Dexamethason Zentiva^®

Helvepharm AG

Composizione

Principi attivi

Dexamethasoni natrii phosphas.

Sostanze ausiliarie

Disodio edetato, sodio citrato diidrato, sodio idrossido (E 524; regolazione del pH), glicerolo (E 422), sodio metabisolfito (E 223) 1 mg, alcol benzilico 10,5 mg, acqua per preparazioni iniettabili quanto basta alla soluzione per 1 ml.

Ogni fiala da 5 mg/ml contiene una quantità massima di sodio pari a 1,1 mg.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile: fiale da 5 mg/ml (equivalente a 3,8 mg di desametasone).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Iniezione endovenosa

Questa forma deve essere utilizzata esclusivamente in quadri acuti potenzialmente letali, come:

·shock dopo traumi gravi (per pazienti in terapia sostitutiva),

·stato asmatico;

·shock anafilattico (dopo iniezione di [nor]adrenalina);

·imprevisti contestuali a emotrasfusioni;

·infarto miocardico.

Dexamethason Zentiva trova impiego per il trattamento della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) in adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo pari o superiore a 40 kg) nei quali sia necessaria una supplementazione di ossigeno.

Iniezione intramuscolare e sottocutanea

Si ricorre a questa forma in quadri acuti, ma non potenzialmente letali, nei quali il medico vuole essere certo della quantità di corticosteroidi somministrati al paziente. Chiaramente è indicata anche in tutti i casi in cui non sia possibile la somministrazione orale, ad esempio in caso di perdita di coscienza, disturbi gastrointestinali o durante un'anestesia.

Indicazioni principali

Terapia sostitutiva (oltre alla somministrazione di un mineralcorticoide in caso di insufficienza corticosurrenalica primaria o secondaria e sindrome adrenogenitale), malattie reumatiche acute, asma bronchiale, agranulocitosi grave, tiroidite, lupus eritematoso, pemfigo, dermatite acuta, dermatomiosite, malattie ematologiche acute, profilassi e terapia del vomito indotto da citostatici.

Iniezione intrarticolare

In tutte le piccole e grandi articolazioni, eccetto le articolazioni intervertebrali: artrosi, idrartrosi, artriti infiammatorie.

Iniezione periarticolare

Periartrite omeroscapolare, epicondilite omerale, tendovaginite.

Infiltrazione dell'area lesa

Reumatismi dei tessuti molli, stiramenti tendinei e muscolari, cheloidi, contrattura di Dupuytren, clavi, gangli.

Posologia/Impiego

Dexamethason Zentiva può essere iniettato per via endovenosa, intramuscolare, sottocutanea o locale oppure somministrato con infiltrazione nell'area lesa.

Nel caso in cui Dexamethason Zentiva debba sostituire una terapia a base di un altro glucocorticoide, devono essere considerate le dosi di equivalenza (cfr. «Proprietà/effetti»).

Iniezione endovenosa

L'iniezione endovenosa deve essere eseguita lentamente nell'arco di 4–5 minuti per 1 ml.

Posologia: la dose che normalmente si somministra in emergenza è 4–20 mg, a seconda della gravità del quadro patologico. Questa dose può essere ripetuta fino all'ottenimento di una risposta adeguata da parte del paziente.

La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e dalle esigenze individuali del paziente.

Trattamento di COVID-19

Il trattamento di COVID-19 previsto per adulti e adolescenti è 6 mg per via endovenosa una volta al giorno per un periodo massimo di 10 giorni.

Iniezione intramuscolare e sottocutanea

4–8 mg al giorno.

Iniezione intrarticolare

Grandi articolazioni: 4–6 mg.

Piccole articolazioni: 0,8–2 mg.

Generalmente basta una sola iniezione.

Iniezione periarticolare

2–4 mg. Se necessario, ripetere l'iniezione.

Infiltrazione dell'area lesa

1–4 mg.

Le iniezioni intrarticolari e periarticolari devono essere effettuate in condizioni di rigorosa asepsi (v. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Per i pazienti di età inferiore a 18 anni sono disponibili solo dati limitati.

Nei neonati e nei bambini sono generalmente sufficienti dosi inferiori a quelle sopra indicate, ma il dosaggio deve essere adeguato alla gravità della malattia piuttosto che all'età, al peso o all'altezza.

Pazienti anziani

In caso di terapia a breve termine, non serve adeguare la dose.

La terapia corticosteroidea a lunga durata aumenta il rischio di osteoporosi nei pazienti anziani e va di conseguenza impiegata con cautela.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

In caso di terapia a breve termine, non serve adeguare la dose.

In caso di insufficienza epatica grave, la terapia a base di corticosteroidi per periodi prolungati può indurre un rallentamento del metabolismo steroideo, rendendo necessario un adeguamento della dose.

Controindicazioni

·Uso sistemico:

·ulcere gastriche e intestinali,

·infezioni micotiche sistemiche,

·alcune infezioni virali, come varicella, herpes genitale, herpes della cornea;

·glaucoma.

·Uso locale:

·infezioni nel sito di iniezione, ad es. artrite infettiva da gonorrea o tubercolosi, batteriemia o infezioni micotiche sistemiche;

·instabilità articolare.

·Tutti i modi di somministrazione:

·asma bronchiale,

·Uso nei neonati e nei bambini prematuri (cfr. «Effetti indesiderati»),

·Ipersensibilità a medicamenti, generi alimentari o stimolanti contenenti solfiti,

·Ipersensibilità al desametasone,

In generale, tuttavia, non esistono controindicazioni all'uso in pazienti affetti da condizioni in cui la somministrazione di glucocorticoidi può essere salvavita.

Dexamethason Zentiva non deve essere somministrato per via intratecale o epidurale a causa del contenuto di alcol benzilico.

Avvertenze e misure precauzionali

Le possibili complicanze della terapia corticosteroidea dipendono dal livello di dosaggio e dalla durata del trattamento. Di conseguenza, per ciascun paziente la dose e la durata della terapia devono essere valutate in base al rapporto rischio/beneficio individuale.

Reazioni di ipersensibilità

In rari casi, dopo l'assunzione di corticosteroidi, possono insorgere reazioni allergiche come reazioni cutanee, angioedema o reazioni anafilattiche/anafilattoidi. In particolare, dopo la somministrazione di glucocorticoidi per via parenterale sono stati segnalati edema della glottide e broncospasmo, specialmente nei pazienti con anamnesi di allergie. Pertanto, soprattutto nei pazienti con note allergie a medicamenti, devono essere adottate opportune precauzioni prima dell'uso. In caso di grave reazione di ipersensibilità, il paziente dovrà essere gestito in terapia intensiva (iniezione e.v. lenta con 0,1–0,5 mg di adrenalina, ventilazione meccanica).

Effetti immunosoppressori/aumento della sensibilità alle infezioni

I corticosteroidi possono mascherare i sintomi di un'infezione oppure attivare infezioni latenti; inoltre, nel corso del periodo di trattamento con corticosteroidi, possono insorgere infezioni de novo. In caso di malattie infettive gravi, serve una protezione antibiotica o chemioterapica adeguata.

Se i corticosteroidi vengono utilizzati in presenza di una tubercolosi latente o reattività alla tubercolina, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione, perché l'infezione può riattivarsi. Se in questi pazienti la terapia corticosteroidea è a lungo termine, deve essere predisposta una profilassi tubercolostatica.

I casi di varicella con esordio durante un trattamento con corticosteroidi sistemici possono evolvere a forma grave e, specialmente nei bambini, avere esiti fatali. Richiedono un trattamento immediato, ad es. con aciclovir per via endovenosa. Nei pazienti a rischio, è indicata la profilassi con aciclovir o un'immunoprofilassi passiva con immunoglobulina anti-Varicella-zoster.

L'uso di corticosteroidi per via intrarticolare aumenta il rischio di infezioni articolari. Per evitare l'insorgere di un'infezione, è essenziale operare in condizioni di asepsi. Evitare iniezioni locali nelle articolazioni già infette. Un aumento significativo del dolore associato a gonfiore locale, una crescente limitazione della mobilità articolare, la presenza di ipertermia e malessere generale sono indicativi di artrite settica.

La somministrazione concomitante di Dexamethason Zentiva con forti inibitori del CYP3A4 deve essere evitata perché potrebbe aumentare la tossicità dei corticosteroidi (cfr. «Interazioni»). In trattamento concomitante con cobicistat, il principio attivo impiegato nella terapia contro le infezioni da HIV nonché forte inibitore del CYP3A e inibitore di diverse proteine di trasporto, e corticosteroidi è stato segnalato un aumento della tossicità degli steroidi fino a casi di sindrome di Cushing. Se Dexamethason Zentiva viene utilizzato in concomitanza con cobicistat, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione per eventuali effetti indesiderati degli steroidi. Va considerata la scelta di uno steroide alternativo con metabolismo indipendente dal CYP3A.

Somministrazione di vaccini

Per la somministrazione di vaccini in pazienti trattati con glucocorticoidi, è necessario consultare le linee guida in vigore in materia.

Vaccini vivi: nei pazienti trattati con dosaggi immunosoppressori di desametasone, i vaccini vivi possono essere somministrati non prima di un mese dall'interruzione della terapia corticosteroidea.

L'impiego locale di desametasone (anche con iniezione intrarticolare) consente la somministrazione di vaccini vivi, salvo in presenza di altre controindicazioni.

Vaccini attenuati o inattivati: nei pazienti trattati con dosaggi immunosoppressori di glucocorticoidi (in caso di desametasone ≥3 mg/die in pazienti con peso corporeo >10 kg o 0,3 mg/kg, se usati per più di 2 settimane), i vaccini attenuati o inattivati non devono essere somministrati fino a riduzione della dose o alla completa e definitiva interruzione della terapia.

Dopo la somministrazione di un vaccino attenuato o inattivato, si consiglia l'instaurazione di una terapia non strettamente necessaria con desametasone non prima di 2 settimane.

La somministrazione di vaccini attenuati o inattivati è possibile senza restrizioni a dosaggi non immunosoppressori e con terapia glucocorticoidea locale (ivi comprese iniezioni di desametasone intrarticolari).

Effetti endocrini

Dosi farmacologiche di corticosteroidi somministrate per un periodo di tempo prolungato possono determinare l'instaurarsi di una soppressione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (insufficienza corticosurrenalica secondaria). L'entità e la durata dell'insufficienza corticosurrenalica variano da paziente a paziente, in base alla dose, alla frequenza e all'ora della somministrazione nonché alla durata della terapia corticosteroidea. Questo effetto può essere attenuato alternando le terapie.

In caso di disturbi inconsueti (ad es. malattia grave, interventi di chirurgia maggiore, traumi gravi, ecc.) nei pazienti in terapia corticosteroidea a lungo termine, la dose di corticosteroidi ad azione rapida deve essere aumentata a breve termine prima, durante e dopo l'evento.

L'interruzione improvvisa della terapia corticosteroidea può causare insufficienza corticosurrenalica (in alcuni casi con esiti fatali). Il trattamento steroideo non deve pertanto essere interrotto bruscamente, bensì con una graduale riduzione della dose.

Un'insufficienza corticosurrenalica relativa può persistere per mesi dopo l'interruzione della terapia. In caso di disturbi particolari durante questo periodo (cfr. sopra), la terapia steroidea deve essere ripresa. Poiché anche la secrezione di mineralocorticoidi può essere limitata, vanno somministrati in concomitanza anche sali e/o un mineralocorticoide.

Inoltre l'interruzione improvvisa della terapia corticosteroidea può determinare l'esordio della “sindrome da sospensione degli steroidi”, che pare essere indipendente dall'insufficienza corticosurrenalica. È associata alla comparsa di sintomi quali cefalea, anoressia, nausea, vomito, calo ponderale, ipotonia, desquamazione cutanea, artralgie, mialgie, letargia e/o ipertermia.

Nei pazienti con ipotiroidismo, l'effetto del trattamento a base di corticosteroidi sintetici è aumentato.

Poiché i corticosteroidi possono causare o peggiorare la sindrome di Cushing, devono essere evitati nei soggetti con malattia di Cushing.

Per i pazienti COVID-19 già trattati con corticosteroidi sistemici (orali) per altri motivi (ad es. broncopneumopatia cronica ostruttiva), ma per i quali non serve una supplementazione d'ossigeno, la terapia corticosteroidea sistemica non deve essere interrotta.

Crisi da feocromocitoma

In seguito all'impiego sistemico di corticosteroidi è stata segnalata l'insorgenza di crisi da feocromocitoma, in parte con esiti fatali. Pertanto nei pazienti con feocromocitoma noto o sospetto, la terapia corticosteroidea è da instaurarsi solo dopo un'attenta valutazione dei rischi/benefici. Se un paziente in terapia corticosteroidea manifesta potenziali sintomi di crisi da feocromocitoma, come crisi ipertensive, insufficienza cardiaca, tachicardia, cefalea, dolore addominale e/o toracico, va considerata una possibile diagnosi di feocromocitoma non noto fino a quel momento.

Effetti sulla psiche

La terapia corticosteroidea può causare gravi disturbi psichici, dall'euforia all'insonnia, ai cambiamenti di umore e della personalità, alla depressione grave o psicosi manifeste. I corticosteroidi possono altresì esacerbare disturbi dell'umore pregressi o tendenze psicotiche. I sintomi esordiscono solitamente a distanza di giorni o settimane dall'inizio del trattamento e di norma si risolvono con una riduzione della dose o l'interruzione della terapia corticosteroidea. Tuttavia può essere necessario un trattamento specifico.

Sono stati segnalati effetti indesiderati sulla salute psichica anche dopo l'interruzione del trattamento corticosteroideo.

Il paziente e i suoi familiari devono essere invitati a contattare il medico se, durante la terapia o durante o dopo la riduzione/l'interruzione del trattamento, compaiono sintomi di natura psichica, specialmente in presenza di sospetti stati depressivi o intenzioni suicidarie.

Effetti sul sistema nervoso

I corticosteroidi vanno impiegati con cautela nei pazienti con disturbi convulsivi.

Casi di lipomatosi epidurale sono stati segnalati in associazione all'uso di corticosteroidi, in particolare nei pazienti in terapia a lungo termine ad alto dosaggio.

Effetti sull'apparato muscoloscheletrico

Nell'ambito del trattamento della miastenia gravis con inibitori della colinesterasi, i corticosteroidi possono ridurre l'effetto dell'inibitore della colinesterasi e aumentare il rischio di crisi miastenica. Pertanto il trattamento con inibitori della colinesterasi deve essere sospeso possibilmente 24 ore prima della somministrazione di un corticosteroide (cfr. «Interazioni»).

In relazione all'uso di corticosteroidi ad alto dosaggio sono state segnalate miopatie acute, in particolare in pazienti con disturbi della trasmissione neuromuscolare (ad es. miastenia gravis) o in pazienti trattati in concomitanza con bloccanti neuromuscolari (ad es. pancuronio). Tali miopatie acute decorrono in forma generalizzata, possono interessare i muscoli oculari e respiratori, e avere esiti di tetraparesi. I livelli di creatinchinasi possono subire un rialzo.

L'impiego a lungo termine di corticosteroidi può dare luogo a osteoporosi, soprattutto nelle pazienti postmenopausali e nella popolazione geriatrica. In questa popolazione la terapia a base di corticosteroidi deve essere somministrata solo in presenza di indicazioni rigorose e di un'attenta valutazione del rapporto rischi/benefici. In caso di osteoporosi, la terapia steroidea deve essere interrotta (salvo in caso di indicazioni vitali).

Effetti oculari

Possibili effetti indesiderati associati all'uso prolungato di corticosteroidi sono esoftalmo, cataratta (anche nei bambini) e un aumento della pressione intraoculare. Quest'ultimo può dare luogo alla formazione di un glaucoma manifesto con associati esiti di lesioni a carico del nervo ottico e cecità. Pertanto, nei pazienti in terapia corticoidea a lungo termine, la pressione intraoculare deve essere misurata periodicamente.

La terapia a base di corticosteroidi è stata associata anche all'insorgenza di corioretinite sierosa centrale, che può causare il distacco della retina.

Il trattamento a base di corticosteroidi può altresì favorire la contrazione di infezioni oculari secondarie di origine virale o micotica.

Effetti cardiovascolari

Nei pazienti con insufficienza cardiaca i corticosteroidi devono essere usati con cautela e solo in casi strettamente necessari.

Ad alti dosaggi i corticosteroidi possono essere associati a bradicardia.

Effetti gastrointestinali

I corticosteroidi possono mascherare i sintomi delle ulcere peptiche, causando una perforazione essenzialmente asintomatica o sanguinamenti gastrointestinali acuti. Il rischio di ulcere peptiche aumenta quando i corticosteroidi sono combinati con medicamenti antinfiammatori non steroidei (FANS). Va di conseguenza usata cautela nei pazienti con pregresse gastriti, esofagiti o diverticolite e nei pazienti affetti da colite ulcerosa ad aumentato rischio di perforazione o infezione piogena.

Ad alti dosaggi i corticosteroidi possono anche dare origine a pancreatite acuta.

Sindrome da lisi tumorale

La sindrome da lisi tumorale (SLT) è stata segnalata nei pazienti con patologie ematologiche maligne dopo l'uso di desametasone in monoterapia o in combinazione con medicamenti chemioterapici. La sindrome da lisi tumorale induce un innalzamento dei livelli di acido urico, potassio e/o fosfato, una riduzione dei livelli sierici di potassio nonché l'insorgenza di aritmie. Può manifestarsi con convulsioni e insufficienza renale.

I pazienti con tumori a rapida proliferazione o ad alto carico tumorale, nonché quelli con maggiore sensibilità agli agenti citotossici, sono a rischio aumentato di SLT e devono essere tenuti sotto stretta osservazione. Vanno altresì adottate opportune misure precauzionali.

Altre patologie che richiedono particolare cautela nella somministrazione di corticosteroidi:

·In presenza di edema cerebrale acuto e stato asmatico, Dexamethason Zentiva non deve essere somministrato come sostituto del trattamento convenzionale, bensì in sua aggiunta.

·Metabolismo del glucosio: in caso di trattamento a lungo termine, in particolare nei pazienti con diabete mellito, il metabolismo del glucosio deve essere monitorato periodicamente, in quanto la tolleranza al glucosio può essere ridotta. Potrebbe rendersi necessario un aggiustamento della dose dei medicamenti antidiabetici.

·Patologie epatiche: nei pazienti con cirrosi epatica gli effetti dei corticosteroidi possono manifestarsi in forma più aggressiva.

·Equilibrio elettrolitico: i corticosteroidi, in particolare a dosaggi medi e alti, possono causare ritenzione di sale e liquidi, e un aumento dell'escrezione di potassio. Può rendersi necessaria una restrizione dell'apporto di sale o una terapia sostitutiva del potassio.

·Insufficienza renale: i corticosteroidi devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

·Trattamento concomitante con medicamenti antinfiammatori non steroidei: l'acido acetilsalicilico e altri medicamenti antinfiammatori non steroidei devono essere usati con cautela quando somministrati in concomitanza a una terapia corticosteroidea. In particolare, in caso di ipoprotrombinemia, va usata cautela nella somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico.

Desametasone non può essere impiegato a lungo termine, oltre il periodo di copertura della terapia di emergenza, in presenza delle seguenti condizioni/nei seguenti periodi:

·Herpes simplex (cfr. sopra «Effetti immunosoppressori/aumento della sensibilità alle infezioni»)

·durante la fase viremica di un herpes zoster

·varicella

·poliomielite (ad eccezione della forma bulbare)

·micosi sistemiche

·linfomi post-vaccino anti-BCG

·amebiasi

·diabete mellito

·anamnesi di disturbi psichiatrici (cfr. sopra «Effetti sulla psiche»)

·grave osteoporosi (cfr. sopra «Effetti sull'apparato muscoloscheletrico»)

·glaucoma ad angolo chiuso o aperto (cfr. sopra «Effetti oculari»)

·insufficienza cardiaca grave (cfr. sopra «Effetti cardiovascolari»)

·ipertensione grave

·ulcere gastrointestinali pregresse (cfr. sopra «Effetti gastrointestinali»)

·Gravidanza

In questi casi i benefici della terapia con desametasone devono essere ponderati con particolare attenzione rispetto ai possibili rischi.

Uso in pediatria

Nei bambini e negli adolescenti, la somministrazione di una terapia con desametasone a lungo termine richiede un attento monitoraggio della crescita e dello sviluppo in considerazione del rischio di ritardo della crescita e chiusura epifisaria prematura; in questa fascia d'età la terapia richiede un'indicazione rigorosa. Il rischio di questi effetti indesiderati può essere ridotto con una terapia alternata.

Casi di cardiomiopatia ipertrofica sono stati segnalati in neonati prematuri dopo l'impiego sistemico di corticosteroidi, compreso il desametasone. Nella maggior parte dei casi riportati, si è trattato di una condizione reversibile dopo la sospensione del trattamento. Nei neonati prematuri trattati con desametasone per via sistemica, si consiglia un controllo ecocardiografico della struttura e della funzione del muscolo cardiaco.

Effetti locali

La somministrazione ripetuta di desametasone (o di un altro glucocorticoide) per via intramuscolare, intrarticolare o sottolesionale può causare gravi danni ai tessuti locali (con anche possibili esiti di atrofia e necrosi).

Sostanze ausiliarie speciali

Le sostanze ausiliarie contenute in Dexamethason Zentiva sono alcol benzilico e bisolfito di sodio (E 223).

Alcol benzilico

Questo medicamento contiene 10,5 mg di alcol benzilico per fiala da 5 mg/ml, equivalente a 10,5 mg/ml. L'alcol benzilico può dare luogo a reazioni allergiche.

L'uso per via endovenosa di alcol benzilico è stato associato a gravi effetti collaterali ed esiti fatali nei neonati («Gasping syndrome» [sindrome del respiro affannoso]) (cfr. «Controindicazioni»). La quantità minima di alcol benzilico alla quale insorgono effetti tossici non è nota.

I bambini piccoli corrono un rischio maggiore per effetto dell'accumulo.

Il rischio di tossicità dipende dalla quantità somministrata e dalla capacità di disintossicazione di fegato e reni. Pertanto, a causa del rischio di accumulo e tossicità («acidosi metabolica»), la somministrazione di grandi quantità deve essere valutata con cautela e in caso di assoluta necessità, in particolare nei pazienti con insufficienza epatica o renale. La quantità minima di alcol benzilico alla quale insorgono effetti tossici non è nota, ma è più probabile che si sviluppino ad alti dosaggi. Quando si impiega alcool benzilico, va considerata la somma delle quote giornaliere di alcol benzilico proveniente da tutte le fonti.

A causa del contenuto di alcol benzilico, il preparato non deve essere somministrato a neonati e prematuri (cfr. «Controindicazioni»).

Bisolfito di sodio

Il bisolfito di sodio può scatenare in pazienti sensibili reazioni allergiche, tra cui shock anafilattico e attacchi asmatici potenzialmente letali, conati di vomito e diarrea. La prevalenza nella popolazione non è nota. L'ipersensibilità al solfito è più comune nei soggetti asmatici rispetto ai soggetti non asmatici. Dexamethason Zentiva non deve pertanto essere somministrato a pazienti con asma o ipersensibilità a prodotti contenenti solfiti (generi alimentari e stimolanti, altri medicamenti).

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per fiala da 5 mg/ml, vale a dire che è pressoché «privo di sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Il desametasone viene metabolizzato con la cooperazione del CYP3A4.

I corticosteroidi possono inoltre incidere sull'attività del CYP3A4 e in tal modo il metabolismo di altri medicamenti.

Effetto di altri medicamenti sulla farmacocinetica del desametasone

Inibitori enzimatici

La somministrazione concomitante di forti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, voriconazolo, claritromicina, ritonavir, cobicistat) può determinare un aumento dell'esposizione ai corticosteroidi, con un conseguente aumento del rischio di effetti indesiderati degli steroidi. I benefici della terapia concomitante vanno ponderati attentamente rispetto al potenziale rischio. In caso di uso concomitante di un forte inibitore del CYP3A4, il paziente deve essere tenuto sotto stretta osservazione per l'eventuale insorgenza degli effetti indesiderati associati ai corticosteroidi sistemici.

Induttori enzimatici

Le sostanze che inducono gli enzimi epatici possono accelerare la degradazione metabolica dei corticosteroidi e di conseguenza ridurre i livelli plasmatici nonché l'efficacia. Sono, ad esempio, barbiturici, carbamazepina, efavirenz, fenitoina, primidone, rifampicina e preparati contenenti iperico (hypericum perforatum).

Anche l'efedrina aumenta la clearance del desametasone nel sangue e l'escrezione urinaria del suo metabolita.

Substrato del CYP3A4

Anche l'uso concomitante di altri substrati del CYP3A4 (ad es. aprepitant, benzodiazepine, diltiazem, tacrolimus) può influenzare la clearance epatica dei corticosteroidi e rendere necessario un aggiustamento della dose.

La clearance dei corticosteroidi può essere ridotta anche dalla ciclosporina, verosimilmente per effetto di un'inibizione competitiva degli enzimi microsomiali epatici.

Altresì incisiva sulla clearance dei corticosteroidi può essere l'azione degli ormoni sessuali. In particolare l'azione dei corticosteroidi può essere influenzata dagli estrogeni.

Effetto dei corticosteroidi sulla farmacocinetica di altri medicamenti

I corticosteroidi possono aumentare le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina ad alti dosaggi, potenziandone gli effetti indesiderati.

I corticosteroidi possono accelerare l'eliminazione dei salicilati e ridurne l'efficacia a fronte di una terapia a lungo termine ad alto dosaggio. Al contrario, una riduzione della dose di corticosteroidi può aumentare la tossicità dei salicilati. Pertanto, se contestualmente a un trattamento a lungo termine con glucocorticoidi vengono somministrati in concomitanza salicilati, qualsiasi riduzione della dose del glucocorticoide va ponderata con cautela.

L'acido acetilsalicilico combinato ai corticosteroidi deve essere usato con cautela in pazienti con ipoprotrombinemia.

Interazioni farmacodinamiche

FANS: la somministrazione concomitante di corticosteroidi e FANS aumenta il rischio di ulcerazione e sanguinamento a livello gastrointestinale.

Medicamenti che influiscono sui livelli di potassio: in caso di somministrazione concomitante di corticosteroidi con medicamenti che aumentano l'escrezione di potassio (in particolare diuretici come furosemide o idroclorotiazide, ma anche, ad esempio, amfotericina B e derivati della xantina come la teofillina), sussiste un rischio aumentato di ipocaliemia. Di conseguenza, nei pazienti in terapia con i suddetti medicamenti concomitanti va monitorato il valore del potassio.

Glicosidi cardioattivi: l'ipokaliemia indotta da corticosteroidi può aumentare la tossicità dei glicosidi cardioattivi.

Medicamenti antidiabetici: l'effetto ipoglicemizzante dei medicamenti antidiabetici può essere ridotto con un trattamento concomitante a base di corticosteroidi, pertanto può rendersi necessario un incremento della dose del medicamento antidiabetico.

Inibitori della colinesterasi: i corticosteroidi possono ridurre l'efficacia degli inibitori della colinesterasi.

Anticolinergici: l'atropina e altri anticolinergici possono indurre un ulteriore rialzo della pressione intraoculare, già elevata.

Simpaticomimetici: i corticosteroidi possono aumentare gli effetti desiderati e indesiderati dei simpaticomimetici.

Immunosoppressori: i corticosteroidi agiscono sinergicamente con altri immunosoppressori (come il metotrexato). In caso di impiego concomitante, può essere sufficiente una dose inferiore di steroidi.

Anticoagulanti: l'efficacia degli anticoagulanti può essere ridotta o aumentata dalla somministrazione concomitante di corticosteroidi. Vanno monitorati i parametri della coagulazione e, se necessario, va aggiustata la dose di anticoagulante.

Miorilassanti non depolarizzanti: nei pazienti trattati con corticosteroidi, il rilassamento muscolare può risultare prolungato. Sono state inoltre segnalate miopatie acute.

Psicofarmaci: l'effetto di ansiolitici e antipsicotici può risultare ridotto se la terapia avviene in concomitanza al trattamento corticosteroideo.

Vaccini: la risposta ai vaccini può risultare attenuata. I vaccini contro virus vivi (ad es. parotite, morbillo, rosolia, poliomielite, varicella) aumentano il rischio di tossicità da infezioni virali disseminate a causa degli effetti immunosoppressori dei corticosteroidi.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Studi sugli animali hanno evidenziato effetti indesiderati sul feto. Il desametasone attraversa la barriera placentare (anche la sostanza ausiliaria alcol benzilico, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», rubrica «Sostanze ausiliarie speciali»).

In caso di terapia a lungo termine in gravidanza non si esclude l'insorgenza di disturbi della crescita intrauterina e, in caso di trattamento alla fine della gravidanza, sussiste il rischio di atrofia della corteccia surrenale, che può richiedere la somministrazione nel neonato di una terapia sostitutiva da interrompere gradualmente. Pertanto, Dexamethason Zentiva, come tutti i corticosteroidi, deve essere utilizzato durante la gravidanza, in particolare nei primi tre mesi, solo a fronte di un rigoroso equilibrio nel rapporto rischi-benefici. Se indicato, il prednisolone (o prednisone) va preferito a tutti gli altri glucocorticoidi, in particolare ai fluorurati, in quanto è contraddistinto da una mobilità placentare minima.

Le pazienti devono essere incoraggiate a informare il medico in caso di gravidanza presunta o in corso.

Dopo una terapia prenatale a breve termine di corticosteroidi (incluso desametasone) in donne in gravidanza con minaccia di parto pretermine tardivo (ovvero dopo la 33a settimana di gravidanza), studi hanno dimostrato un aumento del rischio di ipoglicemia neonatale.

Allattamento

I corticosteroidi vengono escreti nel latte materno e possono interferire con la crescita e la funzione cortico-surrenalica del neonato o causare altri effetti indesiderati. Le pazienti trattate con dosi terapeutiche di corticosteroidi devono pertanto interrompere l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi con Dexamethason Zentiva.

Effetti indesiderati

La frequenza e la gravità degli effetti indesiderati da corticosteroidi dipendono dalla durata del trattamento e dal dosaggio, nonché dall'età, dal sesso e dalla patologia di base del paziente. L'impiego a breve termine di glucocorticoidi, anche ad alti dosaggi, non provoca praticamente effetti indesiderati. Tuttavia il trattamento a lungo termine, in particolare a dosaggi maggiori (vale a dire se la dose soglia di Cushing supera 1,5 mg di desametasone al giorno), può causare l'insorgere di effetti indesiderati. Segue un elenco degli effetti indesiderati descritti in associazione a una terapia steroidea sistemica, secondo la classificazione sistemica organica (MedDRA). Per la natura dei dati di base, non è possibile stimare in modo attendibile la frequenza dei singoli effetti indesiderati.

Malattie infettive e parassitarie:

Maggiore suscettibilità alle infezioni.

Patologie del sangue e del sistema emolinfopoietico:

Leucocitosi.

Patologie del sistema immunitario:

Risposta attenuata ai vaccini e ai test cutanei, reazioni di ipersensibilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Malattie endocrine:

Sindrome di Cushing (ad es. obesità addominale, viso a luna piena), perdita di funzionalità dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene fino ad atrofia (che può durare per un anno o più e comporta un rischio potenzialmente fatale per il paziente in situazioni di stress e tensione), scatenare una crisi da feocromocitoma in pazienti affetti da pregresso (anche latente) feocromocitoma.

Disturbi del metabolismo e dell'alimentazione:

Bilancio negativo dell'azoto e del calcio, ridotta tolleranza al glucosio (soprattutto nei quadri di diabete mellito), ritenzione di sodio e acqua, aumento ponderale, perdita di potassio e fosfato, alcalosi associata a ipocaliemia, aumento dell'appetito.

Disturbi psichiatrici:

Nervosismo, irritabilità, irrequietezza, disturbi del sonno, disturbi dell'umore (umore depresso ed euforico), sbalzi di umore, labilità affettiva, ansia, stati confusionali, allucinazioni, pensieri suicidari, confusione.

Patologie del sistema nervoso:

Convulsioni.

Patologie dell'occhio:

Aumento della pressione intraoculare, cataratta sottocapsulare, corioretinopatia.

Vasculopatie:

Ipertensione, eventi tromboembolici.

Patologie del tratto gastrointestinale:

Ulcere peptiche con possibilità di emorragia o perforazione, pancreatite, esofagite, nausea, vomito.

Malattie del tessuto cutaneo e sottocutaneo:

Irsutismo, ritardo nella guarigione delle ferite, eritema, strie, petecchie, ecchimosi, acne, disturbi della pigmentazione, atrofia cutanea, iperidrosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa:

Osteoporosi, necrosi asettica dell'osso, debolezza muscolare, atrofia muscolare, miopatia, lacerazioni tendinee (in particolare tendine di Achille), fratture vertebrali, fratture patologiche.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della ghiandola mammaria:

Disturbi mestruali, disturbi della potenza sessuale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Edema, reazioni eritematose nel sito di iniezione, distruzione articolare indolore (simile a un'artropatia di Charcot), specialmente in caso di iniezioni intrarticolari ripetute.

Eventuali infiltrazioni locali (per il trattamento dell'epicondilite) possono causare atrofie del tessuto adiposo sottocutaneo.

Sicurezza nella popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza dei corticosteroidi nei bambini e negli adolescenti è essenzialmente identico a quello degli adulti. Inoltre, nei bambini e negli adolescenti sono stati segnalati gli effetti indesiderati riportati di seguito.

Patologie del sistema nervoso:

Pseudotumor cerebri (ipertensione endocranica benigna) con vomito ed edema papillare.

Patologie cardiache:

Cardiomiopatia ipertrofica nei bambini prematuri.

Patologie dell'apparato muscoloscheletrico:

Chiusura precoce dell'epifisi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), disturbi della crescita.

Ad eccezione dell'osteoporosi, della necrosi asettica dell'osso e dei disturbi della crescita nell'infanzia (a seconda della dose e della durata della terapia), gli effetti indesiderati sono generalmente reversibili dopo l'interruzione della terapia con desametasone.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

L'intossicazione da posologia eccessiva acuta di corticosteroidi è infrequente e la probabilità di effetti gravi è bassa. Non esiste un antidoto specifico, il trattamento è sintomatico.

In caso di posologia eccessiva cronica si prevede un aumento degli effetti indesiderati e dei rischi descritti in «Avvertenze e misure precauzionali».

Proprietà/Effetti

Codice ATC

H02AB02

Le fiale di Dexamethason Zentiva contengono desametasone-21-fosfato-azoto, ben solubile e miscelabile con anestetici locali. Le fiale di Dexamethason Zentiva sono adatte a tutti i modi di somministrazione parenterale.

Il desametasone è un glucocorticoide sintetico con un effetto antinfiammatorio circa 7 volte maggiore di quello associato al prednisolone e un effetto circa 30 volte maggiore di quello del cortisone, ormone corticosurrenalico naturale. Si distingue soprattutto per il basso effetto mineralcorticoide e di ritenzione di acqua e sali, ed è pertanto adatto all'uso specialmente in pazienti con insufficienza cardiaca o ipertonia. Inoltre, poiché il desametasone è caratterizzato da una lunga emivita biologica (36–54 ore), è particolarmente adatto alle indicazioni per cui si richiede che l'effetto dei glucocorticoidi sia continuo. Riveste importanza terapeutica soprattutto il potente effetto antinfiammatorio e immunosoppressore (antiallergico).

La dose di equivalenza relativa di desametasone rispetto ad altri glucocorticoidi è 1 mg di desametasone = 6 mg di triamcinolone o metilprednisolone = 7,5 mg di prednisone o prednisolone = 30 mg di idrocortisone = 35 mg di cortisone.

Meccanismo d'azione

Cfr. sopra

Farmacodinamica

Cfr. sopra

Efficacia clinica

Cfr. sopra

Trattamento di COVID-19

Lo studio RECOVERY (Randomised Evaluation of COVid-19 thERapY)¹ è uno studio su piattaforma adattiva, in aperto, controllato, randomizzato individualmente, avviato da una ricerca, volto a valutare l'effetto di possibili trattamenti in pazienti ricoverati per COVID-19. Lo studio è stato condotto in 176 ospedali nel Regno Unito.

6.425 pazienti sono stati randomizzati a desametasone (n = 2.104) o alla terapia standard abituale (n = 4.321). Per l'89% dei pazienti è stata confermata in laboratorio la presenza di un'infezione da SARS-CoV-2.

In sede di randomizzazione il 16% dei pazienti è stato trattato con ventilazione meccanica invasiva o ossigenazione extracorporea a membrana, il 60% ha ricevuto solo ossigeno (con o senza ventilazione non invasiva) e il 24% non ha ricevuto un supporto respiratorio.

I pazienti avevano un'età media di 66,1+/-15,7 anni; il 36% dei pazienti era di sesso femminile; il 24% dei pazienti aveva un'anamnesi di diabete, il 27% presentava patologie cardiovascolari e il 21% una pneumopatia cronica.

L'endpoint primario era la mortalità a 28 giorni.

Endpoint primario

Il tasso a 28 giorni è risultato significativamente inferiore nel gruppo desametasone rispetto al gruppo terapia standard, con un tasso di mortalità del 22,9% rispetto al 25,7% (rapporto di incidenza [rate ratio, RR]: 0,83; intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,75–0,93; P <0,001).

Nel gruppo trattato con desametasone, la mortalità è risultata inferiore nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva (29,3% vs. 41,4%; RR 0,64; IC al 95% 0,51–0,81) e nei pazienti sottoposti a esclusiva supplementazione di ossigeno senza ventilazione meccanica invasiva (23,3% vs. 26,2%; RR 0,82; IC 95% 0,72–0,94) rispetto al gruppo trattato con terapia standard.

Nei pazienti che non erano stati trattati con un supporto respiratorio alla randomizzazione non sono stati osservati effetti chiari associati al desametasone (17,8% vs. 14,0%; RR: 1,19; IC al 95%: 0,91-1,55).

Endpoint secondari

La degenza ospedaliera dei pazienti nel gruppo desametasone è stata più breve di quella del gruppo terapia standard (mediana 12 giorni vs. 13 giorni) e questi hanno avuto una maggiore probabilità di essere dimessi dall'ospedale entro 28 giorni (RR: 1,10; IC al 95%: 1,03–1,17).

In linea con l'endpoint primario, l'effetto maggiore in termini di dimissioni ospedaliere è stato osservato entro 28 giorni nei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica invasiva dopo la randomizzazione (RR: 1,48; IC al 95%: 1,16–1,90), seguito dal gruppo trattato con esclusiva supplementazione di ossigeno (RR: 1,15; IC al 95%: 1,06–1,24). Nei pazienti che non avevano ricevuto ossigeno non sono stati osservati effetti positivi (RR 0,96, IC al 95% 0,85–1,08).

¹⁾ www.recoverytrial.net

Tabella 1:

²⁾ Gli RR sono stati corretti per età in base agli esiti in termini di mortalità a 28 giorni e dimissioni ospedaliere. Gli RR sono stati corretti per età in base all'esito della ventilazione meccanica invasiva o del decesso e dei relativi sottocomponenti.

³⁾ I pazienti che erano già stati trattati con ventilazione meccanica invasiva alla randomizzazione sono stati esclusi da questa categoria.

Sicurezza

Sono stati registrati quattro eventi indesiderati gravi (SAE) correlati al trattamento dello studio: due SAE di iperglicemia, un SAE di psicosi indotta da steroidi e un SAE di emorragia gastrointestinale superiore. Tutti gli eventi si sono risolti.

Analisi dei sottogruppi

Tabella 2

Impatto dell'assegnazione al gruppo DESAMETASONE sulla mortalità a 28 giorni, in base all'età e al supporto respiratorio ricevuto alla randomizzazione⁴

⁴⁾ (Fonte: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)

Tabella 3

Impatto dell'assegnazione al gruppo DESAMETASONE sulla mortalità a 28 giorni, dopo aver ricevuto supporto respiratorio randomizzato e anamnesi di malattia cronica⁵

⁵⁾ (Fonte: Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1; doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273)

Farmacocinetica

Assorbimento

Il desametasone fosfato viene assorbito rapidamente dopo iniezione intramuscolare e quasi completamente idrolizzato in desametasone.

Dopo un'iniezione endovenosa, le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte in pochi minuti. Tuttavia l'effetto farmacologico massimo è ritardato (producendosi circa 2 ore dopo l'iniezione) e dura più a lungo rispetto all'emivita plasmatica.

Distribuzione

Il volume totale di distribuzione del desametasone è circa 0,58 l/kg. Fino al 77% del principio attivo, a seconda della dose, si lega alle proteine plasmatiche, in particolare alla frazione di albumina. Nel liquor cefalorachidiano si raggiungono concentrazioni massime di desametasone (circa il 15–20% della concentrazione plasmatica) 4 ore dopo la somministrazione endovenosa. La diminuzione della concentrazione di desametasone nel liquor cefalorachidiano è molto lenta; circa 2⁄3 della concentrazione massima si rilevano dopo 24 ore.

Il desametasone attraversa la placenta e viene parzialmente metabolizzato in un derivato chetosteroideo farmacologicamente inattivo. Viene inoltre trasmesso nel latte materno.

Metabolismo

Il desametasone viene metabolizzato, con la cooperazione del CYP3A4, in derivati idrossilati e chetosteroidei, laddove il metabolita principale è l'idrossi-6-desametasone. A questo processo possono prendere parte anche altri isoenzimi del citocroma P450. Una parte dei metaboliti viene successivamente coniugata nel fegato in glucuronidi e solfati.

Eliminazione

Il desametasone e i suoi metaboliti vengono eliminati in prevalenza per via renale, principalmente in forma coniugata. Il 60% di una dose appare nelle urine entro 24 ore in forma glucuronizzata e meno del 10% come desametasone libero. La clearance plasmatica totale è 2–5 ml/min/kg. L'emivita di eliminazione è compresa tra 3 e 4,5 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

In caso di gravi patologie epatiche (ad es. epatite, cirrosi epatica) e ipotiroidismo, l'emivita di eliminazione del desametasone è maggiore.

Nei neonati, la clearance plasmatica è inferiore a quella dei bambini e degli adulti.

Dati preclinici

Non sono disponibili studi a lungo termine sugli animali finalizzati alla valutazione di un potenziale cancerogeno.

Il desametasone non è stato studiato adeguatamente per effetti mutageni.

Tossicità per la riproduzione

In contesto sperimentale su modelli animali, il desametasone causa palatoschisi in topi, ratti, criceti, conigli e cani e, in misura minima, altre malformazioni.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Nessuna. Il contenuto è miscibile con anestetici locali.

Influenza su metodi diagnostici

Aumento dei livelli di digitossina sierica nell'immunodosaggio.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» (SCAD.) sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15–25°C), al riparo dalla luce e dall'umidità, e fuori dalla portata dei bambini. Una volta aperte, non riutilizzare le fiale per motivi di sterilità.

Numero dell'omologazione

41074 (Swissmedic).

Confezioni

Dexamethason Zentiva soluzione iniettabile 5 mg fiala 1 ml. (B)

Dexamethason Zentiva soluzione iniettabile 5 mg fiale 3× 1 ml. (B)

Dexamethason Zentiva soluzione iniettabile 5 mg fiale 25 × 1 ml (confezione clinica). (B)

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stato dell'informazione

Agosto 2024.