Betaferon^®

Bayer (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Interferonum beta-1b ADNr (interferone beta-1b ricombinante, prodotto per ingegneria genetica da un ceppo di Escherichia coli).

Sostanze ausiliarie

Praeparatio cryodesiccata: Albuminum humanum, mannitolum, Acidum hydrochloridum (per la regolazione del pH), Natrii hydroxidum (per la regolazione del pH).

Solvente (soluzione di cloruro di sodio 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

1 ml di soluzione ricostituita contiene max. 2,955 ml di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una soluzione iniettabile

1 flaconcino (polvere) da:

9,6 milioni di UI (300 microgrammi) di interferonum beta-1b ADNr, con un sovrariempimento calcolato del 20%.

Solvente

1 siringa preriempita da 1,2 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,54% (m/v).

Soluzione ricostituita

Dopo la ricostituzione, 1 ml contiene 8 milioni di UI (250 microgrammi) di interferonum beta-1b ADNr.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Betaferon è indicato:

·in pazienti con un primo evento neurologico, clinico, indicativo di sclerosi multipla («Clinically Isolated Syndrome» – sindrome clinicamente isolata), quando siano state escluse altre diagnosi e sussista un alto rischio di insorgenza di sclerosi multipla clinicamente definita.

·per la riduzione del tasso di recidiva e dell'intensità delle recidive in pazienti deambulanti con sclerosi multipla (SM) recidivante-remittente.

·in pazienti con sclerosi multipla cronica progressiva secondaria, con stato di malattia attiva, ovvero che vanno incontro a recidive cliniche.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Betaferon dovrebbe avvenire sotto la supervisione di un medico con esperienza nel trattamento della SM.

Per assicurare la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di documentare il nome commerciale e il numero di lotto a ogni trattamento.

Adulti

La dose raccomandata di Betaferon è di 8 milioni di UI/kg (250 microgrammi) per iniezione sottocutanea ogni due giorni. 8 milioni di UI sono contenuti in 1 ml di soluzione ricostituita.

In linea generale si raccomanda di iniziare il trattamento con una titolazione della dose.

Si comincia con la somministrazione di un quarto di dose (ovvero 2 milioni di UI [62,5 microgrammi]) per poi aumentare la dose a 8 milioni di UI (250 microgrammi) nell'arco di quattro settimane (vedere la tabella per la titolazione della dose). La fase di titolazione può essere aggiustata in funzione della tollerabilità individuale.

Nello studio sui pazienti con un singolo evento clinico, la posologia è stata aumentata come indicato nella tabella sottostante.

Tabella: Schema per la titolazione della dose*

* Schema di titolazione utilizzato nello studio sui pazienti con un singolo evento clinico indicativo di sclerosi multipla. La fase di titolazione può essere aggiustata in funzione della tollerabilità individuale.

Durata del trattamento

Attualmente non è ancora chiaro per quanto tempo i pazienti debbano essere trattati. Uno studio clinico controllato ha dimostrato l'efficacia di un trattamento per un periodo fino a tre anni nella SM cronica progressiva secondaria (due anni nel caso della SM recidivante-remittente).

L'efficacia in pazienti con un primo evento clinico indicativo di SM è stata documentata su un periodo di cinque anni.

La decisione se proseguire ulteriormente il trattamento dovrebbe essere presa nei singoli casi dal medico curante dopo un'accurata valutazione clinica.

Se il trattamento non ha esito positivo, ad es. se il paziente mostra progressione costante alla «Expanded Disability Status Scale» (EDSS) per un periodo di 6 mesi o se, malgrado il trattamento con Betaferon, si rende necessaria una terapia con ACTH o corticosteroidi con 3 o più cicli di trattamento nel corso di un anno, il trattamento dovrebbe essere interrotto.

Modo d'uso

Per iniezione sottocutanea.

Le sedi di iniezione adatte sono la parte posteriore dell'avambraccio, la regione addominale con l'esclusione della zona ombelicale, i glutei e la parte anteriore della coscia.

Alternando le sedi di iniezione si riducono le reazioni avverse locali.

L'Informazione destinata ai pazienti contiene istruzioni per l'uso dettagliate per l'autoiniezione.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici o studi clinici randomizzati controllati nei bambini e negli adolescenti. Sono disponibili dati di studi osservazionali sulla somministrazione sottocutanea di 8 milioni di UI (250 microgrammi) di Betaferon ogni due giorni in adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni. Poiché non sono praticamente disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia nei bambini di età <12 anni, Betaferon non deve essere usato in questo gruppo d'età.

Controindicazioni

Ipersensibilità a un interferone beta naturale o ricombinante o all'albumina umana o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Betaferon è controindicato nei seguenti casi:

·in pazienti con grave malattia depressiva e/o tendenza suicida in anamnesi;

·in caso di insufficienza epatica;

·in pazienti che presentano un'epilessia non adeguatamente controllata con il trattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Disturbi psichiatrici

Betaferon dovrebbe essere utilizzato con cautela in pazienti con disturbi depressivi preesistenti o correnti, in particolare in pazienti con pregressa tendenza suicida. È noto che la depressione e la tendenza suicida si manifestano con maggiore frequenza nei pazienti con SM e in trattamento con interferone. Occorre istruire i pazienti trattati con Betaferon che devono riferire immediatamente al proprio medico curante eventuali sintomi di depressione o di tendenza suicida. I pazienti che soffrono di depressione dovrebbero essere tenuti sotto stretta osservazione durante la terapia con Betaferon e ricevere un trattamento appropriato. Eventualmente si deve prendere in considerazione un'interruzione del trattamento con Betaferon (vedere «Controindicazioni» ed «Effetti indesiderati»).

Betaferon dovrebbe essere utilizzato con cautela in pazienti con crisi convulsive in anamnesi, in pazienti trattati con antiepilettici e soprattutto in pazienti epilettici la cui malattia non possa essere adeguatamente controllata con antiepilettici.

Cuore

Si consiglia cautela in caso di malattie cardiache preesistenti.

I pazienti che presentano importanti malattie cardiache preesistenti come insufficienza cardiaca, malattia coronarica o aritmie cardiache dovrebbero essere monitorati sotto il profilo cardiaco in particolare all'inizio del trattamento con Betaferon.

Benché per Betaferon non siano noti effetti cardiotossici diretti, i sintomi della sindrome simil-influenzale (febbre, brividi, tachicardia) che si associano ai beta-interferoni possono rivelarsi gravosi per i pazienti con importanti malattie cardiache preesistenti. Nell'ambito della fase post-marketing vi sono state rarissime segnalazioni di un peggioramento delle condizioni cardiache in pazienti con importanti malattie cardiache preesistenti in associazione in temporale con l'inizio di una terapia con Betaferon.

Sono stati riferiti casi di cardiomiopatia; qualora si sospetti un nesso con Betaferon, il trattamento deve essere interrotto.

Esami di laboratorio

Oltre agli esami di laboratorio normalmente necessari per il monitoraggio di pazienti con SM, prima dell'inizio della terapia con Betaferon e in seguito su base regolare, anche in assenza di sintomi, si raccomandano i seguenti esami: emocromo completo inclusa la conta differenziale, conta piastrinica ed esami ematochimici clinici incluse le prove di funzionalità epatica come AST (SGOT), ALT (SGPT) e gamma-GT (vedere anche «Effetti indesiderati»). In caso di alterata funzionalità tiroidea in anamnesi o di relativa indicazione, si raccomandano test regolari della funzionalità tiroidea. Anemia, trombocitopenia o leucopenia (in singola manifestazione o in combinazione) possono richiedere un monitoraggio più intensivo dell'emocromo con conta differenziale e conta piastrinica.

I pazienti che sviluppano neutropenia dovrebbero essere tenuti sotto stretta osservazione per l'insorgenza di febbre o di un'infezione.

Disturbi epatobiliari

Nell'ambito di studi clinici, durante il trattamento con Betaferon è stato osservato molto frequentemente un aumento asintomatico delle transaminasi sieriche, perlopiù minimo e di carattere transitorio (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Come altri beta-interferoni, Betaferon può provocare gravi lesioni epatiche, tra cui anche insufficienza epatica. I casi più gravi si sono verificati di frequente in pazienti trattati in concomitanza con medicamenti associati a epatotossicità o in pazienti con comorbilità mediche (ad es. neoplasia maligne metastatiche, infezioni serie e sepsi o abuso d'alcol).

I pazienti dovrebbero essere monitorati per segni di danni epatici.

Un aumento delle transaminasi sieriche dovrebbe indurre a uno stretto controllo e a un accertamento diagnostico. Nel caso di un sensibile aumento delle transaminasi o di sintomi come ittero, si deve prendere in considerazione l'interruzione di Betaferon. In assenza di evidenze cliniche di una lesione epatica e se gli enzimi epatici si sono nuovamente normalizzati, è possibile valutare una ripresa della terapia con un controllo adeguato della funzionalità epatica.

Sindrome nefrotica

Durante il trattamento con prodotti a base di interferone beta sono stati riferiti casi di sindrome nefrotica con differenti nefropatie sottostanti, incluse la forma collassante della glomerulosclerosi focale segmentaria (FSGS), la glomerulonefrite a lesioni minime (MCG), la glomerulonefrite membranoproliferativa (MPGN) e la glomerulopatia membranosa (MGN). Tali eventi sono stati segnalati in diversi momenti nel corso del trattamento e possono presentarsi dopo diversi anni di trattamento con interferone beta. Si raccomanda un controllo regolare di segni o sintomi precoci come ad es. edemi, proteinuria e disturbi della funzionalità renale, in particolare in pazienti ad aumentato rischio di patologie renali. È necessario un trattamento immediato della sindrome nefrotica e si dovrebbe prendere in considerazione un'interruzione del trattamento con Betaferon.

Microangiopatia trombotica (TMA) e anemia emolitica (HA)

Nel trattamento con medicamenti a base di interferone beta sono stati riferiti casi di microangiopatia trombotica, che si è manifestata come porpora trombotica trombocitopenica (TTP) o sindrome emolitico-uremica (HUS), inclusi casi con esito letale. I segni clinici precoci includono trombocitopenia, ipertensione di nuova insorgenza, febbre, sintomi a carico del SNC (ad es. confusione e paresi) e compromissione della funzionalità renale. Tra i risultati di laboratorio che possono essere indicativi di TMA vi sono conte piastriniche ridotte, un aumentato livello sierico di lattato-deidrogenasi (LDH) a causa di emolisi nonché presenza di schistociti (eritrociti frammentati) nello striscio di sangue. Pertanto, in presenza di segni clinici di una TMA, si raccomandano ulteriori esami del livello delle piastrine, del LDH sierico, dello striscio ematico e della funzionalità renale. Dopo l'impiego di medicamenti a base di interferone beta, tra cui Betaferon, sono stati inoltre riferiti casi di anemia emolitica (HA) non associati alla microangiopatia trombotica (TMA), tra cui l'anemia emolitica autoimmune. Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e con esito letale. I casi di TMA e/o HA sono stati segnalati in momenti diversi nel corso del trattamento e possono presentarsi da diverse settimane a diversi anni dopo l'inizio del trattamento con interferone beta. Qualora venga diagnosticata una TMA e/o una HA, e laddove si sospetti una correlazione con Betaferon, è necessario un trattamento immediato (ev. con scambio di plasma in caso di una TMA) e si raccomanda un'interruzione immediata di Betaferon.

Patologie sistemiche e reazioni locali

Possono manifestarsi gravi reazioni di intollerabilità (reazioni acute come broncospasmo, anafilassi e orticaria).

Dopo l'utilizzo di Betaferon sono stati osservati casi di infezioni e necrosi in sede di iniezione. Tipicamente, nei primi quattro mesi di terapia si manifesta una necrosi in sede di iniezione; tuttavia vi sono anche segnalazioni post-marketing di comparsa di necrosi in sede di iniezione dopo oltre un anno successivo dall'inizio della terapia. La necrosi può essere estesa e interessare fasci muscolari e tessuto adiposo. Occasionalmente si rende necessario un debridement chirurgico o più raramente un trapianto di pelle. La guarigione può durare fino a 6 mesi e associarsi alla formazione di cicatrici.

I pazienti devono essere avvisati che, se si manifestano lesioni cutanee, eventualmente con gonfiore o fuoriuscita di liquido dalla sede di iniezione, devono consultare il medico prima di effettuare ulteriori iniezioni di Betaferon.

Qualora siano presenti diverse lesioni, il trattamento con Betaferon dovrebbe essere interrotto fino alla loro guarigione.

A condizione che la necrosi non sia troppo estesa, i pazienti con singole lesioni possono proseguire il trattamento con Betaferon poiché in alcuni pazienti si è verificata una guarigione delle necrosi nel corso del trattamento con Betaferon.

Per minimizzare il rischio di insorgenza di infezioni e necrosi in sede di iniezione, i pazienti dovrebbero essere avvisati che devono:

·utilizzare una tecnica di iniezione in asepsi;

·usare una nuova sede di iniezione a ogni somministrazione.

Uso di un autoiniettore

L'insorgenza di reazioni in sede di iniezione può essere ridotta con l'impiego di un autoiniettore. Nell'ambito dello studio cardine sui pazienti con un singolo evento clinico indicativo di SM, nella maggior parte dei casi è stato usato un autoiniettore. In questo studio, le necrosi o le reazioni in sede di iniezione sono risultate meno frequenti che in altri studi pilota.

La tecnica di autoiniezione dovrebbe essere verificata regolarmente con i pazienti, soprattutto se sono insorte reazioni nelle sedi di iniezione.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche sussiste la possibilità di immunogenicità (vedere anche «Effetti indesiderati»). La decisione di proseguire o interrompere il trattamento dovrebbe basarsi sul quadro clinico completo del paziente anziché soltanto sulla esistenza degli anticorpi neutralizzanti.

Disturbi del sistema immunitario

La somministrazione di citochine in pazienti con gammopatia monoclonale preesistente è stata associata allo sviluppo di una sindrome da perdita capillare con sintomi simili a quelli dello shock ed esito letale.

Patologie gastrointestinali

Durante il trattamento con Betaferon sono stati osservati casi di pancreatite spesso associati a ipertrigliceridemia.

Sistema respiratorio

Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con l'uso di prodotti contenenti interferone beta.

I pazienti che sviluppano sintomi inspiegati (ad es. dispnea, aumento o nuova insorgenza di stanchezza) devono essere visitati per la presenza di IAP. Una volta escluse cause alternative e confermata la diagnosi di IAP, il trattamento deve essere interrotto e si deve procedere al trattamento come clinicamente indicato.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione con Betaferon.

L'effetto di Betaferon sul metabolismo di altri medicamenti non è noto. Il trattamento concomitante di recidive con corticosteroidi o ACTH per periodi fino a 28 giorni è risultato ben tollerato da pazienti che hanno ricevuto Betaferon nell'ambito di studi clinici non controllati.

L'uso di Betaferon con immunomodulatori diversi da ACTH o corticosteroidi non è stato esaminato.

È stato segnalato che gli interferoni possono ridurre l'attività degli enzimi epatici dipendenti dal citocromo P450 nell'essere umano e negli animali. È richiesta cautela nell'utilizzo concomitante di Betaferon con altre sostanze con indice terapeutico ristretto Betaferon e con clearance fortemente dipendente dal sistema del citocromo P450. Si consiglia ulteriore cautela con ogni terapia concomitante che abbia un effetto sul sistema ematopoietico.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati dei registri per il monitoraggio delle gravidanze in oltre 1000 pazienti e le esperienze post-marketing sull'uso di interferone beta-1a in donne in gravidanza esposte soprattutto nel corso del primo trimestre indicano che la frequenza di malformazioni congenite nei figli è comparabile con il rischio base stimato nella popolazione generale. Le esperienze con esposizione agli interferoni durante il secondo e il terzo trimestre sono molto limitate.

Stando agli studi sugli animali sussiste un rischio possibilmente aumentato di aborti spontanei. Il rischio di aborto spontaneo in donne esposte a interferone beta durante la gravidanza non può essere valutato in maniera sufficiente sulla base dei dati attualmente disponibili. Tuttavia, i dati ad oggi disponibili non indicano un rischio elevato.

Non sono disponibili studi controllati con interferone beta-1b in donne durante la gravidanza.

Qualora sussista la necessità clinica, Betaferon può essere utilizzato in gravidanza.

Allattamento

Informazioni limitate sul passaggio di interferone beta-1b nel latte materno unitamente alle proprietà chimiche/fisiologiche di interferone beta-1b suggeriscono che le quantità di interferone beta-1b escrete nel latte materno sono trascurabili. Nei neonati allattati al seno figli di donne trattate con interferone beta-1b non sono stati riferiti effetti dannosi, ma i dati ad oggi disponibili sono molto limitati.

Betaferon può essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi a riguardo. In pazienti sensibili, gli effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale dovuti a Betaferon possono influire sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Di frequente sono stati osservati sintomi simil-influenzali con febbre, brividi, artralgia, cefalea, mialgia, malessere o sudorazione. L'incidenza dei sintomi è diminuita nel tempo. I sintomi simil-influenzali possono essere ridotti con FANS.

Dopo la somministrazione di Betaferon si sono manifestate di frequente reazioni in sede di iniezione (ad es. arrossamento, gonfiore, alterazione del colore, infiammazione, dolore, ipersensibilità, infezione, necrosi e reazioni aspecifiche). L'incidenza delle reazioni in sede di iniezione è generalmente diminuita nel tempo.

Gli effetti collaterali più gravi segnalati sono microangiopatia trombotica (TMA) e anemia emolitica (HA).

Betaferon contiene come sostanza ausiliaria albumina umana estratta da plasma umano. Non può essere esclusa del tutto una trasmissione di patogeni noti e non noti.

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati insorti durante il trattamento con Betaferon. Un effetto indesiderato è definito tale se la sua incidenza nell'ambito di studi clinici è risultata più alta di almeno il 2% rispetto a quella osservata nei pazienti trattati con placebo. Per un determinato effetto indesiderato viene elencato il termine MedDRA più adatto.

Le indicazioni della frequenza si basano su 4 studi clinici (RRMS – Studio N. 13103, SPMS-EU – Studio N. 93079, SPMS-NA – Studio N. 3112, BENEFIT – Studio N. 304747) condotti su un totale di 1407 pazienti trattati con Betaferon e 965 pazienti trattati con placebo e sono definite come segue.

Molto comune: ≥1/10, frequenza indicata in %; comune: ≥1/100, ≤1/10.

Per gli effetti indesiderati osservati solo dopo l'introduzione sul mercato non è possibile fornire un'indicazione affidabile della frequenza. Pertanto vengono riportati senza specificarne la frequenza.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: linfociti <1500/mm³ (86%)¹, neutrofili <1500/mm³ (13%)¹, leucociti <3000/mm³ (13%)¹.

Comune: gonfiore dei linfonodi.

Frequenza non nota: anemia, trombocitopenia, leucopenia, microangiopatia trombotica, inclusa porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica, anemia emolitica*.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazione anafilattica, sviluppo di una sindrome da perdita capillare con gammopatia monoclonale preesistente.

Patologie endocrine

Frequenza non nota: ipertiroidismo, ipotiroidismo, disturbo della funzionalità tiroidea.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: trigliceridi aumentati, anoressia, calo ponderale, aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Frequenza non nota: depressione, confusione, ansia, labilità emotiva, tentato suicidio.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (50%), insonnia (21%), disturbi della coordinazione (17%).

Frequenza non nota: attacchi epilettici, capogiri.

Patologie cardiache

Frequenza non nota: cardiomiopatia, tachicardia, palpitazioni.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Frequenza non nota: vasodilatazione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Frequenza non nota: broncospasmo, ipertensione arteriosa polmonare (effetto di classe per i prodotti contenenti interferone, cfr. Ipertensione arteriosa polmonare sotto).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolori addominali (16%).

Frequenza non nota: nausea, vomito, pancreatite, diarrea.

Patologie epatobiliari

Molto comune: ALT aumentata (12%)¹.

Comune: AST aumentato¹.

Frequenza non nota: bilirubina aumentata, gamma-GT aumentata, epatite, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: esantema (21%), dermatosi (10%).

Frequenza non nota: perdita di capelli, orticaria, prurito, alterazione del colore della pelle.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: aumentato tono muscolare (40%), mialgia (23%).

Frequenza non nota: artralgia, lupus eritematoso farmaco indotto.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: urgenza urinaria (11%).

Frequenza non nota: sindrome nefrotica, glomerulosclerosi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: metrorragia², impotenza³.

Frequenza non nota: disturbo mestruale², menorragia².

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni in sede di iniezione (varie) (78%)**, sindrome simil-influenzale (57%)***, brividi (21%), febbre (31%), dolore (42%), edema periferico (12%), astenia (53%).

Comune: necrosi in sede di iniezione, malessere, dolore al torace.

Frequenza non nota: sudorazione.

¹ Deviazioni dei valori di laboratorio.

² Donne in pre-menopausa.

³ Uomini.

* Sono stati riferiti casi potenzialmente letali e con esito letale.

** «Reazioni in sede di iniezione (varie)» comprende tutte le reazioni indesiderate in sede d'iniezione (ad eccezione delle necrosi), ad es. i seguenti termini: atrofia in sede di iniezione, edema in sede di iniezione, sanguinamento in sede di iniezione, reazione d'ipersensibilità in sede di iniezione, infezione in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione, gonfiore in sede di iniezione, dolore in sede di iniezione e reazione in sede di iniezione.

*** «Sindrome simil-influenzale» indica la sindrome influenzale e/o una combinazione di almeno due dei seguenti effetti indesiderati: febbre, brividi, mialgia, malessere, sudorazione.

Ipertensione arteriosa polmonare

Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con l'uso di prodotti contenenti interferone beta. Gli eventi sono stati segnalati in tempi diversi, anche diversi anni dopo l'inizio del trattamento con interferone beta.

Immunogenicità

Come con tutte le proteine terapeutiche, sussiste la possibilità di immunogenicità. In studi clinici controllati, campioni di siero sono stati analizzati a intervalli di 3 mesi al fine di monitorare lo sviluppo di anticorpi a Betaferon. Nei diversi studi clinici controllati, il 23-41% dei pazienti ha sviluppato attività neutralizzante nel siero nei confronti di interferone beta-1b, confermata da almeno due titoli positivi consecutivi; nella successiva fase osservazionale dello studio in oggetto il 43-55% di questi pazienti è tornato a uno stato stabile di negatività anticorpale (sulla base di due titoli negativi consecutivi).

Lo sviluppo di attività neutralizzante è associato a un calo dell'efficacia clinica, tuttavia esclusivamente in rapporto alla frequenza delle recidive. Alcune analisi suggeriscono che questo effetto potrebbe essere molto più marcato in pazienti con titoli elevati di attività neutralizzante.

Nello studio su pazienti con un primo evento clinico indicativo di SM, nell'ambito delle rilevazioni effettuate ogni 6 mesi è stata osservata attività neutralizzante nel 32% dei pazienti trattati precocemente con Betaferon. Il 60% di loro si è negativizzato nel corso di 5 anni. Durante questo periodo, la comparsa di attività neutralizzante non è stata associata a una riduzione dell'efficacia clinica, compresi il tempo a una SM clinicamente definita (CDMS – clinically definite multiple sclerosis), il tempo alla progressione confermata dal punteggio EDSS e il tasso di recidiva.

La comparsa di attività neutralizzante non è stata associata a nuovi eventi indesiderati.

Test in vitro hanno mostrato reazioni crociate di Betaferon con l'interferone beta naturale. Tuttavia, ciò non è stato oggetto di studi in vivo, e la rilevanza clinica di questi risultati non è certa. I pochi dati non conclusivi su pazienti che hanno completato il trattamento con Betaferon e hanno sviluppato attività neutralizzante, non consentono di trarre conclusioni.

La decisione di proseguire o interrompere il trattamento dovrebbe basarsi sul quadro clinico completo del paziente anziché soltanto sullo stato degli anticorpi neutralizzanti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Interferone beta-1b ADNr è stato somministrato a pazienti oncologici in età adulta mediante iniezione endovenosa di dosi fino a 5,5 mg (176 milioni di UI) per tre volte alla settimana senza che si verificassero effetti collaterali gravi a carico di funzioni vitali. Non sono disponibili esperienze di sovradosaggio in altri pazienti, in particolare pazienti con SM.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L03AB08

Meccanismo d'azione

Interferone beta-1b ADNr è una proteina liofilizzata, sterile, purificata, ottenuta da un ceppo di Escherichia coli tramite tecniche ricombinanti, che contiene un plasmide ingegnerizzato con un gene dell'interferone beta_ser17 umano modificato.

Gli interferoni appartengono alle citochine, proteine naturalmente presenti. Il peso molecolare degli interferoni è compreso nell'intervallo da 15'000 a 21'000 Dalton. Sono state individuate tre classi principali di interferoni: alfa, beta e gamma. Gli effetti biologici degli interferoni alfa, beta e gamma si sovrappongono ma sono differenti. Gli effetti di interferone beta-1b ADNr sono specie-specifici, per cui le principali informazioni farmacologiche su interferone beta-1b ADNr provengono da colture cellulari umane o da studi in vivo sull'essere umano.

Per interferone beta-1b ADNr è stato possibile dimostrare in vitro sia effetti antivirali sia effetti immunomodulatori. La modalità d'azione di interferone beta-1b ADNr nella SM non è nota con precisione. È tuttavia noto che le proprietà biologiche di interferone beta-1b ADNr che influenzano la risposta immunitaria vengono trasmesse mediante interazioni con specifici recettori cellulari presenti sulla superficie delle cellule umane. Il legame di interferone beta-1b ADNr con questi recettori porta alla formazione di una serie di prodotti genici considerati mediatori degli effetti biologici di interferone beta-1b ADNr. Una serie di questi prodotti è stata dimostrata nel siero e in frazioni cellulari ematiche di pazienti trattati con interferone beta-1b ADNr. Interferone beta-1b ADNr determina sia una riduzione dell'affinità di legame sia un potenziamento dell'internalizzazione e della degradazione del recettore dell'interferone γ. Inoltre, interferone beta-1b ADNr potenzia l'attività di soppressione dei linfociti periferici (cellule mononucleate).

Non è stato esaminato in che misura Betaferon esplichi un effetto sul sistema cardiovascolare, sull'apparato respiratorio o sulla funzionalità degli organi endocrini.

Farmacodinamica

Gli interferoni appartengono alla famiglia delle proteine naturalmente presenti, le citochine. È stato dimostrato che l'interferone beta-1b possiede attività sia antivirale sia immunoregolatoria. La modalità d'azione dell'interferone beta-1b nella sclerosi multipla non è stata esattamente chiarita. È tuttavia noto che le proprietà dell'interferone beta-1b di modifica della risposta vengono mediate dalle sue interazioni con specifici recettori cellulari sulla superficie delle cellule umane. L'interferone beta-1b riduce da un lato l'affinità di legame e dall'altro potenzia l'internalizzazione e la degradazione del recettore per l'interferone y. L'interferone beta-b1 potenzia anche l'attività di soppressione delle cellule ematiche mononucleate periferiche.

Efficacia clinica

SM cronica progressiva secondaria

Sono stati condotti due studi clinici controllati (SPMS-EU, SPMS-NA) su Betaferon in pazienti con sclerosi multipla progressiva secondaria (valori EDSS a inizio studio: 3-6,5, ovvero i pazienti erano in grado di deambulare). Nello studio SPMS-EU sono stati inclusi 360 pazienti trattati con Betaferon e 358 pazienti trattati con placebo, nello studio SPMS-NA 317 pazienti trattati con Betaferon e 308 pazienti trattati con placebo. I pazienti con forma cronica progressiva secondaria trattati con Betaferon hanno mostrato un ritardo di progressione della disabilità fino a 12 mesi. Ciò è risultato anche per il tempo al raggiungimento di un grado avanzato di disabilità, ovvero la dipendenza dalla sedia a rotelle. Questo ritardo della disabilità è stato documentato in pazienti sia con sia senza sovrapposizione di recidive e a tutti i livelli esaminati della scala della disabilità («Expanded Disability Status Scale» [EDSS] 3–6,5).

L'efficacia nella SM cronica progressiva secondaria è stata documentata in pazienti mai ancora trattati con interferoni. Non è chiaro se anche i pazienti già precedentemente trattati con interferoni traggano beneficio da un nuovo trattamento.

SM recidivante-remittente

È stato effettuato uno studio clinico controllato (RRMS) su Betaferon in pazienti con sclerosi multipla recidivante in grado di deambulare senza aiuto (valore EDSS a inizio studio: 0-5,5): 124 pazienti trattati con Betaferon e 123 pazienti trattati con placebo. In pazienti con SM recidivante-remittente come pure in pazienti con SM cronica progressiva secondaria trattati con Betaferon sono stati documentati una riduzione del tasso di recidiva (30%) e dell'intensità delle recidive e un prolungamento degli intervalli liberi da recidiva. Il numero delle ospedalizzazioni e l'uso di steroidi in associazione con la malattia sono diminuiti.

Inoltre Betaferon ha stabilizzato il volume totale delle lesioni misurato mediante scansioni RMI pesate in T₂ sia nella SM recidivante-remittente sia nella SM cronica progressiva secondaria. Nella SM cronica progressiva secondaria Betaferon ha lo stesso effetto anche sull'attività delle lesioni che sono state misurate su base mensile in un sottogruppo di pazienti con scansioni RMI pesate in T₁ con agente di contrasto (Gd-DTPA).

Primo evento demielinizzante indicativo di SM

Questo studio (BENEFIT) è stato effettuato con 292 pazienti trattati con Betaferon e 176 pazienti trattati con placebo ed era articolato in due fasi: una fase controllata con placebo con successiva fase di follow-up pianificata a priori. La fase controllata con placebo è durata 2 anni o fino allo sviluppo di una SM clinicamente definita (clinically definite multiple sclerosis, CDMS), a seconda di quale evento si sia verificato per primo.

Nella fase controllata con placebo, Betaferon ha rallentato la progressione dal primo evento clinico fino a una CDMS in maniera statisticamente significativa e clinicamente rilevante, corrispondente a una riduzione del rischio del 47%. Un'analisi post-hoc (corretta per le covariate standard al basale) ha evidenziato una riduzione del rischio del 50%. Nell'arco di due anni il 45% dei pazienti del gruppo placebo è andato incontro a una CDMS rispetto al 28% dei pazienti del gruppo trattato con Betaferon (analisi di Kaplan-Meier). Betaferon ha prolungato il tempo alla comparsa di CDMS di 363 giorni, segnatamente da 255 giorni nel gruppo placebo a 618 giorni nel gruppo trattato con Betaferon (basato sul 25° percentile).

La robustezza dell'effetto del trattamento è emersa anche nel ritardo di progressione della malattia fino a una SM definita secondo i criteri di McDonald, corrispondente a una riduzione del rischio del 43% e del 46% sulla base di un'analisi post-hoc corretta per le covariate standard al basale.

Dopo la fase controllata con placebo, i pazienti hanno preso parte a una fase di follow-up con Betaferon pianificata a priori. Ciò ha permesso di esaminare l'effetto di un trattamento precoce con Betaferon rispetto a un avvio ritardato, confrontando i pazienti che a inizio studio sono stati randomizzati a ricevere Betaferon (gruppo di trattamento immediato) vs placebo (gruppo di trattamento ritardato). È stato mantenuto il cieco sull'assegnazione al primo trattamento per pazienti e sperimentatori. Due analisi pianificate a priori hanno incluso i risultati integrati dello studio della fase controllata con placebo e della fase di follow-up a tre o cinque anni.

L'effetto del trattamento sulla progressione in CDMS è risultato misurabile anche dopo l'intero periodo di follow-up. La riduzione del rischio per i pazienti del gruppo di trattamento precoce è stata del 41% su tre anni e del 37% su cinque anni. Dopo tre anni, il 51% dei pazienti del gruppo di trattamento ritardato ha sviluppato una CDMS rispetto al 37% dei pazienti del gruppo di trattamento precoce (analisi di Kaplan-Meier). Questo effetto era presente anche dopo cinque anni: al 57% dei pazienti del gruppo di trattamento ritardato e al 46% dei pazienti del gruppo di trattamento precoce è stato posta diagnosi di CDMS. Benché la maggioranza dei pazienti del gruppo placebo sia stata trattata con Betaferon a partire dal terzo anno dello studio, è stato possibile osservare un effetto persistente del trattamento.

Farmacocinetica

I livelli sierici di principio attivo sono stati monitorati in pazienti e in soggetti volontari mediante un test biologico non completamente specifico.

Assorbimento

A 1-8 ore da un'iniezione sottocutanea di 16 milioni di UI (500 microgrammi) di interferone beta-1b ADNr sono state rilevate concentrazioni sieriche massime di circa 40 UI/ml.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario calcolato dopo somministrazione endovenosa di 16 milioni di UI (500 microgrammi) di interferone beta-1b ADNr è risultato di 2,9 l/kg.

Le iniezioni di principio attivo a distanza di due giorni non hanno determinato un accumulo del principio attivo nel siero, e la farmacocinetica non sembra variare nel corso della terapia.

Metabolismo

Non sono stati effettuati studi specifici sul metabolismo di Betaferon. Betaferon è una proteina che presenta un'altissima omologia strutturale con il β-interferone naturale. Pertanto si deve supporre con ogni probabilità che Betaferon venga inattivato e metabolizzato attraverso le stesse vie enzimatiche del β-interferone naturale. Per la velocità di degradazione della sostanza, vedere «Eliminazione».

Eliminazione

In diversi studi è stata rilevata una clearance sistemica media fino a 30 ml/min/kg. L'emivita terminale apparente di interferone beta-1b ADNr dal siero ha una durata media fino a 5 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di interferone beta-1b ADNr non è stata finora esaminata in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica.

Dati preclinici

Non sono stati effettuati studi sulla tossicità acuta. Poiché la specificità dell'interferone beta umano sull'essere umano e su primati non umani è limitata, la stima del rischio si basa su studi con somministrazione ripetuta condotti su scimmie rhesus. Sono stati osservati un'ipertermia transitoria nonché un aumento transitorio, significativo dei linfociti e una riduzione transitoria, significativa dei trombociti e dei neutrofili segmentati. Non sono stati effettuati studi a lungo termine. In uno studio di genotossicità (test di Ames) non sono stati osservati effetti mutageni. Studi di riproduzione su scimmie rhesus hanno mostrato una tossicità materna e tassi di aborto più alti a 3 volte (in rapporto all'area di superficie corporea) la dose umana di 0,25 mg. Non sono state osservate malformazioni negli animali sopravvissuti, né nei campioni di tessuto abortivo o né in campioni di tessuto raccolti post-isterectomia. Non sono stati effettuati studi sulla fertilità. Non è emerso alcun effetto sul ciclo degli estrogeni della scimmia.

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità. Un test di trasformazione cellulare in vitro non ha fornito evidenze di potenziale oncogeno.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP».

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La ricostituzione deve essere effettuata esclusivamente con il solvente fornito (siringa preriempita con soluzione di NaCl 0,54% m/v).

Per la ricostituzione di interferone beta-1b ADNr liofilizzato, trasferire mediante adattatore dalla siringa preriempita 1,2 ml del solvente fornito (soluzione di cloruro di sodio 0,54% m/v) nel flaconcino di Betaferon per ottenere una concentrazione di 8 milioni di UI/ml. Sciogliere completamente il medicamento senza agitare il flaconcino. Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita prima dell'uso. La soluzione ricostituita deve essere gettata se contiene particelle o presenta alterazioni di colore.

Stabile fino a 3 ore a 2-8 °C dopo la ricostituzione effettuata secondo le istruzioni.

Numero dell'omologazione

53225 (Swissmedic).

Confezioni

Betaferon polvere secca flaconcino con solvente (siringa preriempita da 1,2 ml) 15* (B)

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Maggio 2024.