Cyramza^® 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Eli Lilly (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Ramucirumab.

Sostanze ausiliarie

Istidina, istidina monocloridrato, sodio cloruro, glicina (E640), polisorbato 80 (E433), acqua per preparazioni iniettabili.

1 ml di concentrato contiene 1.72 mg di sodio, cioè 17.2 mg o 86.2 mg per flaconcino.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

Cyramza è una soluzione dall'aspetto da chiaro a leggermente opalescente e da incolore a leggermente giallo, pH 6.0.

Un ml del concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di ramucirumab.

Ogni flaconcino da 10 ml contiene 100 mg di ramucirumab.

Ogni flaconcino da 50 ml contiene 500 mg di ramucirumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma gastrico

Cyramza in associazione a paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino e fluoropirimidine.

Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con adenocarcinoma gastrico avanzato o con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea in progressione di malattia dopo precedente chemioterapia con platino e fluoropirimidine, per i quali il trattamento in associazione a paclitaxel non è appropriato.

Carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC)

Cyramza in associazione a FOLFIRI (irinotecan, acido folinico e 5-fluorouracile) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) in progressione di malattia durante o dopo precedente terapia con bevacizumab, oxaliplatino e fluoropirimidina.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

Cyramza in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma epatocellulare che abbiano una concentrazione di alfa-fetoproteina nel sangue (AFP) ≥400 ng/ml e che siano stati precedentemente trattati con Sorafenib.

Per la popolazione esaminata nello studio vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti».

Posologia/Impiego

La terapia con ramucirumab deve essere iniziata e condotta con la supervisione di medici esperti in oncologia.

Per assicurare la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si consiglia di documentare il nome commerciale e il numero di lotto per ciascun trattamento.

Adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ)

Cyramza in monoterapia

La dose raccomandata di ramucirumab in monoterapia è 8 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane.

Cyramza in associazione con paclitaxel

La dose raccomandata di ramucirumab è 8 mg/kg da somministrare nei giorni 1 e 15 di un ciclo di 28 giorni, prima dell'infusione di paclitaxel. La dose raccomandata di paclitaxel è 80 mg/m² somministrati mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti nei giorni 1, 8 e 15 di un ciclo di 28 giorni. Prima di ogni infusione di paclitaxel, i pazienti devono avere effettuato un esame emocromocitometrico con formula e un esame ematochimico per valutare la funzionalità epatica. I criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni infusione di paclitaxel sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1: criteri che devono essere soddisfatti prima di ogni somministrazione di paclitaxel

Carcinoma del colon-retto

La dose raccomandata di ramucirumab è 8 mg/kg ogni 2 settimane somministrati mediante infusione endovenosa, prima della somministrazione di FOLFIRI. Prima della chemioterapia i pazienti devono avere effettuato un esame emocromocitometrico completo. Per quanto riguarda i requisiti per la premedicazione e le raccomandazioni di posologia/impiego consultare l'informazione professionale sulle componenti di FOLFIRI.

Carcinoma epatocellulare (HCC)

La dose raccomandata di ramucirumab in monoterapia è 8 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane.

Durata del trattamento

Si raccomanda di continuare il trattamento fino alla progressione della malattia o finché non si manifesta una tossicità inaccettabile.

Premedicazione

Si raccomanda una premedicazione con un antistaminico anti-H1 (ad es. difenidramina) prima dell'infusione di ramucirumab. Se un paziente presenta una reazione correlata all'infusione di grado 1 o 2, la premedicazione deve essere effettuata in tutte le infusioni successive. Dopo una seconda reazione correlata all'infusione di grado 1 o 2, somministrare desametasone (o equivalente). In seguito, per le successive infusioni, effettuare la premedicazione con i seguenti medicamenti (o equivalenti): un antistaminico anti-H1 per via endovenosa (per es. difenidramina), paracetamolo e desametasone.

Per quanto riguarda i requisiti per la premedicazione e ulteriori informazioni consultare l'informazione professionale sulle componenti di FOLFIRI.

Aggiustamenti della dose di ramucirumab

*NCI CTCAE

*NCI CTCAE

Istruzioni posologiche speciali

Chirurgia elettiva o compromissione della guarigione delle ferite

La terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa per almeno 4 settimane prima di una chirurgia elettiva. Se si manifestano complicazioni nella guarigione delle ferite, la terapia con ramucirumab deve essere temporaneamente sospesa finché la ferita è completamente guarita (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con un Performance Status ECOG ≥2

I pazienti con ECOG ≥2 sono stati esclusi dagli studi pivotali. Pertanto non sono note tollerabilità ed efficacia di Cyramza per questo gruppo di pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali in pazienti con funzionalità epatica limitata. I dati clinici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con limitazione lieve o moderata della funzionalità epatica (vedere «Farmacocinetica»). Non ci sono dati riguardanti la somministrazione di ramucirumab in pazienti con insufficienza epatica grave. Non sono raccomandate riduzioni della dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali in pazienti con funzionalità renale limitata. I dati clinici suggeriscono che non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con limitazone lieve, moderata o grave della funzionalità renale (vedere «Farmacocinetica»). Non sono raccomandate riduzioni della dose.

Pazienti anziani

Negli studi clinici REGARD e RAINBOW non c'è evidenza di un maggior rischio di eventi collaterali per i pazienti di 65 anni e oltre rispetto ai pazienti con meno di 65 anni. Non sono raccomandate riduzioni della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Cyramza nei bambini e adolescenti (< 18 anni) non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Dopo essere stato diluito, Cyramza viene somministrato mediante infusione endovenosa in circa 60 minuti. Cyramza non deve essere somministrato in bolo per via endovenosa. Per raggiungere la durata di infusione necessaria di circa 60 minuti, non deve essere superata la velocità massima di infusione di circa 25 mg/minuto; se necessario, la durata di infusione deve essere aumentata. Durante l'infusione il paziente deve essere monitorato per rilevare l'eventuale comparsa di segni di reazioni correlate all'infusione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali») e deve essere assicurata la disponibilità di un'adeguata attrezzatura per la rianimazione.

Per le istruzioni sulla diluizione del medicamento prima della somministrazione, vedere «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie citate nella composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Eventi tromboembolici arteriosi

Negli studi clinici sono stati riportati gravi, talvolta fatali, eventi tromboembolici arteriosi (ATE) inclusi infarto del miocardio, arresto cardiaco, ictus cerebrale e ischemia cerebrale. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano un grave ATE (vedere «Posologia/impiego»).

Perforazioni gastrointestinali

Ramucirumab svolge un'azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di perforazioni gastrointestinali. In pazienti trattati con ramucirumab sono stati riportati casi di perforazione gastrointestinale. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano perforazioni gastrointestinali (vedere «Posologia/impiego»).

Grave sanguinamento

Ramucirumab svolge un'azione antiangiogenica e può aumentare il rischio di grave sanguinamento. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nei pazienti che presentano sanguinamento di grado 3 o 4 (vedere «Posologia/impiego»).

L'esame emocromocitometrico e i parametri della coagulazione devono essere regolarmente monitorati nei pazienti con condizioni che predispongono al sanguinamento e in quelli trattati con anticoagulanti o in concomitanza con altri trattamenti che aumentano il rischio di sanguinamento.

Gravi emorragie gastrointestinali, inclusi casi con esito fatale, sono stati riportati in pazienti con carcinoma gastrico trattato con ramucirumab in associazione a paclitaxel e in pazienti con mCRC trattati con ramucirumab in associazione a FOLFIRI.

Reazioni correlate all'infusione

Negli studi clinici con ramucirumab sono state riportate reazioni correlate all'infusione (infusion-related reactions, IRR). La maggior parte degli eventi si è verificata durante o successivamente a una prima o una seconda infusione di ramucirumab. I pazienti devono essere monitorati durante l'infusione per rilevare eventuali segni di ipersensibilità. I sintomi includono rigidità/tremori, mal di schiena/spasmi, dolore toracico e/o costrizione toracica, brividi, vampate, dispnea, respiro sibilante, ipossia e parestesia. Nei casi più gravi i sintomi sono stati broncospasmo, tachicardia sopraventricolare e ipotensione. Ramucirumab deve essere immediatamente e definitivamente sospeso nei pazienti con una IRR di grado 3 o 4 (vedere «Posologia/impiego»).

Ipertensione

Nei pazienti trattati con ramucirumab è stata riportata una maggiore incidenza di ipertensione grave rispetto al placebo. Nella maggior parte dei casi l'ipertensione è stata gestita con un trattamento antipertensivo standard. Una pregressa ipertensione deve essere tenuta sotto controllo prima di avviare un trattamento con ramucirumab. Nei pazienti trattati con ramucirumab la pressione sanguigna deve essere monitorata. Ramucirumab deve essere temporaneamente sospeso in presenza di un'ipertensione grave fino a quando la pressione risulta controllata con l'ausilio di una terapia. Ramucirumab deve essere definitivamente sospeso nel caso in cui un'ipertensione clinicamente significativa non possa essere controllata con una terapia antipertensiva (vedere «Posologia/impiego»).

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose.

Prima di iniziare il trattamento con Cyramza, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia di aneurisma.

Compromissione della guarigione delle ferite

L'impatto di ramucirumab non è stato valutato nei pazienti con ferite gravi o che non guariscono. Tuttavia, dal momento che ramucirumab svolge un'azione antiangiogenica e può influenzare negativamente la guarigione delle ferite, il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso per almeno 4 settimane prima di un intervento chirurgico programmato. La decisione di riprendere la terapia con ramucirumab dopo l'intervento chirurgico deve essere basata sulla valutazione clinica di un'adeguata guarigione della ferita.

Se durante la terapia un paziente presenta complicazioni per la guarigione di una ferita, ramucirumab deve essere sospeso fino a quando la ferita è completamente guarita (vedere «Posologia/impiego»).

Insufficienza epatica

Ramucirumab deve essere usato con cautela in pazienti con grave cirrosi epatica (classificazione di Child-Pugh B o C), cirrosi con encefalopatia epatica, ascite clinicamente significativa dovuta a cirrosi o sindrome epatorenale. Per questi pazienti sono disponibili solo dati limitati sull'efficacia e la sicurezza, ad eccezione dei pazienti con Child-Pugh C per i quali non è disponibile alcun dato. In questi pazienti, ramucirumab deve essere utilizzato solo se i potenziali benefici del trattamento sono ritenuti superiori al potenziale rischio di una progressiva compromissione epatica, compresa un'encefalopatia epatica.

Insufficienza cardiaca

L'analisi dei dati relativi a studi clinici condotti su Ramucirumab, in associazione con vari regimi chemioterapici o con Erlotinib, ha mostrato un'incidenza numerica maggiore dei casi di insufficienza cardiaca rispetto alla sola somministrazome della chemioterpia o di Erlotinib.

Nell'analisi dei dati combinati relativi agli studi in cui Ramucirumab è stato utilizzato in monoterapia, questo effetto non è stato finora osservato.Durante il trattamento è necessario monitorare i pazienti per individuare eventuali segni clinici e sintomi di insufficienza cardiaca. In presenza di tali manifestazioni cliniche, prendere in considerazione l'interruzione del trattamento.

Peggioramento della funzione epatica nei pazienti con HCC

Nei pazienti con HCC e cirrosi epatica la funzione epatica può peggiorare durante il trattamento con ramucirumab con conseguente sviluppo di ascite, encefalopatia epatica e sindrome epatorenale. Questi eventi sono stati riferiti con una frequenza più elevata nei pazienti trattati con ramucirumab rispetto ai pazienti che hanno ricevuto placebo, compresi casi con esito fatale. Nello studio pivotale REACH-2 sono stati inclusi solo pazienti con Child-Pugh A.

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nei pazienti trattati con ramucirumab sono stati raramente riportati casi di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES), inclusi casi mortali La PRES può manifestarsi con, disturbi della coscienza crisi epilettiche, nausea, vomito, mal di testa o disturbi visivi. La diagnosi di PRES viene confermata da una tomografia a risonanza magnetica (MRT). Nei pazienti che sviluppano PRES il trattamento con ramucirumab deve essere sospeso definitivamente (vedere «Posologia / Impiego») La sicurezza di una nuova somministrazione di Cyramza a pazienti precedentemente affetti da PRES non è nota (vedere «Effetti indesiderati»).

Fistole

Durante il trattamento con Cyramza i pazienti possono essere esposti a un rischio maggiore di sviluppare fistole. Ramucirumab deve essere sospeso nei pazienti che sviluppano fistole (vedere «Posologia/Impiego»).

Insufficienza renale

Sono disponibili pochi dati di tollerabilità nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina calcolata < 30 ml/min.) trattati con ramucirumab (vedere «Posologia/impiego»).

Dieta povera di sodio

Ogni flaconcino da 10 ml contiene circa 17.2 mg di sodio e ogni flaconcino da 50 ml contiene circa 86.2 mg di sodio. Questi valori corrispondono rispettivamente allo 0.86% e al 4.3% della quantità di sodio massima giornaliera raccomandata dall'OMS, pari a 2 g, che deve essere assunta da un adulto con l'alimentazione.

Interazioni

Non sono state osservate interazioni fra ramucirumab e paclitaxel. La farmacocinetica di paclitaxel non è risultata modificata quando il medicamento è stato somministrato in associazione a ramucirumab; viceversa la farmacocinetica di ramucirumab non è risultata alterata quando il medicamento è stato somministrato in associazione a paclitaxel. La farmacocinetica di irinotecan e del suo metabolita attivo, SN-38, non è stata alterata quando è stato somministrato in associazione a ramucirumab.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di evitare una gravidanza durante il trattamento con Cyramza e del potenziale pericolo per la gravidanza e per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose di ramucirumab.

Gravidanza

Non ci sono dati sull'uso di ramucirumab nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi sulla tossicità riproduttiva negli animali (vedere «Dati preclinici»). Poiché l'angiogenesi è fondamentale per il mantenimento della gravidanza e dello sviluppo fetale, l'inibizione dell'angiogenesi dopo la somministrazione di ramucirumab può provocare effetti indesiderati sulla gravidanza e sul feto. Cyramza non deve essere usato durante la gravidanza tranne nel caso in cui sia chiaramente necessario. Se la paziente risultasse in stato di gravidanza durante il trattamento con ramucirumab, deve essere informata del potenziale rischio nel proseguire la gravidanza e del rischio per il feto. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Cyramza.

Allattamento

Non è noto se ramucirumab venga escreto nel latte materno. Si ritiene che l'escrezione nel latte e l'assorbimento per via orale siano ridotti. Poiché non può essere escluso un rischio per i neonati/lattanti, l'allattamento con latte materno deve essere sospeso durante il trattamento con Cyramza e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose.

Fertilità

Non ci sono dati sugli effetti di ramucirumab sulla fertilità nell'uomo. Sulla base di studi sugli animali, è probabile che la fertilità femminile sia compromessa durante il trattamento con ramucirumab (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi atti a rilevare gli effetti di ramucirumab sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Se i pazienti avvertono sintomi che alterano la loro capacità di concentrazione e di reazione, si raccomanda loro di non guidare e di non utilizzare macchinari fino alla regressione dei sintomi.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo degli effetti collaterali di ramucirumab

Negli studi pivotali gli eventi sono stati qualificati come effetti indesiderati se soddisfacevano criteri precedentemente definiti e se erano considerati come potenzialmente legati al ramucirumab, clinicamente e medicalmente rilevanti.

Gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti (compresi gli effetti indesiderati più severi di grado ≥3) associati alla terapia antiangiogenica osservati nei pazienti trattati con ramucirumab in tutti gli studi clinici (in monoterapia o in associazione con chemioterapia citotossica) sono stati: perforazioni gastrointestinali, eventi tromboembolici arteriosi, gravi sanguinamenti, ipertensione, reazioni correlate all'infusione e proteinuria (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati nei pazienti trattati con ramucirumab sono stati neutropenia, stanchezza/astenia, leucopenia, epistassi, diarrea e stomatite.

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati da pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato, mCRC o HCC sono elencati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, alla frequenza e al grado di severità. La frequenza deve essere indicata come segue:

Molto comune (≥1/10)

Comune (≥1/100 a < 1/10)

Non comune (≥1/1'000 a < 1/100)

Raro (≥1/10'000 a < 1/1'000)

Molto raro (<1/10'000)

Per ciascun gruppo di frequenza gli effetti collaterali sono stati classificati in ordine di gravità decrescente.

Carcinoma gastrico

Ramucirumab in monoterapia nel carcinoma gastrico avanzato

La tabella seguente mostra la frequenza e la gravità degli effetti collaterali sulla base dei risultati dello studio REGARD, uno studio di fase 3 in pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato randomizzati al trattamento con ramucirumab in monoterapia associato alla migliore terapia medica di supporto (Best Supportive Care - BSC) o con placebo più BSC.

Tabella 2: Reazioni indesiderate al medicamento nei pazienti trattati con ramucirumab nello studio REGARD.

^a Terminologia preferita MedDRA (Versione 15.0).

^b Non ci sono stati effetti collaterali di grado 5 per Cyramza. È stata evidenziata una (1) reazione avversa da medicamento di grado 4 per ipopotassiemia e una (1) per iposodiemia.

^c Vedere i criteri NCI CTCAE (Versione 4.0) per ogni grado di tossicità.

^d Termine preferito MedDRA incluse neutropenia e diminuzione della conta dei neutrofili.

^e Termine preferito MedDRA incluse diminuita potassiemia e ipopotassiemia.

^f. Termine preferito MedDRA inclusi angina pectoris, arresto cardiaco, ischemia cerebrale, ictus, infarto del miocardio e ischemia miocardica.

^g. Termine preferito MedDRA inclusi aumento della pressione sanguigna e ipertensione.

^h. Termine preferito MedDRA inclusi dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore e dolore epatico.

^i. Termine preferito MedDRA inclusi rash, rash papulare.

^l Termine preferito MedDRA inclusi ipotiroidismo ed elevato livello di TSH (ormone tireostimolante) nel sangue.

^m Effetto collaterale identificato sulla base dell'esame cumulativo di 14 studi randomizzati, controllati con ramucirumab, di dati successivi all'introduzione sul mercato e di ulteriori dati di sicurezza disponibili.

Ramucirumab in associazione con paclitaxel nel carcinoma gastrico

La tabella seguente mostra la frequenza e la gravità degli effetti collaterali sulla base dei risultati dello studio RAINBOW, uno studio di fase 3 in pazienti adulti con carcinoma gastrico avanzato randomizzati al trattamento con ramucirumab in associazione con paclitaxel o placebo più paclitaxel.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati noti di un trattamento con paclitaxel consultare l'informazione professionale relativa a paclitaxel.

Tabella 3: Reazioni indesiderate al medicamento in pazienti trattati con ramucirumab in associazione a paclitaxel nello studio RAINBOW.

^a Termine preferito MedDRA inclusi sepsi correlata a strumenti, sepsi polmonare, sepsi, sepsi neutropenica, shock settico, sepsi da stafilococco e sepsi biliare.

^b Termine preferito MedDRA inclusi polineuropatia acuta, anestesia, neuropatia assonale, sensazione di bruciore, disestesia, ipoestesia, nevralgia, neurite, neuropatia periferica, parestesia, neuropatia sensoriale periferica, polineuropatia, disturbi sensoriali, perdita di percezione sensoriale, sensazione di bruciore della pelle e neuropatia tossica.

^c Inclusa cardiomiopatia ipertensiva.

^d Termine preferito MedDRA incluse: emorragia anale, diarrea emorragica, emorragia gastrica, emorragia gastrointestinale, ematemesi, ematochezia, emorragia emorroidaria, sindrome di Mallory-Weiss, melena, emorragia esofagea, emorragia rettale ed emorragia del tratto gastrointestinale superiore.

^e Termine preferito MedDRA inclusi angina pectoris, arresto cardiaco, ischemia cerebrale, ictus, infarto del miocardio ed ischemia miocardica.

^f Termine preferito MedDRA inclusi ipotiroidismo ed elevato livello di TSH (ormone tireostimolante) nel sangue.

^g Effetto collaterale identificato sulla base dell'esame cumulativo di 14 studi randomizzati, controllati con ramucirumab, di dati successivi all'introduzione sul mercato e di ulteriori dati di sicurezza disponibili.

Carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC)

Ramucirumab in associazione con FOLFIRI

La tabella seguente mostra la frequenza e la gravità degli effetti collaterali sulla base dei risultati dello studio RAISE, uno studio di fase 3 in pazienti adulti con carcinoma del colon-retto metastatico (mCRC) randomizzati al trattamento con ramucirumab in associazione con FOLFIRI o placebo più FOLFIRI.

Tabella 4: Reazioni indesiderate al medicamento nei pazienti trattati con ramucirumab nello studio RAISE

^a Include casi di sindrome nefrosica.

^b Termine preferito MedDRA inclusi angina pectoris, arresto cardiaco, ischemia cerebrale, ictus, infarto del miocardio e ischemia miocardica.

^c Termine preferito MedDRA inclusi ipotiroidismo ed elevato livello di TSH (ormone tireostimolante) nel sangue.

^d Effetto collaterale identificato sulla base dell'esame cumulativo di 14 studi randomizzati, controllati con ramucirumab, di dati successivi all'introduzione sul mercato e di ulteriori dati di sicurezza disponibili.

Nello studio RAISE in pazienti con mCRC trattati con ramucirumab più FOLFIRI l'effetto collaterale del medicamento più frequente (≥1%) che ha portato all'interruzione del trattamento con ramucriumab è stata la proteinuria (1.5%).

Descrizione di alcuni effetti indesiderati

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nel quadro dello studio RAISE di fase III è stato osservato un caso di PRES in un paziente trattato con ramucirumab.

Carcinoma epatocellulare

Ramucirumab in monoterapia

La tabella seguente mostra la frequenza e la gravità degli effetti collaterali nei pazienti trattati con ramucirumab sulla base di dati combinati valutati degli studi REACH-2 (n = 197) e REACH (pazienti con alfa-fetoproteina ≥400 ng/ml, n = 119). REACH-2 e REACH erano entrambi studi di monoterapia di fase 3 randomizzati e controllati verso placebo in presenza di HCC. Nello studio pivotale REACH-2 sono stati inclusi solo pazienti con Child-Pugh A.

Tabella 5: Reazioni indesiderate al medicamento nei pazienti trattati con ramucirumab sulla base di dati combinati degli studi REACH-2 e REACH (pazienti con alfa-fetoproteina ≥400 ng/ml)

^a Compreso un caso di sindrome nefrosica.

^b Termine preferito MedDRA inclusi ipotiroidismo ed elevato livello di TSH (ormone tireostimolante) nel sangue.

^c Effetto collaterale identificato sulla base dell'esame cumulativo di 14 studi randomizzati, controllati con ramucirumab, di dati successivi all'introduzione sul mercato e di ulteriori dati di sicurezza disponibili.

L'encefalopatia è un effetto collaterale che è stato riferito in ≥1 % e < 5 % dei pazienti trattati con ramucirumab (4.7 % ramucirumab versus 0.9 % con placebo), che avevano ricevuto ramucirumab in monoterapia in presenza di HCC.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Nell'ambito della sorveglianza post-marketing sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati:

Patologie del sistema nervoso:

Raro: Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) (vedere «Posologia / Impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emalinfopoietico:

Raro: Microangiopatia trombotica.

Neoplasmi benigni, maligni e non specificati:

Comune: Emangioma.

Patologie vascolari:

Frequenza non nota: Aneurismi e dissezioni arteriose.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non ci sono dati sul sovradosaggio nell'uomo. Cyramza è stato studiato in uno studio di fase 1 con una somministrazione fino a 10 mg/kg ogni 2 settimane senza raggiungere una dose massima tollerata. In caso di sovradosaggio deve essere utilizzata una terapia di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FG02, antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo principio attivo.

Ramucirumab è un anticorpo monoclonale umano IgG1 prodotto con la tecnica del DNA ricombinante nelle cellule murine (NS0).

Meccanismo d'azione

Il recettore 2 del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (recettore 2 VEGF) è il mediatore principale dell'angiogenesi mediata dal VEGF. Ramucirumab è un anticorpo umano diretto contro il recettore che specificatamente lega il recettore 2 del VEGF e blocca il legame a quest'ultimo di VEGF-A, VEGF-C e VEGF-D. Su queste basi ramucirumab inibisce l'attivazione ligando indotta del recettore 2 del VEGF e la cascata a valle dei secondi messaggeri, comprese le proteine chinasi attivate dai mitogeni p44/p42, neutralizzando la proliferazione e la migrazione delle cellule endoteliali umane normalmente indotte dal ligando.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Efficacia clinica e sicurezza

Carcinoma gastrico

RAINBOW

RAINBOW, uno studio internazionale randomizzato in doppio cieco di Cyramza più paclitaxel contro placebo più paclitaxel, è stato condotto su 665 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato inoperabile o metastatico (inclusi i pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea [GEJ]) dopo chemioterapia a base di platino e fluoropirimidine. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS) e gli endpoint secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e il tasso di risposta complessivo (Overall Response Rate - ORR). I pazienti dovevano avere presentato una progressione di malattia durante o entro 4 mesi dall'ultima somministrazione della terapia di prima linea e un ECOG-Performance Status (PS) di 0-1. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere Cyramza più paclitaxel (n = 330) o placebo più paclitaxel (n = 335). La randomizzazione è stata stratificata per regione geografica d'origine, tempo alla progressione dall'inizio della terapia di prima linea (< 6 mesi verso ≥6 mesi) e misurabilità della malattia. Cyramza a una dose di 8 mg/kg o placebo sono stati somministrati mediante infusione endovenosa ogni 2 settimane (nei giorni 1 e 15) di un ciclo di 28 giorni. Paclitaxel a una dose di 80 mg/m² è stato somministrato mediante infusione endovenosa nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni.

La maggior parte dei pazienti randomizzati nello studio (75%) aveva ricevuto precedentemente una politerapia a base di platino e fluoropirimidine senza antracicline. I restanti pazienti (25%) avevano ricevuto precedentemente regimi di combinazione contenenti fluoropirimidine e platino con antracicline. Due terzi dei pazienti aveva sviluppato una progressione di malattia durante la prima linea di trattamento (66.8%). Le caratteristiche iniziali demografiche e della patologia erano generalmente bilanciate fra i due bracci di trattamento: l'età mediana era di 61 anni; 71% dei pazienti era di sesso maschile; 61% erano caucasici, 35% asiatici; l'ECOG PS era 0 nel 39% dei pazienti e 1 nel 61% dei pazienti; l'81% dei pazienti aveva una malattia misurabile e il 79% dei pazienti aveva un carcinoma gastrico; il 21% aveva un adenocarcinoma della GEJ. La maggior parte dei pazienti (76%) aveva presentato una progressione della malattia entro 6 mesi dall'inizio della terapia di prima linea. Per i pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel, la mediana della durata della terapia è stata di 19 settimane; per i pazienti trattati con placebo più paclitaxel la mediana della durata della terapia è stata di 12 settimane.

Una percentuale simile nei due bracci di pazienti ha interrotto il trattamento per eventi indesiderati: 12% dei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel, contro l'11% dei pazienti trattati con placebo più paclitaxel. Dopo l'interruzione del trattamento, una terapia antineoplastica sistemica è stata somministrata al 47.9% dei pazienti che avevano ricevuto Cyramza più paclitaxel e al 46.0% dei pazienti che avevano ricevuto placebo più paclitaxel.

La sopravvivenza globale (OS) è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (HR 0.81; 95% CI: da 0.68 a 0.96; p = 0.017). È stato rilevato un incremento nella mediana della sopravvivenza di 2.3 mesi a favore del braccio Cyramza più paclitaxel: 9.63 mesi nel braccio Cyramza più paclitaxel e 7.36 mesi nel braccio placebo più paclitaxel. La sopravvivenza libera da progressione è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più paclitaxel rispetto ai pazienti trattati con placebo più paclitaxel (HR = 0.635, 95% CI = 0.536 - 0.752, p <0.0001). Si è riscontrato un incremento nella mediana di PFS di 1.5 mesi a favore del braccio Cyramza più paclitaxel: 4.4 mesi nel braccio Cyramza più paclitaxel e 2.9 mesi in quello placebo più paclitaxel. Il tasso di risposta obiettiva (ORR) (risposta completa [CR] + risposta parziale [PR]) di Cyramza più paclitaxel è stato del 27.9% mentre in quello placebo più paclitaxel è stato del 16.1% (Odds ratio 2.140; 95% CI: 1.499 - 3.160). Miglioramenti nell'OS e nella PFS sono stati osservati in maniera consistente nei sottogruppi pre-specificati basati su età, genere, razza e nella maggior parte degli altri sottogruppi analogamente pre-specificati.

REGARD

REGARD, uno studio multicentrico internazionale randomizzato in doppio cieco di Cyramza più Best Supportive Care (BSC) contro placebo più BSC, è stato condotto su 355 pazienti con carcinoma gastrico localmente avanzato, recidivato, inoperabile o metastatico (inclusi i pazienti con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea [GEJ]) dopo chemioterapia a base di platino e fluoropirimidine. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS, Overall Survival); quelli secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS, Progression-Free Survival) e la quota di sopravvivenza libera da progressione su 12 settimane. I pazienti dovevano avere presentato una progressione di malattia durante o entro 4 mesi dall'ultima somministrazione della terapia di prima linea per uno stadio metastatico, oppure durante la terapia adiuvante o entro 6 mesi dall'ultima somministrazione di quest'ultima e dovevano avere un ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) di 0 o 1. Per essere inclusi nello studio, i pazienti dovevano avere una bilirubina totale di ≤1.5 mg/dl e valori di AST e ALT ≤3 volte il limite superiore di normalità (ULN) o ≤5 volte l'ULN se erano presenti metastasi epatiche.

I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 a ricevere un'infusione endovenosa di Cyramza 8 mg/kg (n = 238) o di placebo (n = 117) ogni 2 settimane. La randomizzazione è stata stratificata per calo ponderale nei 3 mesi precedenti (≥10% verso < 10%), regione geografica e sede del tumore primario (stomaco verso giunzione gastroesofagea).

I pazienti che erano stati arruolati nello studio avevano ricevuto in precedenza un trattamento combinato con platino e fluoropirimidina (81%), un trattamento contenente fluoripirimidina senza platino (15%) o un trattamento contenente platino senza fluoropirimidina (4%). I 2 gruppi di trattamento erano paragonabili in relazione alle caratteristiche iniziali demografiche e della patologia: l'età mediana era di 60 anni, il 70% dei pazienti erano maschi, il 77% caucasici e il 16% asiatici, l'ECOG Performance Status era 0 nel 28% e 1 nel 72% dei pazienti; il 91% dei pazienti aveva una malattia misurabile, il 75% dei pazienti aveva carcinoma gastrico, il 25% adenocarcinoma della GEJ. Nella maggior parte dei pazienti (85%) durante o successivamente alla terapia di prima linea si era registrata progressione della malattia, mentre negli altri pazienti durante o successivamente a terapia adiuvante. Non sono stati inclusi pazienti con cirrosi epatica Child-Pugh B o C nello studio REGARD. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 4 cicli (range 1 - 34) di un trattamento con Cyramza e 3 cicli (range 1 - 30) di placebo.

L'11% dei pazienti trattati con Cyramza e il 6% di quelli trattati con placebo hanno interrotto lo studio a causa di eventi indesiderati. La sopravvivenza globale è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo (Hazard Rate [HR] 0.776; 95% CI: da 0.603 a 0,998; p = 0.0473), corrispondente a una riduzione del rischio di morte del 22% e a un incremento della mediana di sopravvivenza fino a 5.2 mesi per Cyramza rispetto ai 3.8 mesi del placebo. La sopravvivenza libera da progressione è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza rispetto ai pazienti trattati con placebo (HR = 0.483, 95% CI = 0.376 - 0.620, p < 0.0001), corrispondente a una riduzione del 52% del rischio di progressione o morte e a un incremento della sopravvivenza mediana libera da progressione fino a 2,1 mesi per Cyramza rispetto a 1.3 mesi del placebo. La percentuale di sopravvivenza libera da progressione dopo 12 settimane è stata del 40.1% per Cyramza e del 15.8% per il placebo.

Carcinoma del colon-retto metastatico

RAISE

RAISE è uno studio internazionale randomizzato in doppio cieco di Cyramza più FOLFIRI contro placebo più FOLFIRI che è stato condotto su pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico che hanno avuto una progressione di malattia durante o dopo terapia di prima linea con bevacizumab, oxaliplatino e una fluoropirimidina. I pazienti dovevano avere un ECOG-PS di 0 o 1 e una progressione di malattia entro 6 mesi dalla somministrazione dell'ultima dose della terapia di prima linea. Un totale di 1072 pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 a ricevere o Cyramza 8 mg/kg (n = 536) o placebo (n = 536), in associazione con FOLFIRI. Lo schema di trattamento con FOLFIRI era: irinotecan 180 mg/m² somministrato in 90 minuti e acido folinico 400 mg/m² somministrato in parallelo in 120 minuti; seguiti dalla somministrazione in bolo di 400 mg/m² di 5-fluorouracile (5-FU) in 2-4 minuti, seguiti dalla somministrazione per infusione continua di 2.400 mg/m² di 5 FU in 46-48 ore. I cicli di trattamento in entrambi i bracci sono stati ripetuti ogni 2 settimane. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza globale (OS), quelli secondari comprendevano la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

All'inizio del trattamento le caratteristiche basali e demografiche per la popolazione ITT erano simili tra i due bracci di trattamento.

La sopravvivenza globale (OS) è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con placebo più FOLFIRI (HR 0.84; 95% CI: da 0.73 a 0.98; p = 0.022). È stato rilevato un incremento di 1.6 mesi nella mediana di sopravvivenza globale a favore del braccio di trattamento con Cyramza più FOLFIRI: 13.3 mesi nel braccio Cyramza più FOLFIRI e 11.7 mesi nel braccio placebo più FOLFIRI. La sopravvivenza libera da progressione (PFS) è aumentata in maniera statisticamente significativa nei pazienti trattati con Cyramza più FOLFIRI rispetto ai pazienti trattati con placebo più FOLFIRI (HR = 0.79, 95% CI = da 0.70 a 0.90, p = 0.0005). È stato rilevato un incremento nella mediana di PFS di 1.2 mesi a favore del braccio Cyramza più FOLFIRI: 5.7 mesi nel braccio di Cyramza più FOLFIRI e 4.5 mesi in quello placebo più FOLFIRI.

Sono state condotte analisi pre-specificate della sopravvivenza globale in base allo stato di mutazione KRAS. L'HR della sopravvivenza globale è stato 0.82 (95% CI: da 0.67 a 1.0) nei pazienti con un tumore KRAS normale (wild type) e 0.89 (95% CI: a 0.73 a 1.09) nei pazienti con un tumore KRAS mutato.

Carcinoma epatocellulare

REACH-2

REACH-2, uno studio globale, randomizzato in doppio cieco di ramucirumab più Best Supportive Care (BSC) contro placebo più BSC, ha randomizzato 292 pazienti (rapporto 2:1) con carcinoma epatocellulare (HCC) e un elevato valore basale di alfa-fetoproteina (AFP) ≥400 ng/ml al momento dell'entrata nello studio. I pazienti arruolati nello studio erano andati in progressione durante o dopo trattamento con sorafenib oppure erano intolleranti al sorafenib. I pazienti eleggibili al trattamento erano Child-Pugh A e presentavano un ECOG PS 0 o 1. In aggiunta, i pazienti potevano essere sia Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadio B e non più trattabili con terapia locoregionale sia BCLC di stadio C. Erano esclusi dallo studio pazienti con metastasi cerebrali, patologia leptomeningea, compressione incontrollata del midollo spinale, sanguinamento delle varici di tipo severo nei 3 mesi precedenti il trattamento o varici gastriche o esofagee ad alto rischio di sanguinamento. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale. La soglia di elevati livelli di AFP come requisito per entrare nello studio REACH-2 è stata definita in base ai risultati di sopravvivenza emersi da un'analisi esploratoria di un sottogruppo pre-pianificato dello studio REACH, precedente studio clinico pivotale di fase 3 in cui 565 pazienti con HCC sono stati randomizzati in un rapporto 1:1 a ricevere ramucirumab più BSC o placebo più BSC in seguito a progressione durante o dopo trattamento con sorafenib. Nello studio REACH i pazienti che erano stati trattati con Cyramza e che inizialmente presentavano un AFP ≥400 ng/ml hanno registrato un miglioramento dell'OS rispetto a placebo, con un Hazard Ratio [HR] di 0.674 (95% CI: 0.508 a 0.895, OS mediana di Cyramza 7.8 mesi, placebo 4.2 mesi) a differenza dei pazienti con un valore al basale di AFP < 400 ng/ml, in cui è stato osservato un HR di 1.093 (95% CI: 0.836 a 1.428, OS mediana di Cyramza 10,1 mesi, placebo 11.8 mesi). Nello studio REACH-2 le caratteristiche iniziali demografiche e della patologia dei pazienti erano bilanciate tra i bracci, ad eccezione dei livelli di AFP, più bassi nel gruppo placebo. I pazienti trattati con Cyramza hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto a placebo (HR 0.710; 95% CI: 0.531 a 0.949; p = 0.0199, OS mediana di Cyramza OS 8.51 mesi, placebo 7.29 mesi). I risultati importanti di efficacia di REACH-2 erano corroborati da un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza libera da progressione (HR 0.452; 95 % CI: 0.339 a 0.603; p < 0.0001, PFS mediana con Cyramza 2.83 mesi, placebo 1.61 mesi) e del tasso di controllo della malattia (disease control rate, 59.9% vs. 38.9%; p = 0.0006) nei pazienti trattati con Cyramza rispetto a placebo. Il tasso di risposta obiettiva nel braccio Cyramza è stato del 4.6% e nel braccio placebo è stato dell'1.1% (p = 0.1697).

Immunogenicità

In 25 studi clinici 94/3059 (3.1%) dei pazienti trattati con Cyramza e sottoposti ad ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) sono risultati positivi agli anticorpi anti-ramucirumab (ADA) emersi nel corso del trattamento (treatment emergent, TE).

Sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti in 14 dei 94 pazienti che erano risultati positivi agli anticorpi anti-ramucirumab emersi nel corso del trattamento.

Reazioni correlate all'infusione (IRR) in pazienti con ADA emersi nel corso del trattamento (TE ADA+; 18.4% [7/38]) sono state osservate con la stessa frequenza in pazienti senza ADA emersi nel corso del trattamento (TE ADA-; 13,6% [94/691]).

Non ci sono dati sufficienti per valutare gli effetti degli anticorpi sull'efficacia o sulla tollerabilità di ramucirumab.

Farmacocinetica

Assorbimento

Seguendo il dosaggio di 8 mg/kg ogni 2 settimane, le medie geometriche della C_min di ramucirumab prima della quarta e della settima somministrazione di ramucirumab in monoterapia sono state, rispettivamente, di 49.5 µg/ml (range di 6.3 - 228 µg/ml) e di 74.4 µg/ml (range di 13.8 - 234 µg/ml) nel siero prelevato da pazienti affetti da carcinoma gastrico avanzato. Nei pazienti con HCC la media geometrica della C^min di ramucirumab nel siero è stata di 44.1 μg/ml (range 4.2 - 137 μg/ml) e 60,2 μg/ml (range 18.3 - 123 μg/ml).

Seguendo il dosaggio di 8 mg/kg ogni 2 settimane in associazione a FOLFIRI, le medie geometriche della C_min di ramucirumab prima della terza e della quinta somministrazione di ramucirumab sono state, rispettivamente, di 46.3 μg/ml (range di 7.7 - 119 μg/ml) e di 65.1 μg/ml (range di 14.5 - 205 μg/ml) nel siero prelevato da pazienti affetti da carcinoma colon-rettale metastatico.

Riassorbimento

Cyramza viene somministrato come infusione endovenosa. Non sono stati condotti studi con altre modalità di somministrazione.

Distribuzione

In base a un'analisi farmacocinetica della popolazione (PopPK) il volume medio di distribuzione (coefficiente di variazione % [CV%]) dopo somministrazione di 8 mg/kg ogni 2 settimane o 10 mg/kg ogni tre settimane allo stato stazionario per ramucirumab è stato di 4.6 L (20%).

Metabolismo

Il metabolismo di ramucirumab non è stato studiato. Gli anticorpi vengono eliminati principalmente mediante reazioni cataboliche.

Eliminazione

In base all'analisi PopPK, la clearance media (CV %) di ramucirumab dopo somministrazione di 8 mg/kg ogni 2 settimane o 10 mg/kg ogni tre settimane è stata di 0.0136 L/ora (30%), e l'emivita media è stata di 10 giorni (28%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione epatica sulla farmacocinetica di ramucirumab.

In base all'analisi PopPK, l'esposizione a ramucirumab è risultata simile in pazienti con compromissione epatica di grado lieve (bilirubina totale >1.0-1.5 il limite superiore di normalità [ULN] e qualunque valore di AST o di bilirubina totale ≤1.0 ULN e AST > ULN, n = 734) o con compromissione epatica di grado moderato (bilirubina totale > 1.5-3.0 ULN e qualunque valore di AST, n = 28) rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma (bilirubina totale e AST ≤ ULN, n = 21683). Ramucirumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina totale > 3.0 ULN e qualunque valore di AST).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi formali per valutare gli effetti della compromissione renale sulla farmacocinetica di ramucirumab. In base all'analisi PopPK, l'esposizione a ramucirumab è risultata simile in pazienti con compromissione renale di grado lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥60 a < 90 mL/min, n = 1033), di grado moderato (CrCl ≥30 a < 60 mL/min, n = 431) o con compromissione renale grave (CrCl 15 - 29 mL/min, n = 14) rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma (CrCl ≥90 mL/min, n = 1031).

Dati preclinici

Non sono stati condotti studi animali per testare la potenziale carcinogenicità o tossicità genetica di ramucirumab.

Gli organi bersaglio identificati in studi di tossicità su scimmie cynomolgus sottoposte a dosi ripetute erano rene (glomerulonefriti), osso (ispessimento e anormale ossificazione endocondrale della cartilagine di accrescimento epifisaria) e organi riproduttivi femminili (riduzione del peso delle ovaie e dell'utero). In diversi organi è stato riscontrato un grado minimo di infiammazione e/o infiltrazione di cellule mononucleate.

Non sono stati condotti studi per la valutazione della tossicità riproduttiva legata a ramucirumab. Tuttavia, modelli animali collegano angiogenesi, VEGF e VEGF recettore 2 agli aspetti critici della riproduzione femminile, sviluppo embriofetale e sviluppo postnatale. Sulla base del meccanismo d'azione di ramucirumab, è probabile che quest'ultimo inibisca l'angiogenesi e provochi effetti indesiderati sulla fertilità (ovulazione), lo sviluppo della placenta, lo sviluppo del feto e lo sviluppo postnatale in modelli animali.

Una singola dose di ramucirumab non ha compromesso la cicatrizzazione delle ferite nelle scimmie su cui era stato applicato un modello incisionale a tutto spessore.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Cyramza non deve essere somministrato o miscelato con soluzioni di destrosio.

Stabilità

Flaconcino non aperto

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata sulla confezione con «EXP».

Stabilità dopo apertura

Dopo diluizione

Se preparata come indicato, una soluzione per infusione Cyramza non contiene conservanti antimicrobici.

La stabilità chimica e fisica di Cyramza dopo la preparazione è stata dimostrata per 24 ore a temperature fra 2°C e 8°C o per 4 ore a 25°C in una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0.9%).

La soluzione per infusione non deve essere congelata né agitata.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2 - 8°C).

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicamento, vedere «Stabilità».

Indicazioni per la manipolazione

Diluizione del medicamento prima dell'applicazione

·Non agitare il flaconcino.

·Preparare la soluzione per infusione usando una tecnica asettica per assicurare la sterilità della soluzione preparata.

·Ogni flaconcino è monouso. Prima della diluizione controllare il contenuto dei flaconcini per individuare la presenza di particelle visibili e segni di un'alterazione del colore (Cyramza 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione deve avere un aspetto da chiaro a leggermente opalescente e da incolore a leggermente giallo, senza la presenza di particelle visibili). Se viene identificata la presenza di particelle o di un'alterazione del colore, gettare via il flaconcino.

·Calcolare la dose e il volume di ramucirumab necessari per preparare la soluzione per infusione. I flaconcini contengono 100 mg o 500 mg come soluzione di ramucirumab da 10 mg/ml. Usare solo il sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%) soluzione iniettabile come diluente.

In caso di utilizzo di contenitore per infusione endovenosa preriempito:

In base al volume calcolato di ramucirumab, togliere il volume corrispondente della soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0.9%) dal contenitore per infusione endovenosa preriempito da 250 ml. Trasferire asetticamente il volume calcolato di ramucirumab nel contenitore per infusione. Il volume finale nel contenitore deve essere di 250 ml. Il contenitore deve essere delicatamente capovolto per assicurare un'adeguata miscelazione. NON AGITARE E NON CONGELARE LA SOLUZIONE PER INFUSIONE. Non diluire con altre soluzioni per infusione. Non co-somministrare tramite lo stesso accesso venoso con altri medicamenti o infusioni contenenti elettroliti.

In caso di utilizzo di contenitore per infusione endovenosa vuoto:

Trasferire asetticamente il volume calcolato di ramucirumab in un contenitore per infusione vuoto. Aggiungere una quantità sufficiente di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0.9%) nel contenitore per rendere il volume totale di 250 ml. Il contenitore deve essere delicatamente capovolto per assicurare un'adeguata miscelazione. NON AGITARE E NON CONGELARE LA SOLUZIONE PER INFUSIONE. Non co-somministrare tramite lo stesso accesso venoso con altri medicamenti o infusioni contenenti elettroliti.

I medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati per escludere la presenza di particelle prima della somministrazione. Se viene identificata la presenza di particelle, gettare via la soluzione per infusione.

Gettare via la porzione non utilizzata di ramucirumab rimasta nel flaconcino, in quanto il prodotto non contiene conservanti antimicrobici.

Somministrare mediante pompa per infusione: per l'infusione di ramucirumab deve essere usata una linea di infusione separata con un filtro di 0.22 µm con bassa capacità legante alle proteine. Al termine dell'infusione la linea deve essere lavata con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0.9%).

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da esso devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

65206 (Swissmedic).

Confezioni

1 flaconcino da 100 mg/10 ml (A)

1 flaconcino da 500 mg/50 ml (A)

Titolare dell’omologazione

Eli Lilly (Suisse) S.A. Vernier/Genève.

Stato dell'informazione

Dicembre 2022