Sabril®

Sabril^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Vigabatrinum.

Hilfsstoffe

Filmtabletten: povidonum K30, cellulosum microcristallinum, carboxymethylamylum natricum A (entsprechend 0,58 mg Natrium pro Tablette), magnesii stearas (E572), hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 8000.

Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen im Beutel: povidonum K30.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält 500 mg Vigabatrin.

1 Beutel Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen enthält 500 mg Vigabatrin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen

Als Zusatztherapie in Kombination mit anderen Antiepileptika bei resistenten Epilepsien mit fokalen (partiellen) Anfällen, bei denen sich alle anderen geeigneten Kombinationen als unzureichend erwiesen haben oder nicht vertragen wurden.

Anwendungsmöglichkeiten

Monotherapie bei infantilen Spasmen (West-Syndrom).

Bei Kindern unter 9 Jahren, aber auch bei geistig behinderten Patienten, ist bei der Indikationsstellung zu berücksichtigen, dass möglicherweise irreversible Gesichtsfeldausfälle bei ihnen nicht oder erst im Spätstadium erkannt werden können.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Sabril sollte nur durch einen Spezialisten auf dem Gebiet der Epilepsie, der Neurologie oder der pädiatrischen Neurologie eingeleitet werden. Die Folgebehandlungen sollten unter Überwachung eines Spezialisten auf dem Gebiet der Epilepsie, der Neurologie oder der pädiatrischen Neurologie erfolgen.

Übliche Dosierung

Einnahme der Filmtabletten oder des Beutelinhalts einmal oder zweimal täglich.

Wurde die Anfallskontrolle nach geeigneter Behandlungsdauer nicht klinisch signifikant verbessert, soll die Vigabatrin-Behandlung nicht fortgeführt werden. Vigabatrin sollte unter enger medizinischer Überwachung stufenweise abgesetzt werden.

Erwachsene

Wegen möglicher unerwünschter Wirkungen soll Vigabatrin einschleichend mit einer Anfangsdosis von 1 g täglich zusätzlich zur bestehenden Therapie verabreicht werden. Je nach klinischer Wirksamkeit und Verträglichkeit ist die Dosis wöchentlich um 0,5 g zu erhöhen. Die maximale Wirksamkeit wird bei Dosierungen von 2–3 g/Tag erreicht. Die höchste empfohlene Dosis beträgt 3 g/Tag.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Vorsicht bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, insbesondere bei einer Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min, da Vigabatrin durch die Nieren ausgeschieden wird. Eine Anpassung der Dosis oder der Häufigkeit der Einnahme sollte erwogen werden. Diese Patienten sollten eine geringere Anfangsdosis erhalten. Sie können bereits auf eine niedrigere Erhaltungsdosis ansprechen und sollten sorgfältig überwacht werden, da Nebenwirkungen wie Sedierung und Verwirrtheit auftreten können.

Kinder und Jugendliche

Die empfohlene Anfangsdosis bei Kindern beträgt 40 mg/kg/Tag. Bezogen auf das Körpergewicht wird als Erhaltungsdosis empfohlen:

10–15 kg KG: 1–2 Tabl. (Beutel)/Tag (0,5–1 g/Tag).

15–30 kg KG: 2–3 Tabl. (Beutel)/Tag (1–1,5 g/Tag).

30–50 kg KG: 3–6 Tabl. (Beutel)/Tag (1,5–3 g/Tag).

>50 kg KG: 4–6 Tabl. (Beutel)/Tag (2–3 g/Tag).

Die jeweils höchste empfohlene Dosis darf nicht überschritten werden.

Kleinkinder

Monotherapie bei infantilen Spasmen (West-Syndrom).

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 50 mg/kg/Tag. Diese kann nötigenfalls innerhalb einer Woche eingestellt werden. Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag wurden mit guter Verträglichkeit eingesetzt.

Anwendung

Sabril Tabletten mit wenig Wasser einnehmen.

Die Tabletten und der Inhalt der Beutel können vor oder nach den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Bruchkerbe dient der Erleichterung der Einnahme als 1/2 Tablette, wenn Schwierigkeiten bestehen, die Tabletten zu schlucken, sie dient jedoch nicht der Zerteilung in zwei gleiche Dosen.

Den Inhalt der Sabril Beutel kurz vor der Einnahme in einem Getränk (z.B. Wasser, Fruchtsäfte oder Milch) auflösen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe. Idiopathische, primär generalisierte Epilepsie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Mit Ausnahme zur Behandlung infantiler Spasmen soll Sabril nicht zur Monotherapie eingesetzt werden.

Gesichtsfeldeinschränkungen wurden mit hoher Prävalenz (etwa ein Drittel der Patienten) unter Behandlung mit Vigabatrin berichtet. Diese traten üblicherweise erst nach mehreren Monaten oder Jahren nach Beginn einer Vigabatrin-Behandlung auf. In einer offenen klinischen Studie wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen dem Risiko von Gesichtsfeldstörungen und dem Umfang der Vigabatrin-Exposition je nach der täglichen Dosis (ab 1 g bis zu mehr als 3 g) und der Behandlungsdauer nachgewiesen. Die systematische Nachuntersuchung der Teilnehmer an den klinischen Studien deutet darauf hin, dass das Risiko für die Entwicklung einer Gesichtsfeldeinschränkung bei einer Langzeitbehandlung gering ist, wenn der Patient nach einer Behandlungsdauer von 3 oder 4 Jahren keine Probleme aufwies. Die Gesichtsfeldstörungen können ein beträchtliches Ausmass annehmen und für den Patienten schwerwiegende Auswirkungen haben. Die meisten der Patienten mit perimetrisch bestätigten Gesichtsfeldeinschränkungen zeigten keine Symptome. Deshalb kann diese Nebenwirkung nur durch systematische perimetrische Untersuchungen zuverlässig festgestellt werden, die jedoch normalerweise erst bei Patienten ab einem Entwicklungsalter über 9 Jahre durchgeführt werden können. Eine speziell entwickelte Methode, die auf visuell evozierten Potentialen (VEP) basiert und mit welcher das periphere Sehvermögen bei Kindern ab 3 Jahren getestet werden kann, ist auf Anfrage bei der Vertriebsfirma erhältlich. Allerdings ist diese Methode derzeit zur Feststellung Vigabatrin-assoziierter Gesichtsfeldstörungen nicht validiert. Eine Elektroretinographie kann nützlich sein, sollte jedoch nur bei Erwachsenen, die nicht in der Lage sind, bei der Perimetrie zu kooperieren, oder bei sehr jungen Patienten eingesetzt werden (siehe «Gesichtsfeldstörungen»).

Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Gesichtsfeldstörungen auch nach dem Absetzen von Vigabatrin irreversibel sind. Aus diesem Grund sollte Vigabatrin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Beurteilung im Vergleich zu verfügbaren therapeutischen Alternativen eingesetzt werden.

Vigabatrin wird nicht zur Anwendung bei Patienten mit bestehenden klinisch signifikanten Gesichtsfeldstörungen empfohlen.

Zu Beginn der Behandlung mit Vigabatrin und danach in regelmässigen Abständen sollten die Patienten zur Feststellung von Gesichtsfeldstörungen einer systematischen Untersuchung unterzogen werden (siehe «Gesichtsfeldstörungen»).

Gesichtsfeldstörungen: Vorsichtsmassnahmen bei Erwachsenen

Basierend auf den verfügbaren Daten zeigt das übliche Muster eine konzentrische Einengung des Gesichtsfeldes beider Augen, die gewöhnlich nasal stärker ausgeprägt ist als temporal. Im zentralen Gesichtsfeld (innerhalb 30° exzentrisch) wird häufig ein ringförmiger nasaler Defekt beobachtet. Die Gesichtsfeldstörungen bei mit Vigabatrin behandelten Patienten reichten jedoch von gering bis schwerwiegend. Schwere Fälle führen möglicherweise zu Sehbehinderungen und können in einem Verlust der peripheren Sicht bestehen. In besonders schwerwiegenden Fällen wurde ein Verlust der Sehkraft beobachtet.

Die meisten Patienten mit perimetrisch bestätigten Störungen hatten zuvor keine spontanen Symptome bemerkt, auch nicht in Fällen, bei denen bei der Perimetrie eine schwere Störung festgestellt wurde. Es gibt Hinweise, dass die Gesichtsfeldstörungen selbst nach Absetzen von Vigabatrin irreversibel sind. Eine Verschlechterung der Gesichtsfeldstörungen nach Absetzen der Therapie kann nicht ausgeschlossen werden.

Gepoolte Daten aus Prävalenzstudien deuten darauf hin, dass bei einem Drittel der mit Vigabatrin behandelten Patienten Gesichtsfeldstörungen auftreten. Bei Männern kann dieses Risiko höher sein als bei Frauen.

Alle Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Vigabatrin einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden.

Wenn möglich müssen vor Behandlungsbeginn, danach nach einem Monat, nach drei und sechs Monaten, anschliessend bei unauffälligem Befund in sechsmonatlichen Abständen geeignete Gesichtsfeldtests (Perimetrie) unter Verwendung standardisierter statischer Perimetrie (Humphrey oder Octopus) oder kinetischer Perimetrie (Goldmann) durchgeführt werden. Die statische Perimetrie ist die bevorzugte Methode zur Feststellung Vigabatrin-assoziierter Gesichtsfeldstörungen.

Eine Elektroretinographie kann nützlich sein, sollte jedoch nur bei Erwachsenen eingesetzt werden, die nicht in der Lage sind, bei der Perimetrie zu kooperieren. Basierend auf den verfügbaren Daten scheinen das erste oszillatorische Potential und die 30-Hz-Flicker-Antwort des Elektroretinogramms mit den Vigabatrin-assoziierten Gesichtsfeldstörungen zu korrelieren. Diese Antwort erfolgt zeitlich verzögert und mit geringerer Amplitude als normal. Derartige Veränderungen wurden bei mit Vigabatrin behandelten Patienten ohne Gesichtsfeldstörungen nicht beobachtet.

Der Patient und/oder die Pflegeperson sind über Häufigkeit und Auswirkungen der Gesichtsfeldstörungen während der Vigabatrin-Behandlung ausführlich aufzuklären. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, jegliche neuen visuellen Probleme und Symptome, die mit den Gesichtsfeldeinengungen in Verbindung stehen könnten, zu melden.

Jegliche Beschwerden über Sehstörungen sollten zur sofortigen ophthalmologischen, apparativen Gesichtsfelduntersuchung und Fundoskopie in Mydriasis veranlassen. Je nach erhobenem Befund kann auch eine weitergehende neuro-ophthalmologische Diagnostik (ERG, EOG) erforderlich sein. Bei Nachweis von Gesichtsfeldausfällen sollte Sabril nur weiter verabreicht werden, wenn der Nutzen das Risiko eindeutig übersteigt. Andernfalls sollte Vigabatrin stufenweise abgesetzt werden. Entscheidet man sich zur Weiterführung der Behandlung, sollten perimetrische Kontrolluntersuchungen in kürzeren Abständen durchgeführt werden, um eine Progression der Erkrankung oder die Sehkraft schwächenden Defekte zu erkennen.

Vigabatrin sollte nicht gleichzeitig mit anderen retinotoxischen Arzneimitteln angewendet werden.

Gesichtsfeldstörungen: Vorsichtsmassnahmen bei Kindern

Eine Perimetrie kann bei Kindern mit einem Entwicklungsalter unter 9 Jahren nur in seltenen Fällen durchgeführt werden. Die Risiken der Behandlung müssen bei Kindern sehr sorgfältig gegen einen eventuellen Nutzen abgewogen werden. Derzeit ist keine validierte Methode zur Diagnose oder zum Ausschluss von Gesichtsfeldstörungen bei Kindern, bei denen keine standardisierte Perimetrie durchgeführt werden kann, verfügbar. Eine Elektroretinographie kann nützlich sein, sollte jedoch nur bei Kindern unter 3 Jahren durchgeführt werden.

Sehschärfe

Erkrankungen der Retina, Verschwommensehen, eine Optikusatrophie oder eine Optikusneuritis können eine Verringerung der Sehschärfe zur Folge haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Sehschärfe ist im Rahmen von ophthalmologischen Konsultationen zu evaluieren.

Neurologische und psychiatrische Störungen

Mit Sabril behandelte Patienten sollten bezüglich neurologischer Nebenwirkungen sorgfältig überwacht werden, insbesondere aufgrund der Befunde in Tierstudien (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Klinische Studien zeigten bei 300 Patienten, die während mindestens 12 Monaten behandelt wurden, keine Anzeichen für eine Neurotoxizität von Sabril.

Besondere Vorsicht ist bei der Anwendung von Sabril bei myoklonischer Epilepsie geboten, da das Präparat zu einer Zunahme der Anfälle führen kann.

Wie bei anderen Antiepileptika kann auch unter Vigabatrin bei einigen Patienten die Anfallshäufigkeit, einschliesslich des Status epilepticus, erhöht sein oder es können neue Anfallsarten auftreten. In seltenen Fällen kann es zu einem neuen myoklonischen Anfall und einer Verschlechterung eines bestehenden Myoklonus kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wie bei anderen Antiepileptika kann ein plötzliches Absetzen einen Rebound-Effekt hervorrufen. Wenn die Behandlung beendet werden muss, wird aus diesem Grunde eine stufenweise Dosisreduzierung über einen Zeitraum von 2 bis 4 Wochen empfohlen.

Vigabatrin sollte bei Patienten mit Psychosen, Depressionen oder Verhaltensstörungen in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Psychiatrische Störungen (z.B. Agitiertheit, Depression, anormales Denken, paranoide Reaktionen) wurden während der Vigabatrintherapie beschrieben. Diese Wirkungen traten sowohl bei Patienten mit und ohne psychiatrische Anamnese auf und waren gewöhnlich nach Dosisreduktion oder Ausschleichen von Vigabatrin reversibel.

Fälle von anomalen MRT-Befunden des Gehirns wurden berichtet, insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern, die aufgrund von infantilen Spasmen mit hohen Dosen Vigabatrin behandelt wurden. Die klinische Signifikanz dieser Befunde ist derzeit nicht bekannt. Zudem wurde über Fälle von intramyelinem Ödem (EMI) berichtet, insbesondere bei Säuglingen, die wegen infantiler Spasmen behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bewegungsstörungen, inklusive Dystonie, Dyskinesie und erhöhter Muskeltonus, wurden bei Patienten berichtet, die aufgrund von infantilen Spasmen behandelt wurden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Vigabatrin sollte für jeden Patienten individuell bewertet werden. Wenn während der Behandlung mit Vigabatrin neue Bewegungsstörungen auftreten, sollte eine Dosisreduktion oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

In seltenen Fällen wurden enzephalopatische Symptome wie ausgeprägte Sedierung, Stupor und Verwirrtheit in Verbindung mit unspezifischer Verlangsamung im EEG kurz nach Therapieeinleitung mit Vigabatrin beschrieben. Risikofaktoren dafür sind insbesondere höhere Anfangsdosierungen, rascherer Dosisanstieg und/oder in grösseren Schritten als empfohlen sowie Niereninsuffizienz. Diese Reaktionen waren nach Reduzierung der Dosis oder Absetzen von Vigabatrin reversibel (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen

Suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind bei Patienten unter antiepileptischer Behandlung in verschiedenen Indikationen berichtet worden. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit antiepileptischen Arzneimitteln zeigte ebenfalls eine leichte Zunahme des Risikos für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen. Der Mechanismus dieses Phänomens ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Anzeichen für suizidale Gedanken und Verhaltensweisen sind deshalb zu überwachen und eine geeignete Behandlung ist in Betracht zu ziehen. Die Patienten (und das Pflegepersonal) sind darauf hinzuweisen, beim Auftreten suizidaler Gedanken oder Verhaltensweisen sofort ärztlichen Rat zu suchen.

Die gleichzeitige Einnahme von Vigabatrin und Clonazepam kann die beruhigende Wirkung verstärken oder zum Koma führen. Die Notwendigkeit einer Begleittherapie ist ernsthaft zu prüfen.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Interaktionen mit anderen Medikamenten sind unwahrscheinlich, da Sabril nicht metabolisiert und nicht an Plasmaproteine gebunden wird und die hepatischen Cytochrom-P-450-Enzyme nicht induziert.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vigabatrin wurde in einigen Studien über eine Abnahme der Phenytoin-Plasmakonzentrationen berichtet. Die Abnahme variierte im Mittel von 16 bis 33 %. Diese Interaktion ist in ihrem Mechanismus noch nicht geklärt, scheint aber in den meisten Fällen nicht von klinischer Bedeutung zu sein.

Die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon und Valproinsäure wurden ebenfalls gemessen und es zeigten sich keine bedeutenden Interaktionen.

Die gleichzeitige Einnahme von Vigabatrin mit Clonazepam kann die beruhigende Wirkung verstärken oder zum Koma führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Es existieren keine geeigneten und kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Unter diesen Umständen sollte das Medikament nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.

Das Risiko kongenitaler Anomalien ist bei Kindern antiepileptisch behandelter Mütter um das 2- bis 3-fache erhöht. Die am häufigsten berichteten Anomalien umfassen Lippenspalten, kardiovaskuläre Anomalien und Fehlbildungen des Neuralrohres.

Eine antiepileptische Polytherapie kann im Vergleich zur Monotherapie mit einem grösseren Risiko für Geburtsfehler verbunden sein.

Daten über eine begrenzte Zahl (n = 192) von Schwangerschaften, in denen es zu einer Exposition mit Vigabatrin kam, sind verfügbar. In 14,5 % dieser Schwangerschaften wurde über kongenitale Anomalien berichtet. In 64,3 % der Fälle handelte es sich um schwere Missbildungen. In 10,9 % der Schwangerschaften, in denen es zu einer Exposition kam, wurde über Spontanaborte berichtet. Ob die Einnahme von Vigabatrin während der Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko von Missbildungen bedingt, kann aufgrund der begrenzten Datenmenge, der Epilepsie selbst sowie der gleichzeitigen Einnahme anderer Antiepileptika in allen berichteten Fällen nicht mit Sicherheit beantwortet werden.

Frauen, die schwanger zu werden wünschen oder im gebärfähigen Alter sind, sollten entsprechend beraten werden. Die Notwendigkeit einer antiepileptischen Behandlung sollte überprüft werden, wenn eine Schwangerschaft geplant ist.

Wenn eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, darf die antiepileptische Behandlung wegen des Risikos eines Rückfalls nicht abrupt abgebrochen werden, da dies schwerwiegende Konsequenzen für Mutter und Kind haben könnte.

Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen beim Fötus gezeigt (siehe «Präklinische Daten – Reproduktionstoxizität und Teratogenität»).

Stillzeit

Vigabatrin tritt in die Muttermilch über. Stillen wird während der Behandlung mit Vigabatrin nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Sabril hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Patienten mit unkontrollierter Epilepsie dürfen grundsätzlich weder Fahrzeuge führen noch potenziell gefährdende Maschinen bedienen. Da Somnolenz in den klinischen Untersuchungen mit Sabril beobachtet wurde, sollten die Patienten bei Therapiebeginn darauf hingewiesen werden.

In Verbindung mit Sabril wurde häufig über Gesichtsfeldstörungen berichtet, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, signifikant beeinträchtigen können. Die Patienten sollten auf das Vorliegen von Gesichtsfeldstörungen untersucht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten, die Fahrzeuge führen, Maschinen bedienen oder andere Tätigkeiten mit erhöhtem Risiko durchführen.

Unerwünschte Wirkungen

Gepoolte Daten aus Prävalenzstudien deuten darauf hin, dass bei einem Drittel der mit Vigabatrin behandelten Patienten Gesichtsfeldstörungen auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nebenwirkungen betreffen meistens das Zentralnervensystem, wie z.B. Sedierung, Somnolenz, Müdigkeit und Konzentrationsstörungen. Bei Kindern hingegen kommt es häufig zu Aufregung und Agitiertheit. Die Inzidenz dieser unerwünschten Wirkungen ist im Allgemeinen zu Behandlungsbeginn höher und nimmt allmählich ab.

Wie bei anderen Antiepileptika kann auch unter Sabril eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit, einschliesslich des Status epilepticus, auftreten. Patienten mit myoklonischen Anfällen dürften dazu besonders neigen. In seltenen Fällen kann es zu einem neuen myoklonischen Anfall und einer Verschlechterung eines bestehenden Myoklonus kommen.

Die unerwünschten Wirkungen sind geordnet nach Systemorganklasse gemäss MedDRA-Klassifizierung und nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention aufgeführt:

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

·Häufig: Anämie.

Psychiatrische Erkrankungen*

·Sehr häufig: bei Kindern (30 %) Aufregung und Agitiertheit.

·Häufig: Agitiertheit, Aggressivität, Nervosität, Gereiztheit, Depression, abnormales Denken, paranoide Reaktionen, Schlaflosigkeit.

·Gelegentlich: Hypomanie, Manie, Psychose.

·Selten: Suizidversuch.

·Sehr selten: Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

·Sehr häufig: Somnolenz.

·Häufig: Sprachstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien, Aufmerksamkeits- und Gedächtnisstörungen, psychische Störungen (Denkstörungen), Tremor.

·Gelegentlich: Ataxie, Bewegungsstörungen, einschliesslich Dystonie, Dyskinesie und Hypertonus, einzeln auftretend oder verbunden mit Anomalien im NMR-Bild (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

·Selten: Enzephalopathie**.

·Sehr selten: optische Neuritis.

·Nicht bekannt: Fälle von anomalen MRT-Befunden des Gehirns wurden berichtet, die ein Hinweis auf ein zytotoxisches Ödem sein könnten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Intramyelines Ödem (insbesondere bei Säuglingen).

Augenerkrankungen

·Sehr häufig: Gesichtsfeldstörungen (33 %; 1/3 der Patienten).

·Häufig: Sehstörungen, Doppeltsehen, Nystagmus.

·Selten: Retinaerkrankungen (primär peripher). Ein solcher Gesichtsfeldverlust kann schwerwiegend sein und bis hin zu Tunnelblick oder Sehkraftverlust reichen.

·Sehr selten: optische Neuritis, Atrophie des Nervus opticus.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

·Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

·Häufig: Alopezie.

·Gelegentlich: Ausschlag.

·Selten: Angioödem, Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

·Sehr häufig: Arthralgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

·Sehr häufig: Somnolenz, Müdigkeit (27 %).

·Häufig: Ödem, Reizbarkeit.

Untersuchungen

·Häufig: Gewichtszunahme.

* Unter Vigabatrin-Therapie wurden psychiatrische Reaktionen beobachtet. Sie traten sowohl bei Patienten mit wie auch ohne psychiatrische Anamnese auf und waren gewöhnlich nach Dosisreduktion oder Ausschleichen reversibel. Depression war eine häufige psychiatrische unerwünschte Wirkung, welche aber selten den Abbruch der Vigabatrin-Therapie erforderte.

** In seltenen Fällen wurden enzephalopathische Symptome wie stärkere Sedierung, Stupor und Verwirrtheit, einhergehend mit unspezifischer Verlangsamung im EEG, kurz nach Therapieeinleitung mit Vigabatrin beschrieben. Diese Reaktionen bildeten sich nach Dosisreduktion bzw. Absetzen des Präparates wieder zurück.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Über Überdosierungen mit Vigabatrin wurde berichtet. Die Dosismengen lagen in den meisten Fällen zwischen 7,5 und 30 g; es wurden bis zu 90 g eingenommen. In knapp der Hälfte der betreffenden Fälle handelte es sich um Einnahmen mehrerer Arzneimittel. Die am häufigsten genannten Symptome waren Somnolenz und Koma. Andere weniger häufig genannte Symptome waren: Schwindel, Kopfschmerzen, Psychosen, Atemdepression oder Apnoe, Bradykardie, Hypotonie, Agitiertheit, Gereiztheit, Verwirrtheit, anormales Verhalten und Sprachstörungen. Keine der Überdosierungen führte zum Tod.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. Symptomatische Massnahmen sollten ergriffen werden. Massnahmen zur Entfernung des noch nicht absorbierten Arzneimittels sollten in Betracht gezogen werden. In einer In-vitro-Studie zeigte sich keine signifikante Absorption von Vigabatrin durch Aktivkohle. Die Wirksamkeit einer Hämodialyse zur Behandlung der Überdosierung ist unbekannt. In vereinzelten Fallberichten über Patienten mit Nierenversagen, die Vigabatrin in therapeutischen Dosen erhielten, reduzierte die Hämodialyse die Vigabatrin-Konzentrationen im Plasma um 40 bis 60 %.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N03AG04

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Sabril ist ein Antiepileptikum mit bekanntem Wirkungsmechanismus. Es hemmt die GABA-Transaminase selektiv und irreversibel und führt so zu einer Erhöhung der GABA (Gamma-Aminobuttersäure)-Konzentration, dem wichtigsten inhibitorischen Neurotransmitter im Hirn. Die GABA-Transaminase ist für den Abbau von GABA verantwortlich.

Klinische Wirksamkeit

Sabril ist für Patienten, deren Epilepsie auf konventionelle Antiepileptika nur unbefriedigend anspricht, eine wirksame Zusatztherapie. Anhand von kontrollierten klinischen Langzeitstudien konnte gezeigt werden, dass die Wirksamkeit bei partiellen Epilepsien besonders ausgeprägt ist.

Pharmakokinetik

Vigabatrin ist wasserlöslich.

Absorption

Schnell und wahrscheinlich vollständig (C_max = 25,3 ± 6,3 µg/ml, T_max = 1,6 ± 0,74 h), unbeeinflusst von der Nahrungsaufnahme.

Distribution

Verteilungsvolumen: etwas grösser als das Gesamtkörperwasser (V_d = 1,18 ± 0,21 l/kg). Die Konzentrationen im Plasma und der Zerebrospinalflüssigkeit sind von der Dosis linear abhängig (im Bereich der empfohlenen Dosen). Die Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit entspricht etwa 10 % der Plasmakonzentration. Keine Bindung an Plasmaproteine.

Metabolismus

Es wurden keine Metaboliten identifiziert.

Elimination

Plasmahalbwertszeit: 5–8 Stunden. Etwa 60–80 % einer oralen Einzeldosis gelangen innerhalb 24 Stunden unverändert in den Urin.

Zwischen Plasmakonzentration und Wirksamkeit konnte kein direkter Zusammenhang nachgewiesen werden. Dies lässt sich mit dem Wirkmechanismus erklären: die Wirkdauer hängt von der Neusynthese des Enzyms GABA-Transaminase und nicht von der Plasmakonzentration des Wirkstoffes ab.

Keine Induktion der Cytochrom-P-450-Enzyme in der Leber.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».

Ältere Patienten

Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».

Kinder und Jugendliche

Kinder scheinen relativ höhere Dosierungen zu benötigen als Erwachsene (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

In Tierstudien mit Ratten, Mäusen, Hunden und Affen zeigte Vigabatrin keine signifikanten Nebenwirkungen auf Leber, Niere, Lunge, Herz und Gastrointestinaltrakt. In der weissen Hirnsubstanz von Ratten, Mäusen und Hunden wurde unter einer Dosierung von 30–50 mg/kg/Tag eine Mikrovakuolisierung beobachtet. Bei Affen waren diese Läsionen minimal oder unklar. Ursache ist eine Spaltbildung in der äusseren Myelinscheide, eine für intramyeline Ödeme charakteristische Veränderung.

Bei Ratten und Hunden war das intramyeline Ödem nach Therapieabbruch reversibel und zeigte bei andauernder Therapie histologisch eine Rückbildung. Bei Nagetieren wurden aber geringfügige Residualveränderungen, d.h. angeschwollene Axone und Amyloidkörper beobachtet. Beim Hund zeigte eine elektrophysiologische Studie, dass das intramyeline Ödem mit einer erhöhten Latenz somatosensorischer evozierter Potentiale einhergeht, einem nach Absetzen der Therapie reversiblen Befund. Beim Menschen gibt es keine Anzeichen für intramyeline Ödeme. Tests, die das Fehlen signifikanter unerwünschter Wirkungen auf die neurologische Funktion bestätigten, umfassen evozierte Potentiale, Computerisierte Tomographie, Magnetresonanztomographie, CSF-Analysen und bei einer geringen Anzahl von Patienten neuropathologische Untersuchungen von Gehirnproben.

Vigabatrin-assoziierte Retinotoxizität wurde lediglich bei Albino-Ratten festgestellt, nicht jedoch bei pigmentierten Ratten, Hunden oder Affen. Die Retinaveränderungen bei Albino-Ratten zeichneten sich aus durch fokale oder multifokale Störungen der äusseren Kernschicht mit Verschiebung der Nuklei in den Stäbchen- und Zapfenbereich. Die anderen Schichten der Retina waren nicht betroffen. Diese Läsionen wurden bei einer Dosis von 300 mg/kg/Tag bei 80–100 % der Tiere beobachtet. Das histologische Bild dieser Läsionen war ähnlich dem von Albino-Ratten nach übermässiger Lichtexposition. Die Veränderungen der Retina können jedoch auch einen unmittelbaren Arzneimittel-induzierten Effekt darstellen.

Bei Ratten, nicht aber beim Menschen, wurden nach Behandlung mit hohen Vigabatrin-Dosen Proteinveränderungen in der Zerebrospinalflüssigkeit festgestellt.

Genotoxizität

Untersuchungen zeigten keine mutagenen Wirkungen.

Karzinogenität

Sabril war für Ratten und Mäuse nicht karzinogen und beeinflusste die Lebenserwartung nicht.

Reproduktionstoxizität

Tierexperimentelle Untersuchungen zeigten keinen negativen Einfluss von Vigabatrin auf die Fertilität. Es wurden bei Ratten bei oralen Dosen von bis zu 150 mg/kg (dreifache humane Dosis) keine teratogenen Wirkungen festgestellt. Bei Kaninchen wurde bei Dosen von 150 (2 %) und 200 (9 %) mg/kg (drei- bis vierfache humane Dosis) jedoch eine leichte Erhöhung der Inzidenz von Gaumenspalten beobachtet. Diese höheren Dosen wirkten in Anbetracht der Gewichtsverlust und der reduzierten Nahrungsaufnahme auch maternaltoxisch. Eine Reduzierung des Körpergewichts und verschiedene Skelettmissbildungen wurden beim Fötus der Maus bei einer Einzeldosis von 300 mg/kg Vigabatrin (sechsfache humane Dosis) als i.p.-Injektion beobachtet. Zusätzliche Wirkungen auf den Embryo wie Erhöhung der Absorption und Inzidenz von Nabelhernien (2 %) wurden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 450 mg/kg (neunfache humane Dosis) als i.p.-Injektion beobachtet. Bei einer Dosis von 600 mg/kg als i.p.-Injektion wurde eine letale Wirkung auf die Mutter beschrieben.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Laboruntersuchungen zeigten, dass Sabril keine hämatologische, renale oder hepatische Toxizität hat. Vigabatrin kann zu einer Abnahme der Plasmaaktivität der Alanin-Aminotransferase (ALAT) und in geringerem Ausmass der Aspartat-Aminotransferase (ASAT) führen. Das Ausmass der ALAT-Suppression variierte zwischen 30 % und 100 %. Daher ist die quantitative Bestimmung dieser Leberwerte bei Patienten, die Vigabatrin erhalten, unzuverlässig.

Vigabatrin kann den Aminosäuregehalt im Urin erhöhen, was möglicherweise zu einem falsch positiven Test für bestimmte seltene, genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen (z.B. Alphaaminoadipinaceturie) führen kann.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Filmtabletten und Beutel bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

50043, 51064 (Swissmedic).

Packungen

Sabril Filmtabletten à 500 mg: 100. A

Sabril Granulat zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen im Beutel à 500 mg: 100 (2 x 50). A

Zulassungsinhaberin

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Stand der Information

April 2026.