Rifater^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Rifampicinum, Isoniazidum, Pyrazinamidum.

Sostanze ausiliarie

Natrii laurilsulfas, Calcii stearas, Saccharum (105 mg), Carmellosum natricum, Magnesii subcarbonas levis, Aluminii silicas hydricum, Acaciae gummi, Povidonum, Titanii dioxidum (E171), Talcum, Silica colloidalis anhydrica, Aluminii oxidum hydricum, Ferrum oxidatum (E172).

Alcune di queste sostanze ausiliarie contengono sodio in una quantità totale massima di 2,83 mg per compressa rivestita.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa rivestita contiene 120 mg di rifampicina, 50 mg di isoniazide, 300 mg di pirazinamide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Tubercolosi polmonare (fase iniziale, cioè durante i primi 2 mesi di un trattamento breve). I ceppi di M. tuberculosis devono essere suscettibili ai tre tubercolostatici contenuti in Rifater.

Avvertenza: prima di iniziare il trattamento si devono seguire le raccomandazioni per il trattamento della tubercolosi polmonare, tenendo conto dei dati attuali sulla resistenza.

Esse sono disponibili su Internet all'indirizzo:

·www.tbinfo.ch (raccomandazione congiunta della Lega polmonare svizzera e dell'Ufficio federale della sanità pubblica).

·www.who.int/health-topics/tuberculosis (Organizzazione mondiale della sanità, OMS)

·www.stoptb.org/resources/gdf-resources

Posologia/Impiego

Rifater viene somministrato quotidianamente per i primi 2 mesi di un breve ciclo di trattamento. Se necessario, possono essere aggiunti altri agenti antitubercolari come la streptomicina o l'etambutolo.

Rifater deve essere assunto ogni giorno da 1 a 2 ore prima di un pasto.

I dosaggi dei tre principali agenti battericidi antitubercolari raccomandati dalle autorità internazionali per il trattamento intensivo iniziale di 2 mesi sono i seguenti:

Posologia abituale

Solo le posologie standard per i casi senza complicanze saranno riportati qui di seguito; in presenza di fattori di complicanze (tra cui il coinvolgimento del sistema nervoso centrale, tubercolosi disseminata, trattamento ripetuto, insufficienza epatica e/o renale), occorre sempre tenere conto delle informazioni più circostanziate delle ultime direttive.

Rifampicina: 8-12 mg/kg fino a un massimo di 600 mg.

Isoniazide: 4-10 mg/kg fino a un massimo di 300 mg*.

Pirazinamide: 15-30 mg/kg fino a un massimo di 2 g.

* Ad eccezione dei metabolizzatori veloci, che possono ricevere fino a 400 mg.

Nessuna di queste tre sostanze dovrebbe essere usata da sola nel trattamento della tubercolosi polmonare.

I pazienti devono ricevere le dosi giornaliere elencate di seguito come una singola dose, circa 1-2 ore prima di un pasto.

Fase iniziale

Pazienti che pesano 30-39 kg: 3 compresse rivestite/giorno.

Pazienti che pesano 40-49 kg: 4 compresse rivestite/giorno.

Pazienti che pesano 50-64 kg: 5 compresse rivestite/giorno.

Pazienti che pesano 65 kg e oltre: 6 compresse rivestite/giorno.

Fase di mantenimento

Dopo questa fase iniziale, il trattamento deve continuare con rifampicina e isoniazide (Rifinah^®) per almeno 4 mesi.

Avvertenza:

Ripresa del trattamento dopo sospensione

Quando il trattamento è stato temporaneamente interrotto, qualunque sia la ragione, compresa la cattiva compliance del paziente, alla ripresa del trattamento i 3 componenti, rifampicina, isoniazide e pirazinamide devono essere somministrati separatamente in quanto la rifampicina deve necessariamente essere assunta a dosi progressivamente incrementali (vedere «Effetti indesiderati» della rifampicina). La posologia terapeutica desiderata deve essere raggiunta in 3-4 giorni. Durante questo arco di tempo occorre controllare attentamente la funzionalità renale del paziente. L'isoniazide e la pirazinamide devono essere somministrate sin dal primo giorno alla loro dose normale.

Istruzioni posologiche speciali

Rifater non è adatto all'uso pediatrico.

Controindicazioni

·Ipersensibilità accertata alla rifampicina, all'isoniazide, alla pirazinamide o a una delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»);

·ittero;

·anamnesi di epatite indotta da medicamenti;

·epatopatia acuta di qualunque eziologia;

·neuropatia periferica;

·gotta;

·porfiria;

·Pazienti nei quali la clearance della creatinina è <30 ml/min;

·quando il fenotipo di acetilazione è noto, ai pazienti con una capacità di acetilazione estremamente rapida o estremamente lenta, i tre componenti devono essere somministrati separatamente, in modo da facilitare l'adeguamento della dose di isoniazide,

·la terapia concomitante di Rifater è controindicata per una serie di substrati per enzimi del metabolismo di sostanze estranee e una serie di trasportatori (vedere «Interazioni»). L'utilizzo concomitante di Rifater aumenta il rischio di perdita di efficacia riducendo le concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Quanto detto si applica, ad esempio, anche alle seguenti sostanze:

·alcuni antifungini (ad es. voriconazolo);

·alcuni antivirali contro il virus dell'epatite C, ad esempio daclatasvir (vedere «Interazioni»);

·cabotegravir, fostemsavir e lenacapavir (vedere «Interazioni»);

·lurasidone (vedere «Interazioni»).

questo elenco non è esaustivo.

·trattamento concomitante con saquinavir/ritonavir (inibitori delle proteasi) dato il maggior rischio di epatotossicità (vedere «Interazioni»);

·trattamento concomitante con alotano dato il maggior rischio di epatotossicità (vedere «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Occorre interrompere immediatamente il trattamento con Rifater se insorgono gravi reazioni acute di ipersensibilità (vedere «Effetti indesiderati»), ad esempio trombocitopenia, porpora, anemia emolitica, dispnea e crisi asmatiche, shock o insufficienza renale (si tratta di effetti secondari che la rifampicina può, in rare occasioni, provocare). I pazienti in cui insorgono tali complicanze non dovranno mai più essere trattati con Rifater.

Reazioni immunologiche

Occorre informare i pazienti di non interrompere il trattamento onde evitare reazioni immunologiche che potrebbero insorgere con la somministrazione di dosi intermittenti (meno di 2-3 dosi alla settimana – vedere «Effetti indesiderati»).

Interruzione del trattamento: poiché la ripresa del trattamento dopo una sospensione o l'assunzione irregolare di Rifater possono comportare effetti indesiderati gravi legati alla rifampicina, bisogna evitare il più possibile che queste due circostanze si verifichino. Se l'interruzione del trattamento è inevitabile, alla sua ripresa occorre somministrare i componenti, rifampicina, isoniazide (INH) e pirazinamide separatamente, in quanto la rifampicina deve essere dosata progressivamente. Si comincia, ad esempio, con 150 mg di rifampicina il primo giorno. Le dosi terapeutiche desiderate dovranno essere raggiunte al terzo o quarto giorno.

Reazione paradossale

Dopo il miglioramento iniziale, è probabile che Rifater scateni reazioni paradossali con peggioramento dei sintomi della tubercolosi. Nei pazienti affetti è stato segnalato un peggioramento clinico o radiologico delle lesioni da tubercolosi esistenti o lo sviluppo di nuove lesioni. Tali reazioni sono state osservate durante le prime settimane fino a diversi mesi dopo l'inizio del trattamento della tubercolosi.

Il motivo di questa reazione paradossale non è ancora chiaro. Tuttavia, è possibile che la causa sia una reazione immunologica eccessiva. Se si sospetta una reazione paradossale, si deve iniziare, se necessario, un trattamento sintomatico per sopprimere la reazione immunologica eccessiva. Inoltre, si raccomanda di continuare la terapia combinata prevista per la tubercolosi. Si consiglia ai pazienti di consultare immediatamente il medico se i sintomi peggiorano. I sintomi che si presentano sono di solito specifici del tessuto colpito. I sintomi generali possono includere tosse, febbre, stanchezza, respiro corto, cefalea, perdita dell'appetito, calo ponderale o astenia (vedere «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee severe

Casi di reazioni cutanee gravi da medicamenti, quali SSJ/NET (la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica/sindrome di Lyell), PEAG (pustolosi esantematica acuta generalizzata) e DRESS (Drug Reaction with Eosynophilia and Systemic Symptoms, rash da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici), alcuni a esito fatale, sono stati segnalati durante l'utilizzo di rifampicina, isoniazide e pirazinamide. I pazienti devono essere informati sui segni e i sintomi ed essere monitorati con attenzione per l'insorgenza di reazioni cutanee. L'insorgenza di segni o sintomi di rash grave dovuto a medicamenti (ad es. eruzione cutanea progressiva, spesso accompagnata da vesciche o lesioni della mucosa) deve indurre il paziente a consultare immediatamente un medico e a interrompere immediatamente il trattamento (vedere «Effetti indesiderati»). È importante sottolineare che le prime manifestazioni di ipersensibilità, quali febbre, linfoadenopatia o anomalie biologiche (compresa l'eosinofilia, anomalie del fegato) possono essere presenti anche se l'eruzione cutanea non è evidente.

Qualora compaiano segni o sintomi che suggeriscono una di queste reazioni, Rifater deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituito un trattamento sostitutivo.

Se il paziente ha manifestato una reazione grave, quale SJS, TEN, DRESS o AGEP associata all'utilizzo di uno dei principi attivi contenuti in Rifater, questo medicamento non deve in nessun caso essere di nuovo assunto dal paziente (vedere «Effetti indesiderati»).

Sindrome cerebellare

La sindrome cerebellare (compresa atassia cerebellare, atassia, disdiadococinesia, disturbi dell'equilibrio, nistagmo, dismetria) è stata segnalata durante l'utilizzo di isoniazide soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica (vedere «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità

Ognuno dei tre principi attivi di Rifater può provocare una disfunzione, un'infiammazione o lesioni epatiche gravi, in taluni casi a esito fatale. In caso di assunzione concomitante dei tre principi attivi (con Rifater), tali eventi possono comparire con maggiore frequenza. Rifater deve essere somministrato solo in caso di assoluta necessità, con estrema prudenza e sotto un controllo medico rigoroso. In questi pazienti occorre controllare accuratamente la funzionalità epatica e misurare i livelli di alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) e di aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni 2-4 settimane. In caso di comparsa di segni di lesione epatocellulare, la somministrazione di Rifater deve essere interrotta. I pazienti che hanno fattori di rischio noti devono essere monitorati con attenzione. I fattori di rischio noti finora sono:

·età (rispetto ai pazienti più giovani, il rischio si moltiplica per quattro dopo i 35 anni e per otto dopo i 50 anni)

·malattia epatica preesistente

·assunzione concomitante di medicamenti epatotossici

·insufficienza renale

·consumo quotidiano di alcol/consumo eccessivo di alcol

·scarsa alimentazione

·Essere una donna nera o latinoamericana

In casi isolati può insorgere iperbilirubinemia per effetto di una competizione per l'escrezione biliare tra la bilirubina e la rifampicina (vedere «Effetti indesiderati»).

Un innalzamento isolato e moderato del livello di bilirubina e/o delle transaminasi non rappresenta, di per sé, un'indicazione all'interruzione del trattamento, in quanto generalmente dopo un primo rialzo questi valori si normalizzano. Tuttavia, questi valori devono essere attentamente monitorati. Una decisione al riguardo deve essere presa solo dopo aver eseguito esami ripetuti, tenendo conto dell'andamento dei livelli di bilirubina e dello stato clinico del paziente.

Con Rifater sono stati segnalati casi di tossicità epatocellulare, di epatotossicità colestatica da moderata a severa e di lesioni epatiche miste. Ai primi segni di epatite o colestasi (quali prurito, stanchezza, debolezza, malessere, soppressione dell'appetito, nausea, vomito o dolore addominale) o segni tardivi quali ittero e alterazione del colore delle feci, i pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico. La comparsa di segni di lesione epatocellulare o la conferma di una colestasi devono comportare l'interruzione del trattamento con Rifater.

Inoltre, sono stati segnalati casi di lesioni epatiche indotte da medicamenti (DILI), alcuni con esito fatale (in particolare se usati in combinazione con altri medicamenti antitubercolari), dopo pochi giorni o anche diversi mesi dall'inizio della terapia a base di rifampicina. I segni e i sintomi delle lesioni epatiche indotte da medicamenti comprendono l'innalzamento dei livelli sierici di enzimi epatici, l'ittero colestatico, l'epatite, l'epatotossicità, le lesioni epatocellulari e le lesioni epatiche miste. La maggior parte dei pazienti si è ripresa dopo l'interruzione della rifampicina; tuttavia, può verificarsi una progressione verso l'insufficienza epatica acuta che richiede il trapianto di fegato. Il meccanismo delle lesioni epatiche indotte dalla rifampicina non è ancora stato chiaramente chiarito, tuttavia i dati indicano un meccanismo immunoallergico o una tossicità diretta del metabolita. I pazienti devono essere avvisati di contattare immediatamente il proprio medico se sviluppano sintomi suggestivi di lesioni epatiche. In questi pazienti, Rifater deve essere interrotto e devono essere eseguiti i test di funzionalità epatica. La reintroduzione di Rifater è esclusa nei pazienti che hanno subito lesioni epatiche durante il trattamento con rifampicina, per il quale non è possibile stabilire un'altra causa.

Coagulopatie

Dopo l'assunzione di rifampicina possono comparire disturbi della coagulazione vitamina K-dipendenti e sanguinamenti gravi. Si consiglia di monitorare la comparsa di coagulapatia, soprattutto nei pazienti a rischio emorragico. Ove necessario, occorre prevedere un'integrazione con vitamina K (carenza di vitamina K, ipoprotrombinemia).

Malattia polmonare interstiziale

La malattia polmonare interstiziale (ILD) o la pneumopatia sono state segnalate nei pazienti affetti da tubercolosi con l'uso di rifampicina. La malattia polmonare interstiziale e la pneumopatia sono malattie potenzialmente fatali. I pazienti con esordio acuto e/o un peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari (dispnea con tosse secca) e febbre devono essere valutati attentamente per determinare la diagnosi di IPD/pneumopatia. Se viene diagnosticata un'IPD/pneumopatia, Rifater deve essere interrotto definitivamente in caso di manifestazioni gravi (insufficienza respiratoria e sindrome da distress respiratorio acuto) e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Microangiopatia trombotica

La microangiopatia trombotica che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico-uremica, in alcuni casi con esito fatale, è stata segnalata con l'uso di rifampicina e di isoniazide. Se la diagnosi di microangiopatia trombotica è suggerita dalla presenza di esami di laboratorio o segni clinici in un paziente che riceve Rifater, il trattamento deve essere interrotto. È necessario eseguire un'attenta valutazione dei pazienti, compreso un emocromo completo con piastrine, funzionalità renale, lattato deidrogenasi (LDH) e globuli rossi frammentati sullo striscio di sangue (schizociti). I test per l'attività di ADAMTS13 e gli autoanticorpi sono appropriati. Se la presenza di autoanticorpi è elevata con un basso livello di attività di ADAMTS13, Rifater non deve essere riavviato e si deve iniziare un trattamento appropriato nei pazienti (si deve prendere in considerazione lo scambio di plasma).

Antibiotici

Evitare il trattamento concomitante di rifampicina e antibiotici quali cefazolina (o altre cefalosporine dotate di una catena di metiltiotetrazolo) che potrebbero provocare coagulopatie vitamina K-dipendenti. Questa associazione può provocare gravi disturbi della coagulazione potenzialmente letali (soprattutto a dosaggi elevati) (vedere «Interazioni»).

Neuropatie periferiche e vitamina B₆

La somministrazione di pirodossina (vitamina B₆) può prevenire o far regredire la comparsa di neuropatie provocate dall'isoniazide, in particolare negli adolescenti e nei pazienti con tendenza a sviluppare neuropatie (ad esempio nei diabetici). La pirossidina può essere somministrata al dosaggio di 10 mg al giorno dall'inizio del trattamento.

Anche i pazienti malnutriti hanno bisogno di un integratore della vitamina B₆ in quanto l'isoniazide ad alti dosaggi può provocarne la carenza.

Epilessia

L'isoniazide può provocare convulsioni. Di conseguenza, occorrerà tener presente che le crisi possono essere più frequenti nei pazienti epilettici, che quindi devono essere monitorati attentamente.

Iperuricemia

Anche i pazienti con iperuricemia e anamnesi di gotta devono essere trattati con cautela. Se si verificano iperuricemia e attacchi acuti di gotta, la pirazinamide deve essere ritirata dalla terapia.

Diabete

Rifater deve essere somministrato con prudenza nei diabetici in quanto può essere difficile tenere correttamente sotto controllo il diabete (vedere «Interazioni»).

Diarrea grave

La comparsa di diarrea durante o dopo un trattamento con Rifater, soprattutto se in forma grave, persistente e/o sanguinolenta, può essere sintomatica di un'infezione da Clostridium difficile. La sua forma più grave a decorso evolutivo è la colite pseudomembranosa. In caso di diarrea grave, sono controindicati i medicamenti che inibiscono la peristalsi intestinale.

Colorazione

La rifampicina può alterare il colore (giallo, arancione, rosso, marrone) dei denti, dell'urina, dell'espettorato, del sudore, delle lacrime e, di conseguenza, delle lenti a contatto morbide (scolorimento che permane nelle lenti a contatto).

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Agli uomini deve essere comunicato che non devono concepire e che devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per tutta la durata del trattamento con Rifater e per i 3 mesi successivi alla sua interruzione.

Alle donne in età fertile deve essere comunicato che non devono avviare una gravidanza e devono utilizzare metodi contraccettivi supplementari efficaci (metodi non ormonali) per tutta la durata del trattamento con Rifater e per i 6 mesi successivi alla sua interruzione (vedere «Dati preclinici» e «Interazioni»).

Per impedire la possibilità di una gravidanza durante il trattamento con rifampicina, occorre far ricorso a misure contraccettive integrative non ormonali (vedere «Interazioni»).

Alcol

I pazienti trattati con Rifater devono evitare l'alcol.

Esami diagnostici

A inizio del trattamento e in caso di valori anomali occorre controllare regolarmente i livelli di enzimi epatici, la formula leucocitaria, il numero di trombociti, la bilirubina e il livello sierico di creatinina. La comparsa di trombocitopenia (con o senza porpora) è reversibile purché si interrompa il trattamento non appena compare la porpora. Diversamente, potrebbero verificarsi emorragie cerebrali talvolta fatali.

Interazioni

La rifampicina è un potentissimo induttore del citocromo P450 e può accelerare il metabolismo dei medicamenti somministrati simultaneamente; ciò può portare a livelli sub-terapeutici di concentrazioni plasmatiche, alterare l'efficacia e la sicurezza di alcuni medicamenti somministrati in maniera concomitante e/o indurre effetti indesiderati. I medicamenti eliminati attraverso questa via metabolica possono essere somministrati assieme a Rifater solo se la loro concentrazione plasmatica o le loro reazioni cliniche o gli effetti indesiderati possono essere controllati e la posologia adattata di conseguenza (vedere «Interazioni»). I medicamenti che sono controindicati in associazione con la rifampicina o il cui utilizzo sia sconsigliato o sia consigliato con prudenza sono elencati nelle rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni».

Interazione con il metabolismo delle sostanze endogene

Poiché la rifampicina è un induttore enzimatico, il metabolismo dei substrati endogeni quali gli ormoni surrenalici, gli ormoni tiroidei e la vitamina D può risultare aumentato.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita, cioè è essenzialmente «senza sodio».

I pazienti affetti da malattie ereditarie rare quali intolleranza al fruttosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Pirazinamide

La pirazinamide può causare un aumento della concentrazione di acido urico e inibire l'efficacia della terapia anti-gotta. Può quindi essere necessario un riaggiustamento della dose dei seguenti medicamenti: probenecid, sulfinpirazone, allopurinolo.

La pirazinamide aumenta l'effetto ipoglicemico dei medicamenti antidiabetici orali.

Isoniazide

Sono stati segnalati coordinazione compromessa ed episodi psicotici in occasione dell'assunzione concomitante di isoniazide e di disulfiram, verosimilmente dovuti a un aumento del metabolismo della dopamina. L'assunzione concomitante di queste sostanze deve essere, pertanto, evitata.

Rifampicina

Aumento del rischio di lesioni epatiche in occasione di somministrazione concomitante di alotano o isoniazide; lo stesso vale in caso di alcolismo cronico. La somministrazione concomitante di rifampicina e di alotano è controindicata.

La funzionalità epatica nei pazienti trattati simultaneamente con rifampicina e isoniazide deve essere tenuta sotto stretta osservazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Saquinavir/ritonavir: in uno studio sperimentale, il trattamento concomitante con i tre componenti – rifampicina, saquinavir e ritonavir – si è rivelato particolarmente epatotossico. Per questa ragione Rifater non deve mai essere utilizzato in combinazione con saquinavir/ritonavir (vedere «Controindicazioni»).

Evitare il trattamento concomitante di rifampicina e antibiotici quali cefazolina (o altre cefalosporine dotate di una catena di metiltiotetrazolo) in quanto potrebbe provocare una coagulopatia vitamina K-dipendente. Pertanto, questa associazione deve essere evitata in quanto può provocare gravi disturbi della coagulazione potenzialmente letali (soprattutto a dosaggi elevati) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni farmacocinetiche

Isoniazide

Influsso dell'isoniazide sulla farmacocinetica di altre sostanze

L'isoniazide inibisce il metabolismo della fenitoina, della carbamazepina, del primidone e dell'acido valproico. All'occorrenza, quindi, occorrerà ridurre la posologia di queste sostanze.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica dell'isoniazide

L'acido para-aminosalicilico (APS) può comportare un aumento della concentrazione plasmatica e prolungare l'emivita di eliminazione dell'isoniazide competendo per gli enzimi responsabili dell'acetilazione. Rifater e l'APS devono essere assunti con un intervallo di almeno 4 ore. Diversamente, le normali concentrazioni ematiche di rifampicina non saranno raggiunte e i livelli sierici e l'emivita dell'isoniazide possono risultare aumentati.

Rifampicina

La rifampicina è un induttore selettivo e potente di trasportatori ed enzimi che metabolizzano i medicamenti. Dati hanno dimostrato che la rifampicina ha un effetto su enzimi quali i citocromi P450 (CYP), 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4, le UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) come UGT1A1, le sulfotransferasi e le carbossilesterasi e i trasportatori quali la glicoproteina P (P-gp) e la proteina MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2). La maggior parte dei medicamenti sono substrati di uno o più di queste vie enzimatiche o dei trasportatori, e queste vie possono essere simultaneamente indotte dalla rifampicina. La rifampicina può accelerare il metabolismo e ridurre l'attività di alcuni medicamenti somministrati simultaneamente o aumentare l'attività di un pro-medicamento co-somministrato (quando è necessaria l'attivazione metabolica); inoltre, ha la capacità di causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti con molti medicamenti e molte classi di medicamenti. All'inizio del trattamento con rifampicina o alla sua sospensione può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicamenti somministrati in concomitanza, per mantenere concentrazioni plasmatiche terapeuticamente ottimali.

A causa di queste proprietà, la rifampicina presenta un alto potenziale di interazioni. Tuttavia, è impossibile citare nel dettaglio tutte le sostanze con le quali potrebbe interagire. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante con altri medicamenti, bisogna esaminare anche le rispettive informazioni professionali, per essere informati delle loro vie di metabolizzazione e degli aggiustamenti posologici che potrebbero rendersi necessari (o delle altre misure da adottare).

In particolare, questa procedura deve essere seguita nei pazienti che assumono diversi medicamenti contemporaneamente e in quelli affetti da insufficienza epatica o renale.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica della rifampicina

Gli antiacidi, gli oppiacei e gli anticolinergici possono ridurre l'assorbimento della rifampicina. Le dosi giornaliere di rifampicina devono essere assunte almeno 1 ora prima della somministrazione di antiacidi.

Influsso della rifampicina sulla farmacocinetica di altre sostanze

Salvo indicazioni esplicite contrarie, le raccomandazioni riportate nella tabella in basso sono definite come segue:

·«controindicato»: il medicamento non deve assolutamente essere somministrato assieme alla rifampicina;

·«non raccomandato»: la somministrazione del medicamento durante il trattamento con rifampicina, o nelle due settimane successive all'interruzione della terapia con rifampicina, deve essere evitata a meno che i benefici attesi dal suo utilizzo non superino i maggiori rischi potenziali. Se la somministrazione concomitante è inevitabile, occorre monitorare il paziente e aggiustare, all'occorrenza, la posologia del medicamento co-somministrato. Per i principi attivi per i quali le concentrazioni target sono definite, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici. Questa regola si applica ai medicamenti che prevedono indicazioni terapeutiche ristrette.

·«da utilizzare con cautela»: se il medicamento è somministrato assieme alla rifampicina, si raccomanda di istituire un controllo stretto e rigoroso. Per i principi attivi per i quali le concentrazioni target sono definite, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici. Può essere necessario aggiustare la posologia del medicamento che viene somministrato in concomitanza.

La lista dei medicamenti che segue è fornita a titolo esemplificativo e non è esaustiva (per maggiori informazioni vedere le informazioni professionali dei medicamenti somministrati in concomitanza).

* valore minimo-massimo del coefficiente

Formazione di metaboliti tossici

L'utilizzo concomitante di paracetamolo e di rifampicina può aumentare il rischio noto di epatossicità osservata per ognuno dei medicamenti. Alle dosi terapeutiche, il paracetamolo è metabolizzato principalmente nel fegato sotto forma solfoconiugata e glucuronoconiugata, considerando che meno del 10% della dose è metabolizzato attraverso il citocromo P450 (CYP) e trasformato in un metabolita reattivo ed epatotossico, il NAPQI (N-acetil-p-benzochinoneimina). La formazione di NAPQI in vivo avviene principalmente attraverso l'isoforma CYP2E1. L'implicazione delle isoforme CYP3A, CYP1A2, CYP2A6 e CYP2D6 è stata osservata in vitro, ma il loro ruolo in vivo resta discutibile. I due medicamenti sono noti per la loro epatotossicità anche quando somministrati in monoterapia. Un'analisi farmacocinetica suggerisce che a dosi più elevate di paracetamolo (dose unica da 500 mg) e/o di rifampicina (600 mg/1xgiorno), non si può escludere che la rifampicina possa indurre il metabolismo del paracetamolo, comportando una maggiore produzione del metabolita tossico (NAPQI) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali/Epatotossicità».)

L'utilizzo concomitante di dapsone e di rifampicina può aumentare il rischio noto di metaemoglobinemia osservata con dapsone. Il metabolismo di dapsone per via epatica comporta la formazione del metabolita idrossilamina, suscettibile di causare tossicità ematologica (metaemoglobinemia). Rifampicina aumenta le concentrazioni plasmatiche del metabolita idrossilamina attraverso l'isoenzima CYP2C19 (secondariamente dal CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4) che può portare a un aumento della metaemoglobina. Nei pazienti trattati con dapsone, si consiglia di effettuare settimanalmente per il primo mese analisi del sangue per determinare le concentrazioni di metaemoglobina.

Effetto della somministrazione concomitante di rifampicina e isoniazide su altri medicamenti

Interazione con gli enzimi del citocromo P-450

La rifampicina è un potentissimo induttore del citocromo P450 e può aumentare il metabolismo dei medicamenti somministrati in maniera concomitante; questo potrebbe indurre concentrazioni plasmatiche sub-terapeutiche e inefficaci. L'isoniazide inibisce il metabolismo di alcuni medicamenti e induce, di conseguenza, concentrazioni plasmatiche più elevate. Non si conosce l'effetto complessivamente generato dalle azioni contrapposte di rifampicina e isoniazide sul metabolismo dei medicamenti biotrasformati tramite queste vie metaboliche. Inoltre, determinati medicamenti (ad es. la fenitoina, il warfarin e la teofillina) subiscono influenze opposte dalla rifampicina e dall'isoniazide. L'effetto utile non può essere valutato in anticipo e può variare nel tempo. I medicamenti metabolizzati tramite CYP 450 possono essere somministrati assieme a Rifater solo se la loro concentrazione plasmatica e/o le loro reazioni cliniche o gli effetti indesiderati possono essere controllati e la posologia adattata di conseguenza. Durante il trattamento con Rifater occorre un assiduo monitoraggio del paziente che va proseguito nelle 2-3 settimane successive alla fine del trattamento. Gli effetti dell'induzione enzimatica della rifampicina diminuiscono progressivamente nelle 2 settimane o più che seguono la fine del trattamento con rifampicina. Questo aspetto va considerato se la posologia di altri medicamenti è stata aumentata durante la terapia con Rifater.

Interazioni con gli alimenti:

Poiché l'isoniazide possiede effetti inibitori della monoamino ossidasi (MAO), è possibile che si instaurino interazioni con alimenti che contengono tiramina (ad es. formaggi, vino rosso). Anche la diammina-ossidasi può essere inibita e comportare reazioni eccessive (cefalee, sudorazioni, palpitazioni, flush, ipotensione) quando si consumano alimenti che contengono istamina (ad esempio il tonno, i pesci tropicali). Gli alimenti che contengono tiramina e istamina devono essere evitati durante la terapia con Rifater.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

A causa del potenziale genotossico della rifampicina (vedere «Dati preclinici»), agli uomini deve essere comunicato che non devono concepire e che devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per tutta la durata del trattamento e per i 3 mesi successivi alla sua interruzione.

Alle donne in età fertile deve essere comunicato che non devono avviare una gravidanza e devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci (metodi contraccettivi non ormonali, vedere «Interazioni») per tutta la durata del trattamento e per i 6 mesi successivi alla sua interruzione).

Gravidanza

È stato dimostrato che la rifampicina può essere teratogena nei roditori se somministrata a dosi elevate.

Nei ratti e nei conigli è stato riportato un effetto embriocida dopo la somministrazione di isoniazide durante la gravidanza.

Tuttavia, nessuna anomalia congenita è stata riscontrata negli studi sulla riproduzione dei mammiferi (topi, ratti, conigli).

Nell'uomo non si conosce l'effetto sul feto della rifampicina, in monoterapia o in associazione con altri tubercolostatici. Non esistono studi controllati nelle donne gravide. È noto, tuttavia, che la rifampicina attraversa la barriera placentare e può essere rilevata nel sangue del cordone ombelicale. Di conseguenza, la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento ed evitata del tutto durante il trattamento. Se la donna è già gravida, non si deve utilizzare Rifater se non in caso di assoluta necessità. Nelle ultime settimane di gravidanza, la rifampicina può provocare emorragie postnatali nella madre e nel bambino. In tal caso, è a volte indicato istituire un trattamento con vitamina K.

Allattamento

Rifampicina, isoniazide e pirazinamide sono escreti nel latte materno. Una donna che assume Rifater non deve allattare.

Fertilità

Non vi sono dati sull'effetto a lungo termine di Rifater sulla fertilità umana. Rifater ha un effetto genotossico sugli animali e questo rappresenta un fattore di rischio di alterazione della fertilità umana (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Rifater può compromettere la capacità di concentrazione e di reazione e ridurre, di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000), «raro» (<1/1000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Effetti correlati all'associazione rifampicina, isoniazide e pirazinamide

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune/comune (frequenza basata sulla letteratura): reazione paradossale ai medicamenti (recidiva o comparsa di nuovi sintomi, segni fisici e radiologici in pazienti che in precedenza avevano mostrato un miglioramento con una terapia antitubercolare appropriata, ovvero una reazione paradossale diagnosticata dopo aver escluso una scarsa compliance al trattamento, una resistenza ai medicamenti, effetti indesiderati legati alla terapia antitubercolare e infezioni batteriche/fungine secondarie) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti correlati alla rifampicina

Infezioni e infestazioni

Molto comune: influenza, che comprende episodi febbrili, brividi, cefalee, capogiri e dolore osseo, che compare più sovente tra il 3^o e il 6^o mese. La frequenza di questa sindrome è variabile, ma può presentarsi in oltre il 50% dei pazienti che assumono una volta alla settimana dosi di 25 mg/kg o più di rifampicina.

Raro: colite pseudomembranosa

Tumori benigni, maligni e non specificati

Nell'uomo sono stati segnalati casi di crescita accelerata dei tumori polmonari, ma la riconducibilità alla rifampicina non è stata dimostrata.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia (con o senza porpora), il più delle volte associata a un trattamento intermittente. È reversibile purché si interrompa il trattamento non appena compare la porpora.

Non comune: leucopenia.

Raro: eosinofilia, anemia emolitica, coagulazione intravascolare disseminata (CID).

Molto raro: agranulocitosi.

Frequenza non nota: disturbo della coagulazione vitamina K-dipendente, microangiopatia trombotica, compresa la porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica (SEU).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: anafilassi.

In caso di trattamento intermittente, potrebbero insorgere altre reazioni, probabilmente di natura allergica, tra cui dispnea, respiro affannoso, ipotensione, shock, edemi, anemia emolitica e insufficienza renale acuta, più frequentemente a seguito di una necrosi tubulare, necrosi corticale o nefrite interstiziale acuta.

Patologie endocrine

Raro: disturbi del ciclo mestruale in occasione di terapia antitubercolare a lungo termine con rifampicina: insufficienza surrenale nei pazienti con funzionalità ridotta delle ghiandole surrenali.

La rifampicina e l'isoniazide possono influenzare il metabolismo della vitamina D. I livelli di calcio e di fosfato possono ridursi, mentre la secrezione del paratormone aumenta.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto.

Raro: induzione o aggravamento della porfiria.

Frequenza non nota: iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Raro: psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stanchezza, sonnolenza, cefalee, intorpidimento e vertigini.

Raro: atassia e stato confusionale.

Frequenza non nota: emorragie cerebrali ad esito talvolta fatale sono state riportate in seguito a uso continuato o reintroduzione della rifampicina dopo la comparsa di porpora (vedere «Patologie del sistema emolinfopoietico»).

Patologie dell'occhio

Raro: congiuntivite essudativa.

Frequenza non nota: alterazione del colore delle lacrime.

Patologie vascolari

Raro: ipotensione, stato di shock, edemi e vasculite.

Frequenza non nota: sanguinamento.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: dispnea, respiro affannoso, vedere «Disturbi del sistema immunitario».

Frequenza non nota: malattia polmonare interstiziale (compresa la pneumopatia), alterazione del colore dell'espettorato.

Patologie gastrointestinali

Comune: disturbi gastrointestinali, nausea, vomito, meteorismo, dolori addominali, fastidio addominale.

Non comune: diarrea.

Frequenza non nota: alterata colorazione dei denti (talvolta permanente).

Patologie epatobiliari

Raro: epatite, ittero, iperbilirubinemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Frequenza non nota: lesioni epatiche indotte da medicamenti (DILI) (anche fatali, soprattutto se utilizzate in combinazione con altri medicamenti antitubercolari), colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eritema del volto e prurito con o senza eruzione cutanea e arrossamento degli occhi, che hanno natura benigna e autolimitante e non sono verosimilmente riconducibili a reazioni di ipersensibilità.

Non comune: orticaria.

Raro: dermatite allergica, reazioni pemfigoidi, eritemi multiformi, sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET).

Frequenza non nota: sindrome da ipersensibilità medicamentosa DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), rash, prurito.

Frequenza non nota: pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: debolezza muscolare e miopatia.

Frequenza non nota: dolore osseo.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale acuta (soprattutto in caso di trattamento intermittente), più frequentemente in seguito a necrosi tubulare, necrosi corticale o nefrite interstiziale acuta (vedere «Disturbi del sistema immunitario»).

La rifampicina può indurre una colorazione rossastra delle secrezioni organiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Frequenza non nota: emorragie post-partum, emorragia materno-fetale.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento asintomatico degli enzimi epatici (fino al 15%).

Comune: aumento dei livelli di bilirubina, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT).

Inizialmente compare un aumento di tipo transitorio dei livelli di bilirubina sierica e una maggiore attività della sintetasi dell'acido delta-aminolevulinico.

Frequenza non nota: diminuzione della pressione sanguigna, aumento della creatinina ematica

Effetti correlati all'isoniazide

Patologie del sistema emolinfopoietico

Microangiopatia trombotica, compresa la porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica. Dopo l'assunzione di isoniazide sono state raramente segnalate anomalie ematologiche quali eosinofilia, agranulocitosi, trombocitopenia e anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche, sindrome reumatica, sindrome simil-lupoide.

Patologie endocrine

Frequenza non nota: ginecomastia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: pellagra.

Disturbi psichiatrici

Raro: psicosi tossica.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: polineurite secondaria all'assunzione di isoniazide senza integrazione di vitamina B₆ nel 20% dei casi che si presenta con parestesie, debolezza muscolare, perdita dei riflessi osteo-tendinei, vertigini, sensazione di stordimento, cefalee, ecc.; la frequenza aumenta nei pazienti a bassa acetilazione. Altre reazioni neurotossiche, che in genere non compaiono al dosaggio normale sono: convulsioni, encefalopatia tossica, neurite, atrofia del nervo ottico e disturbi della memoria. Sindrome cerebellare (compresa atassia cerebellare, atassia, disdiadococinesia, disturbi dell'equilibrio, nistagmo, dismetria) soprattutto nei pazienti con insufficienza renale cronica.

Patologie vascolari

Frequenza non nota: vasculite.

Patologie dell'occhio

Vedere «Patologie del sistema nervoso».

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea, vomito, gastralgie.

Raro: secchezza del cavo orale.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Un'epatite insorge raramente quando il fegato è indenne. La frequenza aumenta con l'età (0,8-1,9%) e in associazione con la rifampicina (2,7%). Con isoniazide sono stati segnalati casi di epatiti gravi, talvolta fatali, in alcuni casi solo dopo qualche mese di trattamento; prestare attenzione ai segni precursori di epatite quali stanchezza, debolezza, anoressia, nausea e vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea e acne.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), dermatite esfoliativa, pemfigoide. Sindrome da ipersensibilità medicamentosa (DRESS), necrosi epidermica tossica (NET).

Frequenza non nota: pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Vedere «Patologie del sistema nervoso».

Patologie renali e urinarie

Raro: disturbi della minzione.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento degli enzimi epatici (ca. 10–20%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: febbre.

Effetti correlati alla pirazinamide

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: anemia sideroblastica, trombocitopenia con o senza porpora.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: attacco di gotta (la pirazinamide riduce l'escrezione di urati), porfiria.

Patologie gastrointestinali

Comune: anoressia, dolore addominale, nausea.

Non comune: vomito.

Raro: aggravamento dell'ulcera gastroduodenale (peptica).

Patologie epatobiliari

In particolare ci si deve aspettare disturbi epatici dose-dipendenti che includono:

Comune: anomalia asintomatica della funzione epatocellulare (rilevata solo da esami di laboratorio).

Non comune: febbre lieve, malessere e sensibilità epatica, se non reazioni più gravi come l'ittero.

Raro: casi di ingiallimento acuto del fegato con esito fatale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: flush (30%).

Non comune: prurito.

Raro: eruzione cutanea, orticaria, eritema, rash, acne, fotosensibilizzazione. Sindrome da ipersensibilità medicamentosa (DRESS).

Frequenza non nota: sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrosi epidermica tossica (NET).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: lieve artralgia e mialgia.

Patologie renali e urinarie

Raro: disuria e nefrite interstiziale.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento dei valori epatici.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: malessere.

Raro: febbre.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Rifampicina

Entro breve tempo dalla somministrazione possono comparire nausea, vomito, cefalea, dolore addominale, prurito e letargia progressiva; in caso di grave epatopatia si può avere perdita di coscienza. Possibile aumento transitorio degli enzimi epatici e della bilirubina.

Pelle, urina, sudore, saliva, lacrime o feci assumono una tonalità rosso-marrone o arancione, la cui intensità è proporzionale alla quantità assorbita.

Nei bambini sono stati osservati edema facciale e periorbitale.

In alcuni casi fatali sono state segnalate ipotensione, tachicardia sinusale, aritmie ventricolari, convulsioni ed arresto cardiaco.

In caso di grave sovradosaggio, è possibile osservare epatomegalia – talvolta associata a sensibilità alla palpazione – qualche ora dopo la somministrazione; anche l'ittero può manifestarsi improvvisamente.

Una patologia epatica preesistente può aggravare il decorso della malattia. Le altre funzioni fisiologiche restano in genere immutate.

In caso di grave sovradosaggio può insorgere rapidamente una iperbilirubinemia. Le transaminasi epatiche possono risultare alterate, soprattutto in caso di lesione epatica preesistente.

È improbabile che ci sia un'azione diretta sul sistema emopoietico o un'alterazione dell'equilibrio elettrolitico o acido-base.

Negli adulti, sono stati segnalati casi di sovradosaggio letali dopo l'assunzione di 14-60 g di rifampicina e non letali dopo l'assunzione di 9-12 g di rifampicina.

Isoniazide

In caso di sovradosaggio di isoniazide, i sintomi compaiono da 30 minuti a 3 ore dopo la somministrazione. I primi segni di sovradosaggio sono: nausea, vomito, vertigini, disturbo dell'eloquio, visione offuscata e allucinazioni visive. In caso di sovradosaggio acuto può insorgere una sindrome da distress respiratorio e una depressione del sistema nervoso centrale (SNC) che evolve rapidamente da stupore a coma profondo, fenomeni, questi ultimi, accompagnati da convulsioni gravi non trattabili. Tipiche modifiche dei valori biologici sono grave acidosi metabolica, acetonuria e iperglicemia.

Pirazinamide

Attualmente non sono noti casi di intossicazione da pirazina. Il sovradosaggio può provocare epatotossicità e iperuricemia, così come disturbi del SNC che sono trattati con barbiturici ad azione rapida.

Trattamento

In caso di intossicazione da Rifater, occorre procedere il più presto possibile a un lavaggio gastrico, seguito da misure di supporto inclusa la pervietà delle vie aeree e il trattamento dei sintomi, ad esempio la somministrazione di carbone attivo, di antiemetici e nei casi gravi è consigliabile l'emodialisi o dialisi peritoneale accompagnata da diuresi forzata qualora l'emodialisi non fosse disponibile. Se si sospetta un sovradosaggio da isoniazide (INH), anche nei pazienti asintomatici, occorre valutare la somministrazione parenterale di pirodossina. Nei pazienti con convulsioni non controllate da piridossina si deve praticare una terapia anticonvulsivante. Per il controllo dell'acidosi metabolica somministrare bicarbonato di sodio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J04AM05

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Isoniazide, pirazinamide e rifampicina sono agenti antitubercolari battericidi. La rifampicina e l'isoniazide sono attivi principalmente contro gli organismi extracellulari a rapida moltiplicazione e hanno un'attività battericida intracellulare.

La rifampicina è anche attiva contro i micobatteri a crescita lenta e intermittente. La rifampicina blocca la RNA polimerasi DNA-dipendente nelle cellule suscettibili. Interagisce specificamente con la RNA polimerasi batterica, senza influenzare la RNA polimerasi umana. Resistenza crociata con rifampicina è stata dimostrata solo con altre rifamicine.

L'isoniazide può avere un effetto batteriostatico o battericida, a seconda della sua concentrazione e della sensibilità del germe. Il principale meccanismo d'azione dell'isoniazide sembra essere l'inibizione della sintesi dell'acido micolico, con conseguente scomparsa della stabilità acida e distruzione della membrana batterica.

La pirazinamide ha un'azione batteriostatica o battericida a seconda della sua concentrazione e della sensibilità del patogeno. La pirazinamide è attiva contro i bacilli intracellulari solo in un ambiente acido. La pirazinamide è un tubercolostatico altamente specifico e solo il Mycobacterium tuberculosis è suscettibile ad essa. Il tasso di resistenza primaria del M. tuberculosis alla pirazinamide è considerato pari a zero. Tuttavia, si possono sviluppare rapidamente resistenze secondarie quando la pirazinamide viene usata da sola.

Ecco come queste tre sostanze agiscono contro le tre diverse popolazioni batteriche.

Efficacia clinica

Dati non disponibili.

Farmacocinetica

Studi di farmacocinetica in volontari sani hanno dimostrato che la biodisponibilità dei tre principi attivi che compongono Rifater è comparabile a quella di ciascuna sostanza somministrata come agente singolo.

Tutti i componenti si diffondono facilmente nella maggior parte dei tessuti e dei fluidi corporei (incluso il liquido cerebrospinale o cefalorachidiano [LCR]).

Assorbimento

Rifampicina

La rifampicina è assorbita facilmente e quasi completamente nell'apparato digerente. Le concentrazioni sieriche massime variano notevolmente da una persona all'altra. La concentrazione nomale è di 4-32 µg/ml, da 2 a 4 ore dopo l'assunzione di una dose singola da 10 mg/kg di peso corporeo, a digiuno. L'assunzione concomitante di alimenti ostacola l'assorbimento.

Isoniazide

L'isoniazide (INH) è ben assorbita nel tratto gastrointestinale. Picchi di concentrazione plasmatica di circa 8 µg/ml sono misurati da 1 a 2 ore dopo la somministrazione orale di una dose singola da 5 mg/kg peso corporeo; tali picchi scendono al 50% o meno del valore massimo dopo 6 ore.

Pirazinamide

L'assorbimento è rapido e completo nel tratto gastrointestinale. I livelli sierici di picco di circa 26-38 µg/ml vengono raggiunti intorno alla seconda ora dopo una dose orale da 25 mg/kg di peso corporeo.

Distribuzione

Rifampicina

Il volume di distribuzione è di 0,97 ± 0,36 l/kg. La rifampicina si lega per circa l'80% alle proteine plasmatiche. La maggior parte della quota non legata è in forma non ionizzata e perciò si diffonde facilmente nei tessuti e nei liquidi fisiologici (compreso il LCR). In caso di infiammazione delle meningi, la concentrazione misurata nel liquor è pari a circa il 10-20% del livello plasmatico istantaneo. La rifampicina attraversa la placenta ed è escreta nel latte materno.

Isoniazide

L'isoniazide si lega per il 20-30% alle proteine plasmatiche.

Il volume di distribuzione è di 0,67 ± 0,15 l/kg.

L'isoniazide si diffonde facilmente in tutti i liquidi organici (LCR, liquido pleurico, ascite) e in tutti i tessuti, organi e secrezioni (sudore, saliva, feci). La sua concentrazione nel LCR equivale al 90-100% della concentrazione plasmatica. L'isoniazide attraversa la barriera placentare e si diffonde nel latte materno, a concentrazioni paragonabili a quelle del sangue materno.

Pirazinamide

Più del 50% della pirazinamide è legato alle proteine plasmatiche. La diffusione tissutale e l'assorbimento nei liquidi dell'organismo da parte della pirazinamide sono buoni e rapidi (fegato, polmone e LCR). Le concentrazioni nel LCR sono vicine ai livelli del plasma. La pirazinamide passa nel latte materno. Non è noto se la pirazinamide attraversa la barriera placentare.

Metabolismo

Rifampicina

Dopo assorbimento, la rifampicina viene eliminata rapidamente dalla bile prima di seguire il ciclo enteroepatico. È lì che avviene la desacetilazione; dopo 6 ore la totalità della sostanza è rilevabile in questa forma. Questo metabolita è dotato della stessa attività antibatterica. Il riassorbimento intestinale è ridotto dalla desacetilazione, il che facilita l'eliminazione.

Isoniazide

L'isoniazide è inattivata a livello epatico mediante acetilazione e deidrogenazione. Il tasso di acetilazione è determinato geneticamente. Gli asiatici nel loro insieme sono acetilatori veloci, mentre circa il 50% degli europei e dei soggetti neri sono acetilatori lenti. L'emivita plasmatica varia da 1,0 a 1,5 o da 3 a 5 ore, a seconda del tipo di acetilazione. Circa il 20% dei metaboliti sono microbiologicamente attivi.

Pirazinamide

La pirazinamide viene metabolizzata dal fegato in acido pirazinoico, un metabolita attivo che viene ulteriormente degradato in acido 5-idrossipirazinoico.

Eliminazione

Rifampicina

Nel soggetto in buona salute, il tempo di emivita sierica di una dose singola di rifampicina varia da circa 3 ore (600 mg) a 5 ore (900 mg). La somministrazione ripetuta provoca una riduzione del tempo di emivita di 2-3 ore.

Fino al 30% di una dose si ritrova nelle urine, di cui circa la metà è invariata.

Isoniazide

Dal 50 al 70% della dose somministrata viene eliminato nelle urine entro 24 ore. Il 12 o il 27% dell'isoniazide non metabolizzato si ritrova nelle urine degli acetilatori veloci o lenti, rispettivamente.

Pirazinamide

La filtrazione glomerulare è la via di eliminazione più importante. L'emivita è di 9-10 ore.

L'eliminazione sotto forma di pirazinamide invariata è pari al 4-14% della dose orale, il resto viene eliminato sotto forma di metaboliti che indicano una significativa degradazione della pirazinamide. In 24 ore, circa il 70% di una dose orale viene eliminato per via renale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Rifampicina

Disturbi della funzionalità renale: a condizione che la funzione escretoria del fegato sia normale, i pazienti con funzionalità renale compromessa non richiedono una riduzione della dose a meno di 600 mg/giorno.

Disturbi della funzionalità epatica: nei pazienti con insufficienza epatica, il tempo di emivita può essere più lungo. Una funzionalità epatica gravemente ridotta può richiedere in alcuni casi una riduzione della dose.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, la clearance renale è certamente diminuita, ma a causa dell'intensa eliminazione per via epatica, si misurano livelli plasmatici paragonabili a quelli dei pazienti giovani.

Isoniazide

Disturbi della funzionalità renale: negli acetilatori lenti con funzionalità renale gravemente compromessa, può verificarsi un certo accumulo di isoniazide. In queste situazioni, è indicato il monitoraggio dei livelli sierici di isoniazide e la riduzione della dose se del caso.

Disturbi della funzionalità epatica: l'emivita è prolungata in caso di insufficienza epatica e può essere necessario un aggiustamento della dose per evitare effetti indesiderati.

Pazienti anziani: l'eliminazione non è significativamente diminuita nei pazienti anziani.

Pirazinamide

Dati non disponibili. Nei pazienti con insufficienza epatica o renale, l'emivita può essere prolungata.

Dati preclinici

Rifampicina

Cancerogenicità:

Topi bianchi particolarmente inclini alla formazione di epatomi hanno ricevuto dosi elevate per 60 settimane. Sono stati monitorati per altre 46 settimane durante le quali è stato notato un aumento dell'incidenza di questi tumori.

Non ci sono stati segni di cancerogenicità nei topi o nei ratti nelle stesse condizioni sperimentali. Non sono disponibili dati sufficienti per trarre conclusioni sul potenziale cancerogeno della rifampicina.

È stato dimostrato che la rifampicina ha un'attività immunosoppressiva in vitro in conigli, topi, ratti, cavie e nei linfociti umani e nell'uomo.

Mutagenicità:

I dati ricavati dalla letteratura indicano che la rifampicina ha mostrato potenziale genotossico nel test di Ames ed è considerata aneugenica e clastogenica dopo somministrazione orale nel topo. Di conseguenza, la rifampicina è considerata genotossica.

Tossicità per la riproduzione:

La rifampicina è risultata embriotossica nei conigli e teratogena nei ratti e nei topi.

Isoniazide

Cancerogenicità:

È stato riportato che l'isoniazide causa tumori polmonari in alcune razze di topi.

Mutagenicità:

I dati ricavati dalla letteratura indicano che l'isoniazide ha mostrato potenziale genotossico nel test di Ames e un debole effetto clastogenico nel corso di studi che comportavano la somministrazione orale nel topo.

Pirazinamide

Cancerogenicità:

La pirazinamide non ha mostrato effetti cancerogeni nei ratti e nei topi maschi.

Mutagenicità:

Nel test di mutagenicità batterica (test di Ames), la pirazinamide è risultata non mutagena. Nei test di coltura dei linfociti umani, la pirazinamide ha indotto aberrazioni cromosomiche. Gli studi disponibili non permettono di effettuare valutazioni definitive relativamente al potenziale clastogenico e aneugenico della pirazinamide.

Tossicità per la riproduzione:

Gli studi di tossicità per la riproduzione con la pirazinamide non sono stati eseguiti in animali da laboratorio.

Rifater

Tossicità per la riproduzione:

Rifater presenta un potenziale genotossico negli animali, il che costituisce un fattore di rischio di effetti negativi sulla fertilità umana.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Rifampicina

Concentrazioni terapeutiche di rifampicina possono interferire con i test di analisi microbiologica standard per l'acido folico sierico e la vitamina B₁₂; quindi dovrebbero essere utilizzati altri test. È stato osservato un aumento transitorio della bromosulftaleina e della bilirubina nel siero. Sulla base dell'osservazione che un'alta concentrazione di rifampicina inibisce la proteina di trasporto degli anioni organici (OATP 1) in vitro, sembra plausibile che Rifater possa alterare l'escrezione biliare di alcuni mezzi di contrasto (ad es. gadoxetato) utilizzati per l'imaging della colecisti. Pertanto, questi test devono essere eseguiti prima della somministrazione mattutina di rifampicina. Sono state segnalate reazioni incrociate e falsi positivi ai test di screening delle urine per gli oppiacei quando si usa il metodo KIMS.

Pirazinamide

Interferenza tra pirazinamide e Acetest, Ketostix.

La pirazinamide influisce sulla determinazione di bilirubina, acido urico, tiroxina e tempo di protrombina.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dall'umidità, nella scatola originale chiusa e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

47063 (Swissmedic).

Confezioni

Rifater compresse rivestite: 60 [A]

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE

Stato dell'informazione

Febbraio 2026