Imfinzi^®

AstraZeneca AG

Imfinzi ha indicazioni omologate temporaneamente, cfr. rubrica «Indicazioni/possibilità d’impiego».

Composizione

Principi attivi

Durvalumab

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina-cloridrato monoidrato, α,α-trealosio diidrato, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione; 50 mg/ml in flaconcino monodose per uso endovenoso.

Un flaconcino da 2,4 ml contiene 120 mg di durvalumab.

Un flaconcino da 10 ml contiene 500 mg di durvalumab.

Imfinzi è una soluzione sterile da limpida a opalescente, da incolore a leggermente giallastra, priva di conservanti e senza particelle visibili.

Imfinzi è un anticorpo (immunoglobulina) monoclonale umano (IgG1κ).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Indicazione omologata temporaneamente

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Imfinzi, in combinazione con la chemioterapia a base di platino come trattamento neoadiuvante, seguito da Imfinzi in monoterapia nel post-operatorio, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con NSCLC resecabile (tumori ≥4 cm e/o interessamento linfonodale positivo) senza mutazioni note del recettore del fattore di crescita dell'epidermide (EGFR) o riarrangiamenti della chinasi del linfoma anaplastico (ALK).

Il disegno dello studio AEGEAN non è stato concepito per consentire l'analisi e la valutazione separate dell'efficacia di Imfinzi nella fase di trattamento neoadiuvante o adiuvante (cfr. «Proprietà/effetti»). La terapia adiuvante aggiuntiva con Imfinzi rispetto alla sola fase di trattamento neoadiuvante è stata associata a tossicità aggiuntiva (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

A causa dell'incompletezza della documentazione in sede di valutazione della domanda, questa indicazione viene omologata in via temporanea (art. 9a legge sugli agenti terapeutici). L'omologazione temporanea è vincolata necessariamente all'adempimento tempestivo delle condizioni. Una volta soddisfatte le condizioni, l'omologazione temporanea può essere trasformata in un'omologazione senza oneri particolari.

Indicazioni omologate non in via temporanea

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Imfinzi è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, non resecabile, che non presentano progressione della malattia in seguito a chemioradioterapia (CRT) definitiva a base di platino.

Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)

Imfinzi in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule inoperabile, in stadio limitato (LS-SCLC, limited-stage small cell lung cancer), che non presentano progressione della malattia in seguito a chemioradioterapia (CRT) a base di platino.

Imfinzi, in combinazione con etoposide e carboplatino o cisplatino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (extensive-stage small cell lung cancer, ES-SCLC).

Carcinoma biliare (BTC)

Imfinzi, in combinazione con gemcitabina e cisplatino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma biliare localmente avanzato o metastatico (cfr. rubrica «Efficacia clinica»).

Cancro della vescica

Imfinzi in combinazione con gemcitabina e cisplatino come trattamento neoadiuvante, seguito da Imfinzi come monoterapia adiuvante dopo cistectomia radicale, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro della vescica muscolo-invasivo (MIBC).

Il disegno dello studio NIAGARA non era stato concepito per consentire l'analisi e la valutazione separate dell'efficacia di Imfinzi nella fase di terapia neoadiuvante e adiuvante (cfr. «Proprietà/effetti»). La terapia adiuvante aggiuntiva con Imfinzi è stata associata a un'ulteriore tossicità rispetto alla sola fase di trattamento neoadiuvante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Carcinoma dell'endometrio (EC)

Imfinzi in combinazione con carboplatino e paclitaxel, seguito da Imfinzi in monoterapia, è indicato per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma dell'endometrio primario avanzato o recidivante con deficit della riparazione dei mismatch (dMMR), che presentano un rischio elevato di recidiva (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Efficacia clinica»).

Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GC/GEJC)

Imfinzi in combinazione con chemioterapia FLOT come trattamento neoadiuvante e adiuvante dopo intervento chirurgico radicale, seguito da Imfinzi come monoterapia adiuvante, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea resecabile.

Lo studio MATTERHORN non era stato concepito per consentire l'analisi e la valutazione separate dell'efficacia di Imfinzi nella fase di terapia neoadiuvante e adiuvante (cfr. «Proprietà/effetti»). La terapia adiuvante aggiuntiva con Imfinzi è stata associata a un'ulteriore tossicità rispetto alla sola fase di trattamento neoadiuvante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Imfinzi deve essere avviato e monitorato da un oncologo esperto.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Modo di somministrazione

Per uso endovenoso.

Per le istruzioni sulla diluizione di questo medicamento prima dell'uso, cfr. «Altre indicazioni».

Posologia abituale

La dose raccomandata di Imfinzi dipende dall'indicazione. Imfinzi viene somministrato mediante infusione endovenosa nell'arco di 60 minuti.

NSCLC localmente avanzato

La dose raccomandata di Imfinzi è di 10 mg/kg ogni 2 settimane o 1500 mg ogni 4 settimane, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile, per un massimo di 12 mesi.

Per i pazienti con peso corporeo pari o inferiore a 30 kg è necessaria una posologia in base al peso, equivalente a Imfinzi 10 mg/kg ogni 2 settimane o 20 mg/kg ogni 4 settimane in monoterapia fino al raggiungimento di un peso corporeo superiore a 30 kg.

Sia la raccomandazione posologica per la somministrazione di 1500 mg ogni 4 settimane sia quella basata sul peso per i pazienti con peso corporeo pari o inferiore a 30 kg si basano su simulazioni di farmacocinetica di popolazione.

NSCLC resecabile

La dose raccomandata di Imfinzi è di 1500 mg in combinazione con chemioterapia ogni 3 settimane per un massimo di 4 cicli prima dell'intervento, seguiti da 1500 mg ogni 4 settimane in monoterapia dopo l'intervento fino a riscontro di malattia non resecabile o recidiva o alla comparsa di tossicità inaccettabile o per un massimo di 12 cicli dopo l'intervento.

Per i pazienti con peso corporeo pari o inferiore a 30 kg è necessaria una posologia di 20 mg/kg in base al peso, ovvero 20 mg/kg in combinazione con chemioterapia ogni 3 settimane (21 giorni) nel pre-operatorio, seguiti da una monoterapia con 20 mg/kg ogni 4 settimane nel post-operatorio fino al raggiungimento di un peso corporeo superiore a 30 kg.

Se usati nello stesso giorno, Imfinzi deve essere somministrato prima della chemioterapia. Per informazioni sulla posologia dell'agente chemioterapico consultare la rispettiva Informazione professionale. Per le raccomandazioni posologiche della chemioterapia, cfr. la rubrica «Efficacia clinica».

LS-SCLC

La dose raccomandata di Imfinzi è di 1500 mg ogni 4 settimane fino alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità inaccettabile o per un massimo di 24 mesi.

Per i pazienti con peso corporeo pari o inferiore a 30 kg è necessaria una posologia in base al peso, equivalente a Imfinzi 20 mg/kg ogni 4 settimane in monoterapia, fino al raggiungimento di un peso corporeo superiore a 30 kg. Questa raccomandazione posologica è avallata da simulazioni di farmacocinetica di popolazione.

SCLC in stadio esteso (ES-SCLC)

La dose raccomandata di Imfinzi è di 1500 mg in combinazione con chemioterapia ogni 3 settimane (21 giorni) per 4 cicli, seguiti da 1500 mg ogni 4 settimane in monoterapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Per i pazienti con peso corporeo pari o inferiore a 30 kg è necessaria una posologia di Imfinzi in base al peso, ovvero 20 mg/kg in combinazione con chemioterapia ogni 3 settimane (21 giorni) per 4 cicli, seguiti da una monoterapia con 20 mg/kg ogni 4 settimane fino al raggiungimento di un peso corporeo superiore a 30 kg. Questa raccomandazione posologica è avallata da simulazioni di farmacocinetica di popolazione.

Se usati nello stesso giorno, Imfinzi deve essere somministrato prima della chemioterapia. Per informazioni sulla posologia dell'etoposide e del carboplatino o del cisplatino consultare le rispettive Informazioni professionali.

BTC

La dose raccomandata di Imfinzi è di 1500 mg in combinazione con chemioterapia ogni 3 settimane (21 giorni) per un massimo di 8 cicli, seguiti da 1500 mg ogni 4 settimane in monoterapia, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Come chemioterapia vengono somministrati gemcitabina 1000 mg/m² e cisplatino 25 mg/m² (rispettivamente nei giorni 1 e 8) ogni 3 settimane (21 giorni) per un massimo di 8 cicli.

Per i pazienti con peso corporeo pari o inferiore a 30 kg è necessaria una posologia di Imfinzi in base al peso, ovvero 20 mg/kg in combinazione con chemioterapia ogni 3 settimane (21 giorni) per un massimo di 8 cicli, seguiti da una monoterapia con 20 mg/kg ogni 4 settimane fino al raggiungimento di un peso corporeo superiore a 30 kg.

Quando l'uso di entrambi è previsto nello stesso giorno, Imfinzi deve essere somministrato prima della chemioterapia.

MIBC

La dose raccomandata di Imfinzi è di 1500 mg in combinazione con chemioterapia ogni 3 settimane (21 giorni) per 4 cicli prima dell'intervento, seguiti da 1500 mg ogni 4 settimane in monoterapia dopo l'intervento fino alla comparsa di progressione della malattia che esclude un intervento definitivo, recidiva di malattia o comparsa di tossicità inaccettabile, o per un massimo di 8 cicli dopo l'intervento.

Nei pazienti con peso corporeo pari o inferiore a 30 kg è necessaria una posologia di 20 mg/kg di Imfinzi in base al peso. In combinazione con chemioterapia, Imfinzi deve essere somministrato a una dose di 20 mg/kg ogni 3 settimane (21 giorni) prima dell'intervento, seguita da una monoterapia con 20 mg/kg ogni 4 settimane dopo l'intervento fino al raggiungimento di un peso corporeo superiore a 30 kg.

Se usati nello stesso giorno, Imfinzi deve essere somministrato prima della chemioterapia.

Carcinoma dell'endometrio

La dose raccomandata di Imfinzi è di 1120 mg in combinazione con carboplatino e paclitaxel ogni 3 settimane (21 giorni) per almeno 4 e un massimo di 6 cicli, seguiti da Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane in monoterapia fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Per informazioni sulla posologia dell'agente chemioterapico, consultare la rispettiva Informazione professionale.

Per le pazienti con peso corporeo pari o inferiore a 30 kg nella fase di mantenimento è necessaria una posologia in base al peso, equivalente a Imfinzi 20 mg/kg, fino al raggiungimento di un peso corporeo superiore a 30 kg.

GC/GEJC

La dose raccomandata di Imfinzi è di 1500 mg in combinazione con chemioterapia FLOT (5-FU 2600 mg/m², leucovorina 200 mg/m², oxaliplatino 85 mg/m², docetaxel 50 mg/m²) ogni 4 settimane per un massimo di 2 cicli prima dell'intervento, seguiti da 1500 mg in combinazione con chemioterapia FLOT ogni 4 settimane per un massimo di 2 cicli e successivamente 1500 mg in monoterapia ogni 4 settimane per un massimo di 10 cicli, in totale per un massimo di 12 cicli, dopo l'intervento. Nella fase neoadiuvante, Imfinzi viene somministrato fino alla comparsa di progressione della malattia che esclude un intervento definitivo o alla comparsa di tossicità inaccettabile. Nella fase adiuvante, Imfinzi viene somministrato fino alla comparsa di progressione della malattia, recidiva di malattia o tossicità inaccettabile, o per un massimo di 12 cicli dopo l'intervento. La prima dose della terapia adiuvante deve essere somministrata non prima di 4 settimane e non oltre 12 settimane dopo l'intervento. In caso di rinvio della terapia, la durata complessiva del trattamento con Imfinzi non deve superare i 12 mesi a partire dalla prima dose della terapia adiuvante (indipendentemente dal numero di cicli di trattamento somministrati).

Per i pazienti con peso corporeo pari o inferiore a 30 kg è indicata una posologia in base al peso, ovvero 20 mg/kg. In combinazione con chemioterapia FLOT o in monoterapia è indicata una dose di 20 mg/kg ogni 4 settimane fino al raggiungimento di un peso corporeo superiore a 30 kg.

Se usati nello stesso giorno, Imfinzi deve essere somministrato prima della chemioterapia.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Non è consigliato aumentare o ridurre la dose di Imfinzi. In linea generale Imfinzi deve essere sospeso se si manifestano effetti indesiderati immuno-mediati gravi (grado 3). Imfinzi deve essere interrotto in via permanente in caso di effetti indesiderati immuno-mediati potenzialmente fatali (grado 4), effetti indesiderati immuno-mediati gravi (grado 3) recidivanti che richiedono un trattamento con immunosoppressori per via sistemica, nonché nei casi in cui la dose giornaliera di corticosteroidi non possa essere ridotta a ≤10 mg di prednisone o equivalente entro 12 settimane dall'avvio dei corticosteroidi.

Gli effetti indesiderati immuno-mediati che richiedono una gestione specifica sono riepilogati nella tabella 1. Per ulteriori informazioni sul monitoraggio e sulla valutazione cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Tabella 1: Modifiche del trattamento raccomandate per Imfinzi

^a Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi, versione 4.03. ALT: alanina aminotransferasi, AST: aspartato aminotransferasi, ULN: limite superiore della norma.

^b Dopo la sospensione è possibile riprendere la somministrazione di Imfinzi entro 12 settimane se gli effetti indesiderati sono migliorati al grado ≤1 e la dose del corticosteroide è stata ridotta a ≤10 mg al giorno di prednisone o equivalente. In caso di effetti indesiderati recidivanti di grado 3, Imfinzi deve essere interrotto in via permanente.

^c Imfinzi deve essere interrotto in via permanente se l'effetto indesiderato non migliora al grado ≤1 entro 30 giorni o se si manifestano segni di insufficienza respiratoria.

^d Comprende immunotrombocitopenia, pancreatite, artrite, uveite e polimialgia reumatica.

In caso di reazioni non immuno-mediate, Imfinzi deve essere sospeso se di grado 2 o 3 e deve essere interrotto se di grado 4. Il trattamento degli effetti indesiderati deve avvenire in base alle linee guida istituzionali.

Istruzioni posologiche speciali

Non sono necessari aggiustamenti della dose in base all'età dei pazienti, al peso corporeo, al sesso o al gruppo etnico (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La sicurezza e l'efficacia di Imfinzi nei pazienti con funzionalità renale compromessa non sono state esaminate. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono consigliati aggiustamenti della dose di Imfinzi nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve o moderato (cfr. «Farmacocinetica»). La base dei dati nei pazienti con disturbo grave della funzionalità renale è troppo limitata per poter trarre conclusioni relative a questa popolazione (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia di Imfinzi in pazienti con disturbo della funzionalità epatica non sono state esaminate. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono consigliati aggiustamenti della dose di Imfinzi nei pazienti con disturbo lieve o moderato della funzionalità epatica. Imfinzi non è stato esaminato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, non sono consigliati aggiustamenti della dose per i pazienti anziani (età ≥65 anni) (cfr. «Proprietà/effetti»).

Dei 476 pazienti con NSCLC localmente avanzato, non resecabile (popolazione di efficacia primaria), trattati con Imfinzi, 215 avevano un'età pari o superiore a 65 anni. Non sono state segnalate differenze clinicamente significative su base globale in termini di sicurezza nei pazienti di età ≥65 anni rispetto ai pazienti più giovani. I dati dei pazienti di età superiore a 75 anni dello studio PACIFIC (7,6%) sono troppo limitati per consentire di trarre conclusioni per questa popolazione.

Dei 401 pazienti con NSCLC resecabile trattati nello studio AEGEAN con Imfinzi in combinazione con chemioterapia, 209 (52%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 49 (12%) un'età pari o superiore a 75 anni. Nel complesso non sono state segnalate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia nei pazienti di età ≥65 anni e nei pazienti più giovani.

Dei 262 pazienti con LS-SCLC trattati con Imfinzi, 103 (39,3%) pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni. Nel complesso non sono state segnalate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia nei pazienti di età ≥65 anni e nei pazienti più giovani.

Dei 265 pazienti con SCLC avanzato trattati con Imfinzi in combinazione con chemioterapia, 101 (38%) pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni. Nel complesso non sono state segnalate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti di età ≥65 anni e i pazienti più giovani.

Dei 338 pazienti con BTC trattati con Imfinzi in combinazione con chemioterapia, 158 (46,7%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni. Nel complesso non sono state riportate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia tra i pazienti di età ≥65 anni e i pazienti più giovani.

Dei 533 pazienti con MIBC trattati con Imfinzi in combinazione con chemioterapia, 275 (51,6%) pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni. Nel complesso non sono state segnalate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia nei pazienti di età ≥65 anni e nei pazienti più giovani.

Delle 238 pazienti con carcinoma dell'endometrio randomizzate a ricevere una chemioterapia a base di platino + Imfinzi, 116 (48,7%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 29 (12,2%) avevano un'età pari o superiore a 75 anni. Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza ed efficacia tra le pazienti di età pari o superiore a 65 anni e le pazienti più giovani.

Dei 475 pazienti con GC/GEJC resecabile trattati nello studio MATTERHORN con Imfinzi in combinazione con chemioterapia FLOT come terapia neoadiuvante e adiuvante e successivamente con Imfinzi in monoterapia, 184 pazienti (38,7%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 37 pazienti (7,8%) avevano un'età pari o superiore a 75 anni. Nel complesso non sono state segnalate differenze clinicamente significative in termini di sicurezza o efficacia nei pazienti di età ≥65 anni e nei pazienti più giovani.

Popolazione pediatrica

Imfinzi non è omologato per l'impiego nella popolazione pediatrica. Al di fuori dell'indicazione omologata, Imfinzi è stato valutato in bambini di età compresa tra 1 e 17 anni con neuroblastoma, tumori solidi e sarcomi.

I risultati di questo studio non hanno dimostrato alcuna efficacia di Imfinzi in questa popolazione.

I dati attualmente disponibili relativi alla sicurezza di Imfinzi sono descritti nella rubrica «Effetti indesiderati».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Per le modifiche del trattamento raccomandate, cfr. la rubrica «Posologia/impiego», Tabella 1.

In caso di effetti indesiderati presumibilmente immuno-mediati, è necessaria una valutazione adeguata per confermare l'eziologia o escludere eziologie alternative. A seconda del grado di severità dell'effetto indesiderato, Imfinzi deve essere sospeso o interrotto in via permanente. Avviare un trattamento con corticosteroidi o una terapia endocrina. In caso di eventi che richiedono una terapia con corticosteroidi o dopo un miglioramento al grado ≤1, ridurre gradualmente la terapia con corticosteroidi nell'arco di almeno 1 mese. In caso di peggioramento o mancato miglioramento, va preso in considerazione un aumento della dose dei corticosteroidi e/o l'uso di ulteriori immunosoppressori sistemici.

Se i corticosteroidi non possono essere ridotti gradualmente e non è possibile ridurre la dose a ≤10 mg di prednisone al giorno (o equivalente) entro 12 settimane dall'ultima dose di Imfinzi, Imfinzi deve essere interrotto in via permanente.

Polmonite immuno-mediata

Dopo somministrazione di Imfinzi, in alcuni casi si sono manifestate polmonite e malattia polmonare interstiziale immuno-mediate, anche con esito fatale, definite dalla necessità di somministrare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di una chiara eziologia alternativa (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di eventi di grado 2, avviare un trattamento con una dose iniziale di 1-2 mg di prednisone/kg/giorno o equivalente, con successiva riduzione graduale della posologia. In caso di eventi di grado 3 o 4, avviare un trattamento con una dose iniziale di 2-4 mg di metilprednisolone/kg/giorno o equivalente, con successiva riduzione graduale della posologia.

Polmonite e polmonite da radiazioni

La polmonite da radiazioni si osserva spesso nei pazienti sottoposti a radioterapia ai polmoni. La manifestazione clinica della polmonite e della polmonite da radiazioni è molto simile. I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di eventuali segni e sintomi di polmonite o polmonite da radiazioni. Il sospetto di polmonite deve essere confermato mediante esame radiografico, escludendo altre cause infettive e associate a malattie, e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate in «Posologia/impiego».

Epatite immuno-mediata

Dopo somministrazione di Imfinzi, in alcuni casi si è manifestata epatite immuno-mediata, anche con esito fatale, definita dalla necessità di somministrare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di una chiara eziologia alternativa (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima e durante il trattamento con Imfinzi, i pazienti devono sottoporsi regolarmente a prove di funzionalità epatica per escludere valori epatici anomali. L'epatite immuno-mediata deve essere trattata conformemente alle raccomandazioni riportate in «Posologia/impiego». Per tutti i gradi di severità, avviare un trattamento con corticosteroidi con una dose iniziale di 1-2 mg di prednisone/kg/giorno o equivalente, con successiva riduzione graduale della posologia.

Colite immuno-mediata

Dopo somministrazione di Imfinzi, in alcuni casi si è manifestata colite o diarrea immuno-mediata, definita dalla necessità di somministrare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di una chiara eziologia alternativa (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di colite o diarrea e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate in «Posologia/impiego». In caso di eventi di grado 2-4, avviare un trattamento con corticosteroidi con una dose iniziale di 1-2 mg di prednisone/kg/giorno o equivalente, con successiva riduzione graduale della posologia. In caso di sospetta perforazione intestinale di qualsiasi grado, rivolgersi immediatamente a un chirurgo.

Endocrinopatie immuno-mediate

Ipotiroidismo/ipertiroidismo/tiroidite immuno-mediati

Casi di ipotiroidismo/ipertiroidismo/tiroidite immuno-mediati si sono verificati in pazienti trattati con Imfinzi (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima e durante il trattamento i pazienti devono essere sottoposti regolarmente a test della funzionalità tiroidea, e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate in «Posologia/impiego». In caso di ipotiroidismo immuno-mediato di grado 2-4, avviare una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei, se clinicamente indicata. In caso di ipertiroidismo o tiroidite immuno-mediati di grado 2-4, si può effettuare un trattamento sintomatico.

Insufficienza surrenalica immuno-mediata

Casi di insufficienza surrenalica immuno-mediata si sono verificati in pazienti trattati con Imfinzi (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere esaminati per l'insorgenza di sintomi e segni clinici di insufficienza surrenalica. In caso di insufficienza surrenalica sintomatica, il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate in «Posologia/impiego». In caso di insufficienza surrenalica immuno-mediata di grado 2-4, avviare un trattamento con corticosteroidi con una dose iniziale di 1-2 mg di prednisone/kg/giorno o equivalente, con successiva riduzione graduale della posologia, e una terapia ormonale sostitutiva, se clinicamente indicata.

Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato

Casi di diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato, che può presentarsi con chetoacidosi diabetica, si sono verificati in pazienti trattati con Imfinzi (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere esaminati per l'insorgenza di sintomi e segni clinici di diabete mellito di tipo 1. In caso di diabete mellito di tipo 1 sintomatico, il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate in «Posologia/impiego». In caso di eventi di grado 2-4 si può avviare un trattamento con insulina, se clinicamente indicato.

Ipofisite/insufficienza ipofisaria immuno-mediata

Casi di ipofisite o insufficienza ipofisaria immuno-mediata si sono verificati in pazienti trattati con Imfinzi (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere esaminati per l'insorgenza di sintomi e segni clinici di ipofisite. In caso di ipofisite o insufficienza ipofisaria sintomatica, il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate in «Posologia/impiego». In caso di eventi di grado 2-4, avviare un trattamento con corticosteroidi con una dose iniziale di 1-2 mg di prednisone/kg/giorno o equivalente, con successiva riduzione graduale della posologia, e una terapia ormonale sostitutiva, se clinicamente indicata.

Nefrite immuno-mediata

Dopo somministrazione di Imfinzi, in alcuni casi si è manifestata nefrite immuno-mediata, definita dalla necessità di somministrare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di una chiara eziologia alternativa (cfr. «Effetti indesiderati»). Prima e durante il trattamento con Imfinzi, i pazienti devono essere sottoposti periodicamente a test della funzionalità renale per escludere valori anomali e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate in «Posologia/impiego». In caso di nefrite immuno-mediata di grado 2-4, avviare un trattamento con corticosteroidi con una dose iniziale di 1-2 mg di prednisone/kg/giorno o equivalente, con successiva riduzione graduale della posologia.

Esantema immuno-mediato

Dopo somministrazione di Imfinzi, in alcuni casi si sono manifestati esantema immuno-mediato o dermatite (incl. pemfigoide), definiti dalla necessità di somministrare corticosteroidi sistemici e dall'assenza di una chiara eziologia alternativa (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere esaminati per l'insorgenza di segni e sintomi di esantemi o dermatite e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate in «Posologia/impiego». In caso di esantema immuno-mediato di grado 2 per >1 settimana o di grado 3 o 4, avviare un trattamento con corticosteroidi con una dose iniziale di 1-2 mg di prednisone/kg/giorno o equivalente, con successiva riduzione graduale della posologia.

Miocardite immuno-mediata

Casi di miocardite immuno-mediata con decorso potenzialmente fatale si sono verificati in pazienti in trattamento con Imfinzi (cfr. «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere monitorati per l'insorgenza di segni e sintomi di miocardite immuno-mediata e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate in «Posologia/impiego». In caso di miocardite immuno-mediata di grado 2-4, avviare un trattamento con corticosteroidi con una dose iniziale di 2-4 mg di prednisone/kg/giorno o equivalente, con successiva riduzione graduale della posologia. Se nonostante i corticosteroidi non subentra alcun miglioramento entro 2 o 3 giorni, occorre avviare immediatamente un trattamento con un ulteriore immunosoppressore. Alla risoluzione (grado 0), ridurre gradualmente i corticosteroidi nell'arco di almeno 1 mese.

Linfoistiocitosi emofagocitica immuno-mediata (HLH)

Casi di HLH si sono verificati in pazienti in trattamento con Imfinzi (cfr. «Effetti indesiderati»). La HLH è una sindrome potenzialmente fatale con attivazione patologica delle difese immunitarie. Se non individuata e trattata tempestivamente, la HLH ha un decorso spesso letale. La malattia si caratterizza per sintomi e segni clinici di grave infiammazione sistemica come febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (in particolare, anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, ferritina sierica elevata, ipertrigliceridemia nonché disturbi della funzionalità epatica e della coagulazione. I pazienti che presentano tali segni e sintomi devono essere esaminati immediatamente valutando una possibile diagnosi di HLH. La somministrazione di Imfinzi deve essere sospesa fintanto che non sia possibile stabilire un'eziologia alternativa.

Altri effetti collaterali immuno-mediati

A causa del meccanismo d'azione di Imfinzi, potrebbero verificarsi altri effetti indesiderati immuno-mediati. I pazienti devono essere esaminati per la presenza di segni e sintomi e il trattamento deve avvenire conformemente alle raccomandazioni riportate in «Posologia/impiego». Nei pazienti trattati con Imfinzi in monoterapia nell'ambito di studi clinici (n=4045), i seguenti effetti indesiderati immuno-mediati di rilevanza clinica si sono presentati con frequenza <1%: meningite asettica, anemia emolitica, trombocitopenia immune, cistite non infettiva, miosite, rabdomiolisi, encefalite, pancreatite, sindrome di Guillain-Barré, artrite, uveite e polimialgia reumatica e patologie infiammatorie dell'occhio, inclusa cheratite (cfr. «Effetti indesiderati»). In un paziente trattato con Imfinzi in uno studio clinico in corso è subentrata polimiosite con esito letale. In rari casi, la miastenia gravis può essere considerata un effetto indesiderato immuno-mediato.

Nella fase di post-marketing, nel trattamento con Imfinzi sono stati osservati casi di mielite trasversa. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi suggestivi di mielite.

Nel trattamento con Imfinzi sono stati osservati casi di celiachia.

Per altri prodotti della stessa classe di Imfinzi sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati immuno-mediati di rilevanza clinica: sindrome di Stevens-Johnson (SJS)/necrolisi epidermica tossica (TEN), pancreatite, insufficienza pancreatica esocrina, sindrome da risposta infiammatoria sistemica, linfadenite istiocitica necrotizzante, demielinizzazione, vasculite, anemia emolitica, anemia aplastica, irite, paralisi del nervo facciale e dell'abducente, polimialgia reumatica, neuropatia autoimmune, sindrome di Guillain-Barré e sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada.

Pazienti con malattia autoimmune preesistente

Nei pazienti con malattia autoimmune preesistente (autoimmune disease, AID), i dati provenienti dagli studi osservazionali suggeriscono un rischio aumentato di reazioni avverse immuno-correlate in seguito a terapia con inibitori del checkpoint immunitario rispetto ai pazienti senza AID preesistente. Inoltre le riacutizzazioni dell'AID sottostante erano frequenti, ma la maggior parte erano lievi e ben trattabili.

Reazioni correlate all'infusione

I pazienti devono essere esaminati per l'insorgenza di sintomi e segni di reazioni correlate all'infusione. Nei pazienti in trattamento con Imfinzi sono state osservate gravi reazioni correlate all'infusione (cfr. «Effetti indesiderati»). In caso di reazioni di grado 1 o 2, si può prendere in considerazione una premedicazione per prevenire successive reazioni correlate all'infusione. Gravi reazioni correlate all'infusione di grado 3 o 4 devono essere trattate secondo le procedure standard della struttura sanitaria, le linee guida pertinenti per la pratica clinica e/o le linee guida delle società scientifiche.

Eventi cerebrovascolari

Nello studio TOPAZ-1, in pazienti con BTC trattati con Imfinzi in combinazione con chemioterapia sono stati osservati eventi cerebrovascolari, inclusi eventi con esito fatale. La maggior parte di questi pazienti presentava preesistenti fattori di rischio cerebrovascolari (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati in pazienti trapiantati

Nella fase post-marketing, in pazienti trattati con inibitori PD-1/PD-L1 è stato osservato rigetto di trapianti di organi solidi. In questi pazienti occorre soppesare il beneficio del trattamento con inibitori PD-1/PD-L1, incluso il durvalumab, rispetto al rischio di un possibile rigetto dell'organo.

Misure precauzionali specifiche per la malattia

Colangite e infezioni dei dotti biliari in pazienti con BTC

La colangite e le infezioni dei dotti biliari nei pazienti con BTC avanzato non sono infrequenti. Casi di colangite sono stati riportati nello studio TOPAZ-1 in entrambi i bracci di trattamento (14,5% [Imfinzi + chemioterapia] vs 8,2% [placebo + chemioterapia]); erano perlopiù associati a stent biliari e non avevano un'eziologia immuno-mediata. I pazienti con BTC (in particolare quelli con stent biliari) devono essere sottoposti a un'attenta visita prima di iniziare il trattamento e in seguito monitorati regolarmente per rilevare un eventuale sviluppo di colangite o infezione dei dotti biliari.

NSCLC in stadio iniziale

L'analisi finale della OS dello studio AEGEAN è ancora in corso e per la terapia perioperatoria con durvalumab non è stato ancora dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza rispetto al placebo. La somministrazione di durvalumab in aggiunta alla chemioterapia è stata associata a un aumento del tasso di eventi avversi immuno-mediati (imAE) rispetto alla sola chemioterapia (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Il trattamento adiuvante con durvalumab dopo una terapia neoadiuvante è stato associato a una tossicità aggiuntiva rispetto al trattamento adiuvante con placebo. Nella fase neoadiuvante dello studio AEGEAN (con DCO del 14 agosto 2023), nei pazienti trattati con durvalumab e chemioterapia rispetto a placebo e chemioterapia la frequenza degli eventi avversi seri (SAE) è stata del 20,7% vs il 16,6%, quella degli eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) di grado ≥3 è stata del 34,4% vs il 37,4% e quella dei TEAE di grado 5 è stata del 2,0% vs l'1,0%. Durante l'intera fase di trattamento, nei pazienti trattati con durvalumab e chemioterapia rispetto a placebo e chemioterapia la frequenza dei SAE è stata del 38,9% vs il 31,7%, quella dei TEAE di grado massimo ≥3 è stata del 49,1% vs il 47,0% e quella dei TEAE di grado 5 è stata del 5,7% vs il 3,8%. Sulla base dei dati disponibili non è possibile pronunciarsi sull'effetto dell'uso di durvalumab nel NSCLC in stadio precoce sulla successiva terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1 in caso di recidiva avanzata/metastatica, inclusa la possibilità di resistenza (acquisita) alla terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1.

Cancro della vescica muscolo-invasivo

La somministrazione di durvalumab in aggiunta alla chemioterapia è stata associata a un aumento del tasso di eventi indesiderati immuno-mediati (imAE) rispetto alla sola chemioterapia (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Il trattamento adiuvante con durvalumab dopo una terapia neoadiuvante è stato associato a una tossicità aggiuntiva rispetto al caso in cui non è prevista la somministrazione di un trattamento adiuvante. Nella fase neoadiuvante dello studio NIAGARA (DCO: 29 aprile 2024), nei pazienti trattati con durvalumab e chemioterapia neoadiuvante rispetto a chemioterapia neoadiuvante la frequenza degli eventi indesiderati seri (SAE) è stata del 23,6% vs 22,4%, quella degli eventi indesiderati emergenti dal trattamento (TEAE) di grado massimo 3 o 4 è stata del 46,8% vs 50,8% e quella dei TEAE di grado 5 è stata dell'1,1% vs 1,9%. Durante l'intera fase di trattamento, nei pazienti trattati con durvalumab e chemioterapia rispetto a chemioterapia la frequenza dei SAE è stata del 61,5% vs 54,6%, quella dei TEAE di grado massimo 3 o 4 è stata del 66,6% vs 63,9% e quella dei TEAE di grado 5 è stata del 5,1% vs 5,5%. Sulla base dei dati disponibili, non è possibile pronunciarsi sull'effetto che l'uso di durvalumab nel MIBC può avere su una successiva terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1 in caso di recidiva avanzata/metastatica, includendo la possibilità di resistenza (acquisita) alla terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1.

GC/GEJC

La somministrazione di durvalumab in aggiunta alla chemioterapia è stata associata a un aumento del tasso di eventi indesiderati immuno-mediati (imAE) rispetto alla sola chemioterapia (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Durante la fase neoadiuvante, nei pazienti trattati con durvalumab e chemioterapia rispetto a chemioterapia la frequenza degli imAE gravi è stata dello 0,8% vs 1,3%, mentre quella degli imAE di grado massimo 3 o 4 è stata del 2,1% vs 1,7%. Durante la fase neoadiuvante non sono stati riportati imAE di grado 5. Durante la fase adiuvante, nei pazienti trattati con durvalumab e chemioterapia rispetto a chemioterapia la frequenza degli imAE gravi è stata del 4,1% vs 2,0%, quella degli imAE di grado massimo 3 o 4 è stata del 5,5% vs 2,6% e quella degli imAE di grado 5 è stata dello 0,5% vs 0%. Sulla base dei dati disponibili, non è possibile pronunciarsi sull'effetto che l'uso di durvalumab nel GC/GEJC può avere su una successiva terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1 in caso di recidiva avanzata/metastatica, includendo la possibilità di resistenza (acquisita) alla terapia sistemica a base di anti-PD-(L)1.

Misure precauzionali specifiche per il trattamento

A causa delle dimensioni ridotte del campione, i dati di efficacia del sottogruppo ITT delle pazienti con nuova diagnosi di carcinoma dell'endometrio in stadio III non confermano attualmente un beneficio del trattamento in termini di sopravvivenza libera da progressione o sopravvivenza globale (per i criteri esatti di inclusione delle pazienti con tumore primario in stadio III, cfr. «Efficacia clinica»).

Sicurezza nelle indicazioni non omologate

In studi clinici relativi a un'indicazione non omologata, con l'uso di Imfinzi in combinazione con olaparib dopo un trattamento con Imfinzi in combinazione con una chemioterapia a base di platino sono stati descritti casi di aplasia specifica della serie rossa (PRCA, Pure Red Cell Aplasia) e casi di anemia emolitica autoimmune (AIHA, Autoimmune Hemolytic Anemia) (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Qualora venga confermata una PRCA o una AIHA, il trattamento con Imfinzi e olaparib deve essere interrotto.

Popolazioni di pazienti non esaminate nell'ambito di studi clinici

I seguenti gruppi di pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici: pazienti con peso corporeo <30 kg, con malattie autoimmuni o infiammatorie attive, malattie intercorrenti non controllate, inclusa la malattia polmonare interstiziale (interstitial lung disease, ILD), infezioni attive, incluse tubercolosi, epatite C o HIV, pazienti vaccinati con un vaccino vivo attenuato nei 30 giorni precedenti la prima dose di durvalumab, pazienti con uso corrente o pregresso di immunosoppressori sistemici ad alto dosaggio nei 14 giorni precedenti la prima dose di durvalumab e pazienti con performance status ≥2 secondo i criteri ECOG.

Interazioni

Il durvalumab è un anticorpo umano che non viene degradato principalmente per via epatica/renale bensì eliminato prevalentemente attraverso il catabolismo proteico tramite il sistema reticoloendoteliale o mediante l'eliminazione del complesso anticorpo-proteina bersaglio. Dal momento che pertanto non si prevedono interazioni farmacocinetiche (PK) con altri medicamenti, non sono stati effettuati studi formali sulle interazioni PK.

Le interazioni PK tra il durvalumab e la chemioterapia sono state esaminate nell'ambito dello studio CASPIAN e hanno mostrato che la somministrazione concomitante con il durvalumab non ha avuto effetti sulla PK dell'etoposide, del carboplatino o del cisplatino.

Pertanto non ci si attende neppure che il durvalumab attivi o inibisca la metabolizzazione di altri medicamenti tramite il citocromo P450.

Prima di iniziare il trattamento con il durvalumab occorre evitare l'uso di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori, in quanto potrebbero compromettere l'attività farmacodinamica e l'efficacia del durvalumab. Tuttavia, una volta avviato il trattamento con il durvalumab, i corticosteroidi sistemici o altri immunosoppressori possono essere impiegati per trattare effetti indesiderati immuno-correlati (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

In studi di riproduzione animale su femmine gravide di macaco cinomolgo, la somministrazione di durvalumab, dalla conferma della gestazione al parto, a esposizioni di 6-20 volte e rispettivamente di 3-11 volte superiori a quelle osservate con la dose clinica di 10 mg/kg di durvalumab ogni 2 settimane e 1500 mg di durvalumab ogni 3 settimane (sulla base dell'AUC) rispetto al gruppo di controllo concomitante è stata associata a nascite premature, aborti spontanei (aborti e animali nati morti) e aumento delle morti neonatali (cfr. «Dati preclinici»).

Non sono disponibili dati sull'utilizzo del durvalumab nelle donne in gravidanza. A causa del suo meccanismo d'azione, il durvalumab potrebbe avere un effetto sul proseguimento della gestazione e provocare danni fetali se somministrato a donne in gravidanza. L'IgG1 umana è in grado di superare la barriera placentare. Imfinzi non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante il trattamento con Imfinzi e per almeno 3 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni circa la presenza del durvalumab nel latte materno, sull'assorbimento e sugli effetti sul neonato allattato al seno e sulla produzione di latte. L'IgG umana viene escreta con il latte materno umano. In studi di riproduzione animale su femmine gravide di macaco cinomolgo è stata dimostrata l'associazione tra la somministrazione di durvalumab e l'escrezione, dipendente dalla dose, nel latte materno di durvalumab in bassa quantità. A causa dei possibili effetti indesiderati del durvalumab nei neonati allattati al seno, si deve consigliare alle donne che allattano di sospendere l'allattamento durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

In base alle proprietà farmacodinamiche è improbabile che il durvalumab abbia effetti sulla capacità di guidare e sulla capacità di utilizzare macchine. Se tuttavia i pazienti notano effetti indesiderati che influiscono sulla loro concentrazione e sulla loro capacità di reazione, si consiglia cautela nella guida di veicoli o nell'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

L'uso di Imfinzi è associato a effetti indesiderati immuno-mediati, la maggior parte dei quali, incluse reazioni gravi, si è risolta dopo l'avvio di un adeguato trattamento medico o a seguito dell'interruzione di Imfinzi (cfr. «Descrizione di specifici effetti indesiderati» di seguito).

Durvalumab in monoterapia

Riassunto del profilo di sicurezza

Per la sicurezza di Imfinzi in monoterapia sono disponibili dati aggregati di 4642 pazienti partecipanti a 15 studi su diversi tipi di tumore. (pan-tumor-pool di durvalumab). Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) sono stati tosse/tosse produttiva (18,1%), diarrea (15,1%), eruzione cutanea (15,0%), febbre (12,5%), dolore addominale (11,8%), infezione delle vie respiratorie superiori (11,8%), ipotiroidismo (11,6%) e prurito (11,1%). I più comuni effetti indesiderati (≥1%) di grado 3 o 4 sono stati polmonite (3,5%), aspartato aminotransferasi aumentata o alanina aminotransferasi aumentata (2,5%) e dolore addominale (1,6%).

Durvalumab in combinazione con una chemioterapia

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Imfinzi in combinazione con la chemioterapia si basa sui dati aggregati di 2578 pazienti provenienti da 7 studi (TOPAZ-1, CASPIAN, POSEIDON, AEGEAN, NIAGARA, DUO-E e MATTERHORN). I più comuni (≥10%) effetti indesiderati sono stati neutropenia (43,6%), nausea (41,6%), stanchezza (40,1%), anemia (38,4%), diarrea (26,3%), stipsi (26,1%), appetito diminuito (23,7%), alopecia (20,5%), neuropatia periferica (20,0%), trombocitopenia (19,6%), eruzione cutanea (19,4%), vomito (18,4%), dolore addominale (16,8%), leucopenia (15,1%), febbre (14,4%), prurito (12,1%), tosse/tosse produttiva (11,3%), aspartato aminotransferasi aumentata o alanina aminotransferasi aumentata (11,1%). I più comuni (≥1%) effetti indesiderati di grado 3 o 4 sono stati neutropenia (27,5%), anemia (12,6%), trombocitopenia (5,9%), leucopenia (5,0%), stanchezza (3,5 %), polmonite (2,6 %), neutropenia febbrile (2,3%), diarrea (2,2 %), danno renale acuto (2,1%), ipokaliemia (1,9%), aspartato aminotransferasi aumentata o alanina aminotransferasi aumentata (1,9%), embolia polmonare (1,9%), iponatriemia (1,7%), sepsi (1,4%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (1,3%), nausea (1,2%), vomito (1,2%) e appetito diminuito (1,2%). Gli effetti indesiderati (≥10%) che si sono verificati più comunemente nel braccio durvalumab + FLOT dello studio MATTERHORN rispetto ai dati aggregati sono stati diarrea (62,3%), neutropenia (55,4%), nausea (50,7%), neuropatia periferica (41,1%), anemia (25,1%), stomatite (17,7%) e leucopenia (15,2%).

Riepilogo in formato tabellare degli effetti indesiderati

Nella tabella 2 sono elencate le incidenze degli effetti indesiderati rilevati nel set di dati sulla sicurezza della monoterapia, così come gli effetti indesiderati noti con Imfinzi da solo o con la chemioterapia da sola, anche nel corso del trattamento con una combinazione di questi medicamenti, anche quando questi effetti non sono stati segnalati negli studi clinici con la terapia di combinazione. Gli effetti indesiderati sono elencati in accordo con la classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All'interno delle classi sistemiche organiche, gli effetti indesiderati vengono elencati in ordine decrescente di frequenza e quindi di gravità. La frequenza degli effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000) e non nota.

Tabella 2: Effetti indesiderati nei pazienti trattati con Imfinzi

La frequenza degli effetti indesiderati potrebbe non essere interamente attribuibile al solo durvalumab, in quanto potrebbero piuttosto contribuire anche la malattia di base o altri medicamenti utilizzati in combinazione.

^a Comprende laringite, nasofaringite, ascesso peritonsillare, faringite, rinite, sinusite, tonsillite, tracheobronchite e infezioni delle vie respiratorie superiori.

^b Comprende polmonite da Pneumocystis jirovecii, infezione polmonare, polmonite da Candida, polmonite da Legionella, polmonite da Adenovirus, polmonite batterica, polmonite da Citomegalovirus, polmonite da Haemophilus, polmonite pneumococcica e streptococcica e polmonite da Klebsiella.

^c Comprende esito fatale.

^d Comprende gengivite, infezione orale, periodontite, pulpite, ascesso dentale e infezione dentaria.

^e Comprende ipotiroidismo, ipotiroidismo autoimmune e ipotiroidismo immuno-mediato.

^f Comprende ipertiroidismo, morbo di Basedow e ipertiroidismo immuno-mediato.

^g Comprende tiroidite autoimmune, tiroidite immuno-mediata, tireoidite e tiroidite subacuta.

^h L'incidenza riportata dagli studi clinici sponsorizzati da AstraZeneca al di fuori del pool dei dati è rara e non vi sono stati casi di grado >2.

ⁱ Comprende encefalite, encefalite immuno-mediata, encefalite autoimmune ed encefalite non infettiva.

^j Comprende dolore addominale, dolore addominale basso, dolore addominale alto e dolore al fianco.

^k Comprende colite, enterite, enterocolite immunomediata, enterocolite e proctite.

^l Comprende pancreatite immuno-mediata, pancreatite e pancreatite acuta.

^m Comprende alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati e transaminasi aumentate.

ⁿ Comprende epatite, epatite autoimmune, epatite tossica, epatite acuta, epatotossicità, citolisi epatica ed epatite immuno-mediata.

^o Comprende esantema eritematoso, esantema maculare, esantema maculopapulare, esantema papulare, esantema pruriginoso, esantema pustoloso, eritema, eczema ed esantema.

^p Comprende pemfigoide, dermatite bollosa e pemfigo.

^q In uno studio in corso, al di fuori dei dati aggregati, è stata segnalata polimiosite con decorso letale in un paziente trattato con Imfinzi. Categoria di frequenza: raro in qualsiasi grado, raro al grado ≥3 secondo CTCAE.

^r Comprende nefrite autoimmune, nefrite tubulo-interstiziale, nefrite immuno-mediata, nefrite, glomerulonefrite e glomerulonefrite membranosa.

^s Comprende edemi periferici e tumefazione periferica.

^t Le reazioni correlate all'infusione comprendono le reazioni provocate dall'infusione e orticaria, con insorgenza il primo giorno di terapia o un giorno dopo la somministrazione del medicamento.

^u Comprende infarto cerebrale, ictus ischemico, emorragia cerebrale e accidente cerebrovascolare.

^v Comprende neutropenia e conta dei neutrofili diminuita.

^w Comprende trombocitopenia e conta piastrinica diminuita.

^x Comprende leucopenia e conta dei leucociti diminuita.

^y Comprende stomatite e mucosite.

^z Comprende stanchezza e astenia.

¹ Comprende neuropatia periferica, parestesia e neuropatia sensoriale periferica.

² Comprende magnesio ematico diminuito e ipomagnesiemia.

³ Comprende sodio ematico diminuito e iponatriemia.

⁴ Comprende amilasi aumentata e iperamilasemia.

⁵ Comprende bilirubina ematica aumentata e iperbilirubinemia.

⁶ Segnalata nella fase di post-marketing.

⁷ Comprende miosite e rabdomiolisi.

⁸ Comprende ipofisite e insufficienza ipofisaria.

⁹ Comprende ipocalcemia.

¹⁰ Comprende malattia polmonare immuno-mediata e polmonite.

¹¹ Comprende artrite immuno-mediata, poliartrite ed artrite reumatoide.

¹² Non osservata nel pool Imfinzi+chemioterapia, ma osservata in altri studi clinici sponsorizzati da AstraZeneca.

In studi clinici relativi a indicazioni non omologate, con l'uso di Imfinzi in combinazione con olaparib dopo un trattamento con Imfinzi in combinazione con una chemioterapia a base di platino sono stati osservati i seguenti effetti collaterali.

Tabella 3: Effetti indesiderati in pazienti trattate con Imfinzi in combinazione con una chemioterapia a base di platino, seguito da Imfinzi in combinazione con olaparib (indicazione non omologata)

Descrizione di specifici effetti collaterali

I dati riportati di seguito sugli effetti collaterali significativi sono relativi a Imfinzi in monoterapia nel pool di dati di sicurezza per diversi tipi di tumore (n=4642, pan-tumor-tool di durvalumab) o ai dati di sicurezza aggregati per Imfinzi + chemioterapia (n=2578), salvo diversamente indicato. Il pool Imfinzi + chemioterapia comprendeva i pazienti di 6 studi: TOPAZ-1 (durvalumab + gemcitabina/cisplatino (Gem/Cis); trattamento di prima linea per il BTC avanzato), CASPIAN (durvalumab + etoposide e carboplatino o cisplatino in combinazione con una chemioterapia a base di platino; trattamento di prima linea per l'ES-SCLC), POSEIDON (durvalumab + chemioterapia a base di platino; trattamento di prima linea per il NSCLC metastatico), AEGEAN (durvalumab + chemioterapia nel pre-operatorio, seguiti da durvalumab nel post-operatorio, NSCLC resecabile), NIAGARA (durvalumab + chemioterapia a base di cisplatino come trattamento neoadiuvante seguito da durvalumab come monoterapia adiuvante dopo cistectomia radicale; MIBC), DUO-E (durvalumab + chemioterapia a base di platino; carcinoma dell'endometrio) e MATTERHORN (durvalumab + FLOT come trattamento neoadiuvante seguiti da intervento e successivamente durvalumab + FLOT dopo l'intervento; adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea).

In caso di differenze clinicamente rilevanti nell'uso di Imfinzi in combinazione con una chemioterapia, vengono riportati i dettagli.

Le linee guida per il trattamento di questi effetti collaterali sono descritte nelle rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Polmonite immuno-mediata

Con Imfinzi in monoterapia è stata osservata polmonite immuno-mediata in 147 pazienti (3,2%), di cui 37 pazienti (0,8%) con grado 3, 2 pazienti (<0,1%) con grado 4 e 10 pazienti (0,2%) con grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 56 giorni (intervallo: 1-1308 giorni). Di questi 147 pazienti, 114 hanno ricevuto una terapia a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente), 4 pazienti hanno ricevuto inoltre altri immunosoppressori, incl. infliximab e ciclosporina. In 60 pazienti il trattamento con Imfinzi è stato interrotto. 85 pazienti si sono ristabiliti. A titolo di confronto, la polmonite immuno-mediata ha interessato con maggiore frequenza i pazienti dello studio PACIFIC che avevano completato una radiochemioterapia concomitante nei giorni 1-42 precedenti l'inizio dello studio (9,9%) rispetto ad altri pazienti inclusi nei dati di sicurezza combinati (1,8%).

Con Imfinzi + chemioterapia è stata osservata polmonite immuno-mediata in 57 pazienti (2,2%), di cui 15 pazienti (0,6%) al grado 3, 2 pazienti (0,1%) al grado 4 e 6 pazienti (0,2%) al grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 191 giorni (intervallo: 11-529 giorni). Di questi 57 pazienti, 51 hanno ricevuto una terapia a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente) e 5 pazienti hanno ricevuto altri immunosoppressori. In 19 pazienti, Imfinzi e/o la chemioterapia sono stati interrotti. 34 pazienti si sono ristabiliti.

Tra i pazienti nello studio PACIFIC con NSCLC localmente avanzato e non resecabile (n=475 nel gruppo Imfinzi e n=234 nel gruppo placebo) che avevano completato un trattamento con radiochemioterapia concomitante nei giorni 1-42 precedenti l'inizio del trattamento in studio è stata osservata polmonite immuno-mediata in 47 pazienti (9,9%) del gruppo Imfinzi e in 14 (6,0%) nel gruppo placebo. Al grado 3 ha interessato 9 pazienti (1,9%) del gruppo Imfinzi rispetto a 6 (2,6%) del gruppo placebo e al grado 5 4 pazienti (0,8%) del gruppo Imfinzi rispetto a 3 (1,3%) del gruppo placebo. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 46 giorni (intervallo: 2-342 giorni) nel gruppo Imfinzi e di 57 giorni (intervallo: 26-253 giorni) nel gruppo placebo. Nel gruppo Imfinzi, 30 pazienti hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o quantità equivalente) e 2 pazienti hanno ricevuto anche infliximab. Nel gruppo placebo, 12 pazienti sono stati trattati con corticosteroidi sistemici e un paziente è stato trattato anche con ciclofosfamide e tacrolimus. 29 pazienti del gruppo Imfinzi e 6 pazienti del gruppo placebo si sono ristabiliti.

Tra i pazienti nello studio ADRIATIC con LS-SCLC (n=262 nel gruppo Imfinzi e n=265 nel gruppo placebo) che avevano completato un trattamento con chemioradioterapia nei giorni 1-42 precedenti l'inizio del trattamento in studio è stata osservata polmonite immuno-mediata in 31 pazienti (11,8%) del gruppo Imfinzi e in 8 (3,0%) nel gruppo placebo. Al grado 3 ha interessato 5 pazienti (1,9%) del gruppo Imfinzi rispetto a 1 paziente (0,4%) del gruppo placebo e al grado 5 1 paziente (0,4%) del gruppo Imfinzi. Il tempo mediano all'insorgenza nel gruppo Imfinzi è stato di 55 giorni (intervallo: 1-375 giorni) e 65,5 giorni (intervallo: 24-124 giorni) nel gruppo placebo. Nel gruppo Imfinzi, 25 pazienti hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o quantità equivalente) e 1 paziente ha ricevuto anche infliximab. Nel gruppo placebo, 7 pazienti hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o quantità equivalente). Si sono ristabiliti 18 pazienti del gruppo Imfinzi rispetto a 3 pazienti del gruppo placebo.

Nei pazienti sottoposti a radioterapia al polmone si osserva frequentemente una polmonite da radiazioni; la manifestazione clinica della polmonite e della polmonite da radiazioni è molto simile. Nello studio PACIFIC, 161 pazienti (33,9%) del gruppo Imfinzi e 58 pazienti (24,8%) del gruppo placebo hanno manifestato polmonite (con polmonite immuno-mediata e polmonite da radiazioni), inclusi eventi di grado 3 (rispettivamente 3,4% e 3,0%) e di grado 5 (rispettivamente 1,1% e 1,7%).

Nello studio ADRIATIC, 100 pazienti (38,2%) del gruppo Imfinzi e 80 (30,2%) pazienti del gruppo placebo hanno manifestato una polmonite o polmonite da radiazioni, che al grado 3 ha interessato 8 pazienti (3,1%) del gruppo Imfinzi rispetto a 6 pazienti (2,3%) del gruppo placebo e al grado 5 ha interessato 1 paziente (0,4%) del gruppo Imfinzi rispetto a 0 pazienti del gruppo placebo.

Epatite immuno-mediata

Con Imfinzi in monoterapia è stata osservata epatite immuno-mediata in 120 pazienti (2,6%), di cui 70 (1,5%) al grado 3, 9 (0,2%) al grado 4 e 6 (0,1%) al grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 36 giorni (intervallo 1-644 giorni). Dei 120 pazienti, 94 hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o quantità equivalente). Nove pazienti hanno ricevuto anche un trattamento con altri immunosoppressori, incl. micofenolato. Il trattamento con Imfinzi è stato interrotto in 30 pazienti. 56 pazienti si sono ristabiliti.

Con Imfinzi + chemioterapia è stata osservata epatite immuno-mediata in 59 pazienti (2,3%), di cui 31 pazienti (1,2%) al grado 3, 9 (0,3%) al grado 4 e 1 (<0,1%) al grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 80 giorni (intervallo: 6-656 giorni). Di questi 59 pazienti, 53 hanno ricevuto una terapia a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente) e 3 pazienti hanno ricevuto altri immunosoppressori. Imfinzi e/o la chemioterapia sono stati interrotti in 24 pazienti. 49 pazienti si sono ristabiliti.

Colite immuno-mediata o diarrea

Con Imfinzi in monoterapia è stata osservata colite o diarrea immuno-mediata in 79 pazienti (1,7%), tra cui 15 (0,3%) al grado 3, 2 (<0,1%) al grado 4 e 1 paziente (<0,1%) al grado 5. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 72 giorni (intervallo 1-920 giorni). Dei 79 pazienti, 55 hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o quantità equivalente). 5 pazienti hanno ricevuto anche un trattamento con altri immunosoppressori, tra cui infliximab e micofenolato. Imfinzi è stato interrotto in 15 pazienti. 54 pazienti si sono ristabiliti.

Con Imfinzi + chemioterapia è stata osservata colite o diarrea immuno-mediata in 41 pazienti (1,6%), di cui 13 pazienti (0,5%) al grado 3 e un paziente (<0,1%) al grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 159 giorni (intervallo: 2-657 giorni). Di questi 41 pazienti, 31 hanno ricevuto una terapia a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente) e 3 pazienti hanno ricevuto altri immunosoppressori. Imfinzi e/o la chemioterapia sono stati interrotti in 11 pazienti. 35 pazienti si sono ristabiliti.

Endocrinopatie immuno-mediate

Ipotiroidismo immuno-mediato

Con Imfinzi in monoterapia è stato osservato ipotiroidismo immuno-mediato in 384 pazienti (8,3%), di cui 7 pazienti (<0,2%) al grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 91 giorni (intervallo 1-951 giorni). Dei 384 pazienti, 379 hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva, 7 pazienti corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o quantità equivalente), seguiti da terapia ormonale sostitutiva. Imfinzi è stato interrotto in un paziente a causa di ipotiroidismo immuno-mediato. L'ipotiroidismo immuno-mediato è stato preceduto da ipertiroidismo immuno-mediato in 25 pazienti e da tiroidite immuno-mediata in 2 pazienti.

Con Imfinzi + chemioterapia è stato osservato ipotiroidismo immuno-mediato in 237 pazienti (9,2%), die cui 2 pazienti (0,1%) al grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 163 giorni (intervallo: 1-659 giorni). 236 pazienti hanno ricevuto una terapia sostitutiva ormonale. In un paziente, Imfinzi e/o la chemioterapia sono stati interrotti a causa di ipotiroidismo immuno-mediato. 50 pazienti si sono ristabiliti

Ipertiroidismo immuno-mediato

Con Imfinzi in monoterapia è stato osservato ipertiroidismo immuno-mediato in 76 pazienti (1,6%) e non vi sono stati eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 43 giorni (intervallo 1-253 giorni). Dei 76 pazienti, 71 hanno ricevuto un trattamento farmacologico (tiamazolo, carbimazolo, propiltiouracile, perclorato, calcio-antagonisti o beta-bloccanti), 15 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici, e 8 degli 15 pazienti hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o quantità equivalente). Imfinzi è stato interrotto in un paziente a causa di ipertiroidismo immuno-mediato. 62 pazienti si sono ristabiliti. In 31 pazienti all'ipertiroidismo è seguito ipotiroidismo.

Con Imfinzi + chemioterapia è stato osservato ipertiroidismo immuno-mediato in 52 pazienti (2,0%), di cui 1 paziente (<0,1%) al grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 68 giorni (intervallo: 21-372 giorni). Dei 52 pazienti, 50 hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva, 5 pazienti hanno ricevuto una terapia con corticosteroidi sistemici ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). In un paziente, Imfinzi e/o la chemioterapia è stato interrotto a causa di ipertiroidismo immuno-mediato. 37 pazienti si sono ristabiliti.

Tiroidite immuno-mediata

Con Imfinzi in monoterapia è stata osservata tiroidite immuno-mediata in 21 pazienti (0,5%), di cui 2 pazienti (<0,1%) al grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 57 giorni (intervallo: 14-217 giorni). Dei 21 pazienti, 18 hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva, 3 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Imfinzi è stato interrotto in un paziente a causa di tiroidite immuno-mediata. 8 pazienti si sono ristabiliti. In cinque pazienti, alla tiroidite è seguito ipotiroidismo.

Con Imfinzi + chemioterapia è stata osservata tiroidite immuno-mediata in 11 pazienti (0,4%). Non vi sono stati casi di grado 3 o 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 100 giorni (intervallo: 43-260 giorni). Tutti i 11 pazienti hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva e 3 pazienti hanno ricevuto una terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). In due pazienti, Imfinzi e/o la chemioterapia sono stati interrotti a causa di tiroidite immuno-mediata. 4 pazienti si sono ristabiliti.

Insufficienza surrenalica immuno-mediata

Con Imfinzi in monoterapia è stata osservata insufficienza surrenalica immuno-mediata in 24 pazienti (0,5%), di cui 8 pazienti (0,2%) al grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 158 giorni (intervallo 20-547 giorni). Tutti i 24 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici; 8 dei 24 pazienti hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o quantità equivalente). Imfinzi è stato interrotto in un paziente a causa di insufficienza surrenalica immuno-mediata. 6 pazienti si sono ristabiliti.

Con Imfinzi + chemioterapia è stata osservata insufficienza surrenalica immuno-mediata in 23 pazienti (0,9%), di cui 3 pazienti (0,1%) al grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 234 giorni (intervallo: 29-739 giorni). 22 dei 23 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici; 2 dei 23 pazienti hanno ricevuto una terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). In due pazienti, Imfinzi e/o la chemioterapia sono stati interrotti a causa di insufficienza surrenalica. 4 pazienti si sono ristabiliti.

Diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato

Con Imfinzi in monoterapia è stato osservato diabete mellito di tipo-1- immuno-mediato di grado 3 in 5 paziente (0,1%), di cui 3 pazienti (0,1%) al grado 3 e 1 paziente (<0,1%) al grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 43 giorni (intervallo: 29-631 giorni). Tutti i 5 pazienti hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva. Imfinzi è stato interrotto in un paziente a causa di diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato. 2 pazienti si sono ristabiliti.

Con Imfinzi + chemioterapia è stato osservato diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato in 9 pazienti (0,3%), di cui 4 (0,2%) al grado 3 e 3 (0,1%) al grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 134 giorni (intervallo: 14-387 giorni). Un paziente ha ricevuto una terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente).Tutti i 9 pazienti hanno ricevuto una terapia sostitutiva ormonale. Imfinzi e/o la chemioterapia sono stati interrotti definitivamente in 2 pazienti a causa del diabete mellito di tipo 1 immuno-mediato. Nessun paziente si è ristabilito.

Ipofisite/insufficienza ipofisaria immuno-mediata

Con Imfinzi in monoterapia è stata osservata ipofisite/insufficienza ipofisaria immuno-mediata in 6 pazienti (0,1%), di cui 5 pazienti (0,1%) al grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 85 giorni (intervallo: 44-225 giorni). Tutti i 6 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 3 dei 6 pazienti hanno ricevuto una terapia a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). In tre paziente Imfinzi è stato interrotto a causa di ipofisite/insufficienza ipofisaria immuno-mediata.

Con Imfinzi + chemioterapia è stata osservata ipofisite/insufficienza ipofisaria immuno-mediata in 10 pazienti (0,4%), di cui 2 pazienti (<0,1%) al grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 243 giorni (intervallo: 53-420 giorni). 9 pazienti hanno ricevuto una terapia a base di corticosteroidi sistemici e in 2 pazienti Imfinzi e/o la chemioterapia sono stati interrotti a causa di ipofisite/insufficienza ipofisaria immuno-mediata. 4 pazienti si sono ristabiliti.

Nefrite immuno-mediata

Con Imfinzi in monoterapia è stata osservata nefrite immuno-mediata in 17 pazienti (0,4%), di cui 4 pazienti (0,1%) al grado 3 e 1 paziente (<0,1%) al grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 84 giorni (intervallo 4-393 giorni). 12 pazienti (0,3%) hanno ricevuto un trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o quantità equivalente) e un paziente è stato trattato anche con micofenolato. Imfinzi è stato interrotto in 7 pazienti. 8 pazienti si sono ristabiliti.

Con Imfinzi + chemioterapia è stata osservata nefrite immuno-mediata in 19 pazienti (0,7%), di cui 7 pazienti (0,3%) al grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 152 giorni (intervallo: 8-444 giorni). Tutti i 19 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 18 pazienti hanno ricevuto una terapia a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente). Il trattamento con Imfinzi e/o la chemioterapia è stato interrotto in 11 pazienti. 8 pazienti si sono ristabilito.

Esantema immuno-mediato

Con Imfinzi in monoterapia sono stati osservati esantema o dermatite (incl. pemfigoide) in 74 pazienti (1,6%), di cui 20 pazienti (0,4%) al grado 3. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 56 giorni (intervallo 4-600 giorni). Tutti i 74 pazienti hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 37 di questi 74 pazienti un trattamento con corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o quantità equivalente). Il trattamento con Imfinzi è stato interrotto in 5 pazienti. 46 pazienti si sono ristabiliti.

Con Imfinzi + chemioterapia sono stati osservati esantema immuno-mediato o dermatite (incl. pemfigoide) in 88 pazienti (3,4%), di cui 20 pazienti (0,8%) al grado 3 e un paziente (<0,1%) al grado 4. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 90 giorni (intervallo: 1-856 giorni). Di questi 88 pazienti, 87 hanno ricevuto corticosteroidi sistemici e 37 di questi hanno ricevuto una terapia a base di corticosteroidi ad alto dosaggio (almeno 40 mg al giorno di prednisone o equivalente); 1 paziente ha ricevuto altri immunosoppressori. Imfinzi e/o la chemioterapia sono stati interrotti in 15 pazienti. 74 pazienti si sono ristabiliti.

Reazioni correlate all'infusione

Con Imfinzi in monoterapia sono state osservate reazioni correlate all'infusione in 70 pazienti (1,5%), di cui 6 pazienti (0,1%) al massimo al grado 3 o 4. Non vi sono stati casi di grado 5.

Con Imfinzi + chemioterapia sono state osservate reazioni correlate all'infusione in 86 pazienti (3,3%), di cui 6 pazienti (0,2%) al massimo al grado 3 o 4. Non vi sono stati casi di grado 5.

Immunogenicità

I risultati del saggio di immunogenicità dipendono direttamente da diversi fattori, tra cui sensibilità e specificità del saggio, metodologia del saggio, manipolazione dei campioni, momento di raccolta dei campioni, somministrazione concomitante di medicamenti e malattia di base. Considerata la limitata prestazione del saggio, è possibile che l'incidenza dello sviluppo di anticorpi in pazienti trattati con Imfinzi sia sottostimata, e un confronto tra l'incidenza di anticorpi contro Imfinzi e contro altri preparati potrebbe essere fuorviante.

Come altre proteine terapeutiche, anche il durvalumab presenta un potenziale di immunogenicità. Dei 3511 pazienti nel pan-tumor-pool di durvalumab valutabili per la presenza di anticorpi antifarmaco (anti-drug antibodies, ADA) il 2,6% (93/3511) è risultato positività agli ADA correlati alla terapia. Gli anticorpi neutralizzanti anti-durvalumab sono stati rilevati nello 0,5% (19/3511) dei pazienti.

Nello studio ADRIATIC, 7 dei 206 pazienti (3,4%) trattati con Imfinzi in monoterapia e valutabili per la presenza di ADA sono risultati positivi agli ADA correlati alla terapia. Gli anticorpi neutralizzanti anti-durvalumab sono stati rilevati nell'1% (2/206) dei pazienti. A causa del basso numero di pazienti che hanno evidenziato positività agli ADA durante il trattamento, non vi sono dati sufficienti per valutare se la presenza di ADA abbia avuto un impatto sulla farmacocinetica o sulla sicurezza di durvalumab.

Nello studio AEGEAN, su 375 pazienti che sono stati trattati con Imfinzi 1500 mg in combinazione con chemioterapia ogni 3 settimane prima dell'intervento chirurgico, cui ha fatto seguito Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane dopo l'intervento, e che erano valutabili per la comparsa di ADA correlati alla terapia, 25 (6,7%) hanno presentato positività per ADA correlati al trattamento. Gli anticorpi neutralizzanti anti-durvalumab sono stati rilevati in 2 pazienti (0,5%). A causa del basso numero di pazienti che hanno evidenziato positività agli ADA durante il trattamento, non vi sono dati sufficienti per valutare se la presenza di ADA abbia avuto un impatto sulla farmacocinetica o sulla sicurezza di durvalumab.

Nello studio CASPIAN, nessun paziente (0%) dei 201 valutabili per la presenza di ADA che avevano ricevuto Imfinzi 1500 mg ogni 3 settimane in combinazione con chemioterapia ha presentato positività al test per ADA conseguenti alla terapia. Pertanto non è stato possibile valutare gli effetti sulla farmacocinetica e sulla sicurezza clinica del durvalumab.

Lo sviluppo di ADA è stato associato a più bassi livelli di esposizione al durvalumab, ma la riduzione non è considerata clinicamente rilevante. Non sono emerse evidenze che gli ADA abbiano un effetto sulla sicurezza del durvalumab. Non è stato possibile valutare i possibili effetti degli ADA sull'efficacia del durvalumab in quanto il numero di pazienti che hanno sviluppato ADA conseguenti alla terapia era insufficiente.

Nello studio TOPAZ-1, su 240 pazienti trattati con Imfinzi 1500 mg ogni 3 settimane in combinazione con una chemioterapia, seguiti da Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane, che erano valutabili per la comparsa di ADA, 2 (0,8%) pazienti hanno evidenziato positività per ADA comparsi durante il trattamento. Il numero di pazienti con ADA comparsi durante il trattamento o con anticorpi neutralizzanti (2 pazienti in ciascun caso) era troppo esiguo per valutare un potenziale effetto degli ADA sulla farmacocinetica e sulla sicurezza clinica di durvalumab.

Nello studio NIAGARA, su 453 pazienti che erano stati trattati con Imfinzi 1500 mg in combinazione con chemioterapia ogni 3 settimane prima dell'intervento e successivamente con Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane dopo l'intervento e che erano valutabili per la comparsa di ADA, 8 (1,8%) pazienti hanno presentato positività agli ADA durante il trattamento. Gli anticorpi neutralizzanti anti-durvalumab sono stati rilevati in 6 (1,3%) pazienti. La comparsa di ADA non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica o sulla sicurezza.

Nello studio DUO-E, delle pazienti trattate con chemioterapia a base di platino + Imfinzi (n = 198) e valutabili per la presenza di ADA, 2 (1,0%) pazienti del braccio chemioterapia a base di platino + Imfinzi sono risultate positive agli ADA correlati alla terapia. Gli anticorpi neutralizzanti anti-durvalumab sono stati rilevati in 1 (0,5%) paziente del braccio di trattamento. A causa del basso numero di pazienti che hanno evidenziato positività agli ADA o agli anticorpi neutralizzanti durante il trattamento, non vi sono dati sufficienti per valutare se la presenza di ADA abbia avuto un impatto sulla farmacocinetica o sulla sicurezza di durvalumab.

Nello studio MATTERHORN, sui 441 pazienti che erano stati trattati con Imfinzi 1500 mg in combinazione con chemioterapia FLOT come terapia neoadiuvante e adiuvante e successivamente con Imfinzi in monoterapia adiuvante e che erano valutabili per gli ADA correlati alla terapia, 40 (9,1%) hanno presentato positività agli ADA correlati alla terapia. Gli anticorpi neutralizzanti anti-durvalumab sono stati rilevati in 2 (0,5%) pazienti. La presenza di ADA non ha avuto effetti evidenti sulla farmacocinetica o sulla sicurezza di Imfinzi.

Popolazione pediatrica

Nello studio clinico D419EC00001, che ha esaminato 50 pazienti pediatrici (<18 anni), in tutte le fasi del trattamento, in oltre il 20% dei pazienti si sono verificati eventi avversi quali vomito, anemia, cefalea, nausea, piressia, dolori addominali e aumento dell'alanina aminotransferasi. In questo studio sono stati riportati eventi avversi di grado 3 o 4 in 20 pazienti su 50 (40%). Nella popolazione pediatrica non sono stati osservati nuovi segnali di sicurezza rispetto ai profili di sicurezza noti di Imfinzi negli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio del durvalumab non esiste un trattamento specifico e i sintomi del sovradosaggio non sono noti. In caso di sovradosaggio, devono essere attuate misure generali di supporto trattando eventuali sintomi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FF03

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

L'espressione del ligando-1 della morte cellulare programmata (PD-L1) è una risposta immunitaria adattiva che nasconde e protegge i tumori dal sistema immunitario. La PD-L1 può essere indotta da segnali infiammatori (ad es. IFN-gamma) ed espressa sia su cellule tumorali che su cellule immunitarie associate al tumore in un microambiente tumorale. La PD-L1 blocca la funzione delle cellule T e la loro attivazione a causa dell'interazione con PD-1 e CD80 (B7-1). Agganciandosi ai loro recettori, PD-L1 riduce l'attività e la proliferazione delle cellule T e la produzione di citochine.

Il durvalumab è un anticorpo immunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) monoclonale, interamente umano, con elevata affinità di legame, che blocca selettivamente l'interazione di PD-L1 con PD-1 e CD80 (B7-1) lasciando però intatta l'interazione PD-1/PD-L2. Il durvalumab non provoca citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC). Il blocco selettivo delle interazioni PD-L1/PD-1 e PD-L1/CD80 aumenta le risposte immunitarie antitumorali. Queste risposte antitumorali possono determinare l'eliminazione dei tumori.

Negli studi preclinici, il blocco di PD-L1 ha portato a un aumento dell'attivazione delle cellule T e a una riduzione della massa dei tumori.

Efficacia clinica

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) – Studio PACIFIC

L'efficacia di Imfinzi è stata determinata nello studio PACIFIC, uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su 713 pazienti con NSCLC localmente avanzato, non resecabile, con conferma istologica o citologica. I pazienti avevano completato almeno due cicli di chemioradioterapia definitiva a base di platino nei 1-42 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio e presentavano un Performance status secondo l'ECOG pari a 0 o 1. Il 92% dei pazienti aveva ricevuto una dose complessiva di radiazioni tra 54 e 66 Gy. Non sono stati considerati idonei per questo studio i pazienti con progressione della malattia dopo radiochemioterapia, i pazienti con una malattia autoimmune attiva o già documentata nei 2 anni precedenti l'inizio dello studio, i pazienti che avevano già sviluppato immunodeficienza o reazioni avverse immuno-mediate gravi, i pazienti con patologie che hanno richiesto un'immunosoppressione sistemica, ad eccezione di una dose fisiologica di corticosteroidi sistemici; i pazienti con tubercolosi, epatite B o C, infezione da HIV in fase attiva o i pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato nei 30 giorni precedenti o successivi all'inizio del trattamento con Imfinzi. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 e hanno ricevuto 10 mg/kg di Imfinzi (n=476) o placebo (n=237) ogni 2 settimane per 12 mesi o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile o conferma di progressione della malattia. La randomizzazione è stata stratificata in base al sesso, all'età (<65 anni vs ≥65 anni) e allo stato di fumo (fumatore vs non-fumatore). Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 8 settimane per i primi 12 mesi e successivamente ogni 12 settimane.

I pazienti sono stati inclusi nello studio a prescindere dallo stato di espressione di PD-L1 del tumore. Ove disponibili, campioni archiviati di tessuto tumorale, prelevati prima della chemioradioterapia, sono stati testati retrospettivamente per l'espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC) mediante il test IHC VENTANA PD-L1 (SP263).

Le caratteristiche demografiche e della malattia a inizio studio erano bilanciate tra i due bracci di trattamento. La composizione dell'intera popolazione di studio a inizio dello studio era la seguente: uomini (70%), età ≥65 anni (45%), carnagione chiara (69%), asiatici (27%), altri (4%), fumatori (16%), ex fumatori (75%) e mai fumatori (9%), OMS/ECOG PS 0 (49%), OMS/ECOG PS 1 (51%). Le caratteristiche della malattia erano le seguenti: stadio IIIA (53%), stadio IIIB (45%), sottogruppo a istologia squamosa (46%), sottogruppo a istologia non squamosa (54%).

I due endpoint primari dello studio erano la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) di Imfinzi vs placebo.

Lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della OS nel gruppo trattato con Imfinzi rispetto al gruppo placebo [Hazard Ratio (HR) = 0,68 (IC 95%: 0,53; 0,87), p = 0,00251]. Al momento dell'analisi provvisoria della OS (22 marzo 2018) il tempo mediano di follow-up è stato di 25,2 mesi; 299 pazienti (183 (38,4%) del gruppo trattato con durvalumab e 116 (48,9%) del gruppo placebo) erano deceduti. La sopravvivenza globale mediana nel gruppo trattato con durvalumab non era stata ancora raggiunta; secondo la stima di Kaplan-Meier, nel gruppo placebo era di 28,7 mesi. La sopravvivenza globale a 24 mesi è risultata del 66,3% nel gruppo Imfinzi e del 55,6% nel gruppo placebo.

Al momento dell'aggiornamento dei dati dopo il follow-up di 5 anni erano stati segnalati in totale 23 nuovi eventi OS dalla seconda analisi del follow-up per la OS (complessivamente 419 decessi [264 nel gruppo Imfinzi e 155 nel gruppo placebo]). Il beneficio in termini di sopravvivenza per Imfinzi vs placebo è risultato in linea con l'analisi primaria della OS, con una riduzione del rischio di mortalità del 28% rispetto al placebo [HR = 0,72 (IC 95%: 0,59-0,89)]. La OS mediana, stimata con il metodo di Kaplan-Meier, è stata di 29,1 mesi per il gruppo placebo rispetto a 47,5 mesi per il gruppo Imfinzi. I tassi stimati della sopravvivenza globale sono risultati del 42,9% per il gruppo Imfinzi e del 33,4% per il gruppo placebo.

Al momento dell'analisi ad interim (13 febbraio 2017) da parte di un Comitato di revisione centrale indipendente, operante in cieco (BICR) secondo i criteri RECIST 1.1, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS nel gruppo Imfinzi rispetto al gruppo placebo [HR=0,52 (IC 95%: 0,42; 0,65), p <0,0001]. All'epoca 371 pazienti (214 (45,0%) nel gruppo durvalumab e 157 (66,2%) nel gruppo placebo) presentavano progressione di malattia o erano deceduti. La PFS mediana secondo la stima di Kaplan-Meier è stata di 16,8 mesi nel gruppo Imfinzi e di 5,6 mesi nel gruppo placebo. La PFS a 12 mesi è risultata del 55,9% nel gruppo Imfinzi e del 35,5% nel gruppo placebo. La PFS a 18 mesi è risultata del 44,2% nel gruppo Imfinzi e del 27,0% nel gruppo placebo. I miglioramenti della OS e della PFS a favore dei pazienti trattati con Imfinzi rispetto al gruppo placebo sono stati osservati costantemente in tutti i sottogruppi predefiniti analizzati (etnia, età, sesso, stato di fumatore, stato di mutazione di EGFR e istologia).

Al momento dell'analisi del follow-up di 5 anni (11 gennaio 2021) sulla base delle valutazioni BICR della PFS secondo i criteri RECIST 1.1, il beneficio in termini di sopravvivenza riscontrato nel gruppo Imfinzi [HR: 0,55 (IC 95%: 0,45-0,68)] è risultato in linea con l'analisi primaria della PFS [HR: 0,52 (IC 95%: 0,42-0,65)]. La OS mediana, stimata con il metodo di Kaplan-Meier, è stata di 16,9 mesi per il gruppo durvalumab (IC 95%: 13,0-23,9) rispetto a 5,6 mesi per il gruppo placebo (IC 95%: 4,8-7,7).

Nel gruppo Imfinzi 21 pazienti (4,4%) hanno avuto un effetto indesiderato con esito fatale rispetto a 14 pazienti (6,0%) del gruppo placebo.

Analisi post-hoc esplorativa per sottogruppi in base all'espressione di PD-L1

Dei 713 pazienti randomizzati nello studio PACIFIC, 451 (63%) presentavano campioni di tessuto di qualità e quantità sufficienti per determinare l'espressione di PD-L1. Dei 451 campioni, il 33% presentava una PD-L1 TC <1%, il 67% una PD-L1 TC ≥1%, il 32% una PD-L1 TC compresa tra 1 e <25%, il 35% una PD-L1 TC ≥25%.

Sono state effettuate analisi post-hoc per sottogruppi al fine di valutare l'efficacia in relazione a ulteriori livelli di espressione di PD-L1 del tumore non previsti nel piano di analisi statistica (<1%, ≥1%, da 1 a <25%).

PFS:

nel sottogruppo con assenza di espressione di PD-L1 (PD-L1 TC <1%), l'HR per la PFS è risultato pari a 0,73; IC 95%: 0,48, 1,11.

Per i sottogruppi presi in esame positivi per l'espressione di PD-L1 (PD-L1 TC ≥1%) e il sottogruppo con espressione di PD-L1 non valutabile (PD-L1 TC non nota) sono emersi i seguenti risultati: PD-L1 TC ≥1% HR: 0,46; IC 95%: 0,33, 0,64; PD-L1 TC da 1 a <25% HR: 0,49; IC 95%: 0,30, 0,80; PD-L1 TC ≥25% HR: 0,41; IC 95%: 0,26, 0,65; PD-L1 TC non nota HR: 0,59; IC 95%: 0,42, 0,83).

OS:

nel sottogruppo con assenza di espressione di PD-L1 (PD-L1 TC <1%), l'HR per l'OS è risultato pari a 1,36; IC 95%: 0,79, 2,34.

Per i sottogruppi presi in esame positivi per l'espressione di PD-L1 (PD-L1 TC ≥1%) e con espressione di PD-L1 non valutabile (PD-L1 TC non nota) sono emersi i seguenti risultati: PD-L1 TC ≥1% HR: 0,53; IC 95%: 0,36, 0,77; PD-L1 TC da 1 a <25% HR: 0,60; IC 95%: 0,35, 1,03; PD-L1 TC ≥25% HR: 0,46; IC 95%: 0,27, 0,78; PD-L1 TC non nota HR: 0,62; IC 95%: 0,43, 0,89.

NSCLC resecabile – Studio AEGEAN

AEGEAN è uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo per valutare l'efficacia di Imfinzi in combinazione con chemioterapia come trattamento neoadiuvante, cui ha fatto seguito Imfinzi in monoterapia nel post-operatorio, in pazienti con NSCLC resecabile (dallo stadio IIA a pazienti selezionati con stadio IIIB (N2) [AJCC, 8a edizione]). Nello studio sono stati inclusi pazienti non precedentemente trattati affetti da NSCLC squamoso o non squamoso documentato, senza precedente esposizione a immunoterapia, con un performance status WHO/ECOG pari a 0 o 1 e almeno una lesione bersaglio secondo RECIST 1.1. Prima della randomizzazione, lo stato di espressione di PD-L1 del tumore è stato confermato mediante il test Ventana PD-L1 (SP263).

I pazienti con malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata o con uso di terapia immunosoppressiva nei 14 giorni precedenti la prima dose di durvalumab sono stati esclusi dallo studio. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti in attesa di sottoporsi a resezione segmentale, resezione a cuneo o (dopo una modifica del protocollo) a pneumonectomia. Gli interventi eseguiti durante lo studio sono stati effettuati nell'ambito della terapia standard e potevano includere una pneumonectomia. In seguito a una modifica del protocollo, non sono più stati inclusi nello studio i pazienti con tumori T4 che presentavano un'invasione di diaframma, mediastino, cuore, grandi vasi, trachea, nervo laringeo ricorrente, esofago o carina. I pazienti con mutazioni EGFR o riarrangiamenti ALK noti sono stati esclusi dalla popolazione dello studio per l'analisi di efficacia (analisi intent-to-treat modificata [mITT]).

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio della malattia (stadio II vs stadio III) e allo stato di espressione di PD-L1 (TC <1% vs TC ≥1%).

Nello studio AEGEAN, 802 pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento perioperatorio con Imfinzi (braccio 1) o placebo (braccio 2) in combinazione con chemioterapia neoadiuvante. Non era consentito il crossover tra i bracci di studio. L'analisi di efficacia è stata effettuata sulla base di 740 pazienti nella popolazione mITT.

·Braccio 1: Imfinzi 1500 mg + chemioterapia ogni 3 settimane per un massimo di 4 cicli prima dell'intervento, cui ha fatto seguito Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane per un massimo di 12 cicli dopo l'intervento.

·Braccio 2: placebo + chemioterapia ogni 3 settimane per un massimo di 4 cicli prima dell'intervento, cui ha fatto seguito placebo ogni 4 settimane per un massimo di 12 cicli dopo l'intervento.

La scelta della chemioterapia standard era a discrezione dello sperimentatore tenendo conto dell'istologia. Per i tumori a cellule squamose: carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (200 mg/m2) al giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane per un massimo di 4 cicli o cisplatino (75 mg/m2) al giorno 1 e gemcitabina (1250 mg/m2) nei giorni 1 e 8 di ciascun ciclo di 3 settimane per un massimo di 4 cicli. L'uso di carboplatino (AUC 5) in combinazione con gemcitabina (anziché cisplatino) era consentito nei pazienti con malattie concomitanti o che a giudizio dello sperimentatore non tolleravano il cisplatino. Per i tumori non a cellule squamose: pemetrexed (500 mg/m2) e cisplatino (75 mg/m2) al giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane per un massimo di 4 cicli o pemetrexed (500 mg/m2) e carboplatino (AUC 5) al giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane per un massimo di 4 cicli. Se il profilo di tollerabilità era sfavorevole, i pazienti potevano passare dalla terapia con cisplatino a carboplatino in qualsiasi momento dello studio (se eleggibili per questa terapia).

I pazienti sottoposti a intervento con margini di resezione R0/R1 potevano proseguire il trattamento adiuvante.

Una valutazione del tumore secondo RECIST 1.1 è stata effettuata al basale e dopo la conclusione della fase neoadiuvante (prima dell'intervento). La prima TC/RM post-operatoria del torace e dell'addome (compresi l'intero fegato ed entrambe le ghiandole surrenali) è stata eseguita a 5 settimane ± 2 settimane dopo l'intervento e prima dell'inizio della terapia adiuvante, ma quanto più vicino possibile in termini di tempo a questo secondo momento. Successivamente, le valutazioni del tumore sono state eseguite ogni 12 settimane (rispetto alla data dell'intervento) fino alla settimana 48, ogni 24 settimane (rispetto alla data dell'intervento) fino alla settimana 192 (circa 4 anni) e quindi ogni 48 settimane (rispetto alla data dell'intervento) fino alla progressione della malattia radiologicamente confermata (malattia progressiva; PD) secondo RECIST 1.1, fino alla revoca del consenso o fino al decesso.

Lo stato di sopravvivenza è stato rivisto a 2, 3 e 4 mesi dalla fine del trattamento, quindi ogni 2 mesi fino al mese 12 e successivamente ogni 3 mesi.

Gli endpoint primari dello studio erano la risposta patologica completa (pathological complete response; pCR) secondo l'esame patologico centrale effettuato in cieco e la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival, EFS) secondo la valutazione centrale indipendente effettuata in cieco (BICR). I principali endpoint secondari erano la risposta patologica maggiore (major pathological response; MPR) secondo l'esame patologico centrale effettuato in cieco, la sopravvivenza libera da malattia (disease free survival; DFS) secondo il BICR e la sopravvivenza globale (overall survival; OS). Altri obiettivi secondari di efficacia erano l'EFS (popolazione di analisi PD-L1-TC ≥1%) e la pCR (popolazione di analisi PD-L1-TC ≥1%).

Nell'analisi ad interim pianificata della pCR, lo studio ha raggiunto il limite prespecificato per la dichiarazione della significatività statistica per pCR e MPR. Successivamente, nella prima analisi ad interim pianificata dell'EFS, lo studio ha raggiunto il limite prespecificato per la dichiarazione della significatività statistica dell'EFS.

I dati demografici e della malattia a inizio studio erano bilanciati tra i due bracci di trattamento (366 pazienti nel braccio 1 e 374 pazienti nel braccio 2 della popolazione mITT). Le caratteristiche basali demografiche e specifiche della malattia nella popolazione per l'analisi di efficacia (mITT) erano le seguenti: maschi (71,6%), femmine (28,4%), età ≥65 anni (51,6%), età mediana 65 anni (intervallo: 30-88 anni), PS secondo l'OMS/ECOG pari a 0 (68,4%), PS secondo l'OMS/ECOG pari a 1 (31,6%), bianchi (53,6%), asiatici (41,5%), neri o afroamericani (0,9%), nativi americani o dell'Alaska (1,4%), altra etnia (2,6%), ispanici o latino americani (16,1%), non ispanici o non latino americani (83,9%), fumatori correnti o ex fumatori (85,5%), mai fumatori (14,5%), istologia squamosa (48,6%) e istologia non squamosa (50,7%), stadio II (28,4%), stadio III (71,6%), stato di espressione di PD-L1 TC ≥1% (66,6%), stato di espressione di PD-L1 TC <1% (33,4%). I i dati demografici e le caratteristiche basali della popolazione mITT erano paragonabili a quelle della popolazione ITT, ad eccezione dell'assenza di pazienti con mutazioni EGFR o riarrangiamenti ALK noti.

Lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'EFS [HR = 0,68 (IC 95%: 0,53; 0,88), p = 0,003902] nel braccio Imfinzi rispetto al braccio placebo. Inoltre ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della pCR [differenza percentuale 12,96% (IC 95%: 8,67, 17,57)] nel braccio Imfinzi rispetto al braccio placebo. Cfr. Tabella 4.

Tabella 4: Risultati di efficacia dello studio AEGEAN (mITT)

^a I risultati si basano sull'analisi ad interim prespecificata e sull'analisi finale della pCR/MPR (DCO: 10 novembre 2022), effettuate 46,3 mesi dopo l'inizio dello studio.

^b Sulla base di un'analisi ad interim prespecificata della pCR (DCO: 14 gennaio 2022) su n = 402, il tasso di pCR è risultato statisticamente significativo (p = 0,000036) rispetto al livello di significatività di 0,0082%.

^c Sulla base di un'analisi ad interim prespecificata della MPR (DCO: 14 gennaio 2022) su n = 402, il tasso di MPR è risultato statisticamente significativo (p = 0,000002) rispetto al livello di significatività di 0,0082%.

^d Il valore p bilaterale per pCR e MPR è stato calcolato sulla base di un test CMH stratificato. Il valore p bilaterale per l'EFS è stato calcolato sulla base di un test log-rank stratificato. I fattori di stratificazione erano PD-L1 e lo stadio della malattia.

La soglia per dichiarare la significatività statistica per ciascuno degli endpoint di efficacia è stata determinata utilizzando una funzione alfa-spending di Lan-DeMets che approssima un approccio di tipo O'Brien-Fleming (EFS = 0,9899%, pCR = 0,0082%, MPR = 0,0082%, bilaterale).

Nell'analisi (prespecificata) aggiornata della EFS (DCO: 10 maggio 2024), il follow-up mediano della EFS nei pazienti censiti è stato di 25,9 mesi; l'HR per la EFS è risultato pari a 0,69 (IC 95%: 0,55; 0,88). In questa analisi, la DFS non è risultata statisticamente significativa [HR = 0,66 (IC 95%: 0,47; 0,92)]. Non è stata testata la significatività statistica della OS. In questa analisi, la maturità per la sopravvivenza globale (OS) era del 35,3% (261 eventi OS) nella popolazione mITT. I risultati dell'analisi descrittiva della OS hanno prodotto un HR di 0,89 (IC 95%: 0,70; 1,14). Nel sottogruppo PD-L1 TC <1% della popolazione mITT sono deceduti 37 pazienti (30,3%) del braccio Imfinzi + chemioterapia e 51 pazienti (40,8%) del braccio placebo + chemioterapia. Nel sottogruppo PD-L1 TC ≥1%, i decessi nei due bracci di studio sono stati rispettivamente 84 (34,4%) e 89 (35,7%).

Carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio limitato (LS-SCLC) – Studio ADRIATIC

Lo studio ADRIATIC ha valutato l'efficacia di Imfinzi con o senza tremelimumab. ADRIATIC è stato uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 730 pazienti con LS-SCLC confermato istologicamente o citologicamente (stadio I-III secondo AJCC, 8a edizione), che non presentavano progressione della malattia in seguito a chemioradioterapia concomitante. I pazienti in stadio I o II dovevano essere non operabili dal punto di vista internistico secondo quanto constatato dallo sperimentatore. I pazienti avevano completato 3-4 cicli di chemioradioterapia definitiva a base di platino, 60-66 Gy una volta al giorno (QD) per 6 settimane o 45 Gy due volte al giorno (BID) per 3 settimane, nei giorni 1-42 precedenti la prima dose del trattamento in studio. L'irradiazione cranica profilattica (PCI) poteva essere eseguita a discrezione dello sperimentatore dopo la chemioradioterapia nei giorni 1-42 precedenti la prima dose del trattamento in studio.

Sono stati esclusi dalla partecipazione i pazienti con malattia autoimmune attiva o documentata in precedenza negli ultimi 5 anni prima dell'inizio dello studio, immunodeficienza primaria attiva nota in anamnesi, polmonite di grado ≥2 o tubercolosi attiva o epatite B o C o infezione da HIV note in anamnesi, i pazienti con malattia polmonare interstiziale attiva, i pazienti vaccinati con un vaccino vivo attenuato nei 30 giorni precedenti l'inizio del trattamento con Imfinzi e i pazienti con metastasi cerebrali, compressione spinale o storia pregressa di carcinoma leptomeningeo. Sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio anche i pazienti con istologia mista SCLC e NSCLC.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio della malattia (I/II o III) e alla PCI (sì o no). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 e assegnati a uno dei seguenti trattamenti:

·Braccio 1: Imfinzi 1500 mg + placebo ogni 4 settimane per 4 cicli, cui ha fatto seguito Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane.

·Braccio 2: placebo + secondo placebo ogni 4 settimane per 4 cicli, cui ha fatto seguito placebo ogni 4 settimane.

·Braccio 3: Imfinzi 1500 mg + tremelimumab 75 mg ogni 4 settimane per 4 cicli, cui ha fatto seguito Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane.

Dopo che in totale 600 pazienti sono stati randomizzati ai tre bracci dello studio, i successivi pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e assegnati al braccio 1 o 2 per ricevere Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane o placebo ogni 4 settimane.

Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità inaccettabile o per un massimo di 24 mesi. Le valutazioni tumorali sono state effettuate ogni 8 settimane per le prime 72 settimane, poi ogni 12 settimane fino alla 96° settimana e successivamente ogni 24 settimane.

Le caratteristiche demografiche e della malattia a inizio studio erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento. I dati demografici di base e le caratteristiche della malattia a inizio studio nei gruppi Imfinzi e placebo erano: maschi (69,1%), età ≥65 anni (39,2%), bianchi (50,4%), neri o afroamericani (0,8%), asiatici (47,5%), altri (1,3%), ispanici o latinoamericani (4,2%), fumatori attuali (22,3%), ex fumatori (68,5%), mai fumatori (9,2%), OMS/ECOG-PS 1 (48,7%), OMS/ECOG-PS 1 (51,3%), stadio I (3,6%), stadio II (9,1%), stadio III (87,4%).

Prima della randomizzazione, tutti i pazienti hanno ricevuto una chemioterapia a base di platino (66,2% cisplatino etoposide, 33,8% carboplatino etoposide); il 72,1% dei pazienti ha ricevuto RT QD (di cui il 92,4% con ≥60 - ≤66 Gy QD); il 27,9% ha ricevuto RT BID (di cui il 96,6% con 45 Gy BID) e il 53,8% dei pazienti ha ricevuto PCI. La risposta alla CRT è stata la seguente: risposta completa (12,3%), risposta parziale (73,8%), malattia stabile (14,0%).

I due endpoint primari dello studio erano la OS e la PFS di Imfinzi vs placebo. Gli endpoint secondari erano l'ORR con Imfinzi vs placebo. La valutazione di PFS e ORR è stata effettuata mediante BICR sulla base di RECIST v1.1.

In un'analisi ad interim pianificata, lo studio ha rilevato un miglioramento statisticamente e clinicamente significativo della OS per Imfinzi rispetto a placebo [HR=0,73 (IC 95%: 0,569, 0,928), p=0,01042]. Lo studio ha evidenziato altresì un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della PFS per Imfinzi rispetto a placebo [HR=0,76 (IC 95%: 0,606, 0,950), p=0,01608]. Cfr. Tabella 5.

Tabella 5: Risultati di efficacia dello studio ADRIATIC

^a La durata mediana del follow-up della OS nei pazienti censiti è stata di 37,19 mesi nel gruppo Imfinzi e di 37,24 mesi nel gruppo placebo.

^b Calcolo secondo il metodo di Kaplan-Meier. L'IC per la mediana è stato generato con il metodo di Brookmeyer-Crowley.

^c L'analisi per l'HR è stata effettuata con un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato e il valore p bilaterale si basa su un test log-rank stratificato; entrambi sono stati aggiustati per il trattamento con PCI.

^d Il valore p è basato sui risultati dell'analisi ad interim prespecificata. Sulla base di una funzione alfa-spending di Lan-DeMets con limite di tipo O'Brien-Fleming e del numero effettivo di eventi osservati, il limite per dichiarare la significatività statistica per l'OS era 0,01679 per un alfa totale del 4,5% e per la PFS era 0,02805 per un alfa totale del 5% (Lan e DeMets, 1983).

^e Valutazione del BICR secondo RECIST v1.1.

^f L'analisi per l'HR è stata effettuata con un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato e il valore p bilaterale si basa su un test log-rank stratificato; entrambi sono stati aggiustati per lo stadio TNM e il trattamento con PCI.

^g Sulla base del sottogruppo del set completo di analisi con malattia misurabile al basale secondo RECIST v1.1; Imfinzi (n = 175), placebo (n = 169).

I miglioramenti di OS e PFS a favore dei pazienti trattati con Imfinzi rispetto ai pazienti trattati con placebo sono stati in generale coerenti in tutti i sottogruppi predefiniti analizzati.

Carcinoma polmonare a piccole cellule avanzato (ES-SCLC) – Studio CASPIAN

L'efficacia di Imfinzi in combinazione con etoposide e carboplatino o cisplatino in pazienti con ES-SCLC naïve alla terapia è stata esaminata in CASPIAN, uno studio multicentrico randomizzato, in aperto, con controllo attivo. I pazienti idonei alla partecipazione presentavano condizioni generali secondo l'OMS/ECOG di 0 o 1 e peso corporeo >30 kg, erano idonei a ricevere una chemioterapia a base di platino come terapia di prima linea per il SCLC e avevano un'aspettativa di vita ≥12 settimane. Erano idonei alla partecipazione anche i pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche o trattate, i pazienti con almeno una lesione target secondo RECIST 1.1 e un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo. La scelta del principio attivo platino era a discrezione dello sperimentatore, tenendo conto della clearance della creatinina calcolata. Erano esclusi dalla partecipazione i pazienti con anamnesi nota di radioterapia toracica o con radioterapia di consolidamento in programma; sottoposti a intervento di chirurgia maggiore nei 28 giorni precedenti la prima dose; con malattia intercorrente non controllata; con carcinomatosi leptomeningea; con immunodeficienza primaria attiva nota in anamnesi; con malattie autoimmuni, inclusa la sindrome paraneoplastica (PNS); con malattia autoimmune o malattie infiammatorie in fase attiva o documentate; con uso di immunosoppressori sistemici nei 14 giorni precedenti la prima somministrazione della terapia, escluse dosi fisiologiche di corticosteroidi sistemici; con tubercolosi in fase attiva o epatite B o C o infezione da HIV, nonché pazienti che avevano ricevuto o dovevano ricevere un vaccino vivo attenuato nei 30 giorni precedenti o successivi all'inizio del trattamento con Imfinzi.

La randomizzazione è stata stratificata in base alla terapia a base di platino (carboplatino o cisplatino) programmata nel ciclo 1.

La valutazione dell'efficacia nell'ES-SCLC si è basata su un confronto tra i gruppi:

·Imfinzi 1500 mg e, a seconda della scelta dello sperimentatore, carboplatino (AUC 5 o 6 mg/ml/min) o cisplatino (75-80 mg/m²) al giorno 1 ed etoposide (80-100 mg/m²) per via endovenosa nei giorni 1, 2 e 3 di ciascun ciclo di 21 giorni per 4 cicli, seguiti da Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane, fino a comparsa di progressione della malattia o di tossicità inaccettabile.

·A seconda della scelta dello sperimentatore, carboplatino (AUC 5 o 6 mg/ml/min) o cisplatino (75-80 mg/m²) al giorno 1 ed etoposide (80-100 mg/m²) per via endovenosa nei giorni 1, 2 e 3 di ciascun ciclo di 21 giorni per un massimo di 6 cicli. Dopo il completamento della chemioterapia, irradiazione cranica profilattica (prophylactic cranial irradiation, PCI), a discrezione dello sperimentatore

La somministrazione di Imfinzi in monoterapia era consentita anche dopo progressione della malattia, a condizione che il paziente fosse clinicamente stabile e che, nell'opinione dello sperimentatore, il beneficio clinico fosse predicibile.

Le valutazioni del tumore si sono svolte a 6 e 12 settimane dalla randomizzazione e, successivamente, ogni 8 settimane, fino alla conferma di riscontro oggettivo di progressione della malattia. Lo stato di sopravvivenza dopo la fine del trattamento è stato verificato ogni 2 mesi.

Gli endpoint primari dello studio erano la sopravvivenza globale (OS) con Imfinzi + chemioterapia vs la sola chemioterapia. Il principale endpoint secondario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). Ulteriori endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), le tappe di OS e PFS e gli esiti riferiti dai pazienti (patient reported outcomes, PRO). La valutazione di PFS e ORR è stata effettuata dallo sperimentatore sulla base di RECIST v1.1.

Un'analisi ad interim (primaria) pianificata ha evidenziato che Imfinzi + chemioterapia vs la chemioterapia ha raggiunto l'endpoint primario della OS. I risultati sono riassunti di seguito.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia all'inizio dello studio erano equilibrati nei due gruppi (268 pazienti nel gruppo Imfinzi + chemioterapia e 269 nel gruppo chemioterapia). A inizio studio la popolazione totale presentava le seguenti caratteristiche: sesso maschile (69,6%), età ≥65 anni (39,6%), età mediana 63 anni (intervallo: 28-82 anni), caucasici (83,8%), asiatici (14,5%), neri o afroamericani (0,9%), altri (0,6%), non ispanici o non latino-americani (96,1%), fumatori o ex-fumatori (93,1%), mai fumatori (6,9%), OMS/ECOG PS 0 (35,2%), OMS/ECOG PS 1 (64,8%), stadio IV 90,3%, il 24,6% dei pazienti ha ricevuto il trattamento con il cisplatino e il 74,1% ha ricevuto il carboplatino. Nel gruppo trattato con chemioterapia, il 56,8% dei pazienti ha ricevuto 6 cicli di chemioterapia e il 7,8% dei pazienti è stato sottoposto a PCI.

L'analisi primaria dello studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della OS con Imfinzi + chemioterapia vs la sola chemioterapia [HR=0,73 (IC 95%: 0,591, 0,909), p=0,0047]. La sopravvivenza globale mediana nel gruppo Imfinzi + chemioterapia è stata di 13,0 mesi (IC 95%: 11,5, 14,8) rispetto a 10,3 mesi nel gruppo chemioterapia (IC 95%: 9,3, 11,2). 336 pazienti (155 (57,8%) del gruppo Imfinzi + chemioterapia e 181 pazienti (67,3%) del gruppo chemioterapia) erano deceduti. La sopravvivenza globale a 12 o 18 mesi è risultata rispettivamente del 53,7% e 33,9% nel gruppo Imfinzi + chemioterapia e del 39,8% e 24,7 % nel gruppo chemioterapia.

Anche l'analisi del follow-up a lungo termine, con un tempo mediano di follow-up di 39,3 mesi, ha evidenziato un miglioramento duraturo della OS con Imfinzi + chemioterapia vs la sola chemioterapia [HR=0,71 (IC 95%: 0,595; 0,858). La OS mediana è stata di 12,9 mesi (IC 95%: 11,3; 14,7) nel gruppo Imfinzi + chemioterapia e di 10,5 mesi (IC 95%: 9,3; 11,2) nel gruppo chemioterapia. 469 pazienti sono deceduti (221 (82,5%) nel gruppo Imfinzi + chemioterapia e 248 (92,2%) nel gruppo con sola chemioterapia). La OS dopo 24 e 36 mesi è stata, rispettivamente, del 22,9% e 17,6% nel gruppo Imfinzi + chemioterapia e del 13,9% e 5,8% nel gruppo chemioterapia.

Con Imfinzi + chemioterapia è stato osservato un miglioramento della PFS vs la sola chemioterapia [HR=0,78 (IC 95%: 0,645, 0,936) valore di p nominale = 0,0078]. 459 pazienti (226 (84,3%) del gruppo Imfinzi + chemioterapia e 233 pazienti (86,6%) del gruppo chemioterapia) presentavano progressione di malattia o erano deceduti. La PFS mediana è risultata di 5,1 mesi nel gruppo Imfinzi + chemioterapia e di 5,4 mesi nel gruppo chemioterapia. La PFS a 6 mesi è risultata del 45,4% nel gruppo Imfinzi + chemioterapia e del 45,6% nel gruppo chemioterapia. La PFS a 12 mesi è risultata del 17,5% nel gruppo Imfinzi + chemioterapia e del 4,7% nel gruppo chemioterapia.

L'ORR è risultato rispettivamente del 67,9% (182/268) nel gruppo Imfinzi + chemioterapia e del 57,6% (155/269) nel gruppo chemioterapia. Vi sono stati 6 casi di risposta completa nel gruppo Imfinzi + chemioterapia e 2 casi nel gruppo chemioterapia.

Analisi per sottogruppi

Il miglioramento della OS nei pazienti trattati con Imfinzi + chemioterapia rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia è stato osservato in modo omogeneo in tutti i vari sottogruppi prespecificati in base alle caratteristiche demografiche, alla regione geografica, all'uso di carboplatino o cisplatino e alle caratteristiche della malattia.

Analisi esplorativa per sottogruppi in base all'espressione di PD-L1

Le limitate analisi esplorative dell'espressione di PD-L1 nel tessuto tumorale sono state effettuate retrospettivamente con il test IHC VENTANA PD-L1 (SP263), con dati sia di cellule immunitarie (IC) che tumorali (TC) (52,3% del set di analisi completo). Lo stato PD-L1 delle TC è stato determinato dalla colorazione della membrana rispetto allo sfondo, mentre lo stato PD-L1 delle IC è stato determinato dalla colorazione rispetto allo sfondo di IC associate al tumore. La prevalenza dell'espressione di PD-L1 è bassa, con espressione di PD-L1 positiva (≥1%) osservata solo nel 25,8% delle IC e nel 5,7% delle TC.

Nel sottogruppo IC, i risultati dell'analisi finale hanno evidenziato un HR per l'OS pari a 0,64 (IC 95%: 0,473, 0,855) in pazienti negativi per PD-L1 (IC <1%) e un HR per l'OS di 0,59 (IC 95%: 0,342, 1,019) in pazienti positivi per PD-L1 (IC ≥1%). Nel sottogruppo TC, i risultati dell'analisi finale hanno evidenziato un HR per l'OS pari a 0,62 (IC 95%: 0,475, 0,810) in pazienti negativi per PD-L1 (TC <1%) e un HR per l'OS di 0,75 (IC 95%: 0,238, 2,269 in pazienti positivi per PD-L1 (TC ≥1%). Nel complesso questi dati non mostrano una chiara associazione tra lo stato di PD-L1 e l'efficacia relativamente all'OS.

Carcinoma biliare – Studio TOPAZ-1

Lo studio TOPAZ-1 ha valutato l'efficacia di Imfinzi in combinazione con gemcitabina e cisplatino. Lo studio TOPAZ-1 è stato uno studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, condotto su 685 pazienti con carcinoma biliare istologicamente confermato, localmente avanzato o metastatico, e con un Performance status secondo l'ECOG pari a 0 o 1. Nello studio sono stati inclusi anche pazienti che avevano sviluppato una recidiva a distanza di più di 6 mesi da un intervento chirurgico e/o dal termine di una terapia adiuvante. I pazienti dovevano presentare almeno una lesione bersaglio secondo RECIST V1.1 e un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo.

Sono stati esclusi i pazienti affetti da carcinoma dell'ampolla di Vater (carcinoma papillare), da malattia autoimmune o infiammatoria attiva o precedentemente documentata, da infezione da HIV o da altre infezioni attive (comprese la tubercolosi e l'epatite C) e i pazienti che erano in terapia con immunosoppressori o che avevano ricevuto immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima dose di Imfinzi.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato di malattia e alla localizzazione del tumore primario.

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 e assegnati a uno dei seguenti trattamenti:

·Braccio 1: Imfinzi 1500 mg e.v. al giorno 1 + gemcitabina 1000 mg/m² e cisplatino 25 mg/m² (somministrati rispettivamente nei giorni 1 e 8) ogni 3 settimane (21 giorni) per un massimo di 8 cicli, seguiti da Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane, fintanto che sussisteva un beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile, oppure

·Braccio 2: Placebo e.v. al giorno 1 + gemcitabina 1000 mg/m² e cisplatino 25 mg/m² (somministrati rispettivamente nei giorni 1 e 8) ogni 3 settimane (21 giorni) per un massimo di 8 cicli, seguiti da placebo ogni 4 settimane, fintanto che sussisteva un beneficio clinico o fino alla comparsa di tossicità inaccettabile.

Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 6 settimane nelle prime 24 settimane successive al giorno della randomizzazione, quindi ogni 8 settimane fino alla conferma di progressione oggettiva della malattia.

L'endpoint primario dello studio era la OS e il principale endpoint secondario era la PFS. Altri endpoint secondari sono stati l'ORR, la durata della risposta (DoR) e i dati emersi dai questionari compilati dai pazienti (Patient Reported Outcomes, PRO). La valutazione di PFS, ORR e DoR è stata effettuata dallo sperimentatore sulla base di RECIST v1.1.

Le caratteristiche demografiche e di malattia a inizio studio erano bilanciate nei due bracci dello studio (341 pazienti nel braccio 1 e 344 pazienti nel braccio 2). A inizio studio, la popolazione complessiva presentava le seguenti caratteristiche demografiche: maschi (50,4%), età <65 anni (53,3%), bianchi (37,2%), asiatici (56,4%), neri o afroamericani (2,0%), altri (4,2%), non ispanici o non latinoamericani (93,1%), ECOG PS 0 (49,1%) vs PS 1 (50,9%), localizzazione del tumore primario: colangiocarcinoma intraepatico (55,9%), colangiocarcinoma extraepatico (19,1%) e carcinoma della colecisti (25,0%), stato di malattia: recidivata (19,1%) vs inizialmente non resecabile (80,7%), metastatica (86,0%) vs localmente avanzata (13,9%).

Lo studio ha evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della OS e della PFS in un'analisi ad interim prespecificata basata su una funzione alfa-spending di Lan-DeMets con limite di O'Brien-Fleming e sul numero effettivo di eventi osservati (Lan e DeMets, 1983) [HR=0,80 (IC 95%: 0,66, 0,97), p=0,021 per la OS e HR=0,75 (IC 95%: 0,63, 0,89), p=0,001 per la PFS]. I dati per la OS erano maturi al 61,9%, quelli per la PFS all'83,6%. I risultati di questa analisi della PFS sono riportati nella tabella 6.

Un'ulteriore analisi della OS è stata effettuata 6,5 mesi dopo l'analisi ad interim con dati per la OS maturi al 76,9%. L'HR per la OS è stato di 0,76 (IC 95%: 0,64, 0,91) e la sopravvivenza mediana è stata di 12,9 mesi (IC 95%: 11,6, 14,1).

È stata condotta un'analisi esplorativa della OS a circa 3 anni di follow-up dalla randomizzazione dell'ultimo paziente della coorte globale (aggiornamento a 3 anni; DCO: 23 ottobre 2023). L'HR per la OS è stato di 0,74 (IC 95%: 0,63; 0,87) ed era coerente con l'analisi ad interim a 6,5 mesi. I risultati di questa analisi della OS sono riportati nella Tabella 6.

Tabella 6: Risultati di efficacia dello studio TOPAZ-1

^a Calcolo effettuato con il metodo di Kaplan-Meier. L'IC per la mediana è stato generato con il metodo di Brookmeyer-Crowley.

^b L'analisi per l'HR è stata effettuata con un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato e il valore p bilaterale si basa su un test log-rank stratificato; entrambi sono aggiustati per stato di malattia e localizzazione del tumore primario.

^c Il valore p- è basato sui risultati dell'analisi ad interim prespecificata. Basato su una funzione di alfa-spending secondo Lan-DeMets con limite di Pocock e sul numero effettivo di eventi osservati.

Per l'aggiornamento a 3 anni, è stata condotta un'analisi per sottogruppi in base alla regione geografica, basata su pazienti randomizzati nei centri di studio in Asia (178 pazienti per durvalumab + Gem/Cis e 196 pazienti per placebo + Gem/Cis) e su pazienti randomizzati nei centri di studio distribuiti nel mondo (rispettivamente 163 pazienti e 148 pazienti). L'hazard ratio per la OS era 0,62 (95% KI: 0,50; 0,78) in Asia e 0.88 (95% KI: 0,69; 1,12) nel resto del mondo (cfr. figure 1 e 2).

Figura 1: Curva di Kaplan-Meier per la OS in Asia (DCO: 23-ott-2023)

Figura 2: Curva di Kaplan-Meier per la OS nel resto del mondo (DCO:23-ott-2023)

Cancro della vescica muscolo-invasivo (MIBC) – Studio NIAGARA

NIAGARA è stato uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in aperto, volto a valutare l'efficacia del trattamento neoadiuvante con Imfinzi in combinazione con gemcitabina e cisplatino, seguito da un trattamento adiuvante con Imfinzi in monoterapia in pazienti con MIBC. Nello studio sono stati randomizzati 1063 pazienti idonei al trattamento con cisplatino con tumore in stadio clinico T2-T4aN0/1M0, candidati a cistectomia radicale e che in precedenza non avevano ricevuto né chemioterapia sistemica né immunoterapia per il trattamento del MIBC. Potevano partecipare pazienti con funzionalità renale adeguata (clearance della creatinina [CrCl] ≥60 ml/min) o borderline (CrCl compresa tra ≥40 ml/min e <60 ml/min). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con istologia esclusivamente non uroteliale, con qualsiasi tipo di piccole cellule all'esame istologico e con tumore primitivo diverso dal cancro della vescica (ovvero a carico dell'uretere, dell'uretra o del bacinetto renale), con malattia autoimmune attiva o documentata in precedenza, tubercolosi attiva o epatite B o C o infezione da HIV o assunzione di immunosoppressori entro 14 giorni dalla prima dose di durvalumab, ad eccezione dei corticosteroidi sistemici utilizzati a dosi fisiologiche o come premedicazione.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stadio clinico T2N0 vs > T2N0 (inclusi T2N1, T3 e T4a), alla funzionalità renale (funzionalità renale adeguata: CrCl ≥60 ml/min vs funzionalità renale borderline: CrCl ≥40 ml/min e <60 ml/min) e all'espressione di PD-L1 (alta vs bassa/negativa).

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere Imfinzi nel perioperatorio con chemioterapia neoadiuvante (braccio 1) o la sola chemioterapia neoadiuvante (braccio 2).

·Braccio 1 (Imfinzi + chemioterapia): Imfinzi 1500 mg + gemcitabina 1000 mg/m² e cisplatino 70 mg/m² ogni 3 settimane per 4 cicli prima dell'intervento, seguiti da Imfinzi 1500 mg ogni 4 settimane per un massimo di 8 cicli dopo l'intervento, oppure

·Braccio 2 (chemioterapia): gemcitabina 1000 mg/m² e cisplatino 70 mg/m² ogni 3 settimane per 4 cicli prima dell'intervento, senza trattamento postoperatorio.

I pazienti con funzionalità renale borderline hanno ricevuto una dose suddivisa di cisplatino di 35 mg/m² nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo.

Una valutazione tumorale secondo RECIST-1.1 è stata effettuata all'inizio dello studio e dopo il termine della terapia neoadiuvante (prima dell'intervento). Dopo l'intervento, una valutazione tumorale secondo RECIST-1.1 è stata effettuata ogni 12 settimane nei primi 24 mesi, poi ogni 24 settimane per 36 mesi e in seguito ogni 52 settimane fino alla progressione della malattia, al termine dello studio o alla morte.

Gli endpoint primari erano la risposta patologica completa (pathological complete response; pCR), determinata tramite valutazione patologica centrale in cieco, e la sopravvivenza libera da eventi (event-free survival; EFS) con valutazione centrale indipendente in cieco (BICR). Il principale endpoint secondario era la sopravvivenza globale (overall survival; OS).

I dati demografici e le caratteristiche della malattia a inizio studio erano nel complesso ben bilanciati tra i 533 pazienti del braccio 1 e i 530 pazienti del braccio 2. I dati demografici a inizio studio erano: maschi (81,8%), età < 65 anni (46,9%), bianchi (67%), asiatici (27,9%), ispanici o latinoamericani (8,0%), neri o afroamericani (0,9%), altri (0,8%) ed ECOG PS 0 (78,4%) vs PS 1 (21,6%). Le caratteristiche della malattia erano: stadio tumorale T2N0 (40,3%) e > T2N0a (59,7%), linfonodi regionali N0 (94,5%) e N1 (5,5%), funzionalità renale adeguata (81,1%) e funzionalità renale borderline (18,9%) ed espressione di PD-L1 alta (73,1%) e bassa/negativa (26,9%). I sottotipi istologici comprendevano carcinoma uroteliale (84,5%), carcinoma uroteliale con differenziazione squamosa (8,2%), carcinoma uroteliale con variante istologica (5,0%) e carcinoma uroteliale con differenziazione ghiandolare (2,4%).

Nella seconda analisi ad interim prespecificata, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza nel braccio Imfinzi+chemioterapia rispetto al braccio chemioterapia [HR = 0,68 (IC 95%: 0,56; 0,82), p < 0,0001]. Lo studio ha mostrato anche un miglioramento statisticamente significativo della OS nel braccio Imfinzi+chemioterapia rispetto al braccio chemioterapia [HR = 0,75 (IC 95%: 0,59; 0,93), p = 0,0106]. Un miglioramento numerico dei tassi di pCR, peraltro non statisticamente significativo, è stato osservato nel braccio Imfinzi + chemioterapia [tasso di risposta = 37,3% (IC 95%: 33,2; 41,6)] rispetto al braccio chemioterapia [tasso di risposta = 27,5% (IC 95%: 23,8; 31,6)]. Cfr. Tabella 7.

Tabella 7: Risultati di efficacia dello studio NIAGARA

^a I risultati si basano su un'analisi ad interim predefinita (DCO: 29 aprile 2024) effettuata 68 mesi dopo l'inizio dello studio.

^b Calcolo secondo il metodo di Kaplan-Meier.

^c In base a un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato con stadio tumorale [T2N0 vs > T2N0], funzionalità renale [adeguata vs borderline] ed espressione di PD-L1 [alta vs bassa/negativa] come fattori di stratificazione.

^d In base al test log-rank stratificato con stadio tumorale [T2N0 vs > T2N0], funzionalità renale [adeguata vs borderline] ed espressione di PD-L1 [alta vs bassa/negativa] come fattori di stratificazione.

^e La soglia per dichiarare la significatività statistica per gli endpoint di efficacia primaria tasso di pCR ed EFS e per il principale endpoint secondario della OS è stata determinata mediante test multiplo per la ricerca dell'esaustività di alfa («alpha-exhaustive recycling strategy»). L'alfa assegnato a EFS e OS nell'analisi ad interim si basa su una funzione alfa-spending di Lan-DeMets con approccio di tipo O'Brien-Fleming. (pCR = 0,001, EFS = 0,0412, OS = 0,0154, bilaterale).

^f In base a un'analisi descrittiva aggiornata dell'endpoint primario. Nella precedente analisi finale prespecificata di pCR (DCO: 14 gen. 2022) è stato osservato un miglioramento numerico dei tassi di pCR nel braccio Imfinzi+chemioterapia [tasso di risposta = 33,8% (IC 95%: 29,8; 38,0)] rispetto al braccio chemioterapia [tasso di risposta = 25,8% (IC 95%: 22,2; 29,8)] [odds ratio 1,49 (IC 95%: 1,14; 1,96), p = 0,0038].

^g L'IC è stato calcolato mediante il metodo di Clopper-Pearson.

^h Determinato tramite regressione logistica, aggiustato per i fattori di stratificazione (funzionalità renale [adeguata vs borderline], stadio tumorale [T2N0 vs > T2N0] ed espressione di PD-L1 [alta vs bassa/negativa] in base all'IVRS).

IC = intervallo di confidenza, HR = Hazard Ratio, NR = non raggiunto

Carcinoma dell'endometrio – Studio DUO-E

DUO-E è stato uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, controllato verso placebo, in doppio cieco sul trattamento di prima linea con chemioterapia a base di platino in combinazione con Imfinzi, seguito da una terapia di mantenimento con Imfinzi con o senza olaparib in pazienti con carcinoma dell'endometrio avanzato o recidivante. Le pazienti dovevano presentare un carcinoma dell'endometrio di una delle seguenti categorie: malattia di stadio III di nuova diagnosi (malattia misurabile secondo RECIST 1.1 dopo intervento chirurgico o biopsia diagnostica), malattia di stadio IV di nuova diagnosi (con o senza malattia dopo intervento chirurgico o biopsia diagnostica) o malattia recidivante (malattia misurabile o non misurabile secondo RECIST 1.1), in cui il potenziale di cura con la sola chirurgia o in associazione era scarso. Nelle pazienti con malattia recidivante, un pretrattamento con chemioterapia era consentito solo se era stato somministrato come terapia adiuvante e se erano trascorsi almeno 12 mesi tra la data dell'ultima dose della chemioterapia e la recidiva. Nello studio sono state incluse pazienti con carcinoma epiteliale dell'endometrio di qualsiasi sottotipo istologico, compresi i carcinosarcomi. Le pazienti con sarcoma dell'endometrio sono state escluse.

La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato MMR (mismatch repair) del tessuto tumorale (proficient [pMMR] vs deficient [dMMR]), allo stato della malattia (recidivante vs nuova diagnosi) e alla regione geografica (Asia vs resto del mondo). Le pazienti sono state randomizzate in rapporto 1:1:1 e assegnate a uno dei bracci di trattamento seguenti:

·Braccio 1 (chemioterapia a base di platino): chemioterapia a base di platino (paclitaxel e carboplatino) ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli con il placebo per durvalumab ogni 3 settimane. Dopo il completamento della chemioterapia, le pazienti senza progressione oggettiva della malattia hanno ricevuto il placebo per durvalumab ogni 4 settimane e il placebo per olaparib in compresse due volte al giorno come terapia di mantenimento fino alla progressione della malattia.

·Braccio 2 (chemioterapia a base di platino + Imfinzi): chemioterapia a base di platino (paclitaxel e carboplatino) ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli con 1120 mg di Imfinzi ogni 3 settimane. Dopo il completamento della chemioterapia, le pazienti senza progressione oggettiva della malattia hanno ricevuto 1500 mg di durvalumab ogni 4 settimane e il placebo per olaparib in compresse due volte al giorno come terapia di mantenimento fino alla progressione della malattia.

·Braccio 3 (chemioterapia a base di platino + Imfinzi + olaparib): chemioterapia a base di platino (paclitaxel e carboplatino) ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli con 1120 mg di Imfinzi ogni 3 settimane. Dopo il completamento della chemioterapia, le pazienti senza progressione oggettiva della malattia hanno ricevuto 1500 mg di durvalumab ogni 4 settimane e 300 mg di olaparib in compresse due volte al giorno come terapia di mantenimento fino alla progressione della malattia.

Il trattamento è proseguito fino alla progressione della malattia definita secondo i criteri RECIST v1.1 o alla comparsa di tossicità inaccettabile. La valutazione dello stato tumorale è stata effettuata ogni 9 settimane nelle prime 18 settimane dopo la randomizzazione e successivamente ogni 12 settimane.

L'endpoint primario era la PFS, valutata dallo sperimentatore in base a RECIST 1.1. Gli endpoint di efficacia secondari includevano la OS.

Le caratteristiche della malattia al basale erano generalmente ben bilanciate nei tre bracci di trattamento (241 pazienti nel braccio 1, 238 pazienti nel braccio 2 e 239 pazienti nel braccio 3). Le caratteristiche demografiche al basale erano: età ≥65 anni (47%), età mediana di 64 anni (intervallo: da 22 a 86 anni), bianchi (57%), asiatici (30%), neri (5%) e altra etnia (4%). Le caratteristiche della malattia erano: OMS/ECOG PS 0 (67%) vs PS 1 (33%), 47% nuova diagnosi e 53% malattia recidivante; 67% PD-L1 positiva e 30% PD-L1 negativa; 26% con mutazione HRR, 60% senza mutazione HRR e 14% con stato mutazionale HRR non noto; 11% con mutazione BRCA. I sottotipi istologici erano endometrioide (60%), sieroso (21%), carcinosarcoma (7%), epiteliale misto (4%), a cellule chiare (3%), indifferenziato (2%), mucinoso (<1%) e altri (3%).

Il tempo mediano di follow-up per la PFS è stato di 15,4 mesi per le pazienti censite nel braccio di trattamento con chemioterapia a base di platino + Imfinzi e di 12,6 mesi nel braccio di trattamento con chemioterapia a base di platino. Al momento dell'analisi primaria della PFS, i dati sulla OS dell'analisi ad interim erano maturi per il 31% e in 147 delle 479 pazienti trattate con chemioterapia a base di platino + Imfinzi e chemioterapia a base di platino si erano verificati eventi.

Tabella 8: Risultati di efficacia dello studio DUO-E

^a Valutata dagli sperimentatori.

^b Calcolata con il metodo di Kaplan-Meier.

^c Un HR inferiore a 1 è un dato a favore del braccio di trattamento con chemioterapia a base di platino + Imfinzi vs chemioterapia a base di platino.

^d Il valore p è stato calcolato con un test log-rank.

Al momento di una successiva analisi descrittiva (DCO 18 ottobre 2023) si era verificato il 34,4% degli eventi di OS. La OS mediana non è stata raggiunta in nessun braccio. L'HR per la OS è stato di 0,84 (0,62-1,12) a favore delle pazienti trattate con chemioterapia a base di platino + Imfinzi rispetto alla chemioterapia a base di platino.

Lo stato mismatch repair (MMR) è stato determinato centralmente utilizzando un pannello immunoistochimico MMR-specifico. Su un totale di 718 pazienti randomizzate nello studio, 575 (80%) pazienti presentavano uno stato tumorale MMR-proficient (pMMR) e 143 (20%) pazienti avevano uno stato tumorale MMR-deficient (dMMR).

Pazienti con carcinoma dell'endometrio MMR-deficient (dMMR)

Tra le pazienti con stato tumorale dMMR, le caratteristiche demografiche e al basale erano generalmente bilanciate tra i bracci di trattamento. I dati demografici al basale nei tre bracci di studio erano i seguenti: età mediana 62 anni (intervallo: da 34 a 85 anni), 41% di età pari o superiore a 65 anni, 1,5% di età pari o superiore a 75 anni, 62% bianchi, 29% asiatici, 2% neri o afroamericani. Le caratteristiche della malattia erano: ECOG PS 0 (58%) o 1 (42%), 46% nuova diagnosi e 54% malattia recidivante; 80% PD-L1 positiva e 18% PD-L1 negativa; 32% con mutazione HRR, 43% senza mutazione HRR e 26% con stato mutazionale HRR non noto; 13% con mutazione BRCA. I sottotipi istologici erano endometrioide (83%), epiteliale misto (5%), sieroso (3%), carcinosarcoma (3%), indifferenziato (2%) e altri (3%).

I risultati per le pazienti con stato tumorale dMMR sono riassunti nella Tabella 9. Il tempo mediano di follow-up per la PFS è stato di 15,5 mesi per le pazienti censite con stato tumorale dMMR nel braccio di trattamento con chemioterapia a base di platino + Imfinzi e di 10,2 mesi nel braccio di trattamento con chemioterapia a base di platino. Al momento dell'analisi primaria della PFS, i dati sulla OS dell'analisi ad interim erano maturi per il 26% e in 25 delle 95 pazienti trattate con chemioterapia a base di platino + Imfinzi e chemioterapia a base di platino si erano verificati eventi.

Tabella 9: Risultati di efficacia dello studio DUO-E (pazienti con stato tumorale dMMR)

* Valutata dagli sperimentatori.

† Risultati dell'analisi primaria (PFS) (DCO: 12 aprile 2023).

‡ Calcolata con il metodo di Kaplan-Meier.

IC = intervallo di confidenza; HR = Hazard Ratio; NR = non raggiunta

Al momento di una successiva analisi descrittiva (DCO 18 ottobre 2023) si era verificato il 25,2% degli eventi di OS. La OS mediana non è stata raggiunta in nessun braccio. L'HR per la OS è stato di 0,40 (0,17-0,86) a favore delle pazienti trattate con chemioterapia a base di platino + Imfinzi rispetto alla chemioterapia a base di platino.

Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GC/GEJC) resecabile – Studio MATTERHORN

MATTERHORN è stato uno studio multicentrico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, volto a valutare l'efficacia di Imfinzi in combinazione con chemioterapia FLOT come trattamento neoadiuvante e adiuvante, seguito da Imfinzi in monoterapia adiuvante, in pazienti con adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea resecabile (stadio clinico da II a IVA [cTNM, >T2 N0-3 M0 o T0-4 N1-3 M0, AJCC, 8^a edizione]). Nello studio sono stati inclusi pazienti non precedentemente trattati affetti da GC/GEJC resecabile, senza precedente esposizione a immunoterapia, con un Performance status sec. l'OMS/ECOG pari a 0 o 1. I pazienti sono stati inclusi nello studio indipendentemente dallo stato di espressione di PD-L1 del tumore, che è stato confermato prima della randomizzazione con il test Ventana PD-L1 (SP263). Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con metastasi peritoneali, carcinoma adenosquamoso, carcinoma a cellule squamose o tumori stromali gastrointestinali (GIST), malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata o malattia infiammatoria o uso di immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima dose di Imfinzi.

La randomizzazione è stata stratificata in base alla regione geografica (Asia vs non Asia), allo stato clinico linfonodale (positivo vs negativo) e allo stato di espressione di PD-L1 (TAP <1% vs TAP ≥1%).

I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a uno dei seguenti bracci di trattamento. Non era consentito il crossover tra i bracci di studio.

·Braccio 1: Imfinzi 1500 mg il giorno 1 + chemioterapia FLOT nei giorni 1 e 15 ogni 4 settimane per 4 cicli (1 dose di Imfinzi e 2 dosi di FLOT per ciclo; 2 cicli nella fase neoadiuvante + 2 cicli nella fase adiuvante), seguiti da Imfinzi 1500 mg il giorno 1 ogni 4 settimane per un massimo di altri 10 cicli dopo l'intervento, cioè 12 cicli in totale (1 dose per ciclo)

·Braccio 2: placebo il giorno 1 + chemioterapia FLOT nei giorni 1 e 15 ogni 4 settimane per 4 cicli (1 dose di placebo e 2 dosi di FLOT per ciclo; 2 cicli nella fase neoadiuvante + 2 cicli nella fase adiuvante), seguiti da placebo il giorno 1 ogni 4 settimane per un massimo di altri 10 cicli dopo l'intervento, cioè 12 cicli in totale (1 dose per ciclo)

I pazienti nella fase neoadiuvante o adiuvante che interrompevano la chemioterapia FLOT per motivi diversi dalla progressione della malattia o dalla comparsa di recidiva, a discrezione dello sperimentatore, potevano proseguire il trattamento con Imfinzi in monoterapia come descritto sopra.

Una valutazione del tumore al basale secondo RECIST 1.1 è stata effettuata prima dell'inizio della terapia neoadiuvante, e un esame di follow-up prima dell'intervento è stato eseguito entro 4 settimane dopo l'ultima dose di chemioterapia. Un esame al basale in fase adiuvante è stato effettuato non prima di 4 settimane dopo l'intervento e prima dell'inizio del trattamento adiuvante. Le valutazioni del tumore sono state effettuate ogni 12 settimane (con riferimento all'esame al basale in fase adiuvante) per 2 anni e successivamente ogni 24 settimane fino alla progressione della malattia confermata radiologicamente secondo RECIST 1.1, fino alla revoca del consenso o fino al decesso.

L'endpoint primario dello studio era la EFS secondo la valutazione BICR. I principali endpoint secondari erano la OS e il tasso di pCR determinato tramite valutazione patologica centrale in cieco. Altri obiettivi secondari di efficacia erano i PRO.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia a inizio studio erano in generale bilanciati tra i due bracci di trattamento (474 pazienti nel braccio 1 e 474 pazienti nel braccio 2). All'inizio dello studio, le caratteristiche della popolazione generale dello studio erano le seguenti: maschi (71,9%), età ≥65 anni (41,4%), età mediana 62 anni (intervallo: 26-84 anni), bianchi (67,8%), asiatici (20,4%), neri o afroamericani (1,1%), nativi americani o dell'Alaska (4,0%), altra etnia (1,7%), non ispanici o non latino americani (80,0%), PS OMS/ECOG 0 (74,2%) vs 1 (25,8%). Le caratteristiche della malattia erano le seguenti: stadio clinico II (29,4%), stadio III (61,7%), stadio IVA (8,8%), adenocarcinoma gastrico (67,5%), adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea (32,5%), Siewert tipo 1 (10,4%), Siewert tipo 2 (14,8%), Siewert tipo 3 (7,3%), tipo intestinale (50,9%), tipo diffuso (26,3%), tipo non determinato (22,8%), stato clinico linfonodale positivo (70,4%), stato clinico linfonodale negativo (29,2%), stato di espressione di PD-L1 TAP ≥1% (90,0%), stato di espressione di PD-L1 TAP <1% (10,0%).

In 431 pazienti (90,9%) del braccio 1 è stato tentato un intervento con intento curativo, rispetto a 428 pazienti (90,3%) del braccio 2. In 412 pazienti (86,9%) del braccio 1 è stato effettuato un intervento con intento curativo, rispetto a 400 pazienti (84,4%) del braccio 2.

In un'analisi ad interim predefinita, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della EFS [HR = 0,71 (IC 95%: 0,58; 0,86), p = 0,001] nel braccio Imfinzi rispetto al braccio placebo. Inoltre, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo del tasso di pCR per il braccio Imfinzi [tasso di risposta 19,2% (IC 95%: 15,7; 23,0)] rispetto al braccio placebo [tasso di risposta 7,2% (IC 95%: 5,0; 9,9)].In un'analisi finale della OS, lo studio ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante della OS [HR = 0,78 (IC 95%: 0,63; 0,96), p = 0,021] nel braccio Imfinzi rispetto al braccio placebo, cfr. Tabella 10.

Tabella 10: Risultati di efficacia dello studio MATTERHORN

^a I risultati si basano su un'analisi ad interim predefinita (DCO: 20 dicembre 2024), ad eccezione della pCR (DCO: 01 febbraio 2023).

^b Calcolo secondo il metodo di Kaplan-Meier.

^c In base a un modello dei rischi proporzionali di Cox stratificato per regione geografica, stato clinico linfonodale e stato di espressione di PD-L1 al momento della randomizzazione. Un HR <1 è a favore di Imfinzi. L'IC è stato calcolato mediante l'approccio della verosimiglianza profilo.

^d In base al test log-rank stratificato con aggiustamento per regione geografica, stato clinico linfonodale e stato di espressione di PD-L1.

^e In base a una funzione alfa-spending di Lan-DeMets con soglia di O'Brien-Fleming, calcolata in base al numero reale di pazienti al DCO, la soglia per dichiarare la significatività statistica della EFS era di 0,0239 per un alfa totale del 5% (bilaterale).

^f All'analisi ad interim della OS è stato assegnato un valore di alfa-spending fisso dello 0,01% (bilaterale), corrispondente a una soglia di 0,0001 per dichiarare la significatività statistica .

^g L'IC è stato calcolato mediante il metodo di Clopper-Pearson.

^h All'analisi ad interim del tasso di pCR è stato assegnato un valore alfa fisso dello 0,1% (bilaterale), corrispondente a una soglia del valore p di 0,001 per dichiarare la significatività statistica.

IC = intervallo di confidenza, HR = Hazard Ratio, NR = non raggiunto, NS = non significativo

Per il sottogruppo esplorativo analizzato post hoc con adenocarcinoma diffuso l'HR per l'EFS era pari a 0,93 (IC 95%: 0,66-1,32), l'HR per l'OS a 0,98 (IC 95%: 0,68 – 1,40) e la pCR al 6,9% nel braccio D + FLOT rispetto al 4,2% del braccio placebo.

Farmacocinetica

La farmacocinetica (PK) di durvalumab è stata valutata per Imfinzi in monoterapia e in combinazione con la chemioterapia. La farmacocinetica (PK) del durvalumab è stata testata su pazienti con tumori solidi e posologie comprese tra 0,1 e 20 mg/kg con somministrazione una volta ogni due, tre o quattro settimane. Non è stata riscontrata alcuna differenza clinicamente significativa tra la PK di durvalumab in monoterapia e in combinazione con la chemioterapia.

Assorbimento

L'esposizione PK è aumentata in misura più che proporzionale (PK non lineare) a posologie <3 mg/kg e in misura proporzionale alla dose (PK lineare) a posologie ≥3 mg/kg.

Distribuzione

Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo circa 16 settimane. In base all'analisi della popolazione PK, che comprendeva 1878 pazienti nell'intervallo posologico di 10 mg/kg ogni 2 settimane, 15 mg/kg ogni 3 settimane e 20 mg/kg ogni 4 settimane, il volume di distribuzione (Vd) dello stato stazionario geometrico medio era di 5,64 l.

Metabolismo

Il metabolismo del durvalumab non è stato determinato. Essendo un anticorpo IgG1 monoclonale interamente umano, si prevede che il durvalumab al pari dell'IgG endogena sia degradato per via catabolica tramite piccoli peptidi e aminoacidi.

Eliminazione

La clearance (CL) del durvalumab è diminuita nel tempo e ha portato a una clearance dello stato stazionario geometrico medio (CLss) di 8,16 ml/h al giorno 365; la riduzione della CLss non è stata classificata come clinicamente rilevante. L'emivita terminale (t_1/2), sulla base della CL basale, è risultata di circa 18 giorni. L'eliminazione è avvenuta principalmente tramite catabolismo proteico attraverso il sistema reticoloendoteliale o tramite eliminazione del complesso anticorpo-proteina bersaglio.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Da un'analisi PK di popolazione è emerso che l'età (19-96 anni), il peso corporeo (31-149 kg), il sesso, lo stato di positività agli anticorpi correlati alla terapia (anti-drug antibodies, ADA), i valori di albumina, i valori di LDH, i valori di creatinina, PD-L1 solubile, il tipo di tumore, l'etnia e il performance status secondo l'ECOG/OMS non hanno avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica del durvalumab.

Pazienti anziani

Da un'analisi PK di popolazione è emerso che l'età (19-96 anni) non ha avuto effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica del durvalumab.

Disfunzioni renali

Un'analisi PK di popolazione ha evidenziato che l'insufficienza renale di grado lieve (clearance della creatinina (CRCL) 60-89 ml/min) e moderato (CRCL 30-59 ml/min) non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica del durvalumab. L'effetto dell'insufficienza renale grave (CRCL 15-29 ml/min) sulla farmacocinetica del durvalumab non è noto.

Disturbi della funzionalità epatica

Un'analisi PK di popolazione ha evidenziato che un disturbo epatico di grado lieve (bilirubina ≤ULN e AST >ULN o bilirubina >1,0-1,5 x ULN e qualsiasi valore di AST) o moderato (bilirubina >1,5-3 x ULN e qualsiasi valore di AST) non hanno effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica del durvalumab. L'effetto di un disturbo epatico di grado severo (bilirubina >3,0 x ULN e qualsiasi valore di AST) non ha effetti sulla farmacocinetica del durvalumab.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di durvalumab è stata valutata in uno studio su 50 pazienti pediatrici (42 dei quali inclusi nel set di dati popPK) di età compresa tra 1 e 17 anni (studio D419EC00001). I pazienti sono stati trattati con durvalumab 20 mg/kg in combinazione con tremelimumab 1 mg/kg o durvalumab 30 mg/kg in combinazione con tremelimumab 1 mg/kg ogni 4 settimane per 4 cicli, cui ha fatto seguito durvalumab in monoterapia ogni 4 settimane. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, l'esposizione sistemica a durvalumab nei pazienti pediatrici di peso ≥35 kg trattati con durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane è stata paragonabile all'esposizione negli adulti trattati con durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane, mentre nei pazienti pediatrici di peso ≥35 kg trattati con durvalumab 30 mg/kg ogni 4 settimane l'esposizione è stata ca. 1,5 volte quella degli adulti trattati con durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane. Nei pazienti pediatrici di peso <35 kg trattati con durvalumab 30 mg/kg ogni 4 settimane, l'esposizione sistemica è stata paragonabile a quella degli adulti trattati con durvalumab 20 mg/kg ogni 4 settimane.

Dati preclinici

Cancerogenicità e mutagenicità

Il potenziale cancerogeno e genotossico del durvalumab non è stato determinato.

Tossicità per la riproduzione

Non sono disponibili dati sui potenziali effetti del durvalumab sulla fertilità umana. Come riportato nei testi specialistici, la via PD-1/PD-L1 svolge un ruolo centrale nel proseguimento della gravidanza in quanto mantiene la tolleranza immunitaria della madre nei confronti del feto. Sulla base di modelli murini allogenici di gravidanza è stato dimostrato che un'interruzione dei segnali PD-L1 determina un aumento delle morti fetali. In studi di riproduzione animale, la somministrazione del durvalumab a femmine gravide di macaco cinomolgo, dalla conferma della gestazione al parto, a esposizioni di 6-20 volte o 3-11 volte superiori a quelle osservate con la dose clinica di 10 mg/kg di durvalumab ogni 2 settimane o 1500 mg ogni 3 settimane (sulla base dell'AUC) rispetto al gruppo di controllo concomitante è stata associata a nascite premature, aborti spontanei (aborti e animali nati morti) e aumento delle morti neonatali (cfr. paragrafo «Gravidanza, allattamento»).

Tossicologia e farmacologia animale

Studi di tossicità con somministrazione ripetuta di durvalumab a femmine in età fertile di macaco cinomolgo per un periodo non superiore a 3 mesi non hanno evidenziato effetti indesiderati che sarebbero stati classificati come significativi per l'uomo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Conservare nella confezione originale e proteggere dalla luce.

Non congelare.

Non agitare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Imfinzi non contiene conservanti. Somministrare immediatamente la soluzione per infusione ricostituita. Se la soluzione per infusione non viene somministrata immediatamente ma viene conservata, occorre tenere presente le seguenti raccomandazioni:

·La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione preparata, una volta all'interno della sacca per infusione, è stata dimostrata fino a 30 giorni a una temperatura di 2-8°C e fino a 24 ore a temperatura ambiente (non superiore a 25°C) a partire dal momento della preparazione.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione preparata, una volta all'interno della sacca per infusione, deve essere utilizzata immediatamente. In caso contrario, le condizioni e la durata di conservazione sono responsabilità dell'utilizzatore e in una situazione normale non devono superare le 24 ore a 2-8°C o le 12 ore a temperatura ambiente (non superiore a 25°C), a meno che la diluizione sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Preparazione della soluzione

Imfinzi viene fornito in flaconcini monodose e non contiene conservanti di alcun genere. Rispettare le procedure di asepsi.

·Ispezionare visivamente il medicamento per verificare l'eventuale presenza di particelle e alterazioni di colore. Imfinzi è una soluzione da trasparente a opalescente e da incolore a giallognola. Smaltire i flaconcini se la soluzione contenuta al loro interno è torbida, presenta alterazioni di colore o particelle in sospensione. Non agitare il flaconcino.

·Prelevare la quantità di soluzione necessaria dal flaconcino di Imfinzi e aggiungerla a una sacca contenente cloruro di sodio allo 0,9% o destrosio al 5% per uso endovenoso. Miscelare la soluzione diluita capovolgendo delicatamente. La concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 1 e 15 mg/ml. Non congelare e non agitare la soluzione.

·Prestare attenzione alla sterilità delle soluzioni ricostituite.

·Una volta prelevato il medicamento, non utilizzare due volte il flaconcino; somministrare sempre solo una dose per flaconcino.

·Smaltire tutto il liquido residuo rimasto nel flaconcino.

Somministrazione

·La soluzione per infusione viene somministrata nell'arco di 60 minuti e tramite un accesso endovenoso con filtro di ingresso sterile, a basso legame proteico, di 0,2 o 0,22 micrometri.

·Non somministrare altri medicamenti tramite lo stesso accesso endovenoso.

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità ai requisiti nazionali.

Numero dell'omologazione

66548 (Swissmedic)

Confezioni

Imfinzi 120 mg/2,4 ml: 1 flaconcino [A]

Imfinzi 500 mg/10 ml: 1 flaconcino [A]

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Giugno 2026