Sabril®

Sabril^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Vigabatrinum.

Sostanze ausiliarie

Compresse rivestite con film: povidonum K30, cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum A (corrisp. a 0,58 mg sodio per compressa), magnesii stearas (E572), hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 8000.

Granulato per soluzione orale in bustine: povidonum K30.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa rivestita con film contiene 500 mg di vigabatrin.

1 bustina di granulato per soluzione orale contiene 500 mg di vigabatrin.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Indicazioni riconosciute

Trattamento complementare in associazione con altri antiepilettici in caso di epilessia resistente con crisi focali (parziali), quando tutte le associazioni terapeutiche appropriate si sono rivelate inadeguate o non sono state tollerate.

Possibilità d'impiego

Monoterapia per gli spasmi infantili (sindrome di West).

Nei bambini al di sotto dei 9 anni e nei pazienti con disabilità mentali, occorre tenere conto, in caso di indicazione, che eventuali perdite irreversibili del campo visivo possono non essere riconosciute o esserlo tardivamente.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Sabril può essere avviato esclusivamente da uno specialista in epilettologia, neurologia o neurologia pediatrica. Il follow-up deve avvenire sotto la supervisione di uno specialista in epilettologia, neurologia o neurologia pediatrica.

Posologia abituale

Assunzione delle compresse rivestite con film o delle bustine una o due volte al giorno.

Se le crisi non migliorano in maniera clinicamente significativa dopo un'adeguata durata della terapia, il trattamento con vigabatrin deve essere interrotto. Vigabatrin deve essere sospeso gradualmente sotto stretta sorveglianza medica.

Negli adulti

A causa dei possibili effetti indesiderati, vigabatrin deve essere introdotto gradualmente, cominciando con una dose iniziale di 1 g al giorno aggiunto al trattamento esistente. Aumentare successivamente la dose giornaliera di 0,5 g a settimana, in base all'efficacia e alla tolleranza. La massima efficacia si ottiene con dosi da 2-3 g/giorno. La dose massima raccomandata è di 3 g/giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Procedere con cautela nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale, in particolare se la clearance della creatinina è inferiore a 60 ml/min, poiché vigabatrin viene eliminato attraverso i reni. Occorre prendere in considerazione un adeguamento della dose o della frequenza di somministrazione. Questi pazienti devono ricevere una dose iniziale inferiore. Possono rispondere a una dose di mantenimento inferiore e devono essere monitorati accuratamente dato che si possono osservare effetti indesiderati come sedazione e stato confusionale.

Bambini e adolescenti

La dose iniziale raccomandata nei bambini è di 40 mg/kg/giorno. Dose di mantenimento raccomandata in base al peso corporeo:

10-15 kg pc: 1-2 compr. (bustine)/giorno (0,5-1 g/giorno).

15-30 kg pc: 2-3 compr. (bustine)/giorno (1-1,5 g/giorno).

30-50 kg pc: 3-6 compr. (bustine)/giorno (1,5-3 g/giorno).

>50 kg pc: 4-6 compr. (bustine)/giorno (2-3 g/giorno).

La dose massima raccomandata non deve essere superata.

Bambini piccoli

Monoterapia degli spasmi infantili (sindrome di West)

La dose iniziale raccomandata è di 50 mg/kg/giorno. Se necessario, questa posologia può essere adeguata nell'arco di una settimana. Sono state somministrate posologie fino a 150 mg/kg/giorno conservando una buona tolleranza.

Modo di somministrazione

Ingerire le compresse di Sabril con un po' d'acqua.

Le compresse e il contenuto delle bustine possono essere assunti prima o dopo i pasti. La linea di divisione serve per agevolare l'assunzione di metà compressa per volta in caso di difficoltà a ingerire la compressa, ma non per dividerla in 2 dosi uguali.

Diluire il contenuto delle bustine di Sabril in una bevanda (ad es. in acqua, succo di frutta o latte) subito prima dell'assunzione.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie. Epilessia generalizzata primaria, idiopatica.

Avvertenze e misure precauzionali

Salvo che nel trattamento degli spasmi infantili, Sabril non deve essere utilizzato in monoterapia. Disturbi del campo visivo sono stati segnalati con un'elevata prevalenza nei pazienti trattati con vigabatrin (circa un terzo dei pazienti). Tali disturbi si sono manifestati generalmente dopo mesi, o addirittura anni, di trattamento con vigabatrin. Uno studio clinico aperto ha evidenziato una possibile associazione del rischio di disturbi del campo visivo e l'esposizione prolungata a vigabatrin, sia in termini di dose giornaliera (da 1 g fino a più di 3 g) sia in termini di durata del trattamento. La revisione sistematica dei partecipanti agli studi clinici sembra indicare che il rischio di sviluppare un disturbo del campo visivo durante un trattamento di lunga durata è basso se il paziente non ha presentato alcun problema dopo 3 o 4 anni di trattamento.

Il grado di restringimento del campo visivo può essere severo, tale da avere conseguenze gravi per il paziente. La maggior parte dei pazienti con disturbi perimetrici accertati erano asintomatici. Pertanto, questo effetto indesiderato può essere rilevato in maniera attendibile solo mediante perimetria sistematica, che di solito è possibile solo in pazienti in età evolutiva superiore a 9 anni. Un metodo sviluppato appositamente per valutare la visione periferica nei bambini di età pari o superiore a 3 anni, basato sui potenziali evocati visivi (PEV) specifici del campo visivo, è disponibile su richiesta presso il distributore. Attualmente, questo metodo non è stato validato per il rilevamento di disturbi del campo visivo imputabili a vigabatrin. L'elettroretinografia può essere utile, ma deve essere impiegata solo in adulti che non siano in grado di collaborare durante la perimetria o nei bambini molto piccoli (vedere «Disturbi del campo visivo»).

I dati disponibili suggeriscono che i disturbi del campo visivo sono irreversibili, anche dopo la sospensione del trattamento con vigabatrin. Pertanto, vigabatrin deve essere utilizzato solo in seguito a un'accurata valutazione dei benefici e dei rischi rispetto alle alternative terapeutiche disponibili.

Vigabatrin non è raccomandato nei pazienti con preesistenti disturbi del campo visivo clinicamente significativi.

I pazienti devono essere sottoposti a un test di screening sistematico all'inizio del trattamento con vigabatrin e successivamente a intervalli regolari, al fine di rilevare eventuali disturbi del campo visivo (vedere «Disturbi del campo visivo»).

Disturbi del campo visivo: misure precauzionali negli adulti

Sulla base dei dati disponibili, i disturbi del campo visivo si presentano generalmente sotto forma di un restringimento concentrico bilaterale del campo visivo, che è generalmente più marcato a livello nasale che a livello temporale. Nel campo visivo centrale (entro 30 gradi di eccentricità) si osserva spesso un'amputazione nasale anulare. Tuttavia, i disturbi del campo visivo segnalati nei pazienti trattati con vigabatrin erano da lievi a gravi. I casi gravi sono potenzialmente invalidanti e possono essere caratterizzati da una perdita della vista periferica. In casi gravi è stata anche segnalata cecità.

La maggior parte dei pazienti con disturbi del campo visivo confermati mediante perimetria non aveva spontaneamente notato in precedenza alcun sintomo, neppure in casi in cui si osservava una grave anomalia alla perimetria. Gli elementi disponibili fanno ritenere che i disturbi del campo visivo siano irreversibili, anche dopo la sospensione del trattamento con vigabatrin. Non si può escludere un peggioramento dei disturbi del campo visivo dopo l'interruzione del trattamento.

I dati complessivi acquisiti mediante indagini di prevalenza suggeriscono che un terzo dei pazienti trattati con vigabatrin presenta disturbi del campo visivo. I pazienti di sesso maschile possono essere esposti a un rischio maggiore rispetto ai pazienti di sesso femminile.

Prima dell'inizio del trattamento con vigabatrin, tutti i pazienti devono essere indirizzati da un oftalmologo per un esame del campo visivo.

Nella misura possibile, è necessario eseguire un esame adeguato del campo visivo (perimetria) utilizzando un metodo di perimetria standard statico (Humphrey o Octopus) o cinetico (Goldmann) prima dell'inizio del trattamento, poi dopo uno, tre e sei mesi e successivamente a intervalli di sei mesi se il risultato del test è negativo. La perimetria statica è il metodo d'elezione per diagnosticare i disturbi del campo visivo associati a vigabatrin.

L'elettroretinografia può essere utile, ma deve essere impiegata solo in adulti che non siano in grado di collaborare durante la perimetria. Sulla base dei dati disponibili, il primo potenziale oscillatorio e le risposte di flicker a 30 Hz dell'elettroretinogramma sembrano correlati a disturbi del campo visivo associati a vigabatrin. Queste risposte sono ritardate e ridotte al di là dei limiti normali. Queste alterazioni non sono state osservate nei pazienti trattati con vigabatrin che non presentano disturbi del campo visivo.

Il paziente e/o i familiari devono ricevere informazioni dettagliate sulla frequenza e sulle conseguenze dello sviluppo di disturbi del campo visivo nel corso del trattamento con vigabatrin. Si deve raccomandare ai pazienti di segnalare la comparsa di qualsiasi nuovo problema o sintomo visivo che può essere associato a un restringimento del campo visivo.

Qualsiasi segnalazione di disturbi della vista deve essere immediatamente indagata con esame oftalmologico del campo visivo mediante apparecchiature e oftalmoscopia in midriasi. In base ai risultati ottenuti, può essere necessario specificare la diagnosi neuroftalmologica (ERG, EOG). Qualora vengano confermate perdite del campo visivo, Sabril può essere ancora somministrato se il beneficio terapeutico è chiaramente superiore ai rischi incorsi. In caso contrario, vigabatrin deve essere sospeso gradualmente. Se si decide di continuare il trattamento, occorre prendere in considerazione un follow-up più frequente (perimetria) al fine di rilevare la progressione di malattia o la presenza di difetti suscettibili di compromettere la vista del paziente. Vigabatrin non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicamenti retinotossici.

Disturbi del campo visivo: misure precauzionali nei bambini

La perimetria può essere effettuata raramente nei bambini in età evolutiva inferiore a 9 anni. Nei bambini, i rischi del trattamento devono essere valutati molto accuratamente rispetto a un possibile beneficio terapeutico. Attualmente non esiste alcun metodo affermato per diagnosticare o escludere disturbi del campo visivo nei bambini in cui non si possa eseguire una perimetria standardizzata. L'elettroretinografia può essere utile, ma deve essere impiegata solo nei bambini di età inferiore a 3 anni.

Acuità visiva

Disturbi della retina, visione appannata, atrofia ottica o neurite ottica possono causare una diminuzione dell'acuità visiva (vedere «Effetti indesiderati»). L'acuità visiva deve essere valutata durante i consulti oftalmologici.

Disturbi neurologici e psichiatrici

I pazienti trattati con Sabril devono essere monitorati accuratamente per verificare l'assenza di effetti indesiderati neurologici, come osservato negli studi sugli animali (vedere «Proprietà/effetti»). Studi clinici condotti su 300 pazienti, trattati per almeno 12 mesi, non hanno evidenziato alcun segno di neurotossicità legato a Sabril.

Particolare cautela è raccomandata in caso di utilizzo di Sabril in presenza di epilessia mioclonica, poiché questo medicamento può provocare un aumento del numero di crisi.

Come con altri antiepilettici, la frequenza delle crisi può aumentare in alcuni pazienti, compreso lo stato di male epilettico, oppure nuovi tipi di crisi possono manifestarsi sotto trattamento con vigabatrin. In casi rari possono verificarsi eventi mioclonici a nuovo esordio o esacerbazione di quelli esistenti (vedere «Effetti indesiderati»).

Come con altri antiepilettici, l'interruzione improvvisa del trattamento può determinare una ricomparsa delle crisi. Pertanto, in caso di interruzione del trattamento, si raccomanda di procedere con una graduale riduzione della posologia nell'arco di 2-4 settimane.

Vigabatrin deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di psicosi, depressione o disturbi del comportamento. Durante il trattamento con vigabatrin sono stati segnalati disturbi psichiatrici (ad es. agitazione, depressione, pensiero anormale, reazioni paranoidi), verificatisi in pazienti con o senza anamnesi psichiatrica e, di solito reversibili, quando le dosi di vigabatrin venivano ridotte o gradualmente sospese.

Soprattutto in alcuni lattanti e in bambini trattati con dosi elevate di vigabatrin per spasmi infantili sono state osservate alterazioni anomale dei segnali nella risonanza magnetica cerebrale (RM). L'importanza clinica di questi risultati attualmente non è nota. Inoltre, sono stati segnalati casi di edema intramielinico (IME), in particolare nei lattanti trattati per spasmi infantili (vedere «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati per spasmi infantili sono stati segnalati movimenti anormali, tra cui distonia, discinesia e ipertonia. Il rapporto beneficio/rischio di vigabatrin deve essere valutato su base individuale per ciascun paziente. Se durante il trattamento con vigabatrin insorgono nuovi disturbi del movimento, è opportuno prendere in considerazione una riduzione della dose o una sospensione graduale del trattamento.

Nelle prime fasi del trattamento con vigabatrin sono stati descritti rari casi di sintomi di encefalopatia, come sedazione marcata, stupore e confusione in associazione a un'attività aspecifica a onde lente nell'EEG. I fattori di rischio di sviluppo di tali reazioni sono soprattutto la somministrazione di una dose iniziale maggiore, un aumento delle dosi più rapido e/o con incrementi maggiori rispetto a quelli raccomandati nonché un'insufficienza dei reni. Questi eventi si sono rivelati reversibili dopo la riduzione della dose o l'interruzione di vigabatrin (vedere «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani e pazienti con insufficienza renale: vedere «Istruzioni posologiche speciali».

Ideazione e comportamenti suicidi

Sono stati segnalati casi di ideazione e comportamenti suicidi in pazienti trattati con medicamenti antiepilettici in diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzati su medicamenti antiepilettici controllati con placebo ha mostrato inoltre un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamenti suicidi. Il meccanismo di tale effetto non è noto (vedere «Effetti indesiderati»).

Di conseguenza, occorre monitorare i segni di ideazione e comportamenti suicidi e valutare il trattamento appropriato. È necessario informare i pazienti (e coloro che se ne prendono cura) che, in caso di comparsa di segni di ideazione o comportamenti suicidi, devono ricorrere immediatamente a un consulto medico.

L'utilizzo concomitante di vigabatrin e clonazepam può esacerbare l'effetto sedativo o condurre al coma. La necessità di un trattamento concomitante deve essere seriamente valutata.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Le interazioni con altri medicamenti sono poco probabili, poiché Sabril non è metabolizzato, non si lega alle proteine plasmatiche e non è un induttore degli enzimi epatici del citocromo P450.

In caso di somministrazione concomitante con vigabatrin, in alcuni studi è stata riportata una diminuzione della concentrazione plasmatica di fenitoina. Tale diminuzione variava in media dal 16% al 33%. Il meccanismo di questa interazione non è ancora stato chiarito; tuttavia nella maggior parte dei casi è improbabile che abbia rilevanza clinica.

Anche le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina, fenobarbital, primidone e acido valproico sono state monitorate e non è stata riscontrata alcuna interazione significativa.

L'utilizzo concomitante di vigabatrin e clonazepam può esacerbare gli effetti sedativi o condurre al coma (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e controllati nelle donne gravide. In tali condizioni, è opportuno somministrare il medicamento solamente se i potenziali benefici superano i rischi per il feto.

Il rischio di anomalie congenite è 2-3 volte superiore nei bambini nati da madri trattate con un antiepilettico. Le anomalie riportate più frequentemente sono palatoschisi, anomalie cardiovascolari e anomalie del tubo neurale.

Una politerapia antiepilettica può essere associata a un maggiore rischio di difetti alla nascita rispetto a una monoterapia.

Sono disponibili dati provenienti da un numero limitato (n = 192) di gravidanze nel corso delle quali si è verificata un'esposizione a vigabatrin. Sono state osservate anomalie alla nascita nel 14,5% dei casi. Nel 64,3% dei casi si è trattato di disturbi alla nascita gravi. Si è osservato un aborto spontaneo nel 10,9% di gravidanze esposte a vigabatrin. A causa del numero ridotto di dati disponibili, della malattia epilettica stessa e dell'assunzione concomitante di altri antiepilettici in tutti i casi segnalati, non è possibile determinare con certezza se vigabatrin comporti un rischio aumentato di disturbi alla nascita durante la gravidanza.

Ogni donna che desidera rimanere gravida o è in età fertile deve ricevere una consulenza adeguata. La necessità di un trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quando si prende in considerazione una gravidanza.

Se si instaura una gravidanza nel corso del trattamento, la terapia antiepilettica non deve essere interrotta bruscamente a causa del rischio di ricaduta che potrebbe avere conseguenze serie per la madre e il bambino.

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati nei feti (vedere «Dati preclinici – Tossicità per la riproduzione e teratogenicità»).

Allattamento

Vigabatrin è escreto nel latte materno. L'allattamento non è raccomandato nel corso del trattamento con vigabatrin.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sabril ha una certa influenza sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Di norma, i pazienti in cui l'epilessia non è controllata non sono in grado di condurre veicoli o utilizzare macchine potenzialmente pericolose. Tenuto conto del fatto che studi clinici con Sabril hanno mostrato casi di sonnolenza, i pazienti devono essere informati del rischio prima dell'avvio del trattamento.

Disturbi del campo visivo che possono influenzare in maniera significativa la capacità di condurre veicoli e impiegare macchine sono stati frequentemente riportati in associazione con Sabril. I pazienti devono essere esaminati al fine di individuare eventuali disturbi del campo visivo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). I pazienti che guidano, utilizzano macchine o che svolgono compiti pericolosi devono essere particolarmente prudenti.

Effetti indesiderati

I dati complessivi acquisiti mediante indagini di prevalenza suggeriscono che un terzo dei pazienti trattati con vigabatrin presenta disturbi del campo visivo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati riguardano generalmente il sistema nervoso centrale, e comprendono ad esempio sedazione, sonnolenza, stanchezza e concentrazione compromessa. Nei bambini, invece, sono comuni i casi di eccitazione o di agitazione. L'incidenza di tali effetti indesiderati generalmente è più elevata all'inizio del trattamento e diminuisce successivamente.

Come per altri antiepilettici, sotto trattamento con Sabril si può osservare un aumento della frequenza delle crisi convulsive, compreso lo stato di male epilettico. I pazienti con crisi miocloniche ne sono particolarmente soggetti. In casi rari possono verificarsi eventi mioclonici a nuovo esordio o esacerbazione di quelli esistenti.

Gli effetti indesiderati sono ordinati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10 000, <1/1000), «molto raro» (<1/10 000), «frequenza non nota» (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

·Comune: anemia.

Disturbi psichiatrici*

·Molto comune: eccitazione e agitazione nei bambini (30%).

·Comune: agitazione, aggressività, nervosismo, irritabilità, depressione, alterazioni del pensiero, reazioni paranoidi, insonnia.

·Non comune: ipomania, mania, psicosi.

·Raro: tentato suicidio.

·Molto raro: allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

·Molto comune: sonnolenza.

·Comune: disturbi del linguaggio, cefalee, vertigini, parestesie, compromissione dell'attenzione e della memoria, disturbi mentali (alterazioni del pensiero), tremori.

·Non comune: atassia, disturbi del movimento, incluse distonia, discinesia e ipertonia, da soli o accompagnati da anomalie nella risonanza magnetica nucleare (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

·Raro: encefalopatia**.

·Molto raro: neurite ottica.

·Frequenza non nota: dopo risonanza magnetica cerebrale (RM), sono stati riportati casi di immagini anomale che potrebbero segnalare un edema citotossico (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Edema intramielinico (in particolare nei lattanti).

Patologie dell'occhio

·Molto comune: disturbi del campo visivo (33%; 1/3 dei pazienti).

·Comune: visione offuscata, diplopia, nistagmo.

·Raro: disturbi retinici (principalmente periferici). Questa perdita del campo visivo può essere grave poiché può condurre fino alla visione a tunnel o alla perdita della vista.

·Molto raro: neurite ottica, atrofia del nervo ottico.

Patologie gastrointestinali

·Comune: nausea, vomito, dolore addominale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

·Comune: alopecia.

·Non comune: eruzione.

·Raro: angioedema, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

·Molto comune: artralgia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

·Molto comune: sonnolenza, stanchezza (27%).

·Comune: edema, irritabilità.

Esami diagnostici

·Comune: aumento di peso.

* Durante il trattamento con vigabatrin sono state osservate reazioni psichiatriche, che si sono manifestate in pazienti con e senza anamnesi psichiatrica e risultate solitamente reversibili quando la dose veniva ridotta o gradualmente sospesa. La depressione ha costituito un effetto indesiderato psichiatrico comune del trattamento a base di vigabatrin, ma solo raramente è stato necessario interrompere il trattamento.

** Rari casi di sintomi di encefalopatia come sedazione marcata, stupore e confusione associati a un rallentamento aspecifico dell'attività sull'EEG, sono stati descritti poco dopo l'introduzione del trattamento con vigabatrin. Queste reazioni si sono rivelate reversibili dopo una riduzione della dose o l'interruzione della terapia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati riportati casi di posologia eccessiva da vigabatrin. Le quantità di sostanza ingerita nella maggior parte dei casi si attestavano tra 7,5 e 30 g; la posologia eccessiva ha raggiunto i 90 g. In quasi la metà dei casi i pazienti avevano ingerito numerosi medicamenti. I sintomi più comuni erano sonnolenza o coma. Meno frequentemente citati erano i sintomi seguenti: vertigini, cefalee, psicosi, depressione respiratoria o apnea, bradicardia, ipotensione, agitazione, irritabilità, confusione, comportamento anormale e disturbi del linguaggio. Nessun caso di posologia eccessiva è stato fatale.

Non sono noti antidoti specifici. Si devono adottare le misure sintomatiche abituali. Si devono prendere in considerazione misure per eliminare il medicamento non ancora assorbito. Uno studio in vitro ha mostrato che vigabatrin non viene assorbito in maniera significativa dal carbone attivo. L'efficacia dell'emodialisi nel trattamento della posologia eccessiva è sconosciuta. In casi isolati nei pazienti con insufficienza renale trattati con dosi terapeutiche di vigabatrin, l'emodialisi ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di vigabatrin dal 40% al 60%.

Proprietà/Effetti

Codice ATC:

N03AG04

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Sabril è un antiepilettico che presenta un meccanismo d'azione noto. Sabril è un inibitore irreversibile selettivo della GABA transaminasi e aumenta anche la concentrazione di GABA (acido gamma-amminobutirrico), il principale neurotrasmettitore inibitore a livello cerebrale. La GABA transaminasi è responsabile della scissione del GABA.

Efficacia clinica

Sabril costituisce un trattamento complementare efficace nei pazienti in cui l'epilessia risponde in maniera insufficiente agli antiepilettici classici. Studi clinici controllati a lungo termine hanno mostrato che l'efficacia è particolarmente marcata nelle epilessie parziali.

Farmacocinetica

Vigabatrin è idrosolubile.

Assorbimento

Veloce e presumibilmente completo (C_max = 25,3 ± 6,3 µg/ml, T_max = 1,6 ± 0,74 h), indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è leggermente superiore alla quantità totale di acqua dell'organismo (V_d = 1,18 ± 0,21 l/kg). Le concentrazioni nel plasma e nel liquido cefalorachidiano sono in un rapporto lineare con la dose (nell'ambito delle dosi raccomandate). Le concentrazioni nel liquido cefalorachidiano corrispondono a circa il 10% delle concentrazioni plasmatiche. Assenza di legame alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Non sono stati identificati metaboliti.

Eliminazione

Emivita plasmatica: da 5 a 8 ore. Circa il 60%-80% di una dose singola somministrata per uso orale viene eliminato in 24 ore in forma invariata attraverso le urine.

Non è stato possibile trovare alcuna correlazione diretta tra le concentrazioni plasmatiche e l'efficacia. Questo risultato può essere spiegato attraverso il meccanismo d'azione: la durata dell'azione dipende dalla neosintesi della GABA transaminasi, un enzima, e non dalle concentrazioni plasmatiche del principio attivo.

Nessuna induzione dell'enzima citocromo P450 nel fegato.

Cinetica in gruppi di pazienti speciali

Disfunzioni della funzionalità renale

Vedere «Istruzioni posologiche speciali».

Pazienti anziani

Vedere «Istruzioni posologiche speciali».

Bambini e adolescenti

I bambini sembrano avere bisogno di posologie relativamente più elevate rispetto agli adulti (vedere «Posologia/impiego»).

Dati preclinici

Studi negli animali, eseguiti nei ratti, nei topi, nei cani e nelle scimmie, hanno indicato che vigabatrin non provoca effetti indesiderati a carico di fegato, rene, polmone, cuore o tratto gastrointestinale. Con una posologia di 30-50 mg/kg/giorno è stata osservata una microvacuolizzazione della sostanza bianca cerebrale nei ratti, nei topi e nei cani. Queste lesioni erano minime o poco marcate nelle scimmie. Esse erano dovute alla formazione di incisure nelle guaine mieliniche esterne, un'anomalia caratteristica dell'edema intramielinico.

L'edema intramielinico era reversibile dopo l'interruzione del trattamento nei ratti e nei cani e si osservava una regressione istologica anche continuando il trattamento. Nei roditori, tuttavia, sono state osservate anomalie residue minime, ossia gonfiore degli assoni e presenza di corpi amiloidi. Uno studio elettrofisiologico nei cani ha mostrato che l'edema intramielinico si associa a una latenza aumentata dei potenziali somatosensoriali evocati, disturbi reversibili dopo l'interruzione del trattamento. Nell'uomo non vi è esperienza di segni di edema intramielinico. L'assenza di effetti indesiderati neurologici significativi ha potuto essere confermata da diversi metodi: potenziali evocati, tomografia computerizzata, imaging a risonanza magnetica, studi sul liquido cefalorachidiano e, in un ridotto numero di pazienti, studio neuropatologico di biopsie cerebrali.

Una retinotossicità legata a vigabatrin è stata osservata nei ratti albini, ma non nei ratti pigmentati, nei cani o nelle scimmie. Le alterazioni retiniche dei ratti albini erano caratterizzate da una disorganizzazione focale o multifocale dello strato esterno nucleare con la sostituzione dei nuclei nella zona delle cellule a coni e bastoncelli, senza interessamento degli altri strati della retina. Queste lesioni sono apparse con la posologia di 300 mg/kg/giorno nell'80%-100% degli animali. Le caratteristiche istologiche di queste lesioni somigliavano a quelle osservate nei ratti albini dopo un'esposizione eccessiva alla luce. Tali alterazioni della retina possono tuttavia derivare anche da un effetto diretto indotto dal medicamento.

È stata osservata nei ratti, ma non nell'uomo, dopo un trattamento con vigabatrin a dosi elevate, la presenza di alterazioni delle proteine nel liquido cefalorachidiano.

Genotossicità

Gli studi non hanno evidenziato alcun effetto mutageno.

Cancerogenicità

Sabril non ha mostrato attività cancerogena nei ratti e nei topi e non ha avuto alcun effetto sull'aspettativa di vita.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi sugli animali hanno dimostrato che vigabatrin non ha effetti deleteri sulla fertilità. Nessun effetto teratogeno è stato osservato nei ratti trattati con dosi orali fino a 150 mg/kg (3 volte la dose umana). Nei conigli, una bassa incidenza di palatoschisi è stata osservata a dosi orali comprese tra 150 (2%) e 200 (9%) mg/kg (3-4 volte la dose umana). Queste dosi più elevate erano tossiche anche per le madri, in considerazione del calo ponderale e della diminuzione dell'assunzione di cibo. Una riduzione del peso corporeo e varie malformazioni scheletriche sono state osservate nei feti dei topi che hanno ricevuto una dose singola di 300 mg/kg di vigabatrin per iniezione IP (6 volte la dose umana). Ulteriori effetti sull'embrione, come l'aumento del riassorbimento e l'incidenza dell'ernia ombelicale (2%) sono stati osservati in seguito alla somministrazione di una dose singola da 450 mg/kg per iniezione IP (9 volte la dose umana). La dose di 600 mg/kg per iniezione IP è stata osservata come letale per la madre.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Gli esami di laboratorio hanno mostrato che Sabril non presenta tossicità ematologica, renale o epatica. Vigabatrin può causare una riduzione dell'attività plasmatica dell'alanina aminotransferasi (ALT) e, in misura inferiore, dell'aspartato aminotransferasi (AST). La riduzione dell'ALT si attesta tra il 30% e il 100%. Queste prove di funzionalità epatica possono quindi non essere affidabili dal punto di vista quantitativo nei pazienti trattati con vigabatrin.

Vigabatrin può causare un aumento dei livelli di aminoacidi nelle urine, che può comportare falsi positivi nei test di screening per alcuni disturbi metabolici genetici rari (ad es. aciduria alfa-aminoadipica).

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare le compresse rivestite con film e le bustine a temperatura ambiente (15-25 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

50043, 51064 (Swissmedic).

Confezioni

Sabril compresse rivestite con film da 500 mg: 100. A

Sabril granulato per soluzione orale in bustine da 500 mg: 100 (2 x 50). A

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Aprile 2026.