Kisqali ha indicazioni omologate temporaneamente, cfr. rubrica «Indicazione/possibilità d’impiego».

Kisqali^®

Novartis Pharma Schweiz AG

Composizione

Principi attivi

Ribociclib come ribociclib succinato.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa rivestita con film: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, crospovidone (tipo A), silice colloidale anidra, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico (parzialmente idrolizzato), diossido di titanio (E171), ossido di ferro nero (E172), ossido di ferro rosso (E172), talco, lecitina di soia (E322), gomma xantana.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 200 mg.

Le compresse rivestite con film sono di colore viola-grigio chiaro, non divisibili, rotonde, con i bordi smussati e l'incisione delle diciture «RIC» su un lato e «NVR» sull'altro lato.

Ciascuna compressa contiene 200 mg di ribociclib come ribociclib succinato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Indicazione omologata temporaneamente

Carcinoma mammario allo stadio iniziale

Kisqali in combinazione con un inibitore dell'aromatasi è indicato per il trattamento adiuvante di pazienti affette da carcinoma mammario HR (recettore ormonale)-positivo, HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano)-negativo, in stadio II o III con elevato rischio di recidiva (cfr. «Efficacia clinica»).

Nelle donne in premenopausa o perimenopausa, l'inibitore dell'aromatasi deve essere combinato con un agonista dell'ormone stimolante il rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).

A causa dell'incompletezza del set di dati clinici in sede di valutazione della domanda, questa indicazione viene omologata in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione non temporanea.

Indicazione omologata non in via temporanea

Carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico

Kisqali è indicato per il trattamento negli adulti del carcinoma mammario HR (recettore ormonale)-positivo, HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano)-negativo, in stadio (localmente) avanzato o metastatico, in combinazione con:

·un inibitore dell'aromatasi come terapia endocrina iniziale o

·fulvestrant come terapia endocrina iniziale o dopo una precedente terapia endocrina in donne in postmenopausa o in uomini.

In donne in premenopausa e in perimenopausa o in uomini, la terapia endocrina deve essere combinata con un agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Kisqali deve essere iniziato da un medico esperto nell'impiego di terapie antitumorali.

Le pazienti e i pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale e in stadio avanzato o metastatico devono assumere la dose di Kisqali e dell'inibitore dell'aromatasi approssimativamente ogni giorno alla stessa ora, preferibilmente la mattina.

Kisqali può essere assunto con o senza cibo.

Posologia abituale

Carcinoma mammario allo stadio iniziale

La dose raccomandata di Kisqali per la combinazione con un inibitore dell'aromatasi è di 400 mg (2 compresse rivestite con film da 200 mg), da assumere una volta al giorno per via orale per 21 giorni consecutivi, seguiti da 7 giorni senza trattamento, per un ciclo totale di 28 giorni.

Nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale, il trattamento con Kisqali viene proseguito fino alla conclusione di un trattamento di 3 anni, fino alla ricomparsa della malattia o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Per le raccomandazioni sulla dose si raccomanda di osservare l'Informazione professionale dell'inibitore dell'aromatasi somministrato in combinazione (cfr. «Efficacia clinica»).

Nelle donne in premenopausa o in perimenopausa che assumono Kisqali in combinazione con una terapia endocrina devono assumere anche un agonista dell'LHRH secondo la pratica clinica locale.

Carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico

La dose raccomandata di Kisqali per l'uso in combinazione con un inibitore dell'aromatasi o fulvestrant è di 600 mg (3 compresse rivestite con film da 200 mg), da assumere una volta al giorno per via orale per 21 giorni consecutivi, seguiti da 7 giorni senza trattamento, per un ciclo totale di 28 giorni.

Per le raccomandazioni sulla dose si raccomanda di consultare l'Informazione professionale dell'inibitore dell'aromatasi o del fulvestrant somministrato in combinazione (cfr. «Efficacia clinica»).

Nelle donne in premenopausa o in perimenopausa e negli uomini che assumono Kisqali in combinazione con una terapia endocrina devono assumere anche un agonista dell'LHRH secondo la pratica clinica locale.

Per quanto riguarda la scelta della terapia negli uomini, è necessario notare che le evidenze a favore di una terapia contenente ribociclib per il carcinoma mammario maschile HR-positivo e HER2-negativo sono limitate. Pertanto, non sono disponibili dati che confrontino ribociclib con la terapia con tamoxifene. Inoltre, non sono disponibili dati di studi clinici sul trattamento con ribociclib in combinazione con fulvestrant; invece, l'estrapolazione dal carcinoma mammario HR-positivo e HER2-negativo femminile a quello maschile è stata fatta sulla base dei risultati della popolazione maschile dello studio CLEE011A2404 (combinazione con un inibitore dell'aromatasi) e degli studi cardine sulle pazienti (cfr. «Efficacia clinica»).

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati

La gestione di effetti indesiderati da medicamento severi o intollerabili può richiedere l'interruzione temporanea dell'assunzione, la riduzione della dose, oppure la sospensione di Kisqali. Se è necessaria una riduzione della dose, vedere le indicazioni sulla riduzione della dose in caso di effetti indesiderati da medicamento riportate nella Tabella 1.

Tabella 1: Indicazioni sull'adeguamento della dose raccomandata in caso di effetti indesiderati da medicamento

Le tabelle 2, 3, 4, 5 e 6 riassumono le raccomandazioni per l'interruzione temporanea dell'assunzione, la riduzione della dose o la sospensione di Kisqali in risposta a effetti indesiderati da medicamento specifici. La valutazione clinica del medico curante deve essere basata sul piano terapeutico di ciascuna paziente secondo un'analisi individuale del rapporto rischio-beneficio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Tabella 2: Adeguamento della dose e trattamento in caso di neutropenia

Tabella 3: Adeguamento della dose e trattamento in caso di tossicità epatobiliare

Tabella 4: Adeguamento della dose e trattamento in caso di prolungamento dell'intervallo QT

Tabella 5: Adeguamento della dose e trattamento in caso di ILD/polmonite

Tabella 6: Adeguamento della dose e trattamento in caso di altre tossicità*

Le linee guida contenenti informazioni su come modificare la posologia in caso di tossicità e altre informazioni rilevanti per la sicurezza sono riportate nella rispettiva informazione professionale del medicamento somministrato in combinazione (inibitore dell'aromatasi, fulvestrant o agonista dell'LHRH).

Adeguamento della dose in caso di impiego di Kisqali con inibitori forti del CYP3A

Evitare l'assunzione concomitante di Kisqali con inibitori forti del CYP3A e considerare l'impiego concomitante di un medicamento alternativo con basso potenziale di inibizione del CYP3A.

Nelle pazienti che assumono 600 mg di ribociclib al giorno e nelle quali non è possibile evitare la co-somministrazione di un forte inibitore del CYP3A4, la dose di Kisqali deve essere ridotta a 400 mg.

Nelle pazienti e nei pazienti che assumono 400 mg di ribociclib al giorno e nei quali non è possibile evitare la co-somministrazione con un forte inibitore del CYP3A4, la dose deve essere ridotta a 200 mg.

Nelle pazienti e nei pazienti la cui dose di ribociclib è stata ridotta a 200 mg al giorno e nei quali non è possibile evitare la co-somministrazione di un forte inibitore del CYP3A4, il trattamento con Kisqali deve essere sospeso.

A causa della variabilità interindividuale, i suggerimenti di adeguamento della dose potrebbero non essere ottimali per tutte le pazienti e tutti i pazienti. Di conseguenza, si raccomanda uno stretto monitoraggio per segni di tossicità. Se si interrompe la somministrazione dell'inibitore forte, la dose di Kisqali (dopo almeno 5 emivite di eliminazione dell'inibitore forte del CYP3A) va adeguata in base alla dose somministrata prima di iniziare il trattamento con l'inibitore forte del CYP3A (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In base a uno studio sui disturbi della funzionalità epatica condotto su soggetti sani e su soggetti non affetti da carcinoma con disturbi della funzionalità epatica, non sono necessari adeguamenti della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di entità lieve (classe Child-Pugh A). Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica di entità moderata (classe Child-Pugh B) e grave (classe Child-Pugh C), l'esposizione a ribociclib può essere aumentata (meno del doppio) (cfr. «Farmacocinetica»).

Tabella 7: Adeguamento in caso di disturbi della funzionalità epatica

Kisqali non è stato studiato nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico con disturbi della funzionalità epatica di entità moderata e grave. Kisqali non è stato studiato nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale con disturbi della funzionalità epatica di entità grave (cfr. «Efficacia clinica»).

Informazioni per modificare la dose in relazione a disturbi della funzionalità epatica sono riportate nella rispettiva informazione professionale dell'inibitore dell'aromatasi, del fulvestrant o dell'agonista dell'LHRH.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In base a un'analisi farmacocinetica di popolazione e ai dati relativi a pazienti affetti da carcinoma reclutati negli studi clinici, non è necessario alcun adeguamento della dose in pazienti con disturbi della funzionalità renale di entità lieve o moderata (cfr. «Efficacia clinica»).

Nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale nel gruppo Kisqali più NSAI (inibitore dell'aromatasi non steroideo), il 30.6% delle pazienti e dei pazienti con disturbi della funzionalità renale di entità moderata al basale ha riportato tossicità renale, rispetto al 9.2% e al 2.0% delle pazienti e dei pazienti con disturbi della funzionalità renale di entità lieve e funzionalità renale normale, rispettivamente. Nel gruppo NSAI in monoterapia, l'11.1% delle pazienti e dei pazienti con disturbi della funzionalità renale moderati al basale ha riportato tossicità renale, rispetto al 2.4% e all'1.2% delle pazienti e dei pazienti con disturbi della funzionalità renale di entità lieve e funzionalità renale normale, rispettivamente.

In base a uno studio sui disturbi della funzionalità renale condotto su soggetti sani e su soggetti non affetti da carcinoma con disturbi gravi della funzionalità renale, si consiglia una dose iniziale di 200 mg. Kisqali non è stato studiato in pazienti affetti da carcinoma mammario con disturbi gravi della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Nei pazienti di età superiore ai 65 anni non è necessario alcun adeguamento della dose (cfr. «Efficacia clinica»).

Bambini e adolescenti

Kisqali non è indicato nei bambini e negli adolescenti, poiché la sicurezza e l'efficacia non sono state dimostrate in questa popolazione.

Sono disponibili dati limitati sull'impiego di Kisqali in pazienti pediatrici in associazione a topotecan e temozolomide (TOTEM). In questo studio non è stato possibile dimostrare l'efficacia. Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa di tossicità dose-limitanti (DLT) e di problematiche di tollerabilità. Il rapporto beneficio/rischio in questa popolazione è pertanto considerato sfavorevole (cfr. «Proprietà/effetti - Efficacia clinica»).

Somministrazione ritardata della dose

Se la paziente vomita dopo l'assunzione della dose o se dimentica di assumerne una, non deve essere assunta un'altra dose lo stesso giorno. Deve essere assunta la successiva dose prescritta al solito orario.

Modo di somministrazione

Kisqali va assunto giornalmente per via orale alla stessa ora, preferibilmente al mattino, con o senza cibo. Le compresse di Kisqali vanno assunte intere (non masticare, triturare né dividere le compresse prima di ingerirle). Non assumere compresse che risultino rotte, spezzate o altrimenti non intatte.

Controindicazioni

Kisqali è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Tromboembolismo venoso

Sono stati segnalati eventi tromboembolici venosi in pazienti trattati con inibitori CDK4/6 in combinazione con la terapia endocrina. I pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di trombosi venosa profonda ed embolia polmonare e ricevere un trattamento medico appropriato.

Carcinoma mammario allo stadio iniziale (Early Breast Cancer, EBC)

Si dispone di dati limitati sulle pazienti mai trattate in precedenza con una chemioterapia (neo) adiuvante, poiché solo l'11.9% delle pazienti dello studio O12301C rientrava in questo gruppo (cfr. «Efficacia clinica»).

Al momento dell'omologazione temporanea non era dimostrato alcun vantaggio statisticamente significativo sull'OS di una terapia adiuvante con ribociclib. Non è chiaro se la terapia adiuvante con ribociclib rispetto a un trattamento successivo in recidiva abbia come risultato una OS migliore. Inoltre, non è stato valutato se una precedente terapia adiuvante con ribociclib riduca la risposta alla terapia rispetto a una terapia successiva del carcinoma mammario avanzato o metastatico con ribociclib o inibitori del CDK 4 o 6 (cfr. «Efficacia clinica»).

Neutropenia

Il grado di severità della neutropenia dipende dalla concentrazione. I medici devono istruire i pazienti a segnalare tempestivamente l'eventuale presenza di febbre (cfr. «Effetti indesiderati»). Nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale (studio clinico di fase III NATALEE (O12301C)), la neutropenia è risultata essere l'effetto indesiderato riportato più di frequente (62.5%) e una diminuzione della conta dei neutrofili (sulla base dei risultati di laboratorio) di grado 3 o 4 è stata riportata nel 45.1% delle pazienti e dei pazienti che hanno assunto Kisqali insieme a un inibitore dell'aromatasi non steroideo (NSAI).

Nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale, che hanno manifestato neutropenia di grado 2, 3 o 4 nello studio clinico di fase III, il tempo mediano all'insorgenza della neutropenia di grado 2, 3 o 4 era di 0.6 mesi. Il tempo mediano alla risoluzione di un grado ≥3 (ovvero, alla normalizzazione o a un grado < 3) nel gruppo Kisqali più NSAI era di 0.3 mesi. Una neutropenia febbrile è stata riportata nello 0.3% dei pazienti che hanno ricevuto Kisqali più NSAI.

Nei tre studi clinici di fase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) e MONALEESA-3 (F2301)), nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico, la neutropenia è stata uno degli effetti indesiderati segnalati con maggior frequenza (75.4%) e nel 62.0% delle pazienti che hanno ricevuto Kisqali più terapia combinata negli studi clinici di fase III è stata riportata una riduzione della conta dei neutrofili di grado 3 o 4 (in base ai risultati di laboratorio).

Nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico con neutropenia di grado 2, 3 o 4 negli studi cinici di fase III, il tempo mediano di insorgenza della neutropenia di grado 2, 3 o 4 è stato di 17 giorni. Il tempo mediano alla risoluzione del grado ≥3 (fino alla normalizzazione o grado < 3) nel gruppo che ha ricevuto Kisqali più terapia combinata è stato di 12 giorni. La neutropenia febbrile è stata segnalata nell'1.7% delle pazienti che hanno ricevuto Kisqali negli studi clinici di fase III.

Eseguire una conta ematica completa (Complete blood count, CBC) prima di iniziare la terapia con Kisqali. Inoltre, la conta ematica completa deve essere effettuata nei primi 2 cicli ogni 2 settimane, all'inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi e in seguito ogni qualvolta risulti clinicamente indicato.

In base al grado di severità della neutropenia, può essere necessario interrompere o ridurre la dose oppure sospendere la somministrazione di Kisqali, come indicato nella Tabella 2 (cfr. «Posologia/impiego»).

Infezioni

Infezioni polmonari con o senza neutropenia concomitante, inclusi eventi con esito fatale (0.2%), sono stati segnalati nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario che hanno ricevuto Kisqali nell'ambito di studi clinici. Le pazienti e i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di un'infezione e trattati di conseguenza (cfr. «Effetti indesiderati»). I medici devono istruire le pazienti e i pazienti a segnalare tempestivamente l'eventuale presenza di febbre.

Tossicità epatobiliare

Negli studi clinici di fase III, nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale e carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico è stato segnalato un aumento delle transaminasi.

Nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale sono stati segnalati aumenti delle ALT (7.6% vs 0.7%) e delle AST (4.7% vs 0.5%) di grado 3 o 4 nel gruppo trattato con Kisqali più AI rispetto al gruppo trattato con NSAI in monoterapia. Aumenti delle ALT (1.5%) e delle AST (0.8%) di grado 4 sono stati riportati nel gruppo trattato con Kisqali più NSAI. Nel gruppo che ha ricevuto NSAI in monoterapia è stato riportato un caso (< 0.1%) di aumento delle ALT di grado 4.

Nello studio clinico di fase III (NATALEE), nell'80.9% (165/204) gli aumenti delle ALT o delle AST di grado 3 o 4 si sono verificati nei primi 6 mesi di trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»). La maggior parte degli aumenti di ALT e AST è stata segnalata senza concomitante aumento della bilirubina. Nelle pazienti e nei pazienti che hanno manifestato un aumento delle ALT/AST di grado 3 o 4, il tempo mediano all'insorgenza nel gruppo trattato con Kisqali più NSAI è stato di 2.8 mesi. Il tempo mediano alla risoluzione (ovvero, alla normalizzazione o a un grado ≤2) nel gruppo Kisqali più NSAI era di 0.7 mesi.

In 8 pazienti, trattati con Kisqali più NSAI, si sono verificati contemporaneamente aumenti di ALT o AST > 3 volte l'ULN e dei valori della bilirubina > 2 volte l'ULN con valori della fosfatasi alcalina normali (legge di Hy) (in 6 pazienti i valori di ALT e AST si sono normalizzati entro 65-303 giorni dopo la sospensione di Kisqali).

Negli studi clinici di fase III sono stati osservati aumenti delle transaminasi. Nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico sono stati segnalati aumenti delle ALT (11.2% vs 1.7%) e delle AST (7.8% vs 2.1%) di grado 3 o 4 per i bracci Kisqali più terapia combinata e placebo più terapia combinata (letrozolo o NSAI [non steroidal aromatase inhibitor], [anastrozolo, letrozolo] più goserelin o fulvestrant), rispettivamente. Sono stati osservati aumenti delle ALT (2.0% vs 0.2%) e AST (1.1% vs 0.1%) di grado 4 nei bracci trattati con Kisqali più terapia combinata e con placebo più terapia combinata, rispettivamente.

Negli studi clinici di fase III, il 70.9% (90/127) degli aumenti di grado 3 o 4 delle ALT o delle AST si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento (cfr. «Effetti indesiderati»). La maggior parte degli aumenti delle ALT e delle AST è stata segnalata senza aumento concomitante della bilirubina. Nelle pazienti che hanno avuto un aumento delle ALT/AST di grado 3 o 4, il tempo mediano di insorgenza per il gruppo di trattamento con Kisqali più terapia combinata è stato di 92 giorni. Il tempo mediano al miglioramento (fino alla normalizzazione o grado ≤2) nel gruppo di trattamento che ha ricevuto Kisqali più terapia combinata è stato di 21 giorni.

Un aumento concomitante delle ALT o delle AST di più di 3 volte l'ULN e della bilirubina totale di più di 2 volte l'ULN, con fosfatasi alcalina nella norma e in assenza di colestasi (legge di Hy), si è verificato in 6 (1.2%) pazienti (4 pazienti nello studio A2301 con valori tornati alla norma entro 154 giorni dall'interruzione di Kisqali e 2 pazienti nello studio F2301 con valori tornati entro la norma 121 e 532 giorni dall'interruzione di Kisqali, rispettivamente).

Prima di iniziare la terapia con Kisqali effettuare i test di funzionalità epatica nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale o carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico. Inoltre, i test di funzionalità epatica devono essere effettuati nei primi 2 cicli ogni 2 settimane, all'inizio di ciascuno dei 4 cicli successivi e in seguito ogni qualvolta risulti clinicamente indicato.

In base al grado di severità dell'aumento dei valori delle transaminasi, può essere necessario interrompere o ridurre la dose o sospendere la somministrazione di Kisqali, come descritto nella Tabella 3 «Adeguamento della dose e trattamento in caso di tossicità epatobiliare» (cfr. «Posologia/impiego»). Non sono ancora disponibili raccomandazioni per i pazienti che mostravano un aumento dei valori delle AST/ALT di grado > 3 al basale.

Prolungamento dell'intervallo QT (cfr. anche «Elettrofisiologia cardiaca» alla rubrica «Proprietà»)

La somministrazione di Kisqali deve essere evitata nelle pazienti e nei pazienti che presentano già un prolungamento dell'intervallo QTc o che hanno un elevato rischio di svilupparlo. Comprese le pazienti e i pazienti con:

·sindrome del QT lungo;

·malattia cardiaca non controllata o significativa, tra cui recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile e bradiaritmie;

·anomalie elettrolitiche.

Evitare l'uso di Kisqali in associazione a medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc e/o inibitori forti del CYP3A, poiché potrebbero determinare un prolungamento clinicamente significativo dell'intervallo QTcF (cfr. «Posologia/impiego», «Interazioni» e «Farmacologia clinica»). In base ai risultati dello studio MONALEESA-7 (E2301), non si raccomanda la somministrazione di Kisqali in combinazione con tamoxifene (cfr. «Studi clinici»).

Nello studio clinico di fase III NATALEE su pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale, trattati con 400 mg di Kisqali più NSAI, la valutazione dei dati ECG ha dimostrato che 3 pazienti (0.1%) hanno riportato un intervallo QTcF > 500 ms dopo il basale e 19 pazienti (0.8%) un aumento dell'intervallo QTcF > 60 ms rispetto al basale. Non sono stati riportati casi di morte improvvisa o torsioni di punta.

Prima dell'inizio del trattamento, nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale è necessario eseguire un ECG. Il trattamento con Kisqali può essere iniziato solo nelle pazienti e nei pazienti con valori QTcF inferiori a 450 ms. Ripetere l'ECG il giorno 14 del primo ciclo e in seguito sempre secondo indicazione clinica.

Per Kisqali è stato dimostrato un prolungamento dell'intervallo QT concentrazione-dipendente; cfr. «Farmacocinetica – Elettrofisiologia cardiaca» ed «Effetti indesiderati – Prolungamento dell'intervallo QT» per ulteriori informazioni. Nello studio clinico A2301 è stato segnalato un decesso improvviso in una paziente affetta da ipokaliemia di grado 3 e da un prolungamento dell'intervallo QT di grado 2.

In base al prolungamento dell'intervallo QT osservato durante il trattamento, l'impiego di Kisqali può richiedere un'interruzione, una riduzione della dose o una sospensione del trattamento, come descritto nella Tabella 4 Adeguamento della dose e trattamento in caso di prolungamento dell'intervallo QT (cfr. «Posologia/impiego», «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Nello studio E2301 (MONALEESA-7) è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTcF > 60 ms rispetto al basale in 14/87 (16.1%) pazienti trattate con Kisqali più tamoxifene e in 18/245 (7.3%) pazienti trattati con Kisqali più NSAI; non si raccomanda la somministrazione di Kisqali in associazione a tamoxifene (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Il trattamento con Kisqali può essere iniziato solo nelle pazienti o nei pazienti con valori QTcF inferiori a 450 ms. Ripetere l'ECG il giorno 14 del primo ciclo e in seguito sempre secondo indicazione clinica.

Negli studi clinici di fase III A2301, E2301 e F2301, le pazienti con determinate patologie cardiovascolari pregresse, che aumentano il potenziale di prolungamento dell'intervallo QT (ad es. anamnesi documentata di insufficienza cardiaca, cardiomiopatia documentata o coronaropatia di nuova insorgenza), sono state escluse dalla partecipazione a questi studi. Negli studi clinici di fase III che hanno incluso pazienti affette da carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico, trattate con 600 mg di Kisqali più terapia combinata, è stata condotta una valutazione dei dati ECG, stando alla quale 15 pazienti (1.4%) hanno presentato un valore dell'intervallo QTcF al valore post-basale > 500 ms mentre 61 pazienti (5.8%) hanno presentato un aumento dell'intervallo QTcF al basale > 60 ms. Non sono stati riportati casi di torsione di punta.

È necessario eseguire un monitoraggio appropriato degli elettroliti sierici (inclusi potassio, calcio, fosforo e magnesio) nelle pazienti o nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale e carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico prima di iniziare il trattamento, all'inizio dei primi 6 cicli e in seguito secondo indicazione clinica. Qualsiasi anomalia deve essere corretta prima di iniziare e durante la terapia con Kisqali.

Tossicità riproduttiva

In base alle conoscenze a disposizione sugli animali e sul suo meccanismo d'azione, Kisqali può nuocere al feto se somministrato durante la gravidanza. Le donne in età fertile devono essere istruite ad adottare una contraccezione efficace per tutta la durata della terapia con Kisqali e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose (cfr. «Gravidanza/allattamento»).

Gravi reazioni cutanee

Durante il trattamento con Kisqali, sono stati segnalati casi di necrolisi epidermica tossica (Toxic epidermal necrolysis, TEN). Se si verificano sintomi che indicano la presenza di gravi reazioni cutanee (ad es. eruzione cutanea diffusa progressiva, spesso accompagnata da vescicole o lesioni delle mucose), il trattamento con Kisqali deve essere immediatamente sospeso.

Malattia interstiziale polmonare ILD/polmonite

Durante il trattamento con inibitori del CDK4/6, incluso Kisqali, è stata riportata l'insorgenza di ILD/polmonite.

Nello studio clinico di fase III su pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale, in una paziente (grado 1 nel gruppo trattato con Kisqali più NSAI è stata riportata malattia interstiziale polmonare (ILD), mentre nel gruppo trattato con NSAI in monoterapia non sono stati riportati casi. La polmonite è stata riportata nel) gruppo trattato con Kisqali più NSAI e nel gruppo trattato con NSAI in monoterapia (qualsiasi grado, 0.6% e 0.4% rispettivamente), laddove nel gruppo trattato con NSAI in monoterapia sono stati riportati due casi di grado 3. Nel gruppo trattato con Kisqali più NSAI non sono stati riportati casi di polmonite di grado 3.

Nei tre studi clinici di fase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) e MONALEESA-3 (F2301)), nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico è stato riportato un tasso cumulativo di tossicità interstiziale polmonare dell'1.6% con Kisqali (0.6% nel gruppo placebo), dove lo 0.4% era di grado 3–4 (0% nel gruppo placebo) e lo 0.1% presentava decorso fatale. Negli studi citati, nel gruppo Kisqali è stata riportata l'insorgenza di ILD/polmonite (0.3% qualsiasi grado, incluso 0.13% di grado 3–4), mentre nel gruppo placebo non si sono verificati casi simili. Casi di polmonite (tutti i gradi combinati 0.6% vs 0.4%) sono stati riportati rispettivamente nei gruppi trattati con Kisqali e placebo, tuttavia eventi di grado 3–4 non si sono verificati in alcuno dei due gruppi di trattamento.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati riportati ulteriori casi di ILD/polmonite in associazione al trattamento con Kisqali.

A seconda del grado di severità dell'ILD/polmonite, che può avere decorso fatale, è necessaria un'interruzione del trattamento, una riduzione della dose o la sospensione come descritto nella Tabella 5 (cfr. «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere monitorati per i sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite, tra cui ipossia, tosse e dispnea (cfr. «Posologia/impiego»).

Substrati del CYP3A4

Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di ribociclib con substrati sensibili del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. Consultare l'informazione professionale dell'altro medicamento per quanto riguarda i suggerimenti per l'uso concomitante con inibitori del CYP3A4 (cfr. «Interazioni» e «Posologia/impiego»).

Disturbi della funzionalità renale

Si stima che la dose iniziale raccomandata di 200 mg in pazienti con disturbi della funzionalità renale grave porti a un'esposizione inferiore del 45% rispetto alla dose standard in pazienti con funzionalità renale normale. L'efficacia di questa dose iniziale non è stata studiata. Si raccomanda prudenza nelle pazienti affette da disturbi della funzionalità renale gravi. Monitorare da vicino i segni di una tossicità (cfr. «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Fosfolipidi dai fagioli di soia

Kisqali contiene fosfolipidi dai fagioli di soia (lecitina di soia). Le pazienti allergiche ad arachidi o soia non devono assumere Kisqali (cfr. «Controindicazioni»).

Interazioni

Ribociclib viene prevalentemente metabolizzato dal CYP3A ed è un inibitore tempo-dipendente del CYP3A in vivo. Per questo motivo, i medicamenti che influenzano l'attività dell'enzima CYP3A possono alterare la farmacocinetica di ribociclib.

Effetto di ribociclib su altri medicamenti

Medicamenti la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da ribociclib

La somministrazione concomitante di midazolam (substrato del CYP3A4) con dosi multiple di Kisqali (400 mg) ha aumentato l'esposizione al midazolam del 280% (3.8 volte) in soggetti sani rispetto alla somministrazione di midazolam da solo. È stato condotto uno studio sulle interazioni tra medicamenti su soggetti sani come studio «cocktail» con midazolam (substrato sensibile del CYP3A4) e caffeina (substrato sensibile del CYP1A2). Rispetto al solo midazolam e alla sola caffeina, dosi multiple di ribociclib (400 mg una volta al giorno per 8 giorni) hanno aumentato la C_max e l'AUC_inf di midazolam di 2.1 e 3.8 volte rispettivamente. Alla dose di 600 mg di ribociclib, è previsto un ulteriore aumento dell'esposizione a midazolam. Pertanto, è necessario prestare cautela quando si somministra Kisqali con substrati del CYP3A a indice terapeutico ristretto. La dose di un substrato sensibile del CYP3A a indice terapeutico ristretto, inclusi, ma non limitati a, alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanil, pimozide (non omologato in Svizzera), chinidina (non omologata in Svizzera), sirolimus e tacrolimus, deve eventualmente essere ridotta in quanto ribociclib può aumentare la loro esposizione. La somministrazione concomitante di ribociclib con statine, che sono substrati del CYP3A4 e/o di BCRP, può aumentare il rischio di rabdomiolisi a causa dell'aumentata concentrazione delle statine (ad es. simvastatina e atorvastatina) nel plasma. Si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione con tali statine.

La somministrazione concomitante di caffeina (substrato del CYP1A2) con dosi multiple di Kisqali (400 mg) ha aumentato l'esposizione alla caffeina del 20% (1.2 volte) in soggetti sani rispetto alla somministrazione di caffeina da sola. L'effetto di ribociclib in dosi multiple sulla caffeina è stato minimo, con una diminuzione della C_max del 10% e un lieve aumento dell'AUC_inf del 20%.

Effetto di altri medicamenti su ribociclib

Medicamenti in grado di aumentare la concentrazione plasmatica di ribociclib

La somministrazione concomitante di un inibitore forte del CYP3A4 (ritonavir) ha causato un aumento dell'esposizione a una dose singola da 400 mg di ribociclib in soggetti sani. È stato effettuato uno studio sulle interazioni del medicamento in soggetti sani con ritonavir (inibitore forte del CYP3A). Rispetto al ribociclib somministrato da solo, ritonavir (100 mg due volte al giorno per 14 giorni) ha aumentato la C_max e la AUC_inf di ribociclib di 1.7 e 3.2 volte, rispettivamente, in seguito a una dose singola di ribociclib di 400 mg. La C_max e la AUC_last per LEQ803 (un metabolita importante di ribociclib che rappresenta meno del 10% dell'esposizione del medicamento precursore) sono diminuite rispettivamente del 96% e del 98% con questa inibizione del metabolismo di ribociclib.

Evitare l'assunzione concomitante di inibitori forti del CYP3A, inclusi, ma non limitati a, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, ritonavir, nefazodone (non omologato in Svizzera), nelfinavir (non omologato in Svizzera), posaconazolo, saquinavir (non omologato in Svizzera), telaprevir (non omologato in Svizzera), telitromicina (non omologata in Svizzera), verapamil e voriconazolo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Devono essere presi in considerazione medicamenti concomitanti alternativi con basso potenziale di inibizione del CYP3A e i pazienti e le pazienti devono essere monitorati per gli effetti indesiderati (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di Kisqali con un forte inibitore del CYP3A4, la dose di Kisqali va adeguata come descritto nella rubrica «Posologia/impiego». Tuttavia, non sono disponibili dati clinici in merito a questi adeguamenti della dose. A causa della variabilità interindividuale, gli adeguamenti della dose suggeriti potrebbero non essere ugualmente ottimali per tutte le pazienti e tutti i pazienti. Di conseguenza, si raccomanda uno stretto monitoraggio per effetti collaterali da ribociclib. In caso di tossicità correlata a ribociclib, la dose deve essere adeguata o il trattamento deve essere interrotto fino alla risoluzione della reazione di tossicità (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Se si interrompe la somministrazione dell'inibitore forte del CYP3A4, la dose di Kisqali va adeguata alla dose originaria prima dell'inizio della somministrazione dell'inibitore forte del CYP3A4 dopo un periodo di almeno 5 emivite di eliminazione dell'inibitore forte del CYP3A4 (cfr. Informazione professionale del relativo inibitore del CYP3A4).

Le simulazioni che usano il modello PBPK suggeriscono che un inibitore moderato del CYP3A4 (eritromicina), allo stato di equilibrio dinamico può ridurre la C_max e l'AUC di ribociclib rispettivamente di 1.1 e 1.2 volte quando Kisqali viene assunto una volta al giorno a una dose di 400 mg, e rispettivamente di 1.1 e 1.1 volte quando Kisqali viene assunto una volta al giorno a una dose di 600 mg. All'inizio di un trattamento con inibitori deboli o moderati del CYP3A4 non è necessario alcun adeguamento della dose di ribociclib. Tuttavia, si consiglia un monitoraggio degli effetti collaterali causati da ribociclib.

I pazienti devono essere istruiti a evitare l'assunzione di pompelmo o succo di pompelmo, i quali sono noti per la capacità di inibire gli enzimi del citocromo CYP3A e possono aumentare l'esposizione a ribociclib.

Medicamenti in grado di ridurre la concentrazione plasmatica di ribociclib

La somministrazione concomitante di un induttore forte del CYP3A4 (rifampicina) ha causato una riduzione dell'esposizione plasmatica di ribociclib in soggetti sani. È stato effettuato uno studio sulle interazioni fra medicamenti in soggetti sani con rifampicina (induttore forte del CYP3A4). Rispetto a ribociclib somministrato da solo, la rifampicina (600 mg al giorno per 14 giorni) ha causato una riduzione della C_max e della AUC_inf di ribociclib rispettivamente dell'81% e dell'89% dopo la somministrazione di una dose singola di ribociclib da 600 mg. La C_max di LEQ803 è aumentata di 1.7 volte mentre la AUC_inf è diminuita del 27%. Le simulazioni che usano il modello PBPK (farmacocinetica basata sulla fisiologia) suggeriscono che un induttore moderato del CYP3A (efavirenz), allo stato di equilibrio dinamico può ridurre la C_max e l'AUC di ribociclib rispettivamente del 55% e del 74% quando Kisqali viene assunto una volta al giorno a una dose di 400 mg, e rispettivamente del 52% e del 71% quando Kisqali viene assunto una volta al giorno a una dose di 600 mg. Evitare l'assunzione concomitante di induttori forti del CYP3A, inclusi, ma non limitati a, fenitoina, rifampicina, carbamazepina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Deve essere preso in considerazione un medicamento concomitante alternativo con potenziale basso o nullo di induzione del CYP3A (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Enzimi del citocromo P450

Ribociclib non ha mostrato alcuna capacità di inibire CYP2E1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6 e nessuna inibizione visibile tempo-dipendente di CYP1A2, CYP2C9 e CYP2D6 in concentrazioni clinicamente rilevanti. Non è stata osservata alcuna induzione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 o CYP3A4 in vitro in concentrazioni clinicamente rilevanti.

Letrozolo

I dati degli studi clinici condotti su pazienti con carcinoma mammario e un'analisi farmacocinetica di popolazione non hanno indicato alcuna interazione medicamento-correlata tra ribociclib e letrozolo in seguito alla somministrazione concomitante dei due medicamenti.

Exemestane

I dati di uno studio clinico condotto su pazienti con carcinoma mammario non hanno indicato alcuna interazione medicamento-correlata clinicamente rilevante tra ribociclib ed exemestane in seguito alla somministrazione concomitante dei due medicamenti.

Anastrozolo

I dati (n = 31) di uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario non hanno indicato alcuna interazione medicamento-correlata clinicamente rilevante tra ribociclib e anastrozolo in seguito alla somministrazione concomitante dei due medicamenti.

Fulvestrant

I dati (n = 472) di uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario non hanno indicato alcun effetto clinicamente rilevante di fulvestrant sull'esposizione a ribociclib in seguito alla somministrazione concomitante dei due medicamenti.

Tamoxifene

I dati (n = 75) di uno studio clinico su pazienti con carcinoma mammario hanno indicato un'esposizione a tamoxifene circa due volte superiore in seguito alla somministrazione concomitante di ribociclib e tamoxifene.

Medicamenti che sono substrati di trasportatori

Effetto di ribociclib sui trasportatori

Da alcune valutazioni in vitro è emerso che ribociclib presenta un basso potenziale di inibire l'attività dei trasportatori P-gp, OAT1/3, OATP1B1/B3, MATE2K e OCT1 in concentrazioni clinicamente rilevanti. Ribociclib può inibire BCRP, OCT2, MATE1 e BSEP umano in concentrazioni clinicamente rilevanti (cfr. «Proprietà/effetti»).

Effetto dei trasportatori su ribociclib

In base ai dati in vitro, è improbabile che il trasporto mediato da P-gp e BCRP influenzi l'entità dell'assorbimento orale di ribociclib a dosi terapeutiche. In vitro ribociclib non è un substrato dei trasportatori di captazione epatici OATP1B1/1B3 e OCT-1.

Interazioni previste

Medicamenti per il trattamento di aritmie o altri medicamenti che possono prolungare l'intervallo QT

Evitare la somministrazione concomitante di Kisqali con medicamenti noti per il loro potenziale di prolungare l'intervallo QT, ad es. medicamenti per il trattamento delle aritmie. Evitare la somministrazione concomitante di antiaritmici (inclusi, ma non limitati a, amiodarone, disopiramide (non omologato in Svizzera), procainamide (non omologata in Svizzera), chinidina (non omologata in Svizzera) e sotalolo) o di altri medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT, inclusi, ma non limitati a, clorochina, alofantrina (non omologata in Svizzera), claritromicina, ciprofloxacina, levofloxacina, azitromicina, aloperidolo, metadone, moxifloxacina, bepridil (non omologato in Svizzera), pimozide (non omologato in Svizzera) e ondansetron (e.v.) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Non si raccomanda l'impiego di Kisqali in associazione a tamoxifene (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e controllati con Kisqali nelle donne in gravidanza.

In base alle conoscenze a disposizione sugli animali e sul suo meccanismo d'azione, Kisqali può nuocere al feto se somministrato durante la gravidanza. Negli studi condotti sugli animali, ribociclib è risultato embriotossico, fetotossico e teratogeno (cfr. «Dati preclinici»). Pertanto, ribociclib non deve essere usato in monoterapia o in terapia combinata durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario. Se Kisqali viene usato durante la gravidanza o se la paziente rimane incinta mentre assume questo medicamento, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il nascituro.

È necessario informare le donne in età fertile sull'effetto nocivo sul feto causato da ribociclib, dimostrato in diversi studi condotti sugli animali, e consigliare loro di eseguire un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Kisqali. Durante il trattamento con Kisqali e fino a 21 giorni dopo la fine del trattamento, le donne sessualmente attive e in età fertile devono adottare metodi contraccettivi efficaci (ovvero metodi che comportino tassi di gravidanza inferiori all'1%).

Allattamento

Non è noto se ribociclib sia presente nel latte materno. Non sono disponibili dati sugli effetti di ribociclib sui lattanti o sulla produzione di latte. Ribociclib e i suoi metaboliti passano nel latte di ratte in allattamento. Ribociclib non deve essere usato in monoterapia o in terapia combinata nelle madri in allattamento. Considerando il potenziale di Kisqali di causare effetti indesiderati gravi, l'importanza dell'allattamento per il bambino e i vantaggi del trattamento per la madre, occorrerà scegliere se interrompere l'allattamento o porre fine al trattamento con ribociclib. Alle madri che assumono Kisqali si raccomanda di non allattare al seno per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose.

Fertilità

Sulla base di studi condotti sugli animali, Kisqali può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza e il trattamento con ribociclib può compromettere la fertilità maschile. Di conseguenza, gli uomini dovrebbero prendere in considerazione la conservazione dello sperma prima di iniziare la terapia con ribociclib (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Prestare attenzione durante la guida di veicoli o l'uso di macchine in quanto l'assunzione del medicamento potrebbe causare mal di testa, vomito e stanchezza.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Carcinoma mammario allo stadio iniziale

Il profilo di sicurezza illustrato di seguito si basa sul set di dati di 2525 pazienti trattati con Kisqali in combinazione con un inibitore dell'aromatasi non steroideo (NSAI) nello studio clinico in aperto di fase III (NATALEE) con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo allo stadio iniziale. La durata mediana del trattamento con ribociclib nello studio era di 32.9 mesi, laddove il 69.4% delle pazienti e dei pazienti è stato trattato per ≥24 mesi e il 42.8% delle pazienti per ≥36 mesi.

Le riduzioni della dose a causa di eventi indesiderati (EI), indipendentemente dalla causa, si sono verificate nel 22.8% delle pazienti e dei pazienti trattati con Kisqali più NSAI.

Un'interruzione definitiva del trattamento a causa di eventi indesiderati si è verificata nel 19.7% delle pazienti e dei pazienti trattati con Kisqali più NSAI.

Gli eventi indesiderati più comuni, che hanno portato all'interruzione definitiva di Kisqali, sono stati ALT aumentate (7.1%), AST aumentate (2.8%) e artralgia (1.5%).

Durante il trattamento con Kisqali più NSAI sono stati registrati 20 decessi (0.8%). Mentre eventi indesiderati a decorso fatale si sono verificati in 11 pazienti (0.4%) nel gruppo trattato con Kisqali più NSAI, nessuno dei quali era dovuto a ribociclib.

Gli effetti indesiderati dello studio NATALEE (con una frequenza ≥20% e superiore all'NSAI in monoterapia) erano neutropenia, infezioni, nausea, cefalea, affaticamento, leucopenia e prove di funzionalità epatica anomali.

Gli effetti indesiderati più comuni di grado ≥3 (con una frequenza ≥2% e una frequenza per Kisqali che supera quella dell'NSAI in monoterapia) erano neutropenia, infezioni, nausea, cefalea, affaticamento, leucopenia e prove di funzionalità epatica anormali.

Carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico

Riguardo agli effetti indesiderati descritti qui di seguito sono state prese in considerazione tutte le fonti di informazioni rilevanti per la sicurezza, inclusi gli studi clinici, gli studi post-marketing e gli articoli tratti dalla letteratura. La frequenza degli effetti indesiderati è basata sul database di dati aggregati di 1065 pazienti con carcinoma mammario in stadio metastatico o avanzato, HR-positivo, HER2-negativo, che sono state trattate con Kisqali in combinazione con una terapia endocrina in studi clinici di fase III in doppio cieco, controllati verso placebo (MONALEESA-2, MONALEESA-7 braccio NSAI, MONALEESA-3) (n = 582 in combinazione con un inibitore dell'aromatasi e n = 483 in combinazione con fulvestrant).

La durata mediana dell'esposizione di Kisqali nel database di dati aggregati provenienti da studi di fase III è stata di 19.2 mesi, con il 61.7% delle pazienti che hanno ricevuto il medicamento per un periodo > 12 mesi.

Indipendentemente dalla causa, le riduzioni della dose per effetti indesiderati si sono verificate nel 39.5% delle pazienti trattate con Kisqali negli studi clinici di fase III a prescindere dalla terapia combinata e nel 4.3% delle pazienti trattate con placebo. Un'interruzione permanente a causa di effetti indesiderati è stata riportata nell'8.7% delle pazienti trattate con Kisqali più terapia combinata e nel 3.1% delle pazienti trattate con placebo più terapia combinata. Gli effetti indesiderati più frequenti che hanno portato all'interruzione permanente di Kisqali più una delle terapie combinate sono stati l'aumento delle ALT (4.5%), l'aumento delle AST (2.5%) e il vomito (1.1%).

Nell'analisi aggregata degli studi di fase III sono stati osservati 22 decessi durante il trattamento (2.1%) in pazienti trattate con Kisqali più terapia combinata, rispetto ai 16 casi (2.0%) in pazienti trattate con placebo più terapia combinata. Oltre alla progressione della malattia come causa di decesso più comune, nelle pazienti trattate con Kisqali e terapia combinata sono stati riportati tre casi di decesso legati al trattamento. Le cause di decesso sono state: insufficienza polmonare acuta (1 caso) (0.1%), insufficienza respiratoria acuta (2 casi) (0.2%) e morte improvvisa (in un paziente con ipokaliemia di grado 3 e prolungamento dell'intervallo QT di grado 2, entrambi notificati 10 giorni prima dell'evento e migliorati al grado 1 lo stesso giorno) (1 caso) (0.1%).

Gli effetti indesiderati più comuni negli studi di fase III con dati aggregati (segnalati con una frequenza > 20% e in cui la frequenza relativa al braccio Kisqali ha superato quella del braccio placebo) sono stati: neutropenia, infezioni, nausea, stanchezza, diarrea, leucopenia, vomito, cefalea, stitichezza, alopecia, tosse, eruzione cutanea, dolore dorsale, anemia e test della funzionalità epatica anomali.

Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3–4 nei dati aggregati (segnalati con una frequenza > 2% e in cui la frequenza relativa al braccio Kisqali ha superato quella del braccio placebo) sono stati: neutropenia, leucopenia, test della funzionalità epatica anomali, linfopenia, infezioni, dolore dorsale, anemia, stanchezza, ipofosfatemia e vomito.

Inoltre, la sicurezza di Kisqali in combinazione con letrozolo è stata valutata anche negli uomini (n = 39) in uno studio clinico multicentrico in aperto (COMPLEEMENT-1) per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale (HR) e HER2-negativo che non avevano ricevuto in precedenza una terapia ormonale per la malattia avanzata. La durata mediana dell'esposizione a Kisqali è stata di 20.8 mesi (intervallo: da 0.5 a 30.6 mesi).

Gli effetti indesiderati al medicamento negli uomini trattati con Kisqali più letrozolo e goserelin o leuprolide sono stati paragonabili a quelli verificatisi nelle donne trattate con Kisqali più terapia endocrina. L'incidenza del prolungamento dell'intervallo QT è aumentata nei pazienti maschi trattati rispetto alle femmine (cfr. «Effetti indesiderati - Prolungamento dell'intervallo QT»).

Riassunto degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati descritti nella presente sezione si sono verificati in 1065 pazienti donne con carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico trattate negli studi clinici di fase III (MONALEESA-2, MONALEESA-7 braccio NSAI, MONALEESA-3) con 600 mg di Kisqali in combinazione con una terapia endocrina, nonché in 2525 pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale che in uno studio clinico di fase III (NATALEE) hanno ricevuto 400 mg di Kisqali in combinazione con un NSAI. A causa dei dosaggi iniziali diversi, le categorie di frequenza sono indicate sulla base della frequenza osservata nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario avanzato e in stadio iniziale, esse si basano prevalentemente su osservazioni nel carcinoma mammario avanzato dove è stata somministrata la dose iniziale più alta di 600 mg.

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione organica del sistema MedDRA. All'interno di ciascuna classe sistemica organica, gli effetti indesiderati sono elencati per frequenza, con gli effetti più comuni elencati per primi. All'interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravità decrescente. Inoltre, per ciascun effetto indesiderato viene elencata anche la classe di frequenza corrispondente secondo la seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1000 a < 1/100), raro (da ≥1/10 000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (47%; grado 3–4: 5%)

(infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie respiratorie, gastroenterite, sepsi: < 1%)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (75%; grado 3–4: 62%), leucopenia (33%; grado 3–4: 17%), anemia (21%; grado 3–4: 4%), linfopenia (12%; grado 3–4: 6%)

Comune: trombocitopenia, neutropenia febbrile

Patologie dell'occhio

Comune: lacrimazione aumentata, occhio secco

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (17%; grado 3–4: 1%)

Comune: ipocalcemia, ipokaliemia, ipofosfatemia

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (27%; grado 3–4: 1%), capogiro (14%; grado 3–4: < 1%)

Comune: vertigine

Patologie cardiache

Comune: sincope, prolungamento dell'intervallo QT elettrocardiografico

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (24%; grado 3–4: < 1%), dispnea (12%; grado 3–4: 1%)

Comune: ILD/polmonite

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore dorsale (24%; grado 3–4: 2%)

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (47%; grado 3–4: 2%), diarrea (33%; grado 3–4: 2%), vomito (29%; grado 3–4: 2%), stitichezza (25%; grado 3–4: 1%), dolore addominale, dolore addominale superiore (20%;
grado 3–4: 2%), stomatite (14%; grado 3–4: < 1%), dispepsia (10%; grado 3–4: < 1%)

Comune: disgeusia (disturbo del gusto)

Patologie epatobiliari

Molto comune: test della funzionalità epatica anomali (22%; grado 3–4: 10%) (ALT aumentata, AST aumentata, bilirubina ematica aumentata)

Comune: epatotossicità (citolisi epatica, danno epatocellulare, lesione epatica indotta da medicamento, epatotossicità, insufficienza epatica, epatite autoimmune [caso singolo]).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: perdita di capelli (25%; grado 3–4: 0%), esantema della cute (24%; grado 3–4: 1%) (eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulosa, esantema pruriginoso), prurito (19%;
grado 3–4: < 1%)

Comune: cute secca, eritema, vitiligine

Raro: eritema multiforme

Patologie renali e urinarie

Comune: creatinina ematica aumentata

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (affaticamento) (35%; grado 3–4: 2%), edema periferico (16%; grado 3–4: < 1%), piressia (16%; grado 3–4: < 1%), astenia (17%; grado 3–4: 1%)

Comune: dolore orofaringeo, bocca secca

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Le informazioni sui seguenti effetti indesiderati provengono dall'esperienza post-marketing con Kisqali e sono state ottenute da segnalazioni spontanee e da casi di letteratura. Poiché tali effetti indesiderati sono stati segnalati spontaneamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è possibile dedurne una stima attendibile sulla frequenza. Per tali ragioni, questi effetti indesiderati sono stati assegnati alla categoria di frequenza «sconosciuta».

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Frequenza sconosciuta: necrolisi epidermica tossica.

Descrizione di selezionati effetti collaterali

Neutropenia

Il grado di severità della neutropenia dipende dalla concentrazione.

Nello studio di fase III su pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale, la neutropenia era un risultato di laboratorio riportato comunemente. Un'interruzione del trattamento a seguito di neutropenia è stata minima nelle pazienti e nei pazienti trattati con Kisqali più NSAI (1.1%) (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La neutropenia è stata più comunemente riportata nei risultati di laboratorio degli studi di fase III nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico. In base al suo grado di severità, la neutropenia è stata trattata mediante monitoraggio di laboratorio, interruzione della dose e/o adeguamento della dose. La percentuale di casi in cui è stato necessario interrompere il trattamento a causa della neutropenia è stata molto bassa (0.8%) nelle pazienti trattate con Kisqali e una terapia combinata (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In base al grado di severità, la neutropenia è stata trattata con monitoraggio dei valori di laboratorio, interruzione di Kisqali e/o adeguamento della dose. Tutte le pazienti e tutti i pazienti devono essere istruiti a segnalare tempestivamente qualsiasi comparsa di febbre.

Tossicità epatobiliare

Nello studio di fase III su pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale, eventi di tossicità epatobiliare si sono manifestati in una percentuale maggiore tra i pazienti del gruppo trattato con Kisqali più NSAI rispetto al gruppo trattato con NSAI in monoterapia (26.4% vs 11.2%), laddove i pazienti trattati con Kisqali più NSAI hanno segnalato più EI di grado 3/4 (8.6% risp. 1.7%). Interruzioni della dose a causa di eventi di tossicità epatobiliare sono stati segnalati nel 12.4% dei pazienti trattati con Kisqali più NSAI con carcinoma mammario allo stadio iniziale, prevalentemente a causa di ALT aumentate (10.1%) e/o AST aumentate (6.8%). Un adeguamento della dose a causa di eventi di tossicità epatobiliare è stato riportato nel 2.6% dei pazienti trattati con Kisqali più NSAI, prevalentemente a causa di ALT aumentate (1.9%) e/o AST aumentate (0.6%). Un'interruzione del trattamento con Kisqali a causa di prove di funzionalità epatica anormali ed epatotossicità si è verificata, rispettivamente, nell'8.9% e nello 0.1 delle pazienti e dei pazienti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici di fase III su pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico, la tossicità epatobiliare (inclusi gli effetti indesiderati di epatotossicità e dei test della funzionalità epatica anomali come indicato in precedenza) era maggiore nei bracci di pazienti trattate con Kisqali più terapia combinata rispetto ai bracci di pazienti trattate con placebo più terapia combinata (27.3% e 19.6%, rispettivamente), con un maggior numero di effetti indesiderati di grado 3/4 osservati nelle pazienti trattate con Kisqali più terapia combinata (13.2% e 6.1%; rispettivamente). Casi di interruzione e/o adeguamento della dose a causa di tossicità epatobiliare sono stati segnalati nel 12.3% dei pazienti trattati con Kisqali, soprattutto a causa dell'aumento delle ALT (7.9%) e/o delle AST (7.3%). L'interruzione del trattamento con Kisqali a causa di test della funzionalità epatica anomali/epatotossicità è stata rispettivamente del 2.4% e dello 0.3% (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Prolungamento dell'intervallo QT

Nello studio di fase III, nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale, nel 5.3% delle pazienti e dei pazienti nel gruppo Kisqali più NSAI e nell'1.4% delle pazienti e dei pazienti nel gruppo NSAI in monoterapia sono stati riportati eventi di un prolungamento dell'intervallo QT. Nel gruppo trattato con Kisqali più NSAI, i prolungamenti dell'intervallo QT si sono verificati soprattutto sotto forma di prolungamenti del QT all'ECG (4.3%), l'unico effetto indesiderato da medicamento confermato di Kisqali. Interruzioni della dose sono state riportate nell'1.1% delle pazienti e dei pazienti trattati con Kisqali a causa di prolungamenti del QT all'ECG e sincopi. Adeguamenti della dose sono stati riportati nello 0.1% delle pazienti e dei pazienti trattati con Kisqali a causa di prolungamenti del QT all'ECG.

Un'analisi centrale dei dati all'ECG ha rilevato 10 pazienti donne/uomini (0.4%) con almeno un intervallo QTcF > 480 ms rispetto al basale nel gruppo trattato con Kisqali più NSAI e 4 pazienti donne/uomini (0.2%) nel gruppo trattato con NSAI in monoterapia. Nelle pazienti e nei pazienti del gruppo Kisqali più NSAI che ha mostrato un prolungamento del QTcF > 480 ms, il tempo mediano alla comparsa era di 15 giorni; tali alterazioni sono risultate reversibili dopo una sospensione e/o un adeguamento della dose (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacologia clinica»). Una variazione dell'intervallo QTcF > 60 ms rispetto al basale è stata osservata in 19 pazienti donne/uomini (0.8%) nel gruppo Kisqali più NSAI e un intervallo QTcF > 500 ms post-basale in 3 pazienti donne/uomini (0.1%) nel gruppo Kisqali più NSAI.

Negli studi clinici di fase III nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico, il 9.3% delle pazienti nel braccio di trattamento con Kisqali e il 3.5% delle pazienti nel braccio di trattamento con placebo hanno avuto almeno un evento di prolungamento dell'intervallo QT (inclusi prolungamento dell'intervallo QT elettrocardiografico, sincope). Casi di interruzione e/o adeguamento della dose sono stati riportati nel 2.9% delle pazienti trattate con Kisqali a causa di episodi di prolungamento dell'intervallo QT elettrocardiografico e sincope.

Secondo una valutazione centralizzata dei dati ECG (media dei triplicati), 55 pazienti (5.2%) e 12 pazienti (1.5%) presentavano almeno un valore QTcF al post-basale > 480 ms nel braccio di trattamento con Kisqali e nel braccio di trattamento con placebo, rispettivamente. Per i pazienti che hanno avuto un prolungamento QTcF > 480 ms, il tempo mediano di insorgenza era di 15 giorni a prescindere dalla combinazione e tali variazioni erano reversibili mediante interruzione e/o riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

Nello studio E2301 (MONALEESA-7) il braccio trattato con tamoxifene/placebo ha registrato un aumento medio del QTcF dal valore basale di 10 ms in più rispetto al braccio trattato con NSAI/placebo; ciò suggerisce che il tamoxifene ha avuto un effetto di prolungamento del QTcF che potrebbe aver influito sui valori QTcF riscontrati nel braccio trattato con ribociclib/tamoxifene. Nel braccio trattato con placebo è stato riscontrato un aumento di più di 60 ms dal valore basale in 6 pazienti su 90 (6.7%) tra le pazienti trattate con tamoxifene e in nessuna paziente trattata con NSAI. Un aumento di più di 60 ms dal valore basale degli intervalli QTcF è stato riscontrato in 14 pazienti su 87 (16.1%) tra le pazienti trattate con ribociclib/tamoxifene e in 18 pazienti su 245 (7.3%) tra le pazienti trattate con ribociclib/NSAI. Di conseguenza, non si raccomanda di impiegare Kisqali in associazione a tamoxifene (cfr. «Proprietà/effetti»).

Nello studio A2404 (COMPLEEMENT-1), l'evento avverso del prolungamento dell'intervallo QT elettrocardiografico si è verificato più frequentemente negli uomini (5/39, 12.8%) rispetto alle donne (213/3 207, 6.6%). Allo stesso modo, un aumento dell'intervallo QTcF (> 30 - ≤60 ms; > 60 ms) rispetto al basale si è verificato nei pazienti di sesso maschile (35.9%; 10.3%) rispetto a quelli di sesso femminile (28.5%; 5.8%) in questo studio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono disponibili solo conoscenze limitate sulle posologie eccessive segnalate di Kisqali. Se necessario, devono essere adottate misure generali sintomatiche di supporto in tutti i casi di posologia eccessiva.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EF02

Meccanismo d'azione

Ribociclib è un inibitore selettivo delle chinasi ciclina-dipendenti (CDK) 4 e 6. Queste chinasi vengono attivate in seguito al legame alle cicline D e svolgono un ruolo cruciale nelle vie di segnalazione che portano a una progressione del ciclo cellulare e a una proliferazione cellulare. Il complesso ciclina D-CDK4/6 regola la progressione del ciclo cellulare attraverso la fosforilazione della proteina del retinoblastoma (pRb).

In vitro, ribociclib ha diminuito la fosforilazione di pRb, portando all'arresto della fase G1 del ciclo cellulare e riducendo la proliferazione cellulare in linee cellulari di carcinoma mammario. Un trattamento in vivo con ribociclib come agente singolo in un modello di xenotrapianto di ratto con cellule tumorali umane ha portato a una riduzione del volume tumorale correlata all'inibizione della fosforilazione di pRb.

In studi in vivo che utilizzano modelli di xenotrapianti per carcinoma mammario estrogeno-positivi derivati da pazienti, la combinazione di ribociclib e terapie antiestrogeni (ad es. letrozolo) ha provocato un'inibizione maggiore della crescita tumorale rispetto ai due medicamenti in monoterapia. Inoltre, la combinazione di ribociclib con fulvestrant ha portato a inibizione della crescita tumorale in modelli di xenotrapianti di carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni.

Farmacodinamica

Ribociclib inibisce i complessi enzimatici CDK4/ciclina D1 e CDK6/ciclina D3 con una concentrazione che ha portato a valori di inibizione al 50% (IC₅₀) di 0.01 (4.3 ng/ml) o 0.039 micromoli (16.9 ng/ml) in saggi biochimici.

Nei saggi cellulari, ribociclib inibisce la fosforilazione di pRb CDK4/6-dipendente con un valore IC₅₀ medio di 0.06 micromoli (26 ng/ml). Ribociclib arresta la fase G1-S della progressione del ciclo cellulare, misurata mediante citometria a flusso, con un IC₅₀ medio di 0.11 micromoli (47.8 ng/ml). Ribociclib inibisce anche la proliferazione cellulare, misurata mediante captazione di bromodeossiuridina (BrdU), con un valore IC₅₀ di 0.8 micromoli (34.8 ng/ml). I valori IC₅₀ simili, determinati mediante saggi di modulazione target, ciclo cellulare e proliferazione, confermano che il blocco della fosforilazione di pRb da parte di ribociclib porta immediatamente all'arresto della fase G1-S e a una successiva inibizione della proliferazione cellulare. In un test su linee cellulari di carcinoma mammario con stato ER noto, ribociclib è risultato essere più efficace nelle linee cellulari di carcinoma mammario ER+ rispetto a quelle ER-. Nei modelli preclinici studiati finora, era richiesta una pRb intatta per l'attività di ribociclib.

Elettrofisiologia cardiaca

Sono stati raccolti ECG triplicati in serie a seguito di una singola dose e allo stato di equilibrio dinamico per valutare l'effetto di ribociclib sull'intervallo QTc in pazienti con carcinoma in stadio avanzato. Un'analisi farmacocinetica-farmacodinamica comprendeva un totale di 997 pazienti trattati con ribociclib a dosi da 50 a 1200 mg. L'analisi ha suggerito che ribociclib provoca un prolungamento concentrazione-dipendente dell'intervallo QTc.

Nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale, la variazione media stimata dell'intervallo QTcF rispetto al basale per Kisqali 400 mg in combinazione con un inibitore dell'aromatasi non steroideo (NSAI) era di 10.00 ms (IC 90%: 8.0; 11.9) con una media geometrica della C_max osservata allo stato di equilibrio dinamico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico, la variazione media stimata dell'intervallo QTcF era di 22.00 ms (IC 90%: 20.56; 23.44) rispetto al basale e di 23.7 ms (IC 90%: 22.31; 25.08), rispettivamente, con una media geometrica della C_max osservata allo stato di equilibrio dinamico (2 237 ng/ml) dopo somministrazione della dose raccomandata da 600 mg in combinazione con NSAI o fulvestrant rispetto a 34.7 ms (IC 90%: 31.64; 37.78) dopo somministrazione della dose raccomandata di 600 mg in combinazione con tamoxifene (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Efficacia clinica

Studio CLEE011O12301C (NATALEE)

Kisqali è stato valutato in uno studio clinico randomizzato, in aperto, multicentrico, di fase III per il trattamento di donne in premenopausa e postmenopausa e uomini con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo allo stadio iniziale con stadio anatomico II o III (AJCC, American Joint Committee on Cancer, 8th edition), indipendentemente dallo stato linfonodale, in combinazione con un inibitore dell'aromatasi non steroideo (NSAI, letrozolo o anastrozolo) rispetto a NSAI in monoterapia. Le pazienti e i pazienti in stadio IIA senza coinvolgimento linfonodale avevano un tumore di grado 2 con elevato profilo di rischio genomico oppure Ki67 ≥20% oppure grado 3. Le donne in premenopausa e gli uomini hanno ricevuto anche goserelin. In base ai criteri TN, lo studio NATALEE ha incluso le pazienti e i pazienti con qualsiasi coinvolgimento linfonodale o, in caso di assenza di tale coinvolgimento, con dimensioni del tumore > 5 cm oppure dimensioni del tumore 2–5 cm con grado 2 (ed elevato rischio genomico o Ki67 ≥20%) oppure grado 3.

Un totale di 5101 pazienti, tra cui 20 uomini, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Kisqali 400 mg e NSAI (n = 2549) oppure NSAI in monoterapia (n = 2552). La randomizzazione per il trattamento è stata stratificata in base a stadio anatomico (stadio II vs stadio III), precedente trattamento (chemioterapia adiuvante/neoadiuvante sì vs no), stato della menopausa (donne in premenopausa e uomini vs donne in postmenopausa) e regione (Nordamerica/Europa occidentale/Oceania vs resto del mondo). Le caratteristiche demografiche nonché al basale della malattia erano equilibrate e paragonabili tra i bracci di trattamento. Kisqali è stato somministrato per via orale a una dose di 400 mg una volta al giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da una pausa dal trattamento di 7 giorni, in combinazione con letrozolo 2.5 mg o anastrozolo 1 mg per via orale una volta al giorno per 28 giorni. Goserelin è stato somministrato a una dose di 3.6 mg sotto forma di impianto iniettabile per via sottocutanea il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni. Il trattamento con Kisqali è stato proseguito per un periodo di tre anni a partire dalla data della randomizzazione (circa 39 cicli).

L'età mediana delle pazienti e dei pazienti arruolati in questo studio era di 52 anni (intervallo:
24–90 anni). Il 15.2% delle pazienti e dei pazienti aveva 65 o più anni, tra cui 123 pazienti (2.4%) di 75 o più anni. Tra le pazienti e i pazienti arruolati nello studio il 73.4% era bianco, il 13.2% asiatico e l'1.7% nero o afroamericano. Tutte le pazienti e tutti i pazienti avevano uno stato di performance ECOG di 0 o 1. Stadio II [n = 2045 (40.1%)] vs stadio III [n = 3040 (59.6%)]; precedente chemioterapia sì [n = 4494 (88.1%)] vs no [n = 607 (11.9%)]; donne in premenopausa e uomini [n = 2258 (44.3%)] vs donne in postmenopausa [n = 2843 (55.7%)]; Nordamerica/Europa occidentale/Oceania [n = 3128 (61.3%)] vs resto del mondo [n = 1973 (38.7%)]. Prima dell'inizio dello studio, il 71.1% dei pazienti aveva ricevuto una terapia antiormonale nella fase neoadiuvante/adiuvante.

L'endpoint primario dello studio NATALEE era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (invasive disease-free survival; IDFS).

La iDFS era definita come il tempo dalla randomizzazione alla prima comparsa di: recidiva di carcinoma mammario locale invasivo, recidiva regionale invasiva, recidiva metastatica, decesso (per qualsiasi causa), carcinoma mammario controlaterale invasivo o carcinoma primario non-mammario secondario (ad eccezione dei carcinomi basocellulare e a cellule squamose della pelle).

L'endpoint primario dello studio è stato raggiunto all'analisi primaria (data di cut-off 11 gennaio 2023). Un miglioramento statisticamente significativo della iDFS (HR: 0.748, IC 95%: 0.618; 0.906; test dei ranghi logaritmici monolaterale, valore di p 0.0014) è stato dimostrato nei pazienti che assumevano Kisqali più NSAI rispetto a NSAI in monoterapia.

I dati di un'ulteriore analisi descrittiva (data di cut-off 29 aprile 2024) confermano il vantaggio di Kisqali più NSAI in relazione alla sopravvivenza libera da malattia invasiva (iDFS) (HR: 0.715, IC 95%: 0.609; 0.840). Complessivamente, in 263 pazienti (10.3%) nel gruppo trattato con Kisqali più NSAI si è verificato un evento iDFS rispetto a 340 pazienti (13.3%) nel gruppo trattato con NSAI in monoterapia. I tassi di iDFS a 4 anni erano dell'88.5% (IC 95%: 87.1; 89.8) nel gruppo con Kisqali più NSAI e dell'83.6% (IC 95%: 81.8; 85.2) nel gruppo con NSAI in monoterapia. Il tempo di follow-up mediano per la iDFS era di 44.2 mesi. Nel sottogruppo con carcinoma mammario lobulare, in un totale di 62 pazienti (13%) nel gruppo trattato con Kisqali più NSAI si è verificato un evento iDFS, rispetto a 66 pazienti (14%) del gruppo NSAI in monoterapia (HR 0.897, IC 95%: 0.634; 1.269).

Alla data di cut-off del 29 aprile 2024, i dati non erano ancora maturi per la sopravvivenza globale (OS). Complessivamente 226 pazienti (4.4%) erano deceduti (105/2549 [4.1%] nel gruppo ribociclib rispetto a 121/2552 [4.7%] nel gruppo NSAI in monoterapia, HR 0.827, IC 95%: 0.636; 1.074). Nel sottogruppo con carcinoma mammario lobulare, nel quale i dati per la sopravvivenza globale (OS) non sono ancora maturi, 28/467 pazienti (6.0%) nel gruppo con ribociclib più NSAI erano deceduti rispetto a 23/459 (5.0%) nel gruppo con NSAI in monoterapia (HR 1.161, IC 95%: 0.669; 2.016).

Studio CLEE011A2301 (MONALEESA-2)

Kisqali è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico, di fase III per il trattamento di donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, HR-positivo, HER2-negativo, non sottoposte a precedente terapia per la malattia in stadio avanzato, in combinazione con letrozolo rispetto a letrozolo somministrato da solo.

Un totale di 668 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 1:1 a ricevere Kisqali 600 mg e letrozolo (n = 334) o placebo e letrozolo (n = 334).

Tutte le pazienti avevano un performance status ECOG pari a 0 o 1. In totale, prima dell'inizio dello studio, il 46.6% delle pazienti aveva ricevuto chemioterapia adiuvante mentre il 51.3% aveva ricevuto una terapia antiormonale adiuvante. Il 34.1% delle pazienti presentava malattia metastatica de novo. Il 22.0% delle pazienti presentava solo malattia ossea e il 58.8% delle pazienti presentava malattia viscerale. L'endpoint primario dello studio è stato raggiunto all'analisi ad interim pianificata dopo aver osservato l'80% di eventi di sopravvivenza libera da progressione (progression free survival, PFS) secondo i criteri per valutare la risposta del trattamento per i tumori solidi (RECIST v1.1), in base alla valutazione dello sperimentatore su tutta la popolazione (tutte le pazienti randomizzate).

Analisi primaria (data di cut-off 29 gennaio 2016)

I risultati di efficacia hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nelle pazienti che hanno ricevuto Kisqali più letrozolo, rispetto a quelle che hanno ricevuto placebo più letrozolo (hazard ratio [HR] = 0.556 con IC 95%: 0.429; 0.720, valore p da test log-rank unilaterale stratificato 0.00000329). Al momento dell'analisi primaria, la PFS non era ancora matura con l'80% degli eventi PFS target (maturità 36%). In un'analisi di follow-up (data di cut-off 2 gennaio 2017) con dati più maturi, la PFS mediana è risultata prolungata di 9.3 mesi: da 16.0 mesi (IC 95%: 13.4; 18.2) per le pazienti trattate con placebo più letrozolo, a 25.3 mesi (IC 95%: 23.0; 30.3) per le pazienti trattate con Kisqali più letrozolo (HR = 0.568: IC 95%: 0.457 a 0.704).

La sopravvivenza globale (overall survival, OS) era un importante endpoint secondario. Al momento dell'analisi primaria della PFS, la OS non era matura poiché era stato documentato solo l'11% degli eventi di OS previsti (maturità 6%). Pertanto, le analisi di OS sono proseguite fino al raggiungimento della significatività statistica fino all'analisi finale (cfr. sotto). Dai dati sullo stato di salute globale (QoL) non sono emerse differenze clinicamente rilevanti tra il braccio di trattamento con Kisqali più letrozolo e il braccio di controllo con placebo più letrozolo.

Il tasso di risposta globale (ORR) secondo la valutazione dello sperimentatore basata su RECIST v1.1 era più alto nel braccio Kisqali (40.7%; IC 95%: 35.4; 46.0) rispetto al braccio placebo (27.5%; IC 95%: 22.8; 32.3) al momento dell'analisi primaria. Il tasso di beneficio clinico osservato (CBR) era più alto nel braccio Kisqali (79.6%; IC 95%: 75.3; 84.0) rispetto al braccio placebo (72.8%; IC 95%: 68.0; 77.5).

Al momento dell'analisi finale della sopravvivenza globale (OS) (giorno di cut-off 10 giugno 2021; 100% degli eventi di OS auspicati; maturità 60%), dopo un periodo di follow-up mediano di 80 mesi (periodo di follow-up dello studio) e 49 mesi (follow-up per l'OS), lo studio ha raggiunto il suo endpoint secondario più importante dimostrando un miglioramento statisticamente significativo dell'OS (HR: 0.765; IC 95%: 0.628; 0.932, valore p da test log-rank unilaterale stratificato = 0.004). L'OS mediana era di 63.9 mesi (IC 95%: 52.4; 71.0) nel braccio Kisqali e 51.4 mesi (IC 95%: 47.2; 59.7) nel braccio placebo, risultando in un miglioramento di 12.5 mesi dell'OS mediana in favore del braccio Kisqali.

Studio CLEE011E2301 (MONALEESA-7)

Kisqali è stato valutato in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, multicentrico, di fase III, relativo a ribociclib e al placebo in combinazione con tamoxifene e goserelin o a un inibitore dell'aromatasi non steroideo (NSAI) e goserelin, per il trattamento di donne in premenopausa e in perimenopausa con carcinoma mammario avanzato, HR-positivo, HER2-negativo.

Un totale di 672 pazienti è stato randomizzato a ricevere Kisqali 600 mg più tamoxifene o NSAI più goserelin (n = 335) o placebo più tamoxifene o NSAI più goserelin (n = 337), stratificato in base alla presenza di metastasi epatiche e/o polmonari (sì [n = 344 (51.2%)] vs no [n = 328 (48.8%)]), chemioterapia precedente contro malattia avanzata (sì [n = 120 (17.9%)] vs no [n = 552 (82.1%)]) e medicamento di combinazione endocrino (NSAI o goserelin) [n = 493 (73.4%)] vs tamoxifene e goserelin [n = 179 (26.6%)]. Le caratteristiche demografiche e della malattia di base erano equilibrate e comparabili tra i bracci di trattamento dello studio.

Tamoxifene 20 mg o NSAI (letrozolo 2.5 mg o anastrozolo 1 mg) sono stati somministrati per via orale, una volta al giorno, per un periodo continuo; goserelin 3.6 mg è stato somministrato tramite iniezione sottocutanea al giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni in combinazione con Kisqali 600 mg o placebo per via orale una volta al giorno per 21 giorni successivi, seguiti da 7 giorni senza trattamento fino alla progressione della malattia o al verificarsi di una tossicità inaccettabile. Alle pazienti non era concesso di passare dal trattamento con placebo a quello con Kisqali durante lo studio e dopo la progressione della malattia. Alle pazienti non era nemmeno concesso di cambiare il medicamento endocrino.

Le pazienti arruolate in questo studio avevano un'età media di 44 anni (range da 25 a 58) e il 27.7% delle pazienti aveva un'età inferiore ai 40 anni. La maggioranza delle pazienti era caucasica (57.7%), asiatica (29.5%) e nera (2.8%) e quasi tutte le pazienti (99.0%) avevano un performance status ECOG di 0 o 1. Di queste 672 pazienti, il 32.6% aveva ricevuto chemioterapia come trattamento adiuvante e il 18.0% come trattamento neo-adiuvante; prima di entrare nello studio, il 39.6% aveva ricevuto una terapia endocrina come trattamento adiuvante vs lo 0.7% che aveva ricevuto un trattamento neo-adiuvante. Il 40.2% delle pazienti aveva patologia metastatica de novo; il 23.7%, solo metastasi ossee; il 56.7%, metastasi viscerali.

Analisi primaria

Il tempo medio di follow-up al momento dell'analisi primaria della PFS era di 19.2 mesi.

Nella popolazione complessiva dello studio, la PFS mediana (IC 95%) era (in base alla valutazione dello sperimentatore) di 23.8 mesi (19.2; NE) nel braccio di trattamento con Kisqali più tamoxifene oppure NSAI e di 13.0 mesi (11.0; 16.4) nel braccio di trattamento con placebo più tamoxifene oppure NSAI [HR: 0.553 (IC 95%: 0.441; 0.694)] con test log-rank unilaterale stratificato (valore p 9.83 × 10^-8). I risultati conseguiti dal comitato di revisione indipendente in cieco (BIRC, blinded Independent Review Commitee) hanno convalidato i risultati primari di efficacia sulla base della valutazione del medico sperimentatore (HR: 0.427; IC 95%: 0.288; 0.633).

Il tasso di risposta globale (ORR) (in base alla valutazione dello sperimentatore) basato sui criteri RECIST v1.1 era più alto nel braccio di trattamento con Kisqali (40.9%; IC 95%: 35.6; 46.2), rispetto al braccio di trattamento con placebo (29.7%; IC 95%: 24.8; 34.6, p = 0.00098). Il tasso di beneficio clinico osservato (CBR) era più alto nel braccio di trattamento con Kisqali (79.1%; IC 95%: 74.8; 83.5), rispetto al braccio di controllo con placebo (69.7%; IC 95%: 64.8; 74.6, p = 0.002).

Nell'analisi pre-specificata del sottogruppo di 495 pazienti che hanno ricevuto Kisqali o placebo in combinazione con NSAI più goserelin, la PFS mediana (IC 95%) (in base alla valutazione dello sperimentatore) era di 27.5 mesi (19.1; NE) nel sottogruppo in trattamento con Kisqali più NSAI e di 13.8 mesi (12.6; 17.4) nel sottogruppo in trattamento con placebo più NSAI [HR: 0.569 (IC 95%: 0.436; 0.743)]. Al momento dell'analisi primaria della PFS, i dati di sopravvivenza globali non erano maturi con 30/248 eventi nel sottogruppo in trattamento con Kisqali più NSAI e con 36/247 eventi nel sottogruppo in trattamento con placebo più NSAI. I risultati di efficacia sono riportati nelle Tabelle 8 e 9. Non si raccomanda l'impiego di Kisqali in combinazione con tamoxifene, considerati i rischi di prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. sezione «Avvertenze e misure precauzionali»).

I risultati nel sottogruppo in trattamento con Kisqali più NSAI si sono dimostrati coerenti in tutti i sottogruppi sulla base di età, appartenenza etnica, precedente chemioterapia o terapia ormonale adiuvante/neo-adiuvante, interessamento epatico e/o polmonare e patologia metastatica solo ossea.

Tabella 8: CLEE011E2301 Risultati di efficacia (PFS) in base alla valutazione radiologica dello sperimentatore dello studio MONALEESA-7 (E2301) sulle pazienti in trattamento con NSAI (cut-off: 20 agosto 2017)

IC = intervallo di confidenza; n = numero di pazienti; NE = non valutabile.

^a – PFS basata sulla valutazione dello sperimentatore/sul test radiologico

Tabella 9: CLEE011E2301 Risultati di efficacia (ORR) in base alla valutazione dello sperimentatore sulle pazienti in trattamento con NSAI (cut-off: 20 agosto 2017)

^aORR: percentuale di pazienti con risposta completa e risposta parziale

Analisi conclusiva sulla sopravvivenza globale (OS)

Nei pazienti che hanno ricevuto NSAI come terapia di associazione endocrina, sono stati osservati 61/248 decessi (24.6%) nel braccio ribociclib e 80/247 decessi (32.4%) nel braccio placebo, con un HR riferito alla OS di 0.699 (IC 95%: 0.501; 0.976). La OS mediana non è stata raggiunta nel braccio ribociclib, mentre nel braccio placebo è stata di 40.7 mesi (IC 95%: 37.4; NE). La OS non è stata studiata formalmente nel sottogruppo trattato con NSAI.

La probabilità di progressione alla successiva linea di trattamento e di morte (PFS2) nei pazienti che avevano ricevuto in precedenza Kisqali è stata confrontata con quella dei pazienti del sottogruppo NSAI. I risultati sono stati: HR: 0.660 (IC 95%: 0.503; 0.868); PFS2 mediana: 32.3 mesi (IC 95%: 26.9; 38.3) nel braccio placebo vs non raggiunta (IC 95%: 39.4; NE) nel braccio ribociclib.

Studio CLEE011F2301 (MONALEESA-3)

Kisqali è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, relativo a ribociclib in combinazione con fulvestrant per il trattamento di pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, HR-positivo, HER2-negativo, che non avevano ricevuto precedenti trattamenti endocrini o che avevano ricevuto solo una linea di trattamento endocrina precedente.

Un totale di 726 pazienti è stato randomizzato in un rapporto 2:1 per ricevere Kisqali 600 mg più fulvestrant (n = 484) o placebo più fulvestrant (n = 242), stratificato in base alla presenza di metastasi epatiche o polmonari [sì (n = 351 (48.3%)) vs no (n = 375 (51.7%))] e secondo la precedente terapia endocrina [A (n = 354 (48.8%)) vs B (n = 372 (51.2%))]. Le pazienti con carcinoma mammario avanzato di prima linea (A) includevano pazienti con diagnosi de novo di carcinoma mammario avanzato non sottoposte a precedente terapia endocrina e pazienti che hanno avuto una recidiva più di 12 mesi dopo il completamento della terapia endocrina (neo)adiuvante.

Il sottogruppo di pazienti di seconda linea (B) includeva pazienti che hanno sviluppato recidive durante la terapia adiuvante o entro 12 mesi dal completamento della terapia endocrina adiuvante e pazienti che presentavano una progressione della malattia durante la terapia endocrina di prima linea. Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale erano equilibrate e comparabili tra i bracci di trattamento dello studio. Kisqali 600 mg o placebo sono stati somministrati per via orale ogni giorno per 21 giorni consecutivi, seguiti da 7 giorni di pausa dal trattamento, in associazione a fulvestrant 500 mg per via intramuscolare una volta al giorno nei giorni 1 e 15 del ciclo 1 e nel giorno 1 del ciclo 2 e poi ogni 28 giorni.

Le pazienti arruolate in questo studio avevano un'età media di 63 anni (range da 31 a 89). Il 46.7% delle pazienti aveva un'età pari o superiore a 65 anni, di cui il 13.8% delle pazienti era di età pari o superiore ai 75 anni. La maggioranza delle pazienti arruolate erano caucasiche (85.3%), asiatiche (8.7%) o di colore (0.7%). Quasi tutte le pazienti (99.7%) presentavano un performance status ECOG pari a 0 o 1. In questo studio sono state arruolate pazienti di prima e seconda linea (di cui il 19.1% aveva una malattia metastatica de novo). Prima di essere arruolate nello studio, il 42.7% delle pazienti aveva ricevuto la chemioterapia come trattamento adiuvante e il 13.1% come trattamento neo-adiuvante, mentre, prima di entrare nello studio, il 58.5% aveva ricevuto una terapia endocrina come trattamento adiuvante e l'1.4% come trattamento neo-adiuvante. Il 21.2% delle pazienti aveva solo metastasi ossee; il 60.5%, metastasi viscerali.

Analisi primarie

Il tempo mediano di follow-up al momento dell'analisi primaria della PFS era di 20.4 mesi.

I risultati di efficacia primaria hanno dimostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS, secondo la valutazione dello sperimentatore, nelle pazienti trattate con Kisqali più fulvestrant, rispetto a quelle che hanno ricevuto placebo più fulvestrant (hazard ratio [HR] = 0.593 con IC 95%: 0.480; 0.732; valore p da test log-rank unilaterale stratificato 4.1 × 10^-7), con una riduzione stimata del 41% del rischio relativo di progressione o morte a favore del braccio di trattamento con Kisqali più fulvestrant. La PFS mediana (IC 95%) (in base alla valutazione dello sperimentatore) era di 20.5 mesi (18.5; 23.5) nel braccio di trattamento con Kisqali più fulvestrant e di 12.8 mesi (10.9; 16.3) nel braccio di trattamento con placebo più fulvestrant.

Le analisi della PFS basate su una valutazione centrale indipendente in cieco (blinded Independent Central Review, BICR) sono state di supporto ai risultati di efficacia primaria; l'hazard ratio per la PFS era di 0.492 (IC 95%: da 0.345 a 0.703).

In base alla valutazione dello sperimentatore, il tasso di beneficio clinico riportato (CBR) era più alto nel braccio di trattamento con Kisqali (70.2%; IC 95%: 66.2; 74.3) che nel braccio di trattamento con placebo (62.8%; IC 95%: 56.7; 68.9; p = 0.02).

I risultati di efficacia (ORR) in base alla valutazione dello sperimentatore sono riassunti nella Tabella 10.

Tabella 10: MONALEESA-3 (F2301) Risultati di efficacia (ORR) sulla base della valutazione dello sperimentatore (cut-off 3 novembre 2017)

^aORR: percentuale di pazienti con risposta completa e risposta parziale

Analisi finale della OS

Poiché al momento dell'analisi primaria non era stata raggiunta la PFS mediana per le pazienti in prima linea, è stato eseguito un aggiornamento descrittivo dei risultati di efficacia primaria (PFS) al momento della seconda analisi ad interim della OS. L'aggiornamento descrittivo dei risultati della PFS (HR = 0.587, 95% IC: 0.488; 0.705) supporta l'analisi primaria della PFS. I risultati aggiornati della PFS per i sottogruppi di pazienti in prima o in seconda linea sono riassunti nella Tabella 11.

Tabella 11: MONALEESA-3 (F2301) Risultati di efficacia (PFS) per il sottogruppo sottoposto a precedente terapia endocrina (cut-off 3 giugno 2019)

Nella seconda analisi ad interim prestabilita della OS, lo studio ha superato la soglia prefissata secondo Lan-DeMets (O'Brien-Fleming) e ha dimostrato un beneficio di sopravvivenza statisticamente significativo.

I risultati relativi alla OS emersi da questa analisi ad interim con data di cut-off il 3 giugno 2019 sono riportati nella tabella 12.

Tabella 12: MONALEESA-3 (F2301) Risultati di efficacia (OS) (cut-off: 3 giugno 2019)

Nella popolazione complessiva dello studio, inoltre, il tempo alla progressione alla successiva linea di trattamento o fino alla morte (PFS2) è risultato maggiore nelle pazienti del braccio di trattamento con Kisqali rispetto a quello nelle pazienti del braccio di trattamento con placebo (HR: 0.670; IC 95%: 0.542; 0.830). La PFS2 mediana era di 39.8 mesi (IC 95%: 32.5; NE) nel braccio Kisqali e di 29.4 mesi (IC 95%: 24.1; 33.1) nel braccio placebo.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Dei 334 pazienti trattati con Kisqali nello studio di fase III (MONALEESA-2, nel braccio di trattamento con ribociclib più letrozolo), 150 (44.9%) erano di età ≥65 anni e 35 (10.5%) erano di età ≥75 anni. Dei 483 pazienti trattati con Kisqali nello studio di fase III (MONALEESA-3, nel braccio di trattamento con ribociclib più fulvestrant), 226 pazienti (46.8%) erano di età ≥65 anni e 65 pazienti (13.5%) erano di età ≥75 anni. Non sono state osservate differenze in termini di sicurezza ed efficacia di Kisqali tra questi pazienti e i pazienti più giovani (cfr. «Posologia/impiego»).

Studio CLEE011A2404 (COMPLEEMENT-1)

Kisqali è stato valutato in uno studio clinico multicentrico di fase IIIb, in aperto, a braccio singolo, che ha confrontato l'uso di ribociclib in combinazione con letrozolo in donne in premenopausa e postmenopausa e in uomini. Tutti questi soggetti avevano un carcinoma mammario avanzato HR-positivo, HER2-negativo e non avevano ricevuto in precedenza una terapia ormonale per la malattia avanzata. Le donne in premenopausa e gli uomini hanno ricevuto inoltre goserelin o leuprolide.

Lo studio ha coinvolto 3246 pazienti, di cui 39 maschi. I pazienti hanno ricevuto Kisqali 600 mg per via orale una volta al giorno per 21 giorni consecutivi seguiti da 7 giorni senza trattamento più letrozolo 2.5 mg per via orale una volta al giorno per 28 giorni e goserelin 3.6 mg come impianto sottocutaneo iniettabile oppure leuprolide 7.5 mg come iniezione intramuscolare il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni. I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile.

L'età mediana dei pazienti maschi che hanno partecipato a questo studio era di 62 anni (range da 33 a 80 anni). Di questi pazienti, il 38.5% aveva un'età uguale o superiore a 65 anni, incluso il 10.3% con un'età uguale o superiore a 75 anni. Quasi tutti i pazienti di sesso maschile (97.4%) avevano un performance status ECOG di 0 o 1. La maggior parte dei pazienti maschi (97%) aveva 4 o meno metastasi, che erano principalmente metastasi ossee o viscerali (69.2% ciascuna). L'efficacia era l'endpoint secondario dello studio e non è stata sottoposta a test statistici.

Nei 32 pazienti maschi trattati che presentavano una malattia misurabile al momento dell'arruolamento nello studio, il tasso di risposta globale (ORR; percentuale di pazienti con risposta completa e risposta parziale) è stato complessivamente del 46.9% (intervallo di confidenza 95%; 29.1; 65.3) rispetto al 43.6% (intervallo di confidenza 95%; 41.4; 45.8) delle pazienti donne dello studio. I pazienti di sesso maschile con una durata della risposta (DoR) ≥12 mesi sono stati complessivamente 12 (80%).

Studi clinici pediatrici

Studio CLEE011Q12101

Kisqali non è autorizzato per l'uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni. È stato condotto uno studio multicentrico di fase I/II in pazienti pediatrici (da 4 a <18 anni, n=10) e giovani adulti (da 18 a 20 anni, n=2) con neuroblastoma recidivante o refrattario o altri tumori solidi, per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'associazione di Kisqali con topotecan e temozolomide (TOTEM). I pazienti avevano un'età mediana di 14 anni (n=12), 7 erano di sesso femminile. Non è stata osservata alcuna risposta obiettiva.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di Kisqali in pazienti con linfomi o tumori solidi avanzati, le concentrazioni plasmatiche di picco (C_max) di ribociclib sono state raggiunte in un periodo compreso tra 1 e 4 ore (tempo per raggiungere la concentrazione massima, T_max). Ribociclib ha mostrato un aumento dell'esposizione (C_max e AUC) leggermente sproporzionato nell'intervallo di dosi studiate (da 50 a 1 200 mg). A seguito di somministrazioni orali ripetute una volta al giorno, lo stato di equilibrio dinamico è stato raggiunto generalmente dopo 8 giorni e ribociclib si è accumulato con una media geometrica del tasso di accumulo di 2.51 (range: da 0.972 a 6.40).

Effetti del cibo

L'assunzione per via orale di una singola dose da 600 mg di Kisqali compresse rivestite con film con un pasto ad elevato contenuto lipidico e calorico non ha avuto alcun effetto sulla velocità e sull'entità dell'assorbimento di ribociclib rispetto all'assunzione a digiuno (C_max GMR: 1.00; IC 90%: 0.898; 1.11; AUC_inf GMR: 1.06; IC 90%: 1.01; 1.12).

Distribuzione

Il legame di ribociclib alle proteine plasmatiche umane in vitro è stato stimato pari al 70% e indipendente dalla concentrazione (da 10 a 10 000 ng/ml). Ribociclib era equamente distribuito tra i globuli rossi e il plasma, con una media di 1.04 per il rapporto sangue-plasma in vivo. Il volume apparente di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico (Vss/F) è stato di 1090 l sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione.

Metabolismo

Studi in vitro e in vivo hanno mostrato che ribociclib nell'essere umano è soggetto a un esteso metabolismo epatico principalmente attraverso il CYP3A4. L'attività clinica (farmacologia e sicurezza) di ribociclib dipende prevalentemente dal medicamento principale, con un contributo trascurabile da parte dei metaboliti circolanti.

Eliminazione

La media geometrica dell'emivita plasmatica effettiva (basata sul tasso di accumulo) è stata di 32.0 ore (63% CV) mentre la media geometrica della clearance orale apparente (CL/F) è stata di 25.5 l/ora (66% CV) allo stato di equilibrio dinamico alla dose 600 mg nei pazienti con carcinoma in stadio avanzato. La CL/F media stimata tramite analisi di farmacocinetica di popolazione era di 38.4 l/h (IC 95%: da 35.5 a 41.9) allo stato di equilibrio dinamico alla dose 400 mg nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario allo stadio iniziale. La media geometrica dell'emivita terminale plasmatica apparente (T_1/2) per ribociclib variava da 29.7 a 54.7 ore e la media geometrica CL/F di ribociclib variava da 39.9 a 77.5 l/ora alla dose di 600 mg negli studi condotti su soggetti sani.

Ribociclib viene eliminato principalmente attraverso le feci, con una piccola parte eliminata per via renale. In 6 soggetti sani di sesso maschile, dopo la somministrazione di una singola dose orale di ribociclib [¹⁴C], il 91.7% della dose radioattiva totale somministrata è stata recuperata entro 21 giorni; e le feci erano la principale via di escrezione (69.1%), con il 22.6% della dose recuperata con le urine.

Linearità/non linearità

Ribociclib ha mostrato aumenti di esposizione leggermente sproporzionati (C_max e AUC) nell'intervallo di dosi da 50 a 1 200 mg, sia dopo la singola dose che dopo dosi ripetute. Questa analisi è limitata dalle dimensioni ridotte del campione per la maggior parte delle coorti di dose, con una maggioranza di dati proveniente dalla coorte con dose da 600 mg.

Disturbi della funzionalità epatica

In base a uno studio di farmacocinetica in soggetti con insufficienza epatica, un'insufficienza epatica lieve non ha effetti sull'esposizione di ribociclib a seguito di una singola dose (cfr. «Posologia/impiego»). L'esposizione media a ribociclib era aumentata meno di 2 volte nei soggetti con insufficienza epatica moderata (rapporto media geometrica [GMR]: 1.44 per la C_max; 1.28 per l'AUC_inf) e grave (GMR: 1.32 per la C_max; 1.29 per l'AUC_inf). Nello studio sul carcinoma mammario allo stadio iniziale O12301C, nelle pazienti/nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (n = 9) non è stato osservato alcun aumento evidente dell'esposizione a ribociclib.

Disfunzioni renali

L'effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di ribociclib è stato valutato in uno studio su soggetti senza tumore di cui 14 con funzionalità renale normale (tasso assoluto di filtrazione glomerulare aGFR ≥90 ml/min), 8 con disturbi della funzionalità renale lievi, 6 con disturbi della funzionalità renale moderati, 7 con disturbi della funzionalità renale gravi (aGFR da 15 a < 30 ml/min) e 3 con disturbi della funzionalità renale allo stadio terminale (ESRD) (aGFR < 15 ml/min) con una dose singola di ribociclib di 400 mg/die. Nei soggetti con disturbi della funzionalità renale assente, lievi, moderati o gravi ed ESRD, la media geometrica AUC_inf (%CV geometrico, n) ammontava a 4100 ng*hr/ml (53.2%, 14), 6650 ng*hr/ml (36.4%, 8), 7960 ng*hr/ml (45.8%, 6), 10 900 ng*hr/ml (38.1%, 7) e 13 600 ng*hr/ml (20.9%, 3), rispettivamente, e la C_max (%CV geometrico, n) ammontava a 234 ng/ml (58.5%, 14), 421 ng/ml (31.6%, 8), 419 ng/ml (30.3%, 6), 538 ng/ml (43.3%, 7) e 593 ng/ml (11.3%, 3) rispettivamente. L'AUC_inf è aumentata nei soggetti con disturbi della funzionalità renale lievi, moderati e gravi di 1.62 volte, 1.94 volte e 2.67 volte, rispettivamente, e la C_max di 1.80 volte, 1.79 volte e 2.30 volte, rispettivamente, in confronto all'esposizione dei soggetti con funzionalità renale normale. La differenza relativa nei soggetti con ESRD non è stata raggiunta a causa del numero ridotto di soggetti (cfr. «Posologia/impiego»).

Nei soggetti con carcinoma mammario con disturbi della funzionalità lievi o moderati non è necessario alcun adeguamento della dose.

L'effetto della funzionalità renale sulla farmacocinetica di ribociclib è stato valutato anche su soggetti affetti da carcinoma. In un'analisi farmacocinetica di popolazione che ha compreso 438 soggetti affetti da carcinoma in stadio avanzato con funzionalità renale normale (eGFR ≥90 ml/min/1.73 m²), 488 soggetti con disturbi della funzionalità lievi (eGFR da 60 a < 90 ml/min/1.73 m²) e 113 soggetti con disturbi della funzionalità renale moderati (eGFR da 30 a < 60 ml/min/1.73 m²), i disturbi della funzionalità renale di entità da lieve a moderata non hanno avuto alcun effetto sull'esposizione a ribociclib. Inoltre, in un'analisi farmacocinetica di un sottogruppo di soggetti effettuata nell'ambito di studi su pazienti affetti da carcinoma in stadio avanzato dopo somministrazione orale di ribociclib 600 mg in dose singola o ripetuta (MONALEESA-7, CLEE011X2101 e CLEE011X2107), l'AUC e la C_max di ribociclib dopo dose singola o allo stato di equilibrio dinamico nei soggetti con disfunzione renale da lieve a moderata sono risultate paragonabili rispetto a quanto osservato nei soggetti con funzionalità renale normale. Ciò indica che l'insufficienza renale lieve e moderata non ha effetti clinicamente rilevanti sull'esposizione a ribociclib (cfr. rubrica «Posologia/impiego»). Anche un'analisi di sottogruppo dei dati farmacocinetici dal precedente studio sul carcinoma mammario O12301C non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti di disturbi della funzionalità renale lievi (n = 42) o moderati (n = 8) sull'esposizione a ribociclib allo stato di equilibrio dinamico dopo somministrazione ripetuta di ribociclib 400 mg.

Effetti di età, peso, genere e appartenenza etnica

L'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che non vi sono effetti clinicamente rilevanti di età, peso corporeo, genere o appartenenza etnica sull'esposizione sistemica di ribociclib tali da richiedere un adeguamento della dose.

Dati preclinici

Ribociclib è stato valutato in studi su farmacologia di sicurezza, tossicità per dosi ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva e fototossicità.

Farmacologia di sicurezza

Studi in vivo sulla sicurezza cardiaca nei cani hanno rivelato un prolungamento dell'intervallo QTc dose-dipendente e concentrazione-dipendente per l'esposizione attesa in pazienti che assumono la dose raccomandata di 600 mg. Allo stesso modo, esiste un potenziale di induzione in casi di contrazioni ventricolari premature (PVC) a esposizioni maggiori (circa 5 volte la C_max clinica attesa). Ribociclib non ha avuto alcun effetto sul SNC (sistema nervoso centrale) né sulle funzioni dell'apparato respiratorio.

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Studi di tossicità per dosi ripetute (piano terapeutico con 3 settimane di trattamento/1 settimana di sospensione) nei ratti con una durata massima di 27 settimane e nei cani con una durata massima di 39 settimane hanno mostrato che il sistema epatobiliare (cambiamenti proliferativi, colestasi, calcoli sabbiosi alla cistifellea e bile ispessita) è il principale organo bersaglio per la tossicità da ribociclib (tossicità epatobiliare). Gli organi bersaglio associati a eventi farmacologici correlati a ribociclib in studi a dosi multiple includono, fra gli altri, midollo osseo (ipocellularità), sistema linfatico (deplezione linfoide, istiocitosi), mucosa intestinale (atrofia), pelle (atrofia), ossa (ridotta formazione ossea), reni (degenerazione e rigenerazione simultanea delle cellule epiteliali tubulari) e testicoli (atrofia). Oltre ai cambiamenti atrofici osservati nei testicoli, che mostravano una tendenza alla reversibilità, tutti i cambiamenti erano completamente reversibili dopo un periodo di 4 settimane senza trattamento. Questi effetti possono essere associati ad un'azione antiproliferativa diretta sulle cellule germinali testicolari che portano all'atrofia dei tubuli seminiferi. L'esposizione a ribociclib negli animali negli studi di tossicità è stata generalmente inferiore o uguale a quella osservata in pazienti trattati con dosi multiple da 600 mg/die (in base all'AUC).

Mutagenicità

Gli studi di genotossicità in sistemi batterici in vitro e in mammiferi in vitro e in vivo con e senza attivazione metabolica non hanno rivelato alcuna evidenza di un potenziale genotossico di ribociclib.

Carcinogenicità

La carcinogenicità di ribociclib è stata valutata in uno studio della durata di 2 anni condotto su ratti.

La somministrazione orale di ribociclib per un periodo di 2 anni a dosi ≥300 mg/kg/die ha portato a un aumento dell'incidenza dei tumori dell'epitelio endometriale e ghiandolare e dell'iperplasia delle cellule epiteliali nell'utero/collo dell'utero in ratti femmina e, a una dose di 50 mg/kg/die, a un aumento dell'incidenza dei carcinomi follicolari della tiroide nei ratti maschi. L'esposizione media allo stato di equilibrio dinamico (AUC_[0-24h]) nei ratti femmine e maschi, nei quali sono state osservate alterazioni neoplastiche, era di 1.2 e 1.4 volte l'esposizione raggiunta dai pazienti trattati con la dose raccomandata di 600 mg/die. L'esposizione media allo stato di equilibrio dinamico (AUC_[0-24h]) nei ratti femmine e maschi, nei quali sono state osservate alterazioni neoplastiche, era rispettivamente di 2.2 e 2.5 volte l'esposizione raggiunta dalle pazienti trattate con una dose di 400 mg/die.

Altre alterazioni proliferative, non neoplastiche, comprendevano un aumento della comparsa di alterazioni focali nel fegato (basofili e foci epatici a cellule chiare) e un'iperplasia delle cellule interstiziali (di Leydig) del testicolo (iperplasia delle cellule di Leydig) nei ratti maschi a dosi ≥5 mg/kg/die e 50 mg/kg/die.

Le conseguenze per l'uomo delle alterazioni neoplastiche osservate nei ratti non sono chiare.

Tossicitâ riproduttiva

Negli studi sullo sviluppo embriofetale di ratti e conigli, alle femmine gravide sono state somministrate dosi orali di ribociclib fino a 1000 mg/kg/die e 60 mg/kg/die, rispettivamente, durante il periodo di organogenesi. Ribociclib è risultato fetotossico nelle ratte gravide e teratogeno nelle coniglie gravide.

Per le ratte gravide, la dose di 1000 mg/kg/die è risultata letale. Alla dose di 300 mg/kg/die, la tendenza lieve e non dannosa alla riduzione di peso corporeo negli animali in gravidanza e alla tossicità fetale, evidenziata da peso fetale ridotto associato ad alterazioni scheletriche, è stata considerata come transitoria e/o coerente con un peso fetale inferiore. Non vi è stato alcun effetto sulla mortalità embriofetale o effetti avversi sulla morfologia fetale a 50 o 300 mg/kg/die. Il livello di effetti avversi non osservati (NOAEL) per tossicità materna è stato considerato pari a 300 mg/kg/die. Il livello di effetti avversi non osservati (NOEL) per sviluppo embriofetale è stato considerato pari a 50 mg/kg/die. Nelle ratte in allattamento che ricevevano una singola dose di 50 mg/kg, l'esposizione di ribociclib era 3.56 volte più alta nel latte rispetto al plasma materno. Ribociclib si è rivelato teratogeno nei conigli. A dosi ≥30 mg/kg/die sono stati osservati effetti negativi sullo sviluppo embriofetale, come evidenziato da un aumento dell'incidenza di anomalie fetali (malformazioni e varianti esterne, viscerali e scheletriche) e della crescita fetale (peso fetale inferiore). Questi risultati includevano lobi polmonari ridotti/piccoli e vaso supplementare sull'arco aortico, ernia diaframmatica, lobo accessorio assente o lobi polmonari (in parte) fusi e lobo accessorio polmonare ridotto/piccolo (30 e 60 mg/kg), tredicesima costola supplementare/rudimentale, deformazione dell'osso ioide e riduzione del numero di falangi del pollice. Non c'è stata evidenza di mortalità embriofetale. Il livello di effetti avversi non osservati (NOEL) per tossicità materna è stato considerato pari ad almeno 30 mg/kg/die mentre il NOEL per sviluppo embriofetale è stato considerato pari a 10 mg/kg/die.

Alla dose di 300 mg/kg/die nelle ratte e 30 mg/kg/die nelle coniglie, l'esposizione sistemica materna (AUC) era rispettivamente di 13 800 ng*hr/ml e 36 700 ng*hr/ml, inferiore o pari a 1.5 volte quella raggiunta nelle pazienti e nei pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato o metastatico trattati con la dose massima raccomandata da 600 mg/die.

In uno studio sulla fertilità condotto su ratti femmina, ribociclib non ha influenzato la funzione riproduttiva, la fertilità e lo sviluppo embrionale precoce a qualsiasi dose fino a 300 mg/kg/die (che è un'esposizione inferiore o uguale all'esposizione clinica delle pazienti alla più alta dose raccomandata di 600 mg/die sulla base dell'AUC).

Non sono stati eseguiti studi sulla fertilità dei ratti maschi, ma sono stati osservati cambiamenti atrofici nei testicoli durante gli studi di tossicità a dosi multiple nei ratti e nei cani, con esposizioni inferiori o uguali all'esposizione umana alla dose massima raccomandata di 600 mg/die in base all'AUC (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di Kisqali sulla fertilità. In base agli studi sugli animali, Kisqali può influenzare la fertilità negli uomini in età riproduttiva (cfr. «Tossicità cronica»).

Tossicità negli animali giovani

Ribociclib è stato somministrato per via orale una volta al giorno a ratti giovani dal 14° giorno di vita (corrispondente nell'uomo a un'età di circa un anno) fino al 63° giorno di vita. Il dosaggio era di 25, 75 o 150 mg/kg/die negli animali maschi e di 75, 150 o 150/300 mg/kg/die negli animali femmina (con incremento della dose a partire dal 32° giorno di vita). Negli animali femmina, alle dosi di 150 e 150/300 mg/kg/die sono state osservate lievi riduzioni reversibili della lunghezza del femore (rispettivamente -3,3% e -3,8% rispetto al gruppo di controllo). Il livello di effetti avversi non osservati (NOAEL) era di 150 mg/kg/die negli animali maschi (corrispondente rispettivamente a 5 e 22 volte l'AUC[0-24h] pediatrica alla dose di 100 mg/m²/die) e di 150/300 mg/kg/die negli animali femmina (corrispondente rispettivamente a 4 e 6 volte l'AUC[0-24h] pediatrica alla dose di 100 mg/m²/die).

Fototossicità

Ribociclib ha dimostrato di assorbire la luce nel range UV-B e UV-A. Un test di fototossicità in vitro non ha dimostrato alcun potenziale fototossico rilevante per ribociclib. Il rischio di fotosensibilizzazione nei soggetti causata da ribociclib è considerato molto basso.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare al di sopra di 25°C.

Conservare nella confezione originale e al riparo dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66377 (Swissmedic).

Confezioni

Kisqali 200 mg: confezioni da 21, 42 o 63 compresse rivestite con film [A]

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch, Svizzera; Domicilio: 6343 Rotkreuz, Svizzera.

Stato dell'informazione

Luglio 2026