo (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

I reperti istologici nell'uomo hanno mostrato necrosi epatica e colestasi. L'incidenza di fenomeni tossici a carico del fegato è molto variabile e può verificarsi a qualsiasi dose, ma più frequentemente quando si supera la dose giornaliera raccomandata di 2,5 mg/kg di peso corporeo o di 75 mg/m² di superficie corporea. I livelli di gamma-glutamil-transferasi (GGT) nel plasma possono essere particolarmente indicativi per la sospensione del medicamento dovuta a epatotossicità. Con il monitoraggio dei valori epatici è possibile una sua individuazione tempestiva. L'epatotossicità è generalmente reversibile se la 6-mercaptopurina viene interrotta con sufficiente tempestività. Si sono tuttavia verificati casi di danno epatico con esito letale. Durante il trattamento i livelli epatici devono essere determinati settimanalmente. Nei pazienti con preesistenti danni epatici o trattati con un'altra terapia potenzialmente epatotossica può essere indicato un monitoraggio più frequente della funzionalità epatica. Occorre avvisare il paziente che alla comparsa di ittero deve interrompere immediatamente la terapia e consultare il medico.

Compromissione renale e nefrotossicità

Una funzionalità renale ridotta può determinare un’eliminazione più lenta della mercaptopurina e dei suoi metaboliti. Pertanto, è richiesta cautela nella somministrazione di 6-mercaptopurina a pazienti con disturbi della funzionalità renale. Per questi pazienti si deve prendere in considerazione una riduzione della dose ed eseguire un attento monitoraggio, comprensivo di un accurato controllo dell'emocromo (vedere «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Sindrome da lisi tumorale

Durante la terapia di induzione con rapida lisi cellulare si devono controllare i livelli di acido urico nel sangue e nell'urina, poiché può insorgere iperuricemia e/o iperuricosuria, col rischio di nefropatia da acido urico (vedere sopra allopurinolo e «Interazioni/Allopurinolo»).

Ipersensibilità

Ai pazienti, per i quali si sospetta una pregressa reazione di ipersensibilità alla 6-mercaptopurina, si raccomanda di non utilizzare il suo profarmaco azatioprina, a meno che l'ipersensibilità del paziente alla 6-mercaptopurina non sia stata confermata da test allergologici e i test abbiamo dato esito negativo per l'azatioprina. Poiché l'azatioprina è un profarmaco della 6-mercaptopurina, i pazienti con un'anamnesi di ipersensibilità all'azatioprina devono essere controllati per l'ipersensibilità alla 6-mercaptopurina prima di iniziare il trattamento.

Gravidanza

In associazione a una terapia con mercaptopurina o azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina) è stata occasionalmente riferita colestasi gravidica (vedere «Gravidanza, allattamento»). In presenza di prurito con aumento degli acidi biliari nel siero materno nel secondo trimestre della gravidanza occorre prendere in considerazione il monitoraggio della 6-metil-mercaptopurina (6-MMP), per consentire una diagnosi precoce e ridurre al minimo gli effetti sul feto. Quando la colestasi si manifesta in gravidanza, ogni caso deve essere valutato singolarmente tenendo in considerazione il profilo rischio-beneficio del preparato (possibile sospensione/riduzione della dose). In pazienti in terapia con azatioprina è stato segnalato un decesso del feto correlato alla colestasi durante la gravidanza.

Mutagenicità e cancerogenicità (vedere anche «Effetti indesiderati»)

In pazienti trattati con immunosoppressori, inclusa la mercaptopurina, sussiste un aumentato rischio di insorgenza di malattie linfoproliferative e di altre patologie maligne, in particolare tumori cutanei (melanomi e altri), sarcomi (sarcoma di Kaposi e altri) nonché carcinomi in situ della cervice uterina. L'aumentato rischio appare correlare con il grado e la durata dell'immunosoppressione. È stato segnalato che un'interruzione dell'immunosoppressione determina in alcuni casi una regressione parziale della patologia linfoproliferativa.

Di conseguenza, si raccomanda cautela nella somministrazione di uno schema terapeutico che preveda molteplici immunosoppressori (comprese le tiopurine), poiché potrebbe causare patologie linfoproliferative, alcune anche con esito fatale. La somministrazione concomitante di una combinazione di diversi immunosoppressori aumenta il rischio di patologie linfoproliferative da virus di Epstein-Barr (EBV).

In 2 pazienti trattati con mercaptopurina in associazione con altri medicamenti per patologie non neoplastiche è insorta una leucemia non linfatica acuta. È noto il caso di un paziente con pioderma gangrenoso che dopo un trattamento con mercaptopurina ha sviluppato una leucemia non linfatica acuta. Non è chiaro se la leucemia fosse inquadrabile nel decorso naturale della malattia del paziente o se la mercaptopurina abbia giocato un ruolo causale nella sua insorgenza.

Un paziente affetto da morbo di Hodgkin, trattato con la mercaptopurina e con numerosi altri medicamenti citotossici, ha sviluppato una leucemia mieloide acuta. Una paziente affetta da miastenia gravis ha sviluppato una leucemia mieloide cronica a distanza di 12,5 anni dalla terapia con mercaptopurina (vedere «Dati preclinici»).

In pazienti con malattie intestinali infiammatorie (IBD) (indicazione off-label) trattati con 6-mercaptopurina in associazione con anticorpi anti-TNF sono stati riferiti casi di linfomi epatosplenici a cellule T (vedere «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda che uomini e donne utilizzino contraccettivi fino alla fine della rispettiva esposizione sistemica e per un periodo risp. di tre e sei mesi dopo (vedere rubrica «Gravidanza, allattamento»).

Esposizione UV

I pazienti trattati con 6-mercaptopurina sono più sensibili al sole. Deve essere limitata l’esposizione alla luce del sole e ai raggi UV e si deve raccomandare ai pazienti di usare vestiti di protezione e crema solare con un alto fattore di protezione.

Occorre avvertire i pazienti che devono evitare un'eccessiva esposizione alla luce solare o ai raggi UV. La pelle deve essere esaminata a intervalli regolari.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Gli analoghi della purina (azatioprina e mercaptopurina) possono interferire con il metabolismo della niacina, il che può potenzialmente causare carenza di acido nicotinico (pellagra). Alcuni casi di pellagra sono stati segnalati durante l’utilizzo di analoghi della purina, in particolare in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali. La diagnosi di pellagra deve essere presa in considerazione nei pazienti con eruzione cutanea pigmentata localizzata (dermatite), gastroenterite o deficit neurologici, tra cui un deterioramento cognitivo. Va avviato un trattamento adeguato con preparati a base di niacina/nicotinamide.

Sindrome da attivazione dei macrofagi

La sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) è una nota patologia potenzialmente fatale che può insorgere in pazienti affetti da malattie autoimmuni, in particolare in pazienti affetti da una malattia intestinale infiammatoria (la mercaptopurina non è indicata per il trattamento di pazienti con malattie intestinali infiammatorie). È possibile che l'uso della mercaptopurina aumenti la suscettibilità all'insorgenza di questa malattia. Alla comparsa di MAS o in caso di sospetta MAS, l'accertamento e il trattamento devono essere il più rapidi possibile e occorre interrompere il trattamento con mercaptopurina. I medici devono prestare attenzione a eventuali sintomi di infezioni da patogeni come EBV e citomegalovirus (CMV), poiché sono fattori scatenanti noti di MAS.

Bambini e adolescenti

Nei bambini affetti da LLA trattati con 6-mercaptopurina, sono stati segnalati casi di ipoglicemia sintomatica (vedere «Effetti indesiderati»). La maggior parte dei casi segnalati si è manifestata in bambini con meno di 6 anni e con un basso indice di massa corporea.

Pazienti con variante di NUDT15

I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicità severa da tiopurina, come leucopenia precoce e alopecia, già alle dosi convenzionali della terapia con tiopurina. Ciò richiede in genere una considerevole riduzione della dose. I pazienti originari dell'Asia presentano un rischio particolare a causa della maggiore frequenza con cui la mutazione si presenta in questa popolazione. La dose iniziale ottimale per pazienti omozigoti o eterozigoti per la carenza non è stata valutata.

Prima di iniziare una terapia con tiopurina, va valutata l'opportunità di eseguire in tutti i pazienti test genotipici e fenotipici per le varianti di NUDT15 (compresi i pazienti pediatrici), per ridurre il rischio di leucopenia e alopecia gravi da tiopurina, soprattutto nella popolazione asiatica (vedere «Farmacocinetica»).

Anticoagulanti

È stata riportata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo, quando somministrati in concomitanza con 6-mercaptopurina; pertanto potrebbero essere necessarie dosi di anticoagulante più elevate (vedere «Interazioni»). In questi casi si raccomanda un monitoraggio rafforzato dell'INR (International Normalized Ratio, rapporto internazionale normalizzato).

Sostanze ausiliarie

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Resistenza crociata

Generalmente esiste una resistenza crociata tra la 6-mercaptopurina e la 6-tioguanina.

Interazioni

Le vaccinazioni con vaccini vivi non sono consigliate in persone con sistema immunitario compromesso (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione di 6-mercaptopurina con cibo può diminuire lievemente l'esposizione sistemica. La 6-mercaptopurina può essere assunta con un pasto o a digiuno, tuttavia i pazienti devono essere regolari nelle modalità di assunzione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte in quanto questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina e può pertanto determinare una riduzione della concentrazione di mercaptopurina nel plasma.

Le vaccinazioni eseguite durante una terapia con Puri-Nethol possono non essere efficaci a causa dell'immunosoppressione. L'intervallo che intercorre tra l'interruzione della chemioterapia e il ripristino della capacità del paziente di rispondere ai vaccini dipende dall'intensità e dal tipo dei medicamenti utilizzati per l'immunosoppressione, dalla patologia sottostante e da altri fattori.

Effetti sulla 6-mercaptopurina di medicamenti somministrati in concomitanza

Infliximab

Sono state osservate interazioni tra azatioprina, un profarmaco della 6-mercaptopurina, e infliximab. In pazienti che avevano ricevuto azatioprina, è comparso un aumento transitorio dei livelli di 6-TGN (6-tioguanina-nucleotide, un metabolita attivo dell’azatioprina) e una diminuzione della conta media dei leucociti nelle prime settimane dopo l’infusione di infliximab; dopo 3 mesi, i valori sono tornati ai livelli precedenti.

Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantino-ossidasi

L'attività della xantino-ossidasi è inibita dall'allopurinolo, dall'oxipurinolo e dal tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell'acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo. Quando l'allopurinolo, l'oxipurinolo e/o il tiopurinolo sono somministrati in associazione con la 6-mercaptopurina, la dose di quest'ultima deve essere ridotta al 25% della dose abituale (vedere «Posologia/impiego»).

Altri inibitori della xantino-ossidasi quali ad es. febuxostat possono rallentare il metabolismo della 6-mercaptopurina. La somministrazione concomitante non è raccomandata in quanto i dati a disposizione sono insufficienti per determinare un’adeguata riduzione della dose.

Aminosalicilati

Vi sono evidenze in vitro e in vivo che derivati aminosalicilici (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima tiopurina-metiltransferasi (TPMT). Pertanto, può essere necessario considerare dosi più basse di 6-mercaptopurina, quando somministrata in concomitanza con derivati aminosalicilici (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ribavirina

La ribavirina inibisce l’enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), portando a una più bassa produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. È stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di un profarmaco della 6-mercaptopurina e ribavirina; pertanto la somministrazione concomitante di ribavirina e 6-mercaptopurina non è consigliata (vedere «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica, Metabolismo»).

Medicamenti mielosoppressivi

Si deve usare cautela quando la 6-mercaptopurina è utilizzata in combinazione con altri medicamenti mielosoppressivi; può essere necessaria la riduzione della dose in base al monitoraggio ematologico (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Metotrexato

Il metotrexato (20 mg/m² per via orale) ha aumentato l’esposizione alla mercaptopurina (area sotto la curva, AUC) di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m² per via endovenosa) ha aumentato la AUC della mercaptopurina rispettivamente del 69% e del 93%. Nella somministrazione concomitante con metotrexato a dosi elevate, la dose di mercaptopurina deve essere eventualmente aggiustata.

Con l'assunzione di salicilati, sulfonamidici e sedativi (come ad es. benzodiazepine e analoghi della benzodiazepina) è stata osservata una mielosoppressione ritardata.

Effetti della 6-mercaptopurina su altri medicamenti

Anticoagulanti

È stata riportata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e acenocumarolo quando somministrati in concomitanza con la 6-mercaptopurina; pertanto potrebbero essere necessarie dosi più alte dell'anticoagulante. Si raccomanda di eseguire test di coagulazione ad intervalli più ravvicinati quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza a 6-mercaptopurina.

Antiepilettici

Gli agenti citotossici possono ridurre l’assorbimento intestinale di fenitoina. Si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli sierici di fenitoina. È possibile anche un’alterazione dei livelli di altri medicamenti antiepilettici. I livelli sierici di antiepilettici devono essere attentamente monitorati durante la terapia con 6-mercaptopurina, provvedendo agli aggiustamenti della dose eventualmente necessari.

Gravidanza, allattamento

Donne in età fertile / Contraccezione maschile e femminile

Come per tutti i trattamenti citotossici, i pazienti di sesso maschile e femminile che ricevono 6-mercaptopurina devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci e affidabili durante il trattamento e per un periodo risp. di tre e sei mesi dopo la fine del trattamento.

Ai pazienti di sesso maschile e femminile che desiderano avere un figlio dopo il trattamento con 6-mercaptopurina, si raccomanda di chiedere consiglio sulla crioconservazione dello sperma e/o di sottoporsi a consulenza genetica.

Gravidanza

Studi sperimentali sugli animali hanno evidenziato diversi gradi di malformazioni o teratogenicità (vedere «Dati preclinici»). È stato osservato un passaggio della 6-mercaptopurina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto.

Durante un trattamento con mercaptopurina le donne devono evitare una gravidanza.

Sono stati riferiti aborti spontanei e nascite premature in seguito a esposizione materna. Sono state riportate anche anomalie congenite a seguito del trattamento della madre con mercaptopurina in associazione con altre chemioterapie. Sono stati riportati aborti spontanei e anomalie congenite anche a seguito di esposizione paterna.

La decisione di un'eventuale interruzione della gravidanza o di una sospensione del trattamento deve essere presa in ogni singolo caso dopo accurata valutazione del beneficio per la madre in terapia e del rischio per il nascituro.

In associazione a una terapia con azatioprina (profarmaco della 6-mercaptopurina) è stata occasionalmente riferita colestasi gravidica. Se viene confermata una colestasi gravidica, va eseguita un’attenta valutazione del beneficio per la madre e degli effetti sul feto.

Allattamento

La 6-mercaptopurina è stata identificata nel latte materno di donne in trattamento con azatioprina; pertanto, le donne che assumono mercaptopurina non devono allattare al seno.

Fertilità

Non si conosce l'effetto che la terapia a base di 6-mercaptopurina esercita sulla fertilità nell'uomo, ma sono stati riportati casi di successo di paternità/maternità dopo trattamento durante l'infanzia o l'adolescenza.

Un’oligospermia transitoria è stata riportata a seguito dell'esposizione a 6-mercaptopurina.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non esistono dati sui possibili effetti della 6-mercaptopurina sulla capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine. È tuttavia richiesta cautela a causa di effetti indesiderati come nausea e vomito.

Effetti indesiderati

Il principale effetto indesiderato del trattamento con 6-mercaptopurina è la mielosoppressione che si manifesta principalmente come leucopenia e trombocitopenia.

Gli effetti indesiderati che possono insorgere durante l'utilizzo di Puri-Nethol sono classificati come molto comune (≥1/10); comune (<1/10, ≥1/100); non comune (<1/100, ≥1/1'000); raro (<1/1’000, ≥1/10'000); molto raro (<1/10'000) e frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

«Esperienza post-marketing»: i dati provenienti dall'esperienza post-marketing descrivono gli effetti indesiderati segnalati spontaneamente in tutto il mondo, descritti in letteratura e segnalati dalle autorità competenti. Tali effetti sono contrassegnati con (*) nel seguente elenco.

Neoplasie

Raro: neoplasie, fra cui patologie linfoproliferative, tumori della pelle (melanomi e altri), sarcomi (di Kaposi e altri) e tumore della cervice uterina in situ.

Molto raro: leucemia secondaria e mielodisplasia; linfoma epatosplenico a cellule T.

Infezioni

Polmonite, herpes zoster.

Non comune: infezioni batteriche e virali, infezioni associate a neutropenia.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: mielosoppressione; leucopenia, granulocitopenia di grado 3, trombocitopenia, diatesi emorragica.

Comune: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità con artralgia, eruzione cutanea, febbre da medicamenti.

Raro: reazioni di ipersensibilità con edema del volto, sindrome da attivazione dei macrofagi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: anoressia.

Non nota: ipoglicemia (nei bambini e negli adolescenti), pellagra (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, pancreatite (nel caso di un'indicazione non omologata).

Raro: stomatite di grado 3, pancreatite (nelle indicazioni omologate).

Molto raro: ulcere intestinali.

Non nota: *stomatite, cheilite.

Patologie epatobiliari

Comune: colestasi, tossicità epatica.

Raro: necrosi epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: perdita di capelli.

Non nota: fotosensibilità, eritema nodoso

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Molto raro: oligospermia transitoria.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

*Non nota: infiammazione delle mucose.

Esami diagnostici

Non nota: riduzione dei fattori della coagulazione

Descrizione di effetti collaterali selezionati

Patologie epatobiliari

La 6-mercaptopurina è epatotossica (necrosi epatica e colestasi). L'incidenza di fenomeni tossici a carico del fegato è molto variabile e può verificarsi a qualsiasi dose, ma più frequentemente quando si supera la dose giornaliera raccomandata di 2,5 mg/kg di peso corporeo o di 75 mg/m² di superficie corporea. Il monitoraggio tramite test della funzionalità epatica, compresa la gamma-glutamil-transferasi (GGT), consente un’individuazione precoce dell’epatotossicità, che è comunque reversibile se la terapia con 6-mercaptopurina viene interrotta con sufficiente tempestività. Si sono tuttavia verificati casi di danno epatico con esito letale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Effetti gastrointestinali, inclusi nausea, vomito, diarrea e anoressia, possono essere possibili sintomi precoci di un sovradosaggio. La 6-mercaptopurina ha effetti tossici soprattutto sul midollo osseo e provoca mielosoppressione, che risulta potenziata in caso di sovradosaggio cronico. Possono insorgere anche disturbi della funzionalità epatica e gastroenterite. Il rischio di sovradosaggio è maggiore in caso di assunzione concomitante di allopurinolo (vedere «Interazioni»).

Poiché non sono noti antidoti, è necessario effettuare monitoraggi frequenti dell'emocromo e, se necessario, avviare misure di supporto, incluse eventualmente trasfusioni ematiche.

Proprietà/effetti

Codice ATC: L01BB02

Meccanismo d’azione

La 6-mercaptopurina è un analogo sulfidrilico delle basi puriniche adenina e ipoxantina ed agisce come un antimetabolita citotossico.

La 6-mercaptopurina è un profarmaco inattivo che agisce come antagonista della purina, ma per dar luogo a citotossicità richiede l'uptake cellulare e l'anabolismo intracellulare ai nucleotidi della tioguanina (TGN). I nucleotidi della tioguanina e altri metaboliti (ad es. 6-metil-mercaptopurina-ribonucleotidi) inibiscono la sintesi della purina e la conversione a nucleotidi della purina. I TGN sono anche incorporati negli acidi nucleici e questo contribuisce agli effetti citotossici del medicamento.

Farmacodinamica

L'effetto citotossico della 6-mercaptopurina può essere correlato ai livelli negli eritrociti dei nucleotidi della tioguanina derivati dalla 6-mercaptopurina, ma non alla concentrazione plasmatica della 6-mercaptopurina.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della 6-mercaptopurina è stata studiata nei pazienti pediatrici.

Assorbimento

La biodisponibilità della 6-mercaptopurina somministrata per via orale presenta una considerevole variabilità interindividuale. Dopo somministrazione di una dose di 75 mg/m² di superficie corporea a 7 pazienti pediatrici (bambini e adolescenti), la biodisponibilità è stata in media pari al 16% della dose somministrata, con una variabilità compresa tra il 5 e il 37%.

A seguito di somministrazione orale di 75 mg/m² di 6-mercaptopurina a 14 pazienti adolescenti con leucemia linfoblastica acuta, la media della C_max è stata di 0,89 μM, con un range di 0,29-1,82 μM e la T_max è stata di 2,2 ore con un range di 0,5-4 ore.

La biodisponibilità relativa media di 6-mercaptopurina è stata circa del 26% inferiore a seguito dell’assunzione con un pasto in confronto all’assunzione a seguito di una notte di digiuno. La 6-mercaptopurina non è stabile nel latte a causa della presenza di xantina ossidasi (30% di degradazione entro 30 minuti) (vedere «Posologia/impiego»).

Distribuzione

Il legame con le proteine è del 19%, ma viene raggiunto soltanto a concentrazioni elevate di 6-mercaptopurina dopo somministrazione e.v. Il volume di distribuzione è di 0,9 l/kg. Il passaggio della 6-mercaptopurina nel liquido cerebrospinale è minimo.

La concentrazione di 6-mercaptopurina nel liquido cefalorachidiano (CSF) è bassa o trascurabile dopo somministrazione endovenosa o orale (CSF: tasso plasmatico da 0,05 a 0,27). La concentrazione nel CSF è più elevata dopo somministrazione intratecale.

Metabolismo

La 6-mercaptopurina è estensivamente metabolizzata, da molte vie con molti passaggi, a metaboliti attivi e inattivi. A causa del metabolismo complesso, l’inibizione di un unico enzima non spiega tutti i casi di mancanza di efficacia e/o di mielosoppressione pronunciata. Gli enzimi predominanti responsabili del metabolismo della 6-mercaptopurina o dei suoi metaboliti sono: l’enzima polimorfo tiopurina S-metiltransferasi (TPMT), xantina ossidasi, inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH) e ipoxantina guanina fosforibosiltransferasi (HPRT). Ulteriori enzimi coinvolti nella formazione di metaboliti attivi e inattivi sono: guanosina monofosfato sintetasi (GMPS, che forma TGN) e inosina trifosfato pirofosfatasi (ITPasi). Vi sono anche numerosi metaboliti inattivi formati attraverso altre vie.

Vi è evidenza che i polimorfismi dei geni che codificano i differenti sistemi enzimatici coinvolti nel metabolismo della 6-mercaptopurina possono predire gli effetti indesiderati di una terapia con 6-mercaptopurina. Per esempio individui con deficit di TPMT sviluppano concentrazioni citotossiche molto elevate di nucleotidi della tioguanina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eliminazione

In uno studio con 22 pazienti adulti, la clearance media totale di 6-mercaptopurina e l’emivita dopo infusione e.v. sono state rispettivamente di 864 ml/min/m² e 0,9 ore. La clearance renale totale riportata in 16 di questi pazienti è stata di 191 ml/min/m². Solo il 20% circa della dose è stato escreto nelle urine come farmaco immodificato dopo somministrazione e.v. In uno studio su 7 pazienti pediatrici la clearance di 6-mercaptopurina e l’emivita dopo infusione sono state rispettivamente di 719 (+/- 610) ml/min/m² e 0,9 (+/- 0,3) ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici negli anziani (vedere «Posologia/impiego»).

Compromissione renale

Studi con un profarmaco della 6-mercaptopurina non hanno mostrato alcuna differenza nella farmacocinetica di 6-mercaptopurina nei pazienti uremici in confronto ai pazienti sottoposti a trapianto renale. Poco è noto riguardo ai metaboliti attivi di 6-mercaptopurina nella compromissione renale (vedere «Posologia/impiego»).

La 6-mercaptopurina e/o i suoi metaboliti sono eliminati dall’emodialisi, con circa il 45% dei metaboliti radioattivi eliminati durante una dialisi di 8 ore.

Compromissione epatica

Uno studio con un profarmaco della 6-mercaptopurina è stato condotto in tre gruppi di pazienti trapiantati renali: pazienti senza malattia epatica, pazienti con danno epatico (ma non cirrosi) e pazienti con danno epatico e cirrosi. Lo studio ha dimostrato che l’esposizione a 6-mercaptopurina è stata 1,6 volte più alta nei pazienti con danno epatico (ma non cirrosi) e 6 volte più alta nei pazienti con danno epatico e cirrosi, in confronto ai pazienti senza danno epatico (vedere «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Mutagenicità e cancerogenicità

Come altri antimetaboliti, Puri-Nethol ha un'azione mutagenica nell'essere umano. Sono stati riferiti danni cromosomici nel topo e nel ratto, nonché nell'essere umano.

Poiché la 6-mercaptopurina agisce sull'acido deossiribonucleico (DNA) cellulare, il preparato deve essere considerato potenzialmente cancerogeno. Dopo la terapia con 6-mercaptopurina sono stati riferiti casi di leucemia mieloide acuta.

Tossicità per la riproduzione

Per la 6-mercaptopurina, in ratti, topi, criceti e conigli sono stati osservati effetti letali sull'embrione e teratogenicità con la somministrazione di dosi non tossiche alla madre. L'embriotossicità è dipendente dalla dose.

Altre indicazioni

Durante la manipolazione occorre possibilmente usare guanti monouso o lavarsi le mani immediatamente dopo il contatto con le compresse. Occorre prestare attenzione a non inspirare eventuali particelle di compressa (per es. se una compressa è danneggiata) e a evitare il contatto con la pelle o le mucose. In caso di contatto con la pelle lavare l'area interessata con acqua e sapone, in caso di contatto con gli occhi sciacquarli con acqua.

Stabilità

Il preparato non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce e dall'umidità.

Numero dell’omologazione

21713 (Swissmedic).

Confezioni

Compresse da 50 mg: 25. (A)

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stato dell’informazione

Dicembre 2025

DOC-23-03-2026