Seffalair^® Spiromax^®, inalatore multidose di polvere

Teva Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Fluticasone propionato.

Salmeterolo (come salmeterolo xinafoato).

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato (il lattosio contiene proteine del latte [max 0,02% p/p]).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per inalazione.

Seffalair Spiromax 55 mcg / 14 mcg: fluticasone propionato 55 µg e salmeterolo 14 µg (rilasciati dalla vaschetta), ossia fluticasone propionato 49 µg e salmeterolo 12,75 µg (rilasciati dal boccaglio).

Seffalair Spiromax 113 mcg / 14 mcg: fluticasone propionato 113 µg e salmeterolo 14 µg (rilasciati dalla vaschetta), ossia fluticasone propionato 100 µg e salmeterolo 12,75 µg (rilasciati dal boccaglio).

Seffalair Spiromax 232 mcg / 14 mcg: fluticasone propionato 232 µg e salmeterolo 14 µg (rilasciati dalla vaschetta), ossia fluticasone propionato 202 µg e salmeterolo 12,75 µg (rilasciati dal boccaglio).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento a lungo termine dell'asma bronchiale negli adulti e negli adolescenti dai 12 anni in su, per i quali è indicato un trattamento combinato (broncodilatatore e corticosteroide inalatorio). Seffalair Spiromax non è il trattamento di scelta per gli attacchi acuti di asma. Un trattamento combinato con un beta-agonista a lunga durata d'azione e un corticosteroide per via inalatoria deve essere utilizzato solo se un corticosteroide per via inalatoria da solo non produce il successo terapeutico desiderato.

Posologia/Impiego

Seffalair Spiromax è indicato esclusivamente per inalazione (orale).

È possibile che, nonostante l'uso corretto dell'inalatore, non si percepisca alcun sapore o polvere sulla lingua.

Per ottenere il pieno beneficio terapeutico, Seffalair Spiromax va usato regolarmente, anche se il paziente è asintomatico. La dose va aumentata solo su istruzione del medico. Le condizioni del paziente devono essere valutate regolarmente dal medico.

Il dosaggio deve essere aggiustato alla dose più bassa che consente di mantenere un controllo efficace dei sintomi.

Se l'asma di un paziente in monoterapia con corticosteroidi inalatori è solo scarsamente controllata, il passaggio a Seffalair Spiromax a una posologia che è terapeuticamente equivalente al corticosteroide può portare a un migliore controllo dell'asma. Un trattamento combinato con un beta-agonista a lunga durata d'azione e un corticosteroide per via inalatoria deve essere utilizzato solo se un corticosteroide per via inalatoria da solo non produce il successo terapeutico desiderato. Per i pazienti la cui asma è ben controllata con i corticosteroidi inalatori, il passaggio a Seffalair Spiromax consente di ridurre la dose di corticosteroidi mantenendo inalterato il controllo dell'asma (cfr. «Proprietà/effetti»).

I pazienti ricevono una posologia del componente fluticasone propionato di Seffalair Spiromax appropriata al grado di severità della malattia. I beta-agonisti a lunga durata d'azione non vanno usati in caso di attacco acuto di asma.

Posologia abituale

Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni

1 dose singola 2 volte al giorno di Seffalair Spiromax al dosaggio scelto (55, 113 o 232 µg di fluticasone propionato e 14 µg di salmeterolo).

La posologia iniziale raccomandata di Seffalair Spiromax per pazienti sopra i 12 anni dipende dalla gravità dell'asma. Il medico prescrittore deve tenere in considerazione che nei pazienti asmatici l'effetto broncodilatatore e il carico sistemico di fluticasone propionato 55 µg e salmeterolo 14 µg nella forma farmaceutica di Seffalair Spiromax sono pressoché comparabili, come per la somministrazione di fluticasone propionato 100 µg e salmeterolo 50 µg nella forma farmaceutica del medicamento omologato in Svizzera Seretide^® Diskus (cfr. la rubrica «Proprietà/Effetti»). La comparabilità degli effetti di Seffalair Spiromax e di Seretide^® Diskus in merito alla capacità di impedire esacerbazioni asmatiche pericolose non è stata sufficientemente esaminata.

Posologia iniziale raccomandata di Seffalair Spiromax:

Bambini di età inferiore ai 12 anni: al momento non ci sono sufficienti studi per poter raccomandare l'uso nei bambini di età inferiore ai 12 anni.

Istruzioni posologiche speciali

In caso di asma grave, sono necessari nuovi accertamenti periodici, perché possono verificarsi situazioni pericolose per la vita. I pazienti che soffrono di asma grave presentano una sintomatologia continua, frequenti esacerbazioni e valori di PEF (Peak Expiratory Flow) inferiori al 60% della norma, con una variabilità del picco di flusso di oltre il 30%, che non si normalizzano nonostante la somministrazione di un broncodilatatore. Per questi pazienti è indicata una terapia con corticosteroidi ad alto dosaggio per via inalatoria o per via orale. Un peggioramento improvviso della sintomatologia può rendere necessario un aumento della dose dei corticosteroidi, che va effettuato sotto supervisione medica.

Tuttavia, questo non deve avvenire con una somministrazione più frequente del preparato combinato. In situazioni di instabilità, si deve prendere in considerazione il passaggio ai monopreparati.

Negli anziani e nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, non è necessario un aggiustamento della dose.

L'effetto del salmeterolo insorge entro 10-20 minuti, quindi in caso di attacco acuto di asma va somministrato un β-agonista a rapida insorgenza d'azione.

I pazienti devono essere informati di non interrompere né ridurre la terapia di propria iniziativa, anche se si sentono meglio con Seffalair Spiromax.

Controindicazioni

Ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti (cfr. «Composizione»).

Grave allergia alle proteine del latte.

Avvertenze e misure precauzionali

Seffalair Spiromax non è adatto per il trattamento degli attacchi acuti di asma. In queste situazioni è indicato un broncodilatatore a breve durata d'azione a rapida insorgenza d'azione (ad es. salbutamolo).

La risposta alla terapia deve essere monitorata tramite test di funzionalità polmonare.

Occorre istruire il paziente che in caso di dispnea acuta o in rapido peggioramento deve rivolgersi immediatamente al medico o all'ospedale più vicino, se ulteriori inalazioni di un β₂-agonista a breve durata d'azione e a rapida insorgenza d'azione non consentono di ottenere un sufficiente miglioramento.

La necessità di un aumento della dose di β₂-agonisti a breve durata d'azione può indicare un peggioramento della malattia di base. Questi pazienti devono essere esaminati da un medico.

L'improvviso e progressivo peggioramento dell'asma può essere pericoloso per la vita. Pertanto, in questi casi il paziente deve essere riesaminato e va preso in considerazione un aumento della dose della terapia corticosteroidea già in corso. Eventualmente si deve effettuare il passaggio a monopreparati.

Nei pazienti asmatici, la terapia con Seffalair Spiromax non deve essere interrotta bruscamente, ma gradualmente e sotto sorveglianza del medico, altrimenti vi è il rischio di esacerbazione.

Nei pazienti a rischio è raccomandata una misurazione giornaliera del picco di flusso.

Come tutti i medicamenti contenenti β₂-stimolanti, anche Seffalair Spiromax deve essere usato con cautela in pazienti con ipertensione arteriosa, stenosi subaortica ipertrofica idiopatica, patologie cardiocircolatorie con aritmia, infarto miocardico recente e diabete mellito.

Si consiglia cautela anche nei pazienti con ipertiroidismo.

Effetti cardiovascolari (ad es. aumento della pressione arteriosa sistolica e della frequenza cardiaca) possono comparire occasionalmente con tutti i medicamenti simpaticomimetici, soprattutto a una posologia superiore a quella terapeutica raccomandata. Per questo motivo il salmeterolo e il fluticasone propionato devono essere usati con cautela nei pazienti con patologie cardiovascolari preesistenti. Con tutti i medicamenti simpaticomimetici, a una posologia terapeutica elevata può manifestarsi una diminuzione transitoria del potassio sierico. Pertanto il salmeterolo e il fluticasone propionato devono essere impiegati con cautela in pazienti che tendono a presentare bassi livelli sierici di potassio.

Si raccomanda particolare cautela nei pazienti con tubercolosi polmonare attiva o latente o con micosi polmonari. Seffalair Spiromax non deve essere usato se non è possibile una concomitante terapia tuberculostatica o antimicotica adeguata.

Si raccomanda cautela nei pazienti con insufficienza epatica: siccome il salmeterolo e il fluticasone propionato vengono eliminati prevalentemente per via epatica, sono possibili accumuli nell'insufficienza epatica e questi pazienti vanno strettamente monitorati.

Con i corticosteroidi per via inalatoria, possono comparire effetti collaterali sistemici, soprattutto se vengono somministrati a dosi elevate per un periodo prolungato. Tuttavia, la probabilità di comparsa di tali effetti collaterali è inferiore rispetto a quella degli steroidi per via orale (cfr. «Posologia eccessiva»).

I possibili effetti collaterali sistemici includono, oltre a sindrome di Cushing e sintomi cushingoidi, anche un'inibizione della funzione corticosurrenale (CS), a volte con episodi di ipoglicemia, ritardo di sviluppo nei bambini e negli adolescenti, riduzione della densità ossea, cataratta, glaucoma e corioretinopatia sierosa centrale.

Con l'uso sistemico e topico (compreso l'utilizzo intranasale, inalatorio e intraoculare) di corticosteroidi, possono essere riportati dei disturbi della vista. Se un paziente presenta sintomi come visione offuscata o disturbi visivi, si deve prendere in considerazione l'invio a un oculista per accertare le possibili cause del disturbo visivo, che comprendono cataratta, glaucoma o patologie rare quali la corioretinopatia sierosa centrale (CSRC), riportati in seguito all'utilizzo sistemico e topico di corticosteroidi.

È quindi importante che nei pazienti asmatici la dose di steroidi per via inalatoria venga regolata alla più bassa dose efficace che consente di mantenere un controllo efficace.

In situazioni di emergenza o autodeterminate che potrebbero causare stress, si deve sempre tener conto della possibilità di una ridotta risposta adrenergica e prendere in considerazione un adeguato trattamento corticosteroideo (cfr. «Posologia eccessiva»).

Gli effetti a lungo termine degli steroidi inalatori negli individui in crescita non sono stati pienamente chiariti. In generale, il medico deve osservare attentamente l'andamento della crescita nei bambini e negli adolescenti trattati con glucocorticosteroidi per un periodo prolungato.

Va notato che nei pazienti che passano dagli steroidi per via orale alla terapia inalatoria con fluticasone propionato, la compromissione delle capacità di riserva surrenalica può persistere ancora per un certo tempo.

Per i pazienti nei quali una terapia corticosteroidea sistemica a lungo termine o a dosi elevate di corticosteroidi per via inalatoria ha già portato a una riduzione della funzione della corteccia surrenale, la sospensione/riduzione del corticosteroide deve essere effettuata con molta cautela.

Dopo il passaggio dai corticosteroidi sistemici a Seffalair Spiromax, il monitoraggio dei pazienti con funzione surrenalica ancora compromessa deve essere particolarmente attento, in modo che in situazioni pericolose (ad esempio ferite, interventi chirurgici o grave infezione) il paziente disponga di una funzione surrenalica sufficiente. In queste circostanze, in alcuni pazienti può essere necessaria una somministrazione supplementare di corticosteroidi sistemici e si raccomanda di fornire ai pazienti una tessera che indichi il bisogno di steroidi sistemici in situazioni di stress.

In rari casi, la terapia con corticosteroidi per via inalatoria può rivelare una malattia sottostante associata a eosinofilia (ad es. sindrome di Churg-Strauss). Questi casi sono stati associati di solito all'interruzione o alla riduzione della dose di una terapia corticosteroidea sistemica. Non è stato possibile dimostrare un nesso causale diretto.

Similmente, il passaggio dai corticosteroidi sistemici agli steroidi per via inalatoria può causare la comparsa di allergie al di fuori del tratto bronchiale, che erano state precedentemente soppresse dai corticosteroidi sistemici.

La terapia con Seffalair Spiromax non va interrotta bruscamente senza prendere in considerazione una terapia sostitutiva.

Molto raramente è stato riportato un aumento dei valori glicemici (cfr. «Effetti indesiderati»), che deve essere tenuto in considerazione prima di avviare una terapia in pazienti affetti da diabete mellito.

I risultati di uno studio di interazione in soggetti sani hanno dimostrato che il ritonavir (un potente inibitore del citocromo P450 3A4) può aumentare in maniera massiva i livelli plasmatici di fluticasone propionato, il che può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo. Dall'introduzione sul mercato dei medicamenti contenenti fluticasone propionato, sono state riportate interazioni clinicamente significative nei pazienti che assumono ritonavir e fluticasone propionato, che hanno causato tipici effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici, tra cui la sindrome di Cushing e l'inibizione della corteccia surrenale. Pertanto, ritonavir e fluticasone propionato devono essere utilizzati insieme solo se il potenziale beneficio per il paziente supera il rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici (cfr. «Interazioni»).

In uno studio di interazione è stato osservato che la somministrazione contemporanea di ketoconazolo sistemico aumenta l'esposizione al salmeterolo. Ciò può condurre a un prolungamento dell'intervallo QTc. Non è pertanto raccomandata la somministrazione contemporanea di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo) e salmeterolo (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»).

Come accade con altre terapie inalatorie, possono verificarsi broncospasmi paradossi (caratterizzati da sibili immediatamente dopo l'uso). In tal caso si devono somministrare immediatamente per via inalatoria broncodilatatori a breve durata d'azione, interrompere la terapia con Seffalair Spiromax, esaminare il paziente e, se necessario, effettuare il passaggio a un'altra terapia.

Sono stati segnalati effetti indesiderati farmacologici dei β₂-agonisti, ad. es. tremore, tachicardia e cefalea, che nella maggior parte dei casi hanno carattere transitorio e si attenuano con una terapia regolare (cfr. anche rubrica «Effetti indesiderati»).

Interazioni

I pazienti in trattamento con β₂-agonisti (ad es. Seffalair Spiromax) non devono mai ricevere β-bloccanti non selettivi (come il propranololo) e si raccomanda cautela anche nella somministrazione di β-bloccanti cardioselettivi.

Non esistono studi sulle interazioni fra Seffalair Spiromax e altri β₂-agonisti o anticolinergici.

Il principio attivo salmeterolo potrebbe presentare effetti additivi con le due classi di sostanze.

Interazioni con inibitori potenti del CYP3A4

Uno studio condotto su soggetti sani ai quali erano state somministrate ripetutamente dosi di salmeterolo ed eritromicina non ha evidenziato tuttavia differenze clinicamente significative circa gli effetti sulla farmacodinamica in seguito alla somministrazione di 500 mg di eritromicina tre volte al giorno.

A causa del pronunciato metabolismo di primo passaggio e dell'elevata clearance plasmatica tramite il citocromo P450 3A4 nell'intestino e nel fegato, l'applicazione inalatoria di Seffalair Spiromax porta in circostanze normali a basse concentrazioni plasmatiche di fluticasone propionato.

I risultati di uno studio di interazione in soggetti sani hanno tuttavia dimostrato che il ritonavir (un potente inibitore del citocromo P450 3A4) può aumentare in maniera massiva i livelli plasmatici di fluticasone propionato, il che può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo. Dall'introduzione sul mercato dei medicamenti contenenti fluticasone propionato, sono state riportate interazioni clinicamente significative nei pazienti che assumono ritonavir e fluticasone propionato, che hanno causato tipici effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici, tra cui la sindrome di Cushing e l'inibizione della corteccia surrenale. Pertanto, ritonavir e fluticasone propionato devono essere utilizzati insieme solo se il potenziale beneficio per il paziente supera il rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici.

Gli studi hanno dimostrato che altri inibitori del citocromo P450 3A4 (eritromicina, ketoconazolo) provocano solo un lieve aumento dei livelli plasmatici di fluticasone propionato.

La somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, ritonavir o prodotti contenenti cobicistat) può causare una maggiore esposizione ai corticosteroidi e quindi un aumento del rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici. La somministrazione concomitante deve essere evitata, a meno che il beneficio non superi l'aumentato rischio di effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici, nel qual caso i pazienti devono essere monitorati per gli effetti collaterali dei corticosteroidi sistemici.

Inibitori delle monoaminossidasi, antidepressivi triciclici, L-dopa, L-tiroxina, ossitocina e, in parte, anche i medicamenti antiaritmici possono potenziare gli effetti collaterali cardiovascolari dei beta-simpaticomimetici e, quindi, anche di Seffalair Spiromax. Con le xantine esiste il rischio di ipokaliemia.

La somministrazione concomitante di ketoconazolo e salmeterolo ha comportato un significativo incremento dell'esposizione plasmatica al salmeterolo (1,4 volte il valore C_max e 15 volte il valore AUC). Questo può portare a un prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

I β₂-agonisti a breve durata d'azione sono efficaci se somministrati insieme a Seffalair Spiromax e devono essere a disposizione come trattamento di salvataggio.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Le esperienze sull'utilizzo della combinazione salmeterolo/fluticasone propionato in gravidanza sono limitate. L'uso in gravidanza deve essere preso in considerazione solo se il beneficio previsto per la madre è superiore al rischio potenziale per il feto.

Uno studio epidemiologico retrospettivo non ha fornito evidenze di un aumento del rischio di malformazioni congenite maggiori rispetto ad altri corticosteroidi inalatori dopo un'esposizione al fluticasone propionato durante il primo trimestre di gravidanza (cfr. «Proprietà/effetti»).

Nella sperimentazione sugli animali, a dosi estremamente elevate, somministrate per via sistemica, delle singole sostanze o della combinazione sono stati riscontrati gli effetti sul feto previsti per i β₂-agonisti e i glucocorticoidi.

Tuttavia, ulteriori studi sulle sostanze di queste due classi hanno dimostrato che a dosi terapeutiche non ci si deve attendere questi effetti. Pertanto, per l'utilizzo di Seffalair Spiromax in gravidanza si raccomanda cautela.

I β₂-agonisti a dosaggio elevato somministrati per via parenterale sono impiegati clinicamente per rilassare l'utero e ritardare il parto. Non vi sono studi sugli effetti del salmeterolo durante il travaglio o il parto. Nei ratti trattati con dosi orali elevate è stato osservato un lieve prolungamento del periodo di gestazione. Il medicamento non deve quindi essere usato durante il parto, a meno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Siccome i livelli plasmatici di salmeterolo e di fluticasone dopo una dose terapeutica inalata sono molto bassi, si può desumere che anche la concentrazione nel latte materno sia molto bassa. Poiché, tuttavia, non sono disponibili esperienze al riguardo, Seffalair Spiromax deve essere utilizzato durante l'allattamento soltanto se il beneficio atteso per la madre è superiore al rischio potenziale per il bambino.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non hanno fornito evidenze di effetti del fluticasone propionato o del salmeterolo xinafoato sulla fertilità maschile o femminile (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non esistono studi specifici sull'effetto di Seffalair Spiromax sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine; tuttavia, le proprietà farmacologiche di entrambe le sostanze non suggeriscono una compromissione di tale capacità.

Effetti indesiderati

Tutti gli effetti indesiderati associati ai singoli componenti, salmeterolo xinafoato e fluticasone propionato, sono elencati di seguito.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito secondo la classificazione sistemico-organica e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (>1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000). La maggior parte delle frequenze è stata determinata in base ai dati aggregati raccolti da studi clinici. Gli eventi indesiderati molto rari sono stati registrati in seguito a segnalazioni spontanee. Tali segnalazioni spontanee consentono solo in parte di trarre conclusioni sull'incidenza reale degli eventi indesiderati.

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezione da candida albicans della mucosa orofaringea, polmonite.

Raro: infezione da candida albicans dell'esofago.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità quali:

Non comune: reazioni di ipersensibilità della cute, dispnea.

Raro: reazioni anafilattiche.

Patologie endocrine

Possibili effetti indesiderati sistemici (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»):

Non comune: cataratta.

Raro: glaucoma.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, disturbi del sonno.

Raro: alterazioni comportamentali quali iperattività o irritabilità (soprattutto nei bambini).

Patologie dell'occhio

Raro: visione offuscata.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune: tremore (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»), tachicardia, fibrillazione atriale.

Raro: aritmie cardiache, tra cui tachicardia sopraventricolare ed extrasistoli.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: raucedine, disfonia.

Non comune: irritazioni della mucosa orofaringea.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: ematoma.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari, artralgia.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità quali:

angioedema (soprattutto edema del volto e orofaringeo).

Patologie endocrine

Possibili effetti indesiderati sistemici includono (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»):

sindrome di Cushing, sintomi cushingoidi, inibizione della funzione della corteccia surrenale, ritardo di crescita nei bambini e negli adolescenti, riduzione della densità ossea.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Broncospasmo paradosso (cfr. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Salmeterolo

Il salmeterolo, come altri β-agonisti, può prolungare il tempo QTc in maniera dipendente dalla dose, con prolungamenti oltre il limite di >0,45 s solo a posologie superiori all'intervallo raccomandato. Sono stati riportati effetti indesiderati quali tremore o cefalea dovuti alle proprietà farmacologiche degli agonisti dei recettori β₂. Questi effetti indesiderati compaiono di regola solo in forma transitoria e scompaiono nel corso della terapia.

Fluticasone propionato

In caso di candidosi, si raccomanda un trattamento locale con un antimicotico, che consenta di continuare la terapia con Seffalair Spiromax. Se l'inalazione viene effettuata immediatamente prima dei pasti o se la bocca viene risciacquata con acqua o vengono fatti gargarismi dopo l'uso, si possono in gran parte evitare effetti indesiderati quali candidosi o raucedine.

Quando si passa dai corticosteroidi sistemici a fluticasone propionato per via inalatoria, rispettivamente Seffalair Spiromax, possono manifestarsi allergie, quali rinite allergica o eczemi, che erano state precedentemente soppresse dai corticosteroidi sistemici. Queste allergie devono essere trattate di conseguenza con antistaminici e corticosteroidi locali. Dopo l'interruzione dei corticosteroidi sistemici, alcuni pazienti non si sentono bene, nonostante la funzione respiratoria rimanga costante o sia migliorata. Questi pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la funzione CS.

Con i corticosteroidi inalatori, possono in generale comparire effetti indesiderati sistemici, soprattutto quando vengono somministrati a dosi elevate per un periodo prolungato (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali», «Posologia eccessiva» e «Interazioni«).

Combinazione salmeterolo/fluticasone propionato

Come con altre terapie inalatorie, non va sottovalutata la possibilità di un broncospasmo paradosso. In tal caso si deve assumere immediatamente per via inalatoria un broncodilatatore a breve durata d'azione, interrompere la terapia con Seffalair Spiromax, esaminare il paziente e, se necessario, effettuare il passaggio a un'altra terapia.

In singoli casi è stata segnalata la comparsa di gravi reazioni allergiche, tra cui lo shock anafilattico, in seguito all'inalazione di preparati per inalazione polmonare contenenti lattosio/proteine del latte. La causa era un'allergia sottostante alle proteine del latte.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le informazioni attualmente disponibili relative al sovradosaggio di salmeterolo e/o fluticasone propionato sono descritte di seguito:

I segni e sintomi attesi in caso di sovradosaggio di salmeterolo sono quelli tipici di un'eccessiva stimolazione β₂-adrenergica, quali tremori della muscolatura scheletrica (in particolare delle mani), cefalea, aumento della frequenza cardiaca, aumento della pressione sistolica e ipokaliemia.

L'inalazione acuta di una posologia superiore a quella approvata può causare in via transitoria l'inibizione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, che di regola non richiede misure di emergenza e scompare nel giro di pochi giorni.

L'inalazione prolungata di dosi superiori alla posologia approvata può comportare una significativa inibizione della funzione della corteccia surrenale. Sono disponibili rarissime segnalazioni di insufficienza corticosurrenalica acuta, soprattutto nei bambini che hanno inalato dosi superiori alla posologia approvata per un lungo periodo (diversi mesi o anni). Inoltre, in questi bambini si è osservata ipoglicemia e, in relazione a ciò, una riduzione della coscienza e/o crisi epilettiche. Situazioni come traumi, interventi chirurgici, infezioni o una rapida riduzione della dose del componente fluticasone propionato potrebbero innescare la comparsa di un'insufficienza corticosurrenalica acuta.

Non si raccomanda di prescrivere posologie di Seffalair Spiromax superiori a quelle approvate. È importante monitorare regolarmente la terapia e ridurre gradualmente la dose alla posologia minima approvata che consente un controllo efficace della malattia in trattamento (cfr. «Posologia/impiego»).

Non esiste una terapia specifica per il sovradosaggio di Seffalair Spiromax. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto e se necessario essere monitorato in modo adeguato.

La procedura successiva deve basarsi sulle necessità cliniche o, se del caso, sulle raccomandazioni del rispettivo Centro d'Informazione Tossicologica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03AK06

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Seffalair Spiromax contiene i principi attivi salmeterolo e fluticasone propionato, che hanno differenti meccanismi d'azione.

Salmeterolo: il salmeterolo stimola in maniera selettiva i recettori β₂-adrenergici e, attraverso la sua lunga catena laterale che si lega all'exo-sito del recettore, svolge un'efficace azione protettiva contro la broncocostrizione indotta dall'istamina, favorendo una broncodilatazione di lunga durata per oltre 12 ore.

I test in vitro hanno dimostrato che il salmeterolo, al pari di altri β-adrenergici, inibisce il rilascio di mediatori mastocitari (quali istamina, leucotrieni e prostaglandina D₂) nel polmone umano.

Il salmeterolo inibisce nell'uomo la reazione immediata e ritardata agli allergeni inalati. L'inibizione della reazione di tipo ritardato dopo una dose singola ha una durata di oltre 30 ore, ossia quando l'effetto broncodilatatore non è ormai più rilevabile. Già una dose singola riduce l'iperreattività dei bronchi.

Fluticasone propionato: il fluticasone propionato ha un effetto antinfiammatorio. Se somministrato per via inalatoria, agisce direttamente nei polmoni e riduce la frequenza di comparsa di sintomi ed esacerbazioni dell'asma. Il fluticasone propionato somministrato per via inalatoria offre il vantaggio che, alla posologia abituale, la funzione della corteccia surrenale si mantiene entro la norma.

Se usati regolarmente, il salmeterolo riduce i sintomi della broncocostrizione nell'asma e il fluticasone propionato migliora la funzione polmonare e previene l'esacerbazione della malattia.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia di Seffalair Spiromax sono state esaminate in 3004 pazienti affetti da asma.

Il programma di sviluppo comprendeva 2 studi confermativi della durata di 12 settimane, uno studio sulla sicurezza di 26 settimane e tre studi di ricerca della dose. Le informazioni sull'efficacia di Seffalair Spiromax si basano in prima linea sugli studi di ricerca della dose e sugli studi confermativi descitti di seguito.

Studi di ricerca della dose

In 2 studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, di 12 settimane, sono state somministrate 6 diverse dosi di fluticasone propionato comprese tra 16 µg e 434 µg (dose nominale) due volte al giorno mediante un inalatore multidose di polvere (MDPI). Lo studio 201 è stato condotto in pazienti con asma incontrollata all'inizio dello studio, precedentemente trattati con un beta-2-agonista a breve durata d'azione da solo o in combinazione con medicamenti antiasmatici non corticosteroidi. I pazienti che avevano ricevuto glucocorticoidi per via inalatoria (ICS) a basso dosaggio potevano essere inclusi nello studio dopo un periodo di washout di almeno 2 settimane. In questo studio, fluticasone propionato 100 µg in polvere per inalazione somministrato due volte al giorno fungeva da preparato comparatore in aperto. Lo studio 202 è stato condotto in pazienti con asma incontrollata all'inizio dello studio, precedentemente trattati con ICS ad alto dosaggio con o senza beta-2-agonisti a lunga durata d'azione (LABA).

In questo studio, fluticasone propionato 250 µg in polvere per inalazione somministrato due volte al giorno fungeva da preparato comparatore in aperto. Questi studi erano studi volti alla ricerca della dose del monocomponente fluticasone propionato (di seguito denominato Fluticason Spiromax, omologato negli USA come inalatore Armonair RespiClick).

Gli studi non erano stati progettati per rilevare dati di confronto sull'efficacia e non dovevano essere interpretati per dimostrare la superiorità/inferiorità rispetto al fluticasone propionato in polvere per inalazione. Le dosi nominali di fluticasone utilizzate per l'inalatore multidose di polvere negli studi 201 e 202 (16, 28, 59, 118, 225, 434 µg) (cfr. Figura 1) si discostano leggermente dalle dosi nominali per i preparati comparatori (fluticasone in polvere per inalazione) e per i preparati sperimentali in Fase III, sulle quali si basano i dosaggi e le raccomandazioni posologiche dei preparati disponibili in commercio (55, 113, 232 µg di fluticasone). Le variazioni nel dosaggio tra la Fase II e III sono state determinate dall'ottimizzazione del processo di produzione.

Figura 1: Variazione della media dei minimi quadrati aggiustata al basale del FEV₁ (l) di valle al mattino dopo 12 settimane (FAS)^a

FAS: set di analisi completo;

^a Gli studi non erano stati progettati per rilevare dati di confronto sull'efficacia e non dovevano essere interpretati per dimostrare la superiorità/inferiorità rispetto al fluticasone propionato in polvere per inalazione

L'efficacia e la sicurezza di quattro diverse dosi di salmeterolo xinafoato sono state valutate in uno studio incrociato in 6 fasi, in doppio cieco, in pazienti con asma persistente, rispetto a una singola dose da un MDPI contenente fluticasone propionato e a un inalatore di polvere contenente fluticasone propionato/salmeterolo 100/50 µg come preparato comparatore in aperto. Gli studi erano volti alla ricerca della dose del componente salmeterolo di Seffalair Spiromax; non erano stati progettati per rilevare dati di confronto sull'efficacia e non dovevano essere intrepretati per dimostrare la superiorità/inferiorità rispetto a fluticasone propionato/salmaterolo in polvere per inalazione. Il salmeterolo è stato studiato alle dosi di 6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg e 57,4 µg in combinazione con fluticasone propionato 118 µg, somministrate mediante MDPI (dosi nominali). Le dosi nominali di salmeterolo utilizzate in questo studio (6,8 µg, 13,2 µg, 26,8 µg, 57,4 µg) si discostano leggermente dalle dosi nominali per i preparati comparatori e per i preparati sperimentali in Fase III, sulle quali si basano i dosaggi e le raccomandazioni posologiche dei preparati disponibili in commercio (55 µg, 113 µg, 232 µg di fluticasone e 14 µg di salmeterolo). I preparati in Fase III e i prodotti in commercio sono stati ottimizzati al fine di adeguare meglio i dosaggi ai preparati comparatori. In ciascuna fase di dosaggio è stato ottenuto il plasma necessario per la caratterizzazione farmacocinetica. Il MDPI contenente fluticasone propionato/salmeterolo xinafoato 118/13,2 µg ha dimostrato un'efficacia clinica simile rispetto ai 50 µg di salmeterolo dell'inalatore di polvere contenente fluticasone propionato/salmeterolo 100/50 µg, a fronte di una minore esposizione sistemica (Figura 2).

Figura 2: FEV₁ medio aggiustato al basale (ml) dopo 12 ore (FAS)^a

FS MDPI: fluticasone propionato/salmeterolo inalatore multidose di polvere;

Fp MDPI: fluticasone propionato inalatore multidose di polvere;

FS DPI: fluticasone propionato/salmeterolo inalatore di polvere;

FAS: set di analisi completo;

FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo;

^a Gli studi non erano stati progettati per rilevare dati di confronto sull'efficacia e non dovevano essere intrepretati per dimostrare la superiorità/inferiorità rispetto a fluticasone propionato/salmaterolo in polvere per inalazione.

Studi sulla terapia di mantenimento per l'asma

Pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni:

Sono stati condotti due studi clinici di Fase III; 2 studi volti al confronto di Seffalair Spiromax con Fluticason Spiromax da solo o con placebo (studio 1 e studio 2).

Studi volti al confronto di Seffalair Spiromax con fluticasone propionato da solo o con placebo

Con Seffalair Spiromax sono stati condotti due studi clinici in doppio cieco con disegno a gruppi paralleli (studio 1 e studio 2), ai quali hanno partecipato 1375 pazienti adulti e adolescenti a partire dai 12 anni di età. I pazienti erano affetti da asma non ottimamente controllata dalla terapia precedente e presentavano valori del FEV₁ al basale compresi tra il 40% e l'85% del valore normale predetto. Tutti i trattamenti sono stati somministrati come 1 inalazione due volte al giorno mediante l'inalatore Spiromax; tutte le altre terapie di mantenimento sono state interrotte.

Studio 1: questo studio a livello mondiale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza, è stato condotto per confrontare l'inalatore multidose di polvere contenente fluticasone propionato (Fluticason Spiromax) 55 µg e 113 µg (1 inalazione due volte al giorno) con l'inalatore multidose di polvere contenente fluticasone/salmeterolo (Seffalair Spiromax) 55/14 µg e 113/14 µg (1 inalazione due volte al giorno) e il placebo in pazienti adolescenti e adulti con asma sintomatica persistente nonostante il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria a basso o medio dosaggio o con corticosteroidi per via inalatoria/LABA. I pazienti hanno ricevuto un MDPI contenente placebo in singolo cieco e durante la fase di run-in sono stati fatti passare dalla rispettiva terapia originaria a base di ICS a QVAR 40 µg due volte al giorno. I pazienti che soddisfacevano tutti i criteri per la randomizzazione sono stati assegnati in modo casuale a uno dei seguenti trattamenti: 130 pazienti hanno ricevuto il placebo, 129 pazienti hanno ricevuto FLUTICASON SPIROMAX 55 µg, 130 pazienti hanno ricevuto FLUTICASON SPIROMAX 113 µg, 129 pazienti hanno ricevuto SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg e 129 pazienti hanno ricevuto SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg. Le misurazioni del FEV₁ al basale sono state simili in tutti i gruppi di trattamento: FLUTICASON SPIROMAX 55 µg 2,132 l, FLUTICASON SPIROMAX 113 µg 2,166 l, SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg 2,302 l, SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg 2,162 l e placebo 2,188 l. Gli endpoint primari di questo studio erano la variazione del FEV₁ di valle alla settimana 12 rispetto al basale per tutti i pazienti e l'area sottesa alla curva dell'effetto nel plasma-tempo standardizzata aggiustata al basale su 12 ore (AUEC_0-12h) relativa al FEV₁ alla settimana 12, analizzata in un sottogruppo di 312 pazienti sottoposti a spirometrie seriate dopo la somministrazione della dose.

I pazienti trattati con SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg e SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg hanno mostrato un miglioramento significativamente più marcato del FEV₁ di valle (SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg: variazione della media dei minimi quadrati [LS] di 0,319 l dopo 12 settimane e SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: variazione della media LS di 0,315 l dopo 12 settimane) rispetto a FLUTICASON SPIROMAX 55 µg (variazione della media LS di 0,172 l dopo 12 settimane), FLUTICASON SPIROMAX 113 µg (variazione della media LS di 0,204 l dopo 12 settimane) e al placebo (variazione della media LS di 0,053 l dopo 12 settimane). Le differenze medie stimate tra SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg e SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg rispetto al placebo sono state rispettivamente di 0,266 l (IC 95%: 0,172, 0,360) e 0,262 l (IC 95%: 0,168, 0,356).

Le differenze medie stimate tra FLUTICASON SPIROMAX 55 µg e FLUTICASON SPIROMAX 113 µg rispetto al placebo sono state rispettivamente di 0,119 l (IC 95%: 0,025, 0,212) e 0,151 l (IC 95%: 0,057, 0,244). La differenza media stimata tra SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg e FLUTICASON SPIROMAX 113 µg è stata di 0,111 l (IC 95%: 0,017, 0,206). La differenza media stimata tra SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg e FLUTICASON SPIROMAX 55 µg è stata di 0,147 l (IC 95%: 0,053, 0,242). Nella Figura 3 vengono inoltre riportati i risultati per la media del FEV₁ ottenuti alle singole visite.

Figura 3: Variazione della media del FEV₁ di valle rispetto al basale alle singole visite per gruppo di trattamento, studio 1 (FAS)

FAS: set di analisi completo; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo

Per gli endpoint secondari sono state fornite evidenze a supporto dell'efficacia di SEFFALAIR SPIROMAX rispetto al placebo, ad esempio per quanto concerne la media settimanale del valore di valle giornaliero al mattino del flusso espiratorio di picco e l'uso giornaliero totale di medicamenti al bisogno. Nello studio 1 sono stati valutati il questionario AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) per i pazienti a partire dai 18 anni e il questionario pediatrico AQLQ (PAQLQ) per i pazienti di 12-17 anni. Il tasso di responder era definito, per entrambi gli strumenti di misurazione, come miglioramento del punteggio di almeno 0,5 punti quale valore soglia. Nello studio 1, il tasso di responder tra i pazienti che ricevevano SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg o SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg è risultato rispettivamente del 51% e del 57%, rispetto al 40% tra i pazienti che ricevevano il placebo. L'odds ratio era rispettivamente di 1,53 (IC 95%: 0,93, 2,55) e 2,04 (IC 95%: 1,23, 3,41).

Il miglioramento della funzione polmonare è subentrato entro 15 minuti dalla somministrazione della prima dose (15 minuti dopo la somministrazione della dose la differenza nella variazione della media LS per il FEV₁ rispetto al basale per SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg e 113/14 µg era rispettivamente di 0,216 l e 0,164 l rispetto al placebo; il valore p non aggiustato era <0,0001 per entrambe le dosi rispetto al placebo. Cfr. Figura 4).

Il miglioramento massimo del FEV₁ generalmente è subentrato entro 3 ore per SEFFALAIR SPIROMAX 55/14 µg ed entro 6 ore per SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg. I miglioramenti si sono mantenuti per tutto il tempo di valutazione di 12 ore alla settimana 1 e alla settimana 2 (Figura 4 e Figura 5). Dopo la prima dose, il FEV₁ determinato prima della somministrazione della dose è migliorato notevolmente nel corso della prima settimana di trattamento rispetto valore basale misurato al giorno 1 e il miglioramento si è mantenuto per tutta la durata dello studio di 12 settimane. Compromissioni dell'effetto broncodilatatore valutato mediante il FEV₁ su 12 ore, dopo 12 settimane di trattamento, non sono state osservate per nessuna delle dosi di SEFFALAIR SPIROMAX.

Figura 4: Spirometrie seriate: variazione della media del FEV₁ rispetto al basale (l) al giorno 1 per momento temporale e gruppo di trattamento, studio 1 (FAS; sottogruppo sottoposto a spirometrie seriate)

FAS: set di analisi completo; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo

Figura 5: Spirometrie seriate: variazione della media del FEV₁ rispetto al basale (l) alla settimana 12 per momento temporale e gruppo di trattamento, studio 1 (FAS; sottogruppo sottoposto a spirometrie seriate)

FAS: set di analisi completo; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo

Studio 2: questo studio a livello mondiale, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, di 12 settimane, volto a valutare l'efficacia e la sicurezza, è stato condotto per confrontare l'inalatore multidose di polvere contenente fluticasone propionato (FLUTICASON SPIROMAX) 113 µg e 232 µg (1 inalazione due volte al giorno) con l'inalatore multidose di polvere contenente fluticasone/salmeterolo (SEFFALAIR SPIROMAX) 113/14 µg e 232/14 µg (1 inalazione due volte al giorno) e il placebo in pazienti adolescenti e adulti con asma sintomatica persistente nonostante il trattamento con corticosteroidi per via inalatoria a basso o medio dosaggio o con corticosteroidi per via inalatoria/LABA. I pazienti hanno ricevuto un MDPI contenente placebo in singolo cieco e durante la fase di run-in sono stati fatti passare dalla rispettiva terapia originaria a base di ICS a FLUTICASON SPIROMAX 55 µg due volte al giorno. I pazienti che soddisfacevano tutti i criteri per la randomizzazione sono stati assegnati in modo casuale a uno dei seguenti trattamenti: 145 pazienti hanno ricevuto il placebo, 146 pazienti hanno ricevuto FLUTICASON SPIROMAX 113 µg, 146 pazienti hanno ricevuto FLUTICASON SPIROMAX 232 µg, 145 pazienti hanno ricevuto SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg e 146 pazienti hanno ricevuto SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg. Le misurazioni del FEV₁ al basale sono state simili in tutti i gruppi di trattamento: FLUTICASON SPIROMAX 113 µg 2,069 l, FLUTICASON SPIROMAX 232 µg 2,075 l, SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg 2,157 l, SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg 2,083 l e placebo 2,141 l. Gli endpoint primari di questo studio erano la variazione del FEV₁ di valle alla settimana 12 rispetto al basale per tutti i pazienti e l'area sottesa alla curva dell'effetto nel plasma-tempo standardizzata aggiustata al basale su 12 ore (AUEC_0-12h) relativa al FEV₁ alla settimana 12, analizzata in un sottogruppo di 312 pazienti sottoposti a spirometrie seriate dopo la somministrazione della dose.

In questo studio sono stati osservati risultati per l'efficacia simili a quelli riportati nello studio 1. I pazienti trattati con SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg e SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg hanno mostrato un miglioramento significativamente più marcato del FEV₁ di valle (SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg: variazione della media LS di 0,271 l dopo 12 settimane e SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg: variazione della media LS di 0,272 l dopo 12 settimane) rispetto a FLUTICASON SPIROMAX 113 µg (variazione della media LS di 0,119 l dopo 12 settimane), FLUTICASON SPIROMAX 232 µg (variazione della media LS di 0,179 l dopo 12 settimane) e al placebo (variazione della media LS di -0,004 l dopo 12 settimane). Le differenze medie stimate tra SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg e SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg rispetto al placebo sono state rispettivamente di 0,274 l (IC 95%: 0,189, 0,360) e 0,276 l (IC 95%: 0,191, 0,361).

Le differenze medie stimate tra FLUTICASON SPIROMAX 113 µg e FLUTICASON SPIROMAX 232 µg rispetto al placebo sono state rispettivamente di 0,123 l (IC 95%: 0,038, 0,208) e 0,183 l (IC 95%: 0,098, 0,268). La differenza media stimata tra SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg e FLUTICASON SPIROMAX 232 µg è stata di 0,093 l (IC 95%: 0,009, 0,178). La differenza media stimata tra SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg e FLUTICASON SPIROMAX 113 µg è stata di 0,152 l (IC 95%: 0,066, 0,237). Nella Figura 6 sono inoltre riportati i risultati per la media del FEV₁ ottenuti alle singole visite.

Figura 6: Variazione della media del FEV₁ di valle rispetto al basale alle singole visite per gruppo di trattamento, studio 2 (FAS)

FAS: set di analisi completo; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo

Per gli endpoint secondari sono state fornite evidenze a supporto dell'efficacia di SEFFALAIR SPIROMAX rispetto al placebo, ad esempio per quanto concerne la media settimanale del valore di valle giornaliero al mattino del flusso espiratorio di picco e l'uso giornaliero totale di medicamenti al bisogno. Tra i pazienti trattati con SEFFALAIR SPIROMAX, una percentuale inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo ha interrotto lo studio a causa di un peggioramento dell'asma. Nello studio 2, sono stati valutati il questionario AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire) per i pazienti a partire dai 18 anni e il questionario pediatrico AQLQ (PAQLQ) per i pazienti di 12-17 anni. Il tasso di responder era definito, per entrambi gli strumenti di misurazione, come miglioramento del punteggio di almeno 0,5 punti quale valore soglia. Nello studio 2, il tasso di responder tra i pazienti che ricevevano SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg o SEFFALAIR SPIROMAX 232/14 µg è risultato rispettivamente del 48% e del 41%, rispetto al 27% tra i pazienti che ricevevano il placebo. L'odds ratio era rispettivamente di 2,59 (IC 95%: 1,56, 4,31) e 1,94 (IC 95%: 1,16, 3,23).

Il miglioramento della funzione polmonare è subentrato entro 15 minuti dalla somministrazione della prima dose (15 minuti dopo la somministrazione della dose la differenza nella variazione della media LS per il FEV₁ rispetto al basale per SEFFALAIR SPIROMAX 113/14 µg e 232/14 µg era rispettivamente di 0,160 l e 0,187 l rispetto al placebo; il valore p non aggiustato era <0,0001 per entrambe le dosi rispetto al placebo). Il miglioramento massimo del FEV₁ generalmente è subentrato entro 3 ore in entrambi i gruppi di dose SEFFALAIR SPIROMAX. I miglioramenti si sono mantenuti per tutto il tempo di valutazione di 12 ore alla settimana 1 e alla settimana 2 (Figura 7 e Figura 8). Dopo la prima dose, il FEV₁ determinato prima della somministrazione della dose è migliorato notevolmente nel corso della prima settimana di trattamento rispetto valore basale misurato al giorno 1 e il miglioramento si è mantenuto per tutta la durata dello studio di 12 settimane. Compromissioni dell'effetto broncodilatatore valutato mediante il FEV₁ su 12 ore, dopo 12 settimane di trattamento, non sono state osservate per nessuna delle dosi di SEFFALAIR SPIROMAX.

Figura 7: Spirometrie seriate: variazione della media del FEV₁ rispetto al basale (l) al giorno 1 per momento temporale e gruppo di trattamento, studio 2 (FAS; sottogruppo sottoposto a spirometrie seriate)

FAS: set di analisi completo; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo

Figura 8: Spirometrie seriate: variazione della media del FEV₁ rispetto al basale (l) alla settimana 12 per momento temporale e gruppo di trattamento, studio 2 (FAS; sottogruppo sottoposto a spirometrie seriate)

FAS: set di analisi completo; FEV₁: volume espiratorio forzato in un secondo

Medicamenti contenenti fluticasone propionato (FP) nel trattamento dell'asma durante la gravidanza

Uno studio osservazionale di coorte, epidemiologico, retrospettivo ha valutato, sulla base di cartelle cliniche elettroniche di pazienti del Regno Unito, il rischio di malformazioni congenite maggiori (MCM) dopo esposizione al solo FP inalatorio e al salmeterolo-FP nel primo trimestre di gravidanza rispetto a preparati ICS (corticosteroidi inalatori) non contenenti FP. In questo studio non era previsto alcun confronto con placebo.

Nella coorte asmatica delle 5362 gravidanze con esposizione a ICS nel primo trimestre di gravidanza, sono state identificate 131 MCM diagnosticate. In 1612 (30%) di queste gravidanze vi era stata un'esposizione a FP o a salmeterolo-FP, con 42 casi diagnosticati di MCM. L'odds ratio corretto per una MCM diagnosticata entro un anno con esposizione a FP rispetto a ICS senza FP è stato di 1,1 (IC 95%: 0,5-2,3) nelle donne con trattamento dell'asma analogo allo step 2 GINA, e di 1,2 (IC 95%: 0,7-2,0) nelle donne con trattamento dell'asma analogo allo step 3 GINA o superiore. Non è stata riscontrata alcuna differenza nel rischio di MCM in caso di esposizione al solo FP rispetto a salmeterolo-FP nel primo trimestre di gravidanza. Il rischio assoluto di MCM in tutti i livelli di gravità dell'asma è stato di 2,0-2,9 per 100 gravidanze esposte a FP, che è paragonabile ai risultati di uno studio su 15'840 gravidanze non esposte a medicamenti antiasmatici del «General Practice Research Database» (2,8 MCM per 100 gravidanze).

Farmacocinetica

Dopo somministrazione per via inalatoria del preparato combinato a dosi terapeutiche, la farmacocinetica dei singoli principi attivi salmeterolo e fluticasone propionato è risultata comparabile a quella osservata dopo la somministrazione dei rispettivi monopreparati. Per questo motivo, la farmacocinetica di queste due sostanze viene descritta separatamente.

In uno studio di interazione farmacologica, controllato con placebo, in crossover, condotto in 15 soggetti sani, la somministrazione concomitante per 7 giorni di salmeterolo (50 μg due volte al giorno per via inalatoria) e dell'inibitore del citocromo CYP3A4 ketoconazolo ( 400 mg una volta al giorno per via orale) ha comportato un significativo incremento dell'esposizione plasmatica a salmeterolo (1,4 volte la C_max e 15 volte l'AUC). Dopo somministrazione di dosi ripetute non si è osservato alcun incremento dell'accumulo di salmeterolo. In 3 soggetti la somministrazione concomitante di salmeterolo e ketoconazolo è stata interrotta a causa del prolungamento dell'intervallo QTc con tachicardia sinusale. Nei 12 soggetti rimanenti, la somministrazione concomitante di salmeterolo e ketoconazolo non ha avuto effetti statisticamente significativi sulla frequenza cardiaca, sul valore del potassio o sull'intervallo QTc (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Assorbimento

Salmeterolo: un'efficace broncodilatazione (miglioramento del FEV₁ ≥15%) compare entro 10-20 minuti dall'inalazione. L'effetto massimo viene raggiunto dopo circa 3 ore e la sua durata è di almeno 12 ore.

Il salmeterolo xinafoato è un sale ionico che si dissocia in soluzione, per cui la frazione di salmeterolo e quella di acido 1-idrossi-2-naftoico vengono assorbite, distribuite, metabolizzate ed eliminate in maniera indipendente l'una dall'altra. Il salmeterolo agisce localmente nel polmone, pertanto il suo livello plasmatico non è in relazione con l'effetto terapeutico.

Fluticasone propionato: la biodisponibilità assoluta del fluticasone propionato somministrato per via inalatoria varia nei soggetti sani tra il 10 e il 30% della dose nominale, a seconda della forma farmaceutica utilizzata. L'assorbimento sistemico della sostanza, inizialmente più rapido e poi più lento, avviene principalmente attraverso i polmoni. Il resto della dose inalata può essere ingerito, ma contribuisce solo minimamente all'esposizione sistemica, a causa della sua bassa idrosolubilità e del pronunciato metabolismo di primo passaggio e, quindi, di una biodisponibilità orale inferiore all'1%. All'aumentare della dose inalata si ha un aumento lineare dell'esposizione sistemica.

Distribuzione

Salmeterolo: sono disponibili solo pochi studi sulla farmacocinetica del salmeterolo per via inalatoria, perché è tecnicamente difficile misurarne la concentrazione molto bassa nel plasma (inferiore a 200 pg/ml) dopo somministrazione di dosi terapeutiche. Il salmeterolo è stato rilevato nel plasma di 7 pazienti asmatici entro 5-45 minuti dalla somministrazione cronica di una dose inalatoria di 50 μg di salmeterolo (in polvere) 2 volte al giorno. I livelli plasmatici sono risultati molto bassi, le concentrazioni massime medie sono risultate di 167 pg/ml dopo 20 minuti e dopo dosi ripetute non è stato rilevato alcun accumulo. Il legame del salmeterolo alle proteine plasmatiche nell'uomo (in vitro) è stato in media del 96% per un intervallo di concentrazione compreso fra 8 e 7722 ng/ml, quindi a concentrazioni significativamente superiori a quelle raggiunte dopo somministrazione di dosi terapeutiche.

Fluticasone propionato: la distribuzione del fluticasone propionato è caratterizzata da un'elevata clearance plasmatica (1150 ml/min), un ampio volume di distribuzione allo stato stazionario (circa 300 l) e un'emivita terminale di circa 8 ore. Il legame alle proteine plasmatiche è elevato (91%).

Salmeterolo/fluticasone propionato: un'analisi farmacocinetica di popolazione che ha utilizzato dati di 350 soggetti asmatici estrapolati da nove studi clinici controllati non ha evidenziato alcuna influenza clinicamente significativa dell'età, del sesso, della razza, del peso, dell'indice di massa corporea o del FEV₁ (% del predetto) sulla clearance apparente e sul volume di distribuzione apparente di fluticasone propionato e salmeterolo.

In studi clinici della durata fino a 12 settimane non sono state osservate differenze tra la combinazione di salmeterolo/fluticasone propionato e la monoterapia di fluticasone propionato per quanto riguarda gli effetti sull'asse HPA.

Metabolismo

Salmeterolo: il salmeterolo base viene ampiamente metabolizzato per idrossilazione in α-idrossisalmeterolo dall'enzima CYP3A4 del citocromo P450. Uno studio condotto su soggetti sani ai quali erano state somministrate ripetutamente dosi di salmeterolo ed eritromicina non ha evidenziato tuttavia differenze clinicamente significative circa gli effetti sulla farmacodinamica in seguito alla somministrazione di 500 mg di eritromicina tre volte al giorno.

Dopo una dose abituale di salmeterolo può essere rilevato in circolo l'acido idrossinaftoico (xinafoato). Questa frazione non presenta tuttavia attività farmacologica evidente. Il legame alle proteine plasmatiche dello xinafoato è molto elevato (>99%) e l'emivita è di circa 12 giorni.

Per contro, uno studio di interazione salmeterolo-ketoconazolo ha messo in evidenza un significativo aumento dell'esposizione plasmatica al salmeterolo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Fluticasone propionato: il fluticasone propionato viene rimosso molto rapidamente dalla circolazione sistemica, principalmente mediante metabolizzazione in un derivato inattivo dell'acido carbossilico, tramite l'enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Eliminazione

Salmeterolo: il salmeterolo base idrolizzato viene eliminato principalmente per via fecale. Non sono state rilevate quantità significative di salmeterolo-base immodificato nelle urine né nelle feci. L'emivita terminale del salmeterolo dopo l'inalazione con Seffalair Spiromax è risultata di circa 12,6 ore.

Fluticasone propionato: la clearance renale del fluticasone propionato è trascurabile (<0,2%) e inferiore al 5% per il metabolita. L'emivita terminale del fluticasone propionato dopo l'inalazione con Seffalair Spiromax è risultata di circa 10,8 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

A causa della bassa biodisponibilità orale (<1%) e dell'escrezione renale molto bassa (<0,2%), non si prevede un aumento significativo dell'esposizione sistemica nei pazienti con asma grave o con disturbi della funzionalità renale o epatica.

Dati preclinici

Sia il salmeterolo xinafoato che il fluticasone propionato sono stati esaminati in dettaglio in studi di tossicità su diverse specie. Effetti tossici sono comparsi soltanto a posologie molto superiori a quelle raccomandate per l'uso nell'uomo, rispecchiando gli effetti attesi per i β₂-agonisti potenti e per i corticosteroidi.

Né il salmeterolo né il fluticasone propionato presentano un potenziale genotossico.

In studi a lungo termine, il salmeterolo ha causato tumori benigni della muscolatura liscia del mesovario di topo e nell'utero di ratto. Siccome i roditori sono molto suscettibili allo sviluppo di questo tipo di tumori, il salmeterolo è considerato non oncogeno nell'uomo.

La somministrazione della combinazione di salmeterolo e fluticasone propionato a dosi elevate ha portato a interazioni cardiovascolari. Nei ratti è comparsa, in via temporanea, una miocardite dell'atrio e un'arterite focale dei vasi coronarici, che con somministrazione di dosi adeguate sono scomparse. L'aumento della frequenza cardiaca nei cani è stato maggiore dopo somministrazione concomitante di entrambe le sostanze rispetto al salmeterolo da solo. Non si sono osservati effetti cardiaci indesiderati gravi e clinicamente significativi nell'uomo.

La somministrazione concomitante di entrambe le sostanze non ha avuto alcun effetto su altri effetti tossici delle classi di sostanze.

Una vasta esperienza clinica ha dimostrato che gli effetti tossici sopra descritti non si sono verificati con l'uso alle posologie raccomandate.

Tossicità per la riproduzione

Il fluticasone propionato, somministrato per via sottocutanea a dosi fino a 50 µg/kg/giorno (fino a 100 µg/kg/giorno nei ratti maschi prima del giorno 36) non ha influito sulla fertilità o sul comportamento di accoppiamento della generazione F0 e F1 nei ratti, quando somministrato durante la gametogenesi, l'accoppiamento, la gestazione, il parto e il periodo di allattamento.

Non sono emersi effetti sulla fertilità nei ratti maschi e femmine trattati per via orale con salmeterolo xinafoato alla posologia massima di 2 mg/kg/giorno durante la gametogenesi. Anche uno studio sulla fertilità orale equivalente con salmeterolo-base a una posologia elevata di 10 mg/kg/giorno non ha messo in evidenza alcun effetto.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Estrarre l'inalatore dall'astuccio solo immediatamente prima del primo utilizzo. Dopo l'apertura, consumare entro 60 giorni.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15-25°C) e al riparo dall'umidità.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Seffalair Spiromax deve essere conservato chiuso e il cappuccio di protezione per il rilascio della dose deve essere aperto solo immediatamente prima dell'uso.

L'inalatore è monouso e non deve essere smontato nei suoi singoli componenti.

Istruzioni per l'uso dettagliate sono integrate nell'Informazone destinata ai pazienti.

Numero dell'omologazione

67891 (Swissmedic).

Confezioni

Seffalair Spiromax 55/14: inalatore multidose di polvere da 60 inalazioni, ciascuna da 14 μg di salmeterolo e 55 μg di fluticasone propionato, B.

Seffalair Spiromax 113/14: inalatore multidose di polvere da 60 inalazioni, ciascuna da 14 μg di salmeterolo e 113 μg di fluticasone propionato, B.

Seffalair Spiromax 232/14: inalatore multidose di polvere da 60 inalazioni, ciascuna da 14 μg di salmeterolo e 232 μg di fluticasone propionato, B.

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Settembre 2022.

Numero interno della versione: 3.1