Vascord^®

A. Menarini GmbH

Composizione

Principi attivi

Olmesartanum medoxomilum, amlodipinum ut amlodipini besilas.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa

Amylum pregelificatum (maydis); cellulosum microcrystallinum; silica colloidalis anhydrica; magnesii stearas; carmellosum natricum conexum.

Rivestimento della compressa

Vascord 20 mg/5 mg: poly(alcohol vinylicus); talcum; titanii dioxidum (E 171); macrogolum 3350.

1 compressa rivestita con film contiene 0,48 mg di sodio.

Vascord 40 mg/5 mg: poly(alcohol vinylicus); talcum; titanii dioxidum (E 171); macrogolum 3350; ferrum oxydatum flavum (E172).

1 compressa rivestita con film contiene 0,96 mg di sodio.

Vascord 40 mg/10 mg: poly(alcohol vinylicus); talcum; titanii dioxidum (E 171); macrogolum 3350; ferrum oxydatum flavum (E172); ferrum oxydatum rubrum (E172).

1 compressa rivestita con film contiene 0,96 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film

Vascord 20 mg/5 mg: compressa rivestita con film rotonda, di colore bianco, con impresso «C73» su un lato, contenente 20 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Vascord 40 mg/5 mg: compressa rivestita con film rotonda, di colore crema, con impresso «C75» su un lato, contenente 40 mg di olmesartan medoxomil e 5 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Vascord 40 mg/10 mg: compressa rivestita con film rotonda, di colore rosso-bruno, con impresso «C77» su un lato, contenente 40 mg di olmesartan medoxomil e 10 mg di amlodipina (come amlodipina besilato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dell'ipertensione essenziale.

Vascord è indicato per il trattamento di pazienti la cui pressione arteriosa non è adeguatamente controllata con una monoterapia.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti

La dose raccomandata di Vascord è una compressa al giorno.

Vascord 20 mg/5 mg può essere impiegato in pazienti la cui pressione arteriosa non possa essere adeguatamente controllata con una monoterapia di 20 mg di olmesartan medoxomil o 5 mg di amlodipina come preparato singolo.

Vascord 40 mg/5 mg può essere impiegato in pazienti la cui pressione arteriosa non possa essere adeguatamente controllata con una monoterapia di 40 mg di olmesartan medoxomil o 5 mg di amlodipina come preparato singolo o con Vascord 20 mg/5 mg.

Vascord 40 mg/10 mg può essere impiegato in pazienti la cui pressione arteriosa non possa essere adeguatamente controllata con una monoterapia di 40 mg di olmesartan medoxomil o 10 mg di amlodipina come preparato singolo o con Vascord 40 mg/5 mg.

I pazienti che assumono olmesartan medoxomil e amlodipina in compresse separate possono passare per comodità a Vascord contenente le stesse dosi dei principi attivi.

Quando appropriato sotto il profilo clinico, si può considerare il passaggio diretto dalla monoterapia alla terapia combinata a dose fissa. Si raccomanda una titolazione graduale del dosaggio.

Se necessario è possibile utilizzare un diuretico tiazidico in aggiunta alla terapia con Vascord.

Vascord può essere assunto a digiuno o dopo il pasto.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)

Per i pazienti anziani non sono generalmente necessari aggiustamenti della dose, tuttavia è richiesta cautela in caso di aumento della dose (le istruzioni posologiche per pazienti con compromissione della funzionalità renale sono descritte nel prossimo capitolo) (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Qualora sia necessario un aumento fino alla dose massima, si raccomanda di monitorare attentamente la pressione arteriosa.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose raccomandata in pazienti con compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata (30–80 ml/min). L'uso di Vascord è sconsigliato in pazienti con compromissione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) in quanto sono disponibili esperienze soltanto limitate (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). Nei pazienti con compromissione moderata della funzionalità renale è necessario un attento monitoraggio dei valori del potassio e della funzionalità renale.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

È richiesta cautela nell'uso di Vascord in pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). In questi pazienti, soprattutto quelli trattati in via aggiuntiva con diuretici e/o altri medicamenti antipertensivi, la pressione arteriosa e la funzionalità renale devono essere strettamente monitorate. In presenza di una compromissione moderata della funzionalità epatica, non si deve superare la dose massima di olmesartan medoxomil di 20 mg al giorno. L'emivita di amlodipina aumenta con l'aumentare della compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa, la terapia con amlodipina deve essere iniziata all'estremo inferiore dell'intervallo posologico. Si raccomanda di procedere con cautela sia all'inizio della terapia che durante l'aumento della dose.

L'uso di Vascord è controindicato nei pazienti con compromissione severa della funzionalità epatica o ostruzione delle vie biliari (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Bambini e adolescenti

L'uso di Vascord nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni è sconsigliata a causa della mancanza di dati relativi alla sicurezza e all'efficacia (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità a uno dei principi attivi, ai derivati diidropiridinici o a uno degli altri componenti.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza (cfr. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

Compromissione severa della funzionalità epatica o ostruzione delle vie biliari (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»).

L'uso concomitante di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II con medicamenti contenenti aliskiren è controindicato nei pazienti con diabete mellito o compromissione della funzionalità renale (GFR < 60 ml/min/1,73 m²).

A causa del componente amlodipina, Vascord è controindicato in pazienti con:

·ipotensione grave,

·shock (incl. shock cardiogeno),

·ostruzione dell'efflusso ventricolare sinistro (ad es. stenosi aortica di alto grado),

·insufficienza cardiaca emodinamicamente instabile a seguito di infarto miocardico acuto.

Avvertenze e misure precauzionali

Pazienti con ipovolemia o iponatriemia

Nei pazienti con ipovolemia e/o iponatriemia dovuta all'impiego di diuretici ad alto dosaggio, al ridotto apporto di sale con la dieta, a diarrea o vomito può manifestarsi ipotensione sintomatica, soprattutto dopo la dose iniziale. Si raccomanda di correggere tale condizione prima della somministrazione della prima dose di Vascord o di effettuare uno stretto monitoraggio medico all'inizio del trattamento.

Angioedema intestinale

Nei pazienti trattati con antagonisti del recettore dell'angiotensina II, incluso olmesartan medoxomil, sono stati segnalati casi di angioedema intestinale (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Questi pazienti hanno manifestato dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono regrediti dopo l'interruzione degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II. Qualora venga diagnosticato un angioedema intestinale, occorre interrompere la somministrazione di Vascord e avviare un monitoraggio adeguato fino alla completa regressione dei sintomi.

Altre condizioni legate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti in cui tono vascolare e la funzionalità renale dipendono principalmente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone (ad es. pazienti con grave insufficienza cardiaca ostruttiva o malattia renale sottostante, tra cui stenosi dell'arteria renale), il trattamento con altri medicamenti che influenzano questo sistema, come ad es. gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, è associato a ipotensione acuta, azotemia, oliguria o, in rari casi, insufficienza renale acuta.

Ipertensione nefrovascolare

Nei pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o stenosi dell'arteria afferente al singolo rene funzionante trattati con medicamenti che influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone sussiste un aumentato rischio di grave ipotensione e insufficienza renale.

Compromissione della funzionalità renale e trapianto renale

Quando Vascord viene impiegato in pazienti con compromissione della funzionalità renale, si raccomandano controlli periodici dei livelli sierici del potassio e della creatinina. L'uso di Vascord è sconsigliato in pazienti con compromissione severa della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»). Non vi sono esperienze con l'uso di Vascord in pazienti sottoposti a trapianto renale o in pazienti con disturbo della funzionalità renale in stadio terminale (clearance della creatinina < 12 ml/min).

Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

È stato dimostrato che l'impiego concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta).

Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non è pertanto raccomandato.

Se la terapia con duplice blocco è ritenuta assolutamente necessaria, deve essere effettuata esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e monitorando attentamente la funzionalità renale, i valori degli elettroliti e la pressione arteriosa.

Gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere usati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

Compromissione della funzionalità epatica

L'esposizione ad amlodipina e olmesartan medoxomil è aumentata nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (cfr. la rubrica «Farmacocinetica»). Nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica occorre considerare speciali raccomandazioni per l'uso riguardanti la posologia (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Controindicazioni»).

Iperkaliemia

L'assunzione di medicamenti che come olmesartan medoxomil influenzano il sistema renina-angiotensina-aldosterone può causare iperkaliemia. Nei pazienti predisposti, specialmente nei pazienti anziani e in quelli con compromissione della funzionalità renale, si raccomanda di monitorare attentamente il livello sierico di potassio.

È richiesta particolare cautela in caso d'uso concomitante di Vascord con medicamenti che possono aumentare il livello di potassio (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Litio

Come per altri antagonisti del recettore dell'angiotensina II, l'impiego concomitante di Vascord e litio non è raccomandato (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Stenosi della valvola aortica o mitrale; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Come con tutti gli altri vasodilatatori, è richiesta particolare cautela nei pazienti affetti da stenosi della valvola aortica o mitrale o da cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva a causa del componente amlodipina di Vascord.

Aldosteronismo primario

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono agli antipertensivi che agiscono tramite inibizione del sistema renina-aldosterone. Pertanto, l'utilizzo di Vascord in questi pazienti non è raccomandato.

Insufficienza cardiaca

A causa dell'inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone, nei pazienti suscettibili possono verificarsi alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con insufficienza cardiaca grave la cui funzionalità renale potrebbe dipendere dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) è associato a oliguria e/o azotemia progressiva e (raramente) a insufficienza renale acuta e/o morte.

È richiesta cautela nell'uso di amlodipina (contenuta in Vascord) per il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca. In uno studio a lungo termine controllato con placebo, nei pazienti con insufficienza cardiaca grave (classe NYHA III e IV) trattati con amlodipina è stato segnalato un maggior numero di casi di edema polmonare rispetto al gruppo placebo. I calcio-antagonisti, inclusa amlodipina, devono essere usati con cautela nei pazienti con insufficienza cardiaca scompensata poiché possono determinare un aumento del rischio di futuri eventi cardiovascolari e di mortalità.

Enteropatia simile alla sprue

In casi molto rari, in pazienti che hanno assunto olmesartan, in un periodo variabile di alcuni mesi fino ad anni dopo l'inizio della terapia sono stati segnalati episodi di diarrea cronica grave con marcata perdita di peso dovuta eventualmente a una reazione di ipersensibilità locale ritardata. Le biopsie intestinali di questi pazienti hanno evidenziato spesso un'atrofia dei villi. Se durante il trattamento con olmesartan un paziente sviluppa i sintomi descritti, e in assenza di altre eziologie evidenti, occorre interrompere immediatamente il trattamento con olmesartan. Il trattamento con olmesartan medoxomil non deve essere ripreso.

Qualora gli episodi di diarrea non migliorino entro una settimana dalla fine del trattamento, si deve considerare un consulto presso uno specialista (ad es. un gastroenterologo).

Variabilità etnica

Come con tutti gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, l'effetto ipotensivo di Vascord può essere leggermente inferiore nei pazienti con pelle nera rispetto ai pazienti con pelle non nera, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di stati caratterizzati da bassi livelli di renina nei pazienti ipertesi di questa popolazione.

Sospensione di un beta-bloccante

Amlodipina non è un beta-bloccante e pertanto non protegge dai rischi di brusca sospensione della terapia con un beta-bloccante. Tale sospensione deve avvenire sempre mediante riduzione graduale del dosaggio del beta-bloccante.

Gravidanza

Cfr. la rubrica «Gravidanza, allattamento».

Altre indicazioni

Come con tutti gli antipertensivi, una riduzione eccessiva della pressione arteriosa in pazienti con malattia coronarica o patologia cerebrovascolare ischemica può causare infarto miocardico o ictus.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Sono stati condotti studi d'interazione unicamente con pazienti adulti.

Potenziali interazioni dovute all'associazione di principi attivi in Vascord

Da notare in caso di uso concomitante:

Altri principi attivi antipertensivi

L'effetto ipotensivo di Vascord può essere potenziato dall'assunzione concomitante di altri principi attivi antipertensivi (ad es. alfa-bloccanti, diuretici).

Potenziali interazioni dovute a olmesartan medoxomil contenuto in Vascord

Assunzione concomitante non raccomandata:

ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren

Cfr. le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Principi attivi che influenzano la concentrazione di potassio

La concentrazione sierica di potassio può aumentare in caso d'uso concomitante di Vascord con diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicamenti che possono aumentare i livelli sierici di potassio (ad es. l'eparina), (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Qualora sia necessario prescrivere medicamenti che influenzano la concentrazione di potassio in combinazione con Vascord, si raccomanda di tenere sotto controllo la concentrazione sierica del potassio.

Litio

È stato descritto un aumento reversibile della concentrazione sierica di litio e della relativa tossicità durante la somministrazione concomitante con ACE-inibitori e, in casi rari, con antagonisti dell'angiotensina II. Pertanto, l'uso concomitante di Vascord e litio è sconsigliata (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»). Se l'assunzione concomitante di litio e Vascord si rivela necessaria, si raccomanda un attento monitoraggio del livello sierico di litio. L'uso concomitante di diuretici e Vascord può aumentare ulteriormente il rischio di tossicità da litio.

Usi concomitanti che richiedono misure precauzionali

Antinfiammatori non steroidei (FANS), incl. inibitori selettivi della COX-2, acido acetilsalicilico (> 3 g/die) e FANS non selettivi

L'uso concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II e FANS può ridurre l'effetto antipertensivo. Inoltre, il rischio di peggioramento della funzionalità renale può aumentare in caso di impiego concomitante di antagonisti del recettore dell'angiotensina II e FANS, con conseguente possibile aumento del potassio sierico. Si raccomanda pertanto un controllo della funzionalità renale all'inizio di questo tipo di terapia combinata, nonché una sufficiente idratazione del paziente.

Informazioni supplementari

Dopo il trattamento con antiacidi (idrossido di magnesio e alluminio) è stata osservata una lieve riduzione della biodisponibilità di olmesartan.

Olmesartan medoxomil non ha effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di warfarin o sulla farmacocinetica della digossina. In soggetti sani, l'utilizzo concomitante di olmesartan medoxomil e pravastatina non ha effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica dei due componenti.

Olmesartan non ha effetti clinicamente rilevanti sugli enzimi del citocromo P-450 umano 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 in vitro, mentre nei ratti ha evidenziato soltanto un effetto di induzione minimo sull'attività del citocromo P-450. Non sono da attendersi interazioni clinicamente significative tra olmesartan e altri medicamenti metabolizzati dagli enzimi del citocromo P-450 sopra menzionati.

Potenziali interazioni dovute ad amlodipina contenuta in Vascord

Usi concomitanti che richiedono misure precauzionali:

Inibitori del CYP3A4

L'uso concomitante di amlodipina con inibitori potenti o moderati del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, macrolidi come ad es. eritromicina o claritromicina, verapamil o diltiazem) può portare ad un aumento significativo dell'esposizione ad amlodipina. Le conseguenze cliniche dell'alterazione della farmacocinetica possono essere più marcate nei pazienti anziani. Sussiste un aumentato rischio di ipotensione. Si raccomanda uno stretto monitoraggio dei pazienti e può dunque rendersi necessario un aggiustamento della dose.

Induttori del CYP3A4

In caso d'uso concomitante con induttori noti del CYP3A4, i livelli plasmatici di amlodipina possono variare. Si raccomanda pertanto di monitorare la pressione arteriosa e considerare una regolazione della dose, sia durante che dopo la somministrazione concomitante soprattutto di potenti induttori del CYP3A4 (ad es. rifampicina, erba di S. Giovanni [Hypericum perforatum]).

Informazioni supplementari

L'uso concomitante di amlodipina con pompelmo o succo di pompelmo non è raccomandato poiché in alcuni pazienti può indurre un aumento della biodisponibilità di amlodipina. Ciò determinerebbe una più marcata riduzione della pressione arteriosa.

Dantrolene (infusione): nei modelli animali, dopo somministrazione di verapamil e dantrolene per via endovenosa sono state osservate fibrillazione ventricolare letale e collasso circolatorio associato a iperkaliemia. A fronte del rischio di iperkaliemia si raccomanda di evitare la somministrazione concomitante di calcio-antagonisti come amlodipina nei pazienti suscettibili di ipertermia maligna o trattati a causa di ipertermia maligna.

Effetti di amlodipina su altri medicamenti

L'effetto ipotensivo di amlodipina si aggiunge all'effetto ipotensivo di altri medicamenti.

La combinazione di amlodipina con atorvastatina, digossina o warfarin non ha avuto effetti significativi sulla farmacocinetica o sulla farmacodinamica di questi medicamenti.

Simvastatina: l'uso concomitante di dosi ripetute di 10 mg di amlodipina con 80 mg di simvastatina ha determinato un aumento del 77% dell'esposizione a simvastatina. Nei pazienti che assumono amlodipina, la dose di simvastatina deve essere limitata a 20 mg al giorno.

Tacrolimus: esiste il rischio di un aumento dei livelli ematici di tacrolimus se utilizzato in concomitanza con amlodipina. Al fine di evitare la tossicità da tacrolimus, nei pazienti trattati con tacrolimus che ricevono amlodipina occorre monitorare i livelli ematici di tacrolimus ed eventualmente aggiustare la dose di tacrolimus.

Inibitori di mTOR (mechanistic target of Rapamycin): gli inibitori di mTOR, come ad es. sirolimus, temsirolimus ed everolimus, sono substrati del CYP3A e amlodipina è un debole inibitore del CYP3A. Amlodipina, quando somministrata in concomitanza con inibitori di mTOR, può aumentare l'esposizione a questi ultimi.

Ciclosporina: in uno studio prospettico condotto in pazienti trapiantati di rene è stato osservato un aumento medio del 40% dei livelli minimi di ciclosporina in caso d'uso concomitante con amlodipina. L'uso concomitante di Vascord con ciclosporina può portare a un'aumentata esposizione alla ciclosporina.

Durante l'uso concomitante si devono monitorare i livelli di ciclosporina e, se necessario, ridurre la dose di ciclosporina.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di Vascord in pazienti in stato di gravidanza. Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva nell'animale con Vascord.

L'uso di Vascord non è raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza ed è controindicato nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Olmesartan medoxomil (come componente attivo di Vascord)

Non sono disponibili dati epidemiologici conclusivi su un rischio di teratogenicità in seguito all'utilizzo di ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza; tuttavia non è possibile escludere un debole aumento del rischio. Sebbene non siano disponibili dati epidemiologici controllati sul rischio degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, per questa classe di medicamenti potrebbero esistere rischi comparabili. A meno che la prosecuzione della terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II non sia considerata necessaria, per le pazienti che pianificano una gravidanza occorre effettuare il passaggio a una terapia antipertensiva alternativa con profilo di sicurezza adatto per donne in gravidanza. Qualora sia accertata una gravidanza, il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina II deve essere interrotto immediatamente e, se necessario, occorre avviare una terapia alternativa.

È noto che nell'essere umano una terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza ha effetti fetotossici (ridotta funzionalità renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione del cranio) ed effetti di tossicità neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (cfr. anche la rubrica «Dati preclinici»).

In caso di esposizione ad antagonisti del recettore dell'angiotensina II a partire dal secondo trimestre di gravidanza, si raccomandano monitoraggi ecografici della funzionalità renale e del cranio.

I neonati esposti in utero ad antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere esaminati attentamente per l'eventuale insorgenza di ipotensione.

Amlodipina (come componente attivo di Vascord)

I dati disponibili su un numero limitato di donne in gravidanza che hanno assunto la sostanza non indicano che amlodipina o altri antagonisti del recettore del calcio abbiano un effetto dannoso sulla salute del feto. Tuttavia, può sussistere il rischio di un parto prolungato.

Allattamento

Olmesartan è escreto nel latte materno dei ratti.

Amlodipina è escreta nel latte materno umano. La percentuale della dose materna che passa al lattante è stimata in un intervallo interquartile del 3–7%, con un massimo del 15%. Non è noto se amlodipina abbia effetti sui lattanti. Il rischio per il neonato in caso di esposizione a Vascord contenuto nel latte materno è sconosciuto.

L'uso di Vascord non è raccomandato durante l'allattamento; per l'uso durante l'allattamento è da preferire una terapia antipertensiva alternativa con un profilo di sicurezza più appropriato, soprattutto in caso di allattamento di neonati o neonati prematuri.

I lattanti le cui madri hanno assunto antagonisti del recettore dell'angiotensina II devono essere esaminati di frequente per l'insorgenza di ipotensione.

Fertilità

In alcuni pazienti trattati con calcio-antagonisti sono state osservate modificazioni biochimiche reversibili alla testa degli spermatozoi. I dati clinici riguardanti il potenziale effetto di amlodipina sulla fertilità sono ancora insufficienti. In uno studio sui ratti sono emersi effetti sulla fertilità degli animali maschi (cfr. la rubrica «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

A causa dei possibili effetti indesiderati (capogiro, stanchezza) è richiesta cautela nella guida di veicoli o nell'impiego di macchine, soprattutto all'inizio del trattamento.

Effetti indesiderati

Vascord

Gli effetti collaterali segnalati più comunemente durante il trattamento con Vascord sono edema periferico (11,3%), cefalea (5,3%) e capogiri (4,5%).

Gli effetti collaterali causati da Vascord in studi clinici, studi osservazionali e segnalazioni spontanee, così come gli effetti collaterali causati dai componenti singoli olmesartan medoxomil e amlodipina basati sul profilo di sicurezza noto di queste sostanze, sono riassunti nella tabella sottostante.

Gli effetti indesiderati sono ordinati per classe sistemico-organica MedDRA e per frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

* Dopo l'immissione in commercio sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con una latenza che variava da pochi mesi ad anni, i quali si sono risolti dopo la sospensione di olmesartan.

Sono stati segnalati singoli casi di rabdomiolisi in relazione temporale con l'assunzione di bloccanti recettoriali dell'angiotensina II. In pazienti trattati con amlodipina sono stati riportati singoli casi di sindrome extrapiramidale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Non vi sono esperienze di casi di sovradosaggio di Vascord. Gli effetti più probabili di un sovradosaggio di olmesartan medoxomil sono ipotensione e tachicardia; potrebbe manifestarsi bradicardia in presenza di stimolazione parasimpatica (vagale). In caso di sovradosaggio di amlodipina è possibile attendersi una vasodilatazione periferica eccessiva con marcata ipotensione ed eventualmente tachicardia riflessa. È stata riportata ipotensione sistemica marcata e prolungata fino a insorgenza di shock con esito fatale.

Raramente, come conseguenza di un sovradosaggio di amlodipina è stato segnalato edema polmonare non cardiogeno, che può manifestarsi con esordio ritardato (24–48 ore dopo l'assunzione) e richiede supporto ventilatorio. Le misure rianimatorie precoci (incluso il sovraccarico di liquidi) per mantenere la perfusione e la gittata cardiaca possono essere fattori precipitanti.

Trattamento

Se l'assunzione è recente, è possibile considerare una lavanda gastrica o l'induzione del vomito. In individui sani è stato dimostrato che la somministrazione di carbone attivo immediatamente o fino a 2 ore dopo l'assunzione di amlodipina riduce significativamente l'assorbimento di amlodipina.

Un'ipotensione clinicamente significativa dovuta ad una dose eccessiva di Vascord richiede un supporto attivo del sistema cardiovascolare, incluso uno stretto monitoraggio della funzionalità cardiaca e polmonare, il posizionamento in alto degli arti e il monitoraggio del volume di liquido circolante e dell'escrezione urinaria. Un vasocostrittore può essere utile per ripristinare il tono vascolare e la pressione arteriosa, purché non vi siano controindicazioni. La somministrazione endovenosa di gluconato di calcio può essere utile per neutralizzare l'effetto del blocco dei canali del calcio.

A causa dell'elevato legame alle proteine plasmatiche di amlodipina non si ritiene che l'emodialisi sia utile. Non ci sono informazioni sulla dializzabilità di olmesartan.

Proprietà/Effetti

Categoria farmacoterapeutica: antagonisti del recettore dell'angiotensina II e calcio-antagonisti.

Codice ATC

C09DB02

Vascord è un'associazione di un antagonista del recettore dell'angiotensina II, olmesartan medoxomil, e un calcio-antagonista, amlodipina besilato. L'associazione di questi due componenti esercita un effetto antipertensivo additivo, riducendo la pressione arteriosa in misura superiore rispetto a quando agiscono da soli.

Meccanismo d'azione

Vascord

In uno studio con disegno fattoriale in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una pressione arteriosa normalizzata (stabilita ad una pressione arteriosa diastolica < 90 mmHg) è stata superiore con Vascord rispetto a una corrispondente monoterapia (62,5% per Vascord 20 mg/5 mg, 70,1% per Vascord 40 mg/5 mg e 77,6% per Vascord 40 mg/10 mg rispetto a 42,8% e 46,9% per olmesartan medoxomil 20 mg e 40 mg e 43,5% e 56,4% per amlodipina 5 mg e 10 mg). La percentuale di pazienti che hanno raggiunto i valori target della pressione arteriosa sia sistolica che diastolica è stata significativamente maggiore con Vascord rispetto a uno dei due corrispondenti componenti in monoterapia (21%–36%).

Il trattamento con ciascuna dose combinata di Vascord ha determinato una riduzione della pressione arteriosa diastolica e sistolica significativamente maggiore rispetto ai corrispondenti componenti in monoterapia. La riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica era dose dipendente: -24/-14 mmHg (associazione 20 mg/5 mg), -25/-16 mmHg (associazione 40 mg/5 mg) e -30/-19 mmHg (associazione 40 mg/10 mg). In generale, l'effetto antipertensivo di Vascord è stato raggiunto nella maggioranza dei casi entro le prime 2 settimane di terapia.

Un secondo studio in doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo ha valutato l'efficacia dell'aggiunta di amlodipina al trattamento di pazienti la cui pressione arteriosa non era adeguatamente controllata dopo 8 settimane dall'inizio della terapia con 20 mg di olmesartan medoxomil. La percentuale di pazienti con pressione arteriosa normalizzata (stabilita ad una pressione arteriosa diastolica < 90 mmHg) era del 49,2% nel gruppo che aveva proseguito il trattamento con 20 mg di olmesartan medoxomil e del 64,3% nel gruppo che riceveva Vascord 20 mg/5 mg. Rispetto ai pazienti che avevano proseguito il trattamento con 20 mg di olmesartan medoxomil, l'aggiunta di 5 mg di amlodipina per 8 settimane ha determinato un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -5,8/-2,7 mmHg.

Un ulteriore studio ha valutato l'aggiunta di differenti dosaggi di olmesartan medoxomil in pazienti la cui pressione arteriosa non era adeguatamente controllata dopo 8 settimane di terapia con 5 mg di amlodipina. La proporzione di pazienti con pressione arteriosa normalizzata (stabilita a una pressione arteriosa diastolica < 90 mmHg) era di 35,9% nel gruppo che aveva proseguito il trattamento con 5 mg di amlodipina, 62,0% nel gruppo trattato con Vascord 20 mg/5 mg e 64,5% nel gruppo trattato con Vascord 40 mg/5 mg. Rispetto ai pazienti che avevano proseguito il trattamento con 5 mg di amlodipina in monoterapia, l'aggiunta di 20 mg di olmesartan medoxomil per 8 settimane ha determinato un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -5,8/-3,7 mmHg, mentre l'aggiunta di 40 mg di olmesartan medoxomil per 8 settimane ha determinato un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -7,1/-3,8 mmHg.

Una titolazione della dose da Vascord 20 mg/5 mg a Vascord 40 mg/5 mg nei pazienti che non hanno raggiunto il valore target della pressione arteriosa con la dose combinata più bassa ha determinato un'ulteriore riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -10,6/-6,2 mmHg. Una titolazione della dose analoga da Vascord 40 mg/5 mg a Vascord 40 mg/10 mg ha determinato un'ulteriore riduzione media della pressione arteriosa sistolica/diastolica di -12,3/-8,2 mmHg.

Nei pazienti non adeguatamente controllati con amlodipina 5 mg, Vascord 20 mg/5 mg consente di ottenere un migliore controllo della pressione arteriosa rispetto ad amlodipina 10 mg ed è associato a una minore incidenza di edemi. Nei pazienti adeguatamente controllati con amlodipina 10 mg, ma che soffrono di edemi inaccettabili, Vascord 20 mg/5 mg può indurre una stabilizzazione della pressione arteriosa ugualmente buona o persino migliore, riducendo al contempo gli edemi come effetto collaterale.

I tre studi effettuati hanno confermato che l'effetto ipotensivo di Vascord somministrato una volta al giorno è stato mantenuto nell'arco dell'intera giornata, con un rapporto valle-picco dal 71% all'82% per la risposta sistolica e diastolica e con efficacia nelle 24 ore confermata dal monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa.

L'efficacia antipertensiva di Vascord è stata indipendente dall'età e dal sesso ed è stata simile in pazienti con o senza diabete.

In studi di follow-up è stato dimostrato il mantenimento dell'effetto antipertensivo di Vascord anche nella terapia a lungo termine. L'aggiunta di un diuretico (idroclorotiazide) assunto all'occorrenza ha potenziato l'effetto ipotensivo di Vascord.

Olmesartan medoxomil (come componente attivo di Vascord)

Olmesartan medoxomil come componente attivo di Vascord è un antagonista selettivo del recettore dell'angiotensina II di tipo 1 (AT₁). Dopo l'assorbimento, olmesartan medoxomil viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan. L'angiotensina II è il principale ormone vasoattivo del sistema renina-angiotensina-aldosterone e riveste un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione. Gli effetti dell'angiotensina II sono vasocostrizione, stimolazione della sintesi e del rilascio dell'aldosterone, stimolazione cardiaca e riassorbimento renale del sodio. Olmesartan blocca l'effetto di vasocostrizione e di rilascio dell'aldosterone dell'angiotensina II bloccando il legame al recettore AT₁ nei tessuti, tra cui le cellule della muscolatura liscia vascolare e la ghiandola surrenale. L'effetto di olmesartan è indipendente dall'origine o dal tipo di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo di olmesartan verso i recettori dell'angiotensina II (AT₁) determina un aumento della concentrazione plasmatica della renina e dell'angiotensina I e II e un calo moderato della concentrazione plasmatica di aldosterone.

Nell'ipertensione, olmesartan medoxomil determina una riduzione di lunga durata, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non vi sono evidenze di ipotensione di prima dose, tachifilassi nel corso di trattamento prolungato o ipertensione da rimbalzo a seguito di brusca interruzione della terapia.

Nei pazienti ipertesi, la somministrazione di olmesartan medoxomil una volta al giorno produce una riduzione graduale ed efficace della pressione arteriosa, che con la dose giornaliera si protrae per 24 ore. La monosomministrazione giornaliera ha lo stesso effetto sulla pressione arteriosa di una dose suddivisa su 2 somministrazioni al giorno.

Nel quadro di un trattamento continuo, una riduzione massima dell'ipertensione viene raggiunta a circa 8 settimane dall'inizio della terapia, sebbene una parte sostanziale dell'effetto ipotensivo sia già evidente dopo 2 settimane di trattamento.

L'effetto di olmesartan medoxomil sulla mortalità e sulla morbilità non è ancora noto.

Nello studio ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention Study), condotto su 4'447 pazienti con diabete di tipo 2, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare aggiuntivo, è stato valutato se il trattamento con olmesartan sia in grado di ritardare la comparsa di microalbuminuria.

Durante il periodo di osservazione mediano di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri antipertensivi, con l'esclusione di ACE-inibitori o antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Per l'endpoint primario, lo studio ha dimostrato una significativa riduzione del rischio in termini di tempo alla comparsa di microalbuminuria a favore di olmesartan. Dopo aggiustamento per le differenze di pressione arteriosa, questa riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. L'8,2% (178 su 2'160) dei pazienti del gruppo olmesartan e il 9,8% (210 su 2'139) dei pazienti del gruppo placebo hanno sviluppato microalbuminuria.

Per gli endpoint secondari, si sono verificati eventi cardiovascolari in 96 pazienti (4,3%) trattati con olmesartan e in 94 pazienti (4,2%) trattati con placebo. L'incidenza di mortalità cardiovascolare è risultata superiore nel gruppo olmesartan rispetto al gruppo placebo (15 pazienti (0,7%) vs 3 pazienti (0,1%)), nonostante tassi comparabili di ictus non fatale (14 pazienti (0,6%) vs 8 pazienti (0,4%)), infarto miocardico non fatale (17 pazienti (0,8%) vs 26 pazienti (1,2%)) e mortalità per cause non cardiovascolari (11 pazienti (0,5%) vs 12 pazienti (0,5%)). La mortalità globale con olmesartan è risultata numericamente superiore (26 pazienti (1,2%) vs 15 pazienti (0,7%)) a causa principalmente di un maggior numero di eventi cardiovascolari fatali.

Nello studio ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) sono stati esaminati gli effetti di olmesartan sugli eventi renali e cardiovascolari in 577 pazienti randomizzati, cinesi e giapponesi, con diabete di tipo 2 e nefropatia manifesta.

Nel corso di un periodo di osservazione mediano di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo più altri antipertensivi, compresi ACE-inibitori.

L'endpoint composito primario (tempo al primo evento di raddoppio della creatinina sierica, insufficienza renale terminale, morte per qualsiasi causa) si è verificato in 116 pazienti del gruppo olmesartan (41,1%) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4%) (HR: 0,97 (IC 95% 0,75–1,24); valore p 0,791).

L'endpoint cardiovascolare composito secondario si è verificato in 40 pazienti trattati con olmesartan (14,2%) e in 53 pazienti trattati con placebo (18,7%). Questo endpoint cardiovascolare composito comprendeva morte cardiovascolare in 10 (3,5%) pazienti trattati con olmesartan vs 3 (1,1%) pazienti trattati con placebo, mortalità globale in 19 (6,7%) vs 20 (7,0%) pazienti, ictus non fatale in 8 (2,8%) vs 11 (3,9%) pazienti e infarto miocardico non fatale in 3 (1,1%) vs 7 (2,5%) pazienti.

Amlodipina (come componente attivo di Vascord)

Amlodipina come componente attivo di Vascord è un calcio-antagonista che inibisce l'afflusso transmembrana degli ioni calcio, attraverso i canali voltaggio-dipendenti di tipo L, nel cuore e nella muscolatura liscia. Dati sperimentali indicano che amlodipina si lega ad entrambi i siti di legame, sia diidropiridinico che non diidropiridinico. Amlodipina è relativamente selettiva verso i vasi e ha un effetto più marcato sulle cellule muscolari lisce vascolari rispetto a quelle cardiache. L'effetto antipertensivo di amlodipina è basato su un effetto rilassante diretto sulla muscolatura liscia arteriosa, che determina una riduzione della resistenza periferica e, di conseguenza, della pressione arteriosa.

Nei pazienti ipertesi, amlodipina determina una riduzione di lunga durata, dose-dipendente, della pressione arteriosa. Non vi sono evidenze di ipotensione di prima dose, tachifilassi nel corso di trattamento prolungato o ipertensione da rimbalzo a seguito di brusca interruzione della terapia.

Nel trattamento di pazienti ipertesi con dosi terapeutiche, amlodipina induce una riduzione efficace della pressione arteriosa in posizione distesa, seduta ed eretta. Il trattamento a lungo termine con amlodipina non è associato a variazioni significative della frequenza cardiaca o delle concentrazioni plasmatiche di catecolamina. Nei pazienti ipertesi con funzionalità renale normale, dosi terapeutiche di amlodipina riducono la resistenza vascolare renale e aumentano la velocità di filtrazione glomerulare ed il flusso plasmatico renale effettivo, senza indurre variazioni della frazione di filtrazione o proteinuria.

Ulteriori informazioni

Due ampi studi randomizzati e controllati («ONTARGET» [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] e «VA NEPHRON-D» [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) hanno esaminato l'uso concomitante di un ACE-inibitore con un antagonista del recettore dell'angiotensina II.

Lo studio «ONTARGET» è stato condotto in pazienti con malattia cardiovascolare o cerebrovascolare in anamnesi o con diabete mellito di tipo 2 con evidenze di danno d'organo. Lo studio «VA NEPHRON-D» è stato condotto in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e nefropatia diabetica.

Questi studi non hanno evidenziato alcun vantaggio significativo in termini di effetto sulla mortalità e sugli endpoint renali e/o cardiovascolari, mentre è stato osservato un aumentato rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione rispetto alla monoterapia. Sulla base di proprietà farmacodinamiche comparabili, questi risultati sono trasferibili anche ad altri ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell'angiotensina II.

Per questo motivo gli ACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II non devono essere utilizzati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

Lo studio «ALTITUDE» (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ha esaminato se l'utilizzo di aliskiren in aggiunta a una terapia standard con un ACE-inibitore o con antagonisti del recettore dell'angiotensina II in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia renale cronica e/o malattia cardiovascolare costituisse un beneficio aggiuntivo. Lo studio è stato interrotto anticipatamente a causa di un aumentato rischio di eventi indesiderati. Sia i decessi per cause cardiovascolari sia i casi di ictus sono stati numericamente più frequenti nel gruppo trattato con aliskiren rispetto al gruppo placebo, così come gli eventi indesiderati e particolari eventi indesiderati gravi (iperkaliemia, ipotensione, disturbo della funzionalità renale).

Farmacodinamica

Cfr. la rubrica «Meccanismo d'azione»

Efficacia clinica

Cfr. la rubrica «Meccanismo d'azione»

Farmacocinetica

Vascord

Assorbimento

A seguito dell'assunzione orale di Vascord, le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan e amlodipina vengono raggiunte rispettivamente dopo 1,5–2 ore e 6–8 ore. La velocità e il grado di assorbimento dei due principi attivi di Vascord sono equivalenti alla velocità e al grado di assorbimento delle due sostanze somministrate come compresse separate.

L'assunzione concomitante con cibo non ha alcun effetto sulla biodisponibilità di olmesartan e amlodipina di Vascord.

Olmesartan medoxomil (come componente attivo di Vascord)

Assorbimento

Olmesartan medoxomil è un pro-farmaco che, durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale, viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan dalle esterasi presenti nella mucosa intestinale e nella circolazione portale. Non è stata dimostrata la presenza di olmesartan medoxomil intatto o di resti intatti di medoxomil nel plasma o nelle escrezioni. La biodisponibilità assoluta media di olmesartan nella formulazione in compresse è risultata del 25,6%.

La concentrazione plasmatica massima media (C_max) di olmesartan viene raggiunta entro 2 ore dall'assunzione orale di olmesartan medoxomil. La concentrazione plasmatica di olmesartan aumenta in maniera pressoché lineare con l'aumento della dose singola fino a 80 mg.

L'assunzione di cibo ha un effetto minimo sulla biodisponibilità di olmesartan e, pertanto, olmesartan può essere assunto con il cibo.

Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti rispetto al sesso nella farmacocinetica.

Distribuzione

Olmesartan è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (99,7%), ma il potenziale di interazione clinicamente significativa con spiazzamento dal legame proteico di altre sostanze legate alle proteine plasmatiche e somministrate in concomitanza è basso (come confermato dall'assenza di un'interazione clinicamente significativa tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame di olmesartan alle cellule ematiche è trascurabile. Il volume di distribuzione medio dopo somministrazione endovenosa è basso (16–29 litri).

Metabolismo

La clearance plasmatica totale di olmesartan è risultata tipicamente di 1,3 l/h (CV, 19%) e relativamente lenta rispetto al volume di flusso epatico (circa 90 l/h). A seguito dell'assunzione di una singola dose orale di olmesartan medoxomil marcato con ¹⁴C, il 10%–16% della radioattività somministrata è stata escreta nelle urine (in parte preponderante entro 24 ore dall'assunzione) e la restante parte nelle feci. Sulla base di una disponibilità sistemica del 25,6%, è possibile stabilire che olmesartan assorbito sia escreto per via renale (circa 40%) e per via epatobiliare (circa 60%). Tutta la radioattività recuperata è stata identificata come olmesartan. Non sono stati identificati altri prodotti metabolici significativi. Il ricircolo enteroepatico di olmesartan è minimo. A fronte dell'alta percentuale di escrezione biliare di olmesartan, l'uso in pazienti con ostruzione biliare è controindicato (cfr. la rubrica «Controindicazioni»).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione terminale di olmesartan a seguito di somministrazione orale ripetuta è risultata compresa tra 10 e 15 ore. Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo la prima dose e nessun ulteriore accumulo è stato rilevato dopo 14 giorni di somministrazioni ripetute. La clearance renale è risultata di circa 0,5–0,7 l/h ed è indipendente dalla dose.

Amlodipina (come componente attivo di Vascord)

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di dosi terapeutiche, l'assorbimento di amlodipina nel tratto gastrointestinale è lento. L'assorbimento di amlodipina non è influenzato dall'assunzione concomitante di cibo. La biodisponibilità assoluta del principio attivo immodificato è stimata al 64%–80%. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo 6–12 ore dall'assunzione.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 20 l/kg. Il pKa di amlodipina è 8,6. Il legame alle proteine plasmatiche in vitro è del 98% circa.

Metabolismo

Amlodipina viene ampiamente metabolizzata in metaboliti inattivi. La dose somministrata viene escreta nelle urine per circa il 60%, di cui il 10% circa viene escreto nella forma immodificata di amlodipina.

Eliminazione

L'emivita plasmatica è di 35–50 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte dopo la somministrazione per 7–8 giorni consecutivi.

Olmesartan medoxomil e amlodipina (come componenti attivi di Vascord) - Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni)

Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti pediatrici.

Pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni)

Nei pazienti ipertesi, l'AUC (area sotto la curva) di olmesartan allo stato stazionario è aumentata del 35% nei pazienti anziani (65–75 anni) rispetto ai valori del gruppo di pazienti più giovani e del 44% nei pazienti di età superiore ai 75 anni (cfr. la rubrica «Posologia/impiego»). Questo aumento può essere attribuito quantomeno in parte ad una riduzione media della funzionalità renale in questo gruppo di età. La posologia raccomandata nei pazienti anziani coincide con quella raccomandata nei pazienti più giovani, tuttavia un incremento della dose nei pazienti anziani richiede cautela.

Dopo assunzione orale di amlodipina, il tempo per raggiungere la concentrazione plasmatica massima nei pazienti anziani e nei pazienti più giovani è comparabile. Nei pazienti anziani, la clearance di amlodipina diminuisce in generale con l'aumentare dell'AUC e dell'emivita di eliminazione.

Disfunzioni renali

Nei pazienti con funzionalità renale ridotta, l'AUC di olmesartan nella concentrazione plasmatica allo stato stazionario è risultata incrementata del 62%, 82% e 179% rispettivamente nei pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave, rispetto ai controlli sani (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Amlodipina viene ampiamente convertita in metaboliti inattivi. Il 10% del principio attivo viene escreto immodificato nelle urine. Le variazioni della concentrazione plasmatica di amlodipina non sono correlate con la gravità del disturbo della funzionalità renale. In questi pazienti, amlodipina può essere usata secondo il normale schema posologico. Amlodipina non è dializzabile.

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo somministrazione orale di una singola dose di olmesartan, i valori di AUC nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi e moderati sono aumentati rispettivamente del 6% e del 65% rispetto ai valori rilevati nei gruppi di controllo sani. La frazione non legata di olmesartan rilevata a 2 ore dall'assunzione in soggetti sani, in pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi e in pazienti con disturbi della funzionalità epatica moderati è rispettivamente dello 0,26%, 0,34% e 0,41%. A seguito di somministrazione ripetuta, in pazienti con disturbi moderati della funzionalità epatica l'AUC media di olmesartan risulta pari al 65% dei valori riscontrati nei controlli sani.

Le concentrazioni plasmatiche massime di olmesartan nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica e nei soggetti sani sono comparabili. Non sono disponibili dati su olmesartan medoxomil in pazienti con disturbi gravi della funzionalità epatica.

La clearance di amlodipina nei pazienti con funzionalità epatica compromessa è ridotta e l'emivita è prolungata in modo corrispondente, con conseguente aumento dell'AUC del 40%–60% (cfr. le rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Sulla base del profilo di tossicità preclinico delle singole sostanze, non è attesa alcuna esacerbazione della tossicità dell'associazione, poiché ogni sostanza agisce su differenti organi bersaglio: i reni per olmesartan medoxomil e il cuore per amlodipina.

In uno studio di tossicità a dosi ripetute della durata di tre mesi condotto su ratti, dopo somministrazione per via orale di olmesartan medoxomil/amlodipina sono state osservate le seguenti alterazioni: riduzione dei parametri eritrocitari e alterazioni renali, entrambe eventualmente riferibili al componente olmesartan medoxomil; alterazioni intestinali e surrenali, nonché ipertrofia dei dotti della ghiandola mammaria, eventualmente riferibili al componente amlodipina. Tali alterazioni non hanno comportato un'esacerbazione della tossicità esistente e precedentemente osservata per entrambi i singoli componenti, né hanno indotto nuove tossicità. Non sono stati osservati neppure effetti tossicologicamente sinergici.

L'associazione olmesartan medoxomil/amlodipina ha determinato un aumento dell'esposizione al metabolita principale di olmesartan medoxomil.

Olmesartan medoxomil (come componente attivo di Vascord)

In studi di tossicità cronica nei ratti e nei cani, olmesartan medoxomil ha indotto effetti simili ad altri antagonisti del recettore AT₁ e agli ACE-inibitori: aumento dell'azoto ureico e della creatinina; riduzione del peso cardiaco; riduzione dei parametri eritrocitari (eritrociti, emoglobina, ematocrito); indicazioni istologiche di danno renale (lesioni rigenerative dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione tubulare). Questi effetti indesiderati causati dagli effetti farmacologici di olmesartan medoxomil, verificatisi anche nel corso di studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT₁ e ACE-inibitori, sono diminuiti grazie alla somministrazione orale concomitante di NaCl. In entrambe le specie sono stati osservati aumento dell'attività della renina plasmatica e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari del rene. Queste alterazioni, che rappresentano un effetto di classe degli ACE-inibitori e di altri antagonisti del recettore AT₁, non sembrano avere rilevanza clinica.

Come anche per altri antagonisti del recettore AT₁, con olmesartan medoxomil è stato riscontrato in vitro un aumento dell'incidenza delle rotture cromosomiche in colture cellulari. Tuttavia, in diversi studi in vivo condotti con olmesartan medoxomil non è stato osservato nessun effetto rilevante a dosi orali molto elevate fino a 2'000 mg/kg. Gli studi sulla genotossicità nel complesso suggeriscono che con l'utilizzo clinico di olmesartan medoxomil è molto improbabile che si verifichino effetti genotossici.

Olmesartan medoxomil non è risultato cancerogeno né in uno studio di 2 anni sui ratti, né in due studi di 6 mesi in cui sono stati utilizzati modelli transgenici di topo.

In studi sulla funzione riproduttiva nei ratti, olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità né ha provocato effetti teratogeni. Come per altri antagonisti dell'angiotensina II, il tasso di sopravvivenza dei giovani animali in seguito all'assunzione di olmesartan medoxomil è risultato ridotto ed è stata riscontrata una dilatazione della pelvi renale dopo esposizione delle fattrici durante le fasi avanzate della gravidanza e la lattazione. Analogamente ad altri antipertensivi, olmesartan medoxomil è risultato più tossico per le femmine di coniglio gravide che per le femmine di ratto gravide; non sono tuttavia emerse indicazioni di effetti fetotossici.

Amlodipina (come componente attivo di Vascord)

Tossicità per la riproduzione

In studi di tossicità per la riproduzione, a posologie circa 50 volte superiori alla dose massima raccomandata nell'uomo espressa in mg/kg sono stati osservati, nei ratti e nei topi, ritardo della data del parto, prolungamento del travaglio e aumentata mortalità perinatale della prole.

Riduzione della fertilità

Non è stato rilevato alcun effetto sulla fertilità dei ratti trattati con amlodipina (i maschi per 64 giorni e le femmine per 14 giorni prima dell'accoppiamento) a posologie fino a 10 mg/kg/die (pari a 8 volte* la dose massima di 10 mg raccomandata nell'uomo in base al rapporto mg/m²). Un altro studio condotto su ratti maschi trattati con amlodipina besilato per 30 giorni a dosi comparabili a quelle somministrate nell'uomo espresse in mg/kg, ha mostrato una diminuzione di testosterone e di ormone follicolo-stimolante nel plasma, così come diminuzioni di densità dello sperma e del numero di spermatidi maturi e cellule di Sertoli.

Cancerogenicità, mutagenicità

Ratti e topi trattati per due anni con amlodipina nella dieta in dosi giornaliere di 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg non hanno dimostrato alcuna evidenza di cancerogenicità. La dose più alta (per i ratti pari a due volte* la dose massima raccomandata nell'uomo di 10 mg in base al rapporto mg/m² e per i topi simile a tale dose massima raccomandata) era vicina alla massima dose tollerata dai topi, ma non dai ratti.

Studi di mutagenicità non hanno rilevato effetti correlati al medicamento né a livello genico né cromosomico.

*Calcolata su un paziente del peso di 50 kg.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C, conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

59270 (Swissmedic)

Confezioni

Vascord 20 mg/5 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film [B].

Vascord 40 mg/5 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film [B].

Vascord 40 mg/10 mg: confezioni da 28 e 98 compresse rivestite con film [B].

Titolare dell’omologazione

A. Menarini GmbH, Zurigo

Stato dell'informazione

Maggio 2025