Valium®
Atnahs Pharma Switzerland AG
Composizione
Principi attivi
Diazepam.
Sostanze ausiliarie
Valium compresse 5 mg: 100 mg lattosio monoidrato, amido di mais, ossido di ferro (E172), magnesio stearato.
Valium compresse 10 mg: 100, 2 mg di lattosio monoidrato, amido di mais, indigotina (E132), magnesio stearato.
Valium fiale 10 mg: 47,6 mg/ml benzoato di sodio (E211), 2,5 mg/ml acido benzoico (E210), 15,7 mg/ml alcool benzilico; 414 mg/ml glicole propilenico (E1520); 85,25 mg/ml etanolo 96% (equivalente a 10,4% V/V); acqua per preparazioni iniettabili, contiene 7,5 mg/ml di sodio.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Valium compresse 5 mg: Compresse gialle da 5 mg di diazepam con linea di frattura su un lato e incisione «5 V» sull'altro lato.
Valium compresse 10 mg: Compresse azzurre da 10 mg di diazepam con linea di frattura su un lato e incisione «10 V» sull'altro lato.
Valium fiale (2 ml) 10 mg: Soluzione iniettabile (IM, EV) a 10 mg di diazepam per 2 ml, equivalente a 5 mg/ml.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Compresse
Trattamento sintomatico di ansia, agitazione e tensione in seguito a stati psiconevrotici e disturbi situazionali transitori. Come coadiuvante nel trattamento dei disturbi psicologici e organici legati all'ansia. L'ansia può manifestarsi sotto forma di umore o comportamento ansioso manifesto e/o attraverso sintomi funzionali dello stato vegetativo o sintomi motori (palpitazioni, sudorazione, disturbi del sonno, tremori, irrequietezza nervosa, ecc.).
Fiale
Sedazione di base prima di procedure o interventi terapeutici psicologicamente stressanti, come endoscopie, cardioversioni, cateterismi cardiaci, esami radiologici, interventi chirurgici minori, riduzione di lussazioni e fratture, biopsie, cambi di medicazione per ustioni, ecc. per alleviare l'agitazione, l'ansia o le reazioni di stress acuto e attenuare il ricordo del trattamento.
Medicamenti preoperatori per pazienti ansiosi e tesi.
Indicazioni psichiatriche
Trattamento dell'agitazione associata ad ansia acuta e attacchi di panico, irrequietezza motoria e delirium tremens.
Effetto anticonvulsivante
Trattamento dello stato epilettico e di altri stati convulsivi.
Ginecologia e ostetricia
Trattamento dell'eclampsia quando il solfato di magnesio è controindicato, inefficace o non disponibile.
Rilassamento muscolare
Come coadiuvante per alleviare gli spasmi muscolari riflessi (compreso il tetano) nei traumi locali (lesioni, infiammazioni), controllo degli stati spastici in caso di danni agli interneuroni spinali e sopraspinali; tali alterazioni possono verificarsi, ad esempio, negli spasmi di origine cerebrale e nella paraplegia, nonché nell'atetosi e nella sindrome dell'uomo rigido.
Posologia/Impiego
Informazioni generali
Si consiglia di verificare dopo circa una settimana di trattamento se è possibile ridurre il dosaggio.
Compresse
Per ottenere il massimo beneficio possibile, è necessario adeguare attentamente il dosaggio individuale. Dosaggio abituale per gli adulti per somministrazione orale: Dose iniziale: 5-10 mg A seconda della gravità dei sintomi, la dose giornaliera abituale è di 5-20 mg. Le dosi orali singole generalmente non devono superare i 10 mg. L'orario di assunzione dipende dalle esigenze individuali del paziente; di solito l'assunzione serale è la più appropriata.
Durata della terapia
Il trattamento deve essere il più breve possibile (vedere la sezione «Dipendenza» in «Avvertenze e misure precauzionali»). Il paziente deve essere controllato regolarmente e deve essere chiarita la necessità di ulteriori trattamenti, soprattutto se il paziente è asintomatico. La durata del trattamento, compreso il periodo di sospensione graduale, non deve superare i 2-3 mesi. Un trattamento più lungo deve essere preso in considerazione solo dopo aver rivalutato la situazione. Può essere utile informare il paziente all'inizio del trattamento che questo sarà di durata limitata e spiegare esattamente come verrà gradualmente ridotto il dosaggio.
È inoltre importante informare il paziente di eventuali effetti rebound, in modo che non si allarmi troppo qualora dovessero verificarsi. È dimostrato che i sintomi di astinenza possono verificarsi con le benzodiazepine a breve durata d'azione anche durante l'intervallo di somministrazione, soprattutto a dosi elevate. Quando si utilizzano benzodiazepine a lunga durata d'azione come il diazepam, è importante avvertire di non passare al trattamento con una benzodiazepina a breve durata d'azione, altrimenti potrebbero verificarsi sintomi di astinenza.
Fiale
Per ottenere il massimo beneficio possibile, è necessario adeguare attentamente il dosaggio individuale.
Le dosi giornaliere indicate di seguito soddisfano le esigenze della maggior parte dei pazienti, anche se in alcuni casi è necessaria un dosaggio maggiore.
Per gli adulti e gli adolescenti si consigliano solitamente dosi parenterali comprese tra 2 e 20 mg IM o EV, a seconda del peso corporeo, dell'indicazione e della gravità dei sintomi da trattare. Per alcune indicazioni (ad esempio tetano) possono essere necessarie dosi più elevate. I pazienti anziani e quelli con disturbi della funzionalità epatica devono ricevere una dose ridotta (vedere «Indicazioni per il dosaggio speciale»). Questi pazienti devono essere monitorati regolarmente all'inizio del trattamento, in modo da poter ridurre il dosaggio e/o prolungare l'intervallo di somministrazione, se necessario, per evitare che si verifichi un sovradosaggio per accumulo.
L'iniezione endovenosa di Valium deve essere lenta (circa 0,5-1 ml al minuto), poiché la somministrazione troppo rapida può provocare apnea; i dispositivi per la rianimazione devono essere sempre pronti all'uso.
Indicazioni posologiche speciali
Anestesiologia
Premedicazione e induzione dell'anestesia
Premedicazione: 10-20 mg (bambini 0,1-0,2 mg per kg di peso corporeo) IM, un'ora prima dell'induzione dell'anestesia.
Induzione dell'anestesia: 0,2-0,5 mg per kg di peso corporeo EV
Sedazione di base prima di misure terapeutiche, esami e interventi psicologicamente stressanti
10-30 mg (bambini 0,1-0,2 mg per kg di peso corporeo) EV.
Il metodo migliore per adeguare il dosaggio a ciascun paziente è quello di somministrare un'iniezione iniziale di 5 mg = 1 ml (o nei bambini 0,1 mg per kg di peso corporeo), seguita da dosi ripetute di 2,5 mg (o nei bambini 0,05 mg per kg di peso corporeo) a intervalli di 30 secondi fino a quando si nota la chiusura delle palpebre.
Ginecologia e ostetricia
Eclampsia: Per convulsioni in corso o imminenti quando il solfato di magnesio è controindicato o non è disponibile: 10-20 mg EV, ulteriori dosi EV secondo necessità o con infusione a goccia continua (fino a 100 mg in 24 ore). Per le convulsioni che persistono nonostante la somministrazione di solfato di magnesio, Valium può essere somministrato EV al dosaggio di 5-10 mg.
Tetano
0,1-0,3 mg per kg di peso corporeo EV a intervalli da una a quattro ore oppure in infusione continua (3-4 mg per kg di peso corporeo nelle 24 ore); la stessa dose può essere somministrata contemporaneamente anche per via orale tramite sondino.
Stato epilettico
0,15-0,25 mg per kg di peso corporeo EV, ripetere se necessario dopo 10-15 minuti, eventualmente mediante infusione continua a goccia (dose massima: 3 mg per kg di peso corporeo nelle 24 ore).
Stati di agitazione
Stati acuti di ansia, irrequietezza motoria, delirium tremens: inizialmente 0,1-0,2 mg per kg di peso corporeo EV, ripetuto ad intervalli di otto ore fino alla scomparsa dei sintomi acuti, poi ulteriore trattamento per via orale.
Somministrazione orale:
Le compresse possono essere divise in metà uguali per facilitare il dosaggio.
Se il dosaggio da prescrivere richiede il dimezzamento delle compresse, ciò deve essere fatto utilizzando un tagliacompresse disponibile in commercio.
Somministrazione endovenosa:
È dimostrato che il diazepam può essere assorbito attraverso le sacche di infusione di plastica e i set di infusione contenenti PVC con una riduzione della concentrazione di diazepam del 50% o più, in particolare quando una volta preparate le sacche queste ultime vengono conservate per 24 ore in condizioni ambientali di caldo, oppure quando vengono utilizzati un lungo set di tubi o un ritmo di infusione lento. Se possibile, le sacche contenenti PVC e i set di infusione devono essere evitati per l'infusione di diazepam (vedere «Altre informazioni»). Nella somministrazione tramite infusione di diazepam è necessario prestare attenzione quando si passa da sacche e set di infusione contenenti PVC a sacche e set di infusione senza PVC.
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
I pazienti con gravi disturbi della funzionalità epatica non devono essere trattati con Valium compresse (vedere «Controindicazioni»). Nei pazienti con disturbi lievi o moderati della funzionalità epatica deve essere utilizzata la dose più bassa possibile.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani deve essere utilizzata la dose più bassa possibile. Questi pazienti devono essere monitorati regolarmente all'inizio del trattamento, in modo da poter ridurre il dosaggio e/o prolungare l'intervallo di somministrazione, se necessario, per evitare che si verifichi un sovradosaggio per accumulo (vedere «Cinetica in gruppi speciali di pazienti»). Gli effetti farmacologici delle benzodiazepine sembrano essere più forti nei pazienti anziani che in quelli più giovani, anche in presenza di concentrazioni plasmatiche di benzodiazepine simili. Ciò è probabilmente dovuto ai cambiamenti legati all'età nelle interazioni farmaco-recettore, nei meccanismi post-recettoriali e nella funzione degli organi.
Bambini e adolescenti
0,1-0,3 mg per kg di peso corporeo al giorno. Le benzodiazepine non dovrebbero essere somministrate ai bambini senza un'attenta valutazione dell'indicazione; la durata del trattamento deve essere più breve possibile.
Neonati
Utilizzare le fiale in questi pazienti solo se non è disponibile alcuna alternativa terapeutica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Controindicazioni
Ipersensibilità nota alle benzodiazepine o a una delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.
Insufficienza respiratoria grave, disturbi della funzionalità epatica grave, poiché le benzodiazepine possono causare encefalopatia epatica, sindrome da apnea notturna e miastenia grave. Le benzodiazepine non sono raccomandate per il trattamento primario dei disturbi psicotici. Le benzodiazepine da sole non devono essere utilizzate per il trattamento della depressione o l'ansia associata alla depressione, in quanto tali pazienti sono a rischio di suicidio.
Avvertenze e misure precauzionali
Informazioni generali
Assunzione contemporanea di alcolici e depressori del sistema nervoso centrale
L'uso simultaneo di Valium e alcol o altri depressori del sistema nervoso deve essere evitato. Tale uso concomitante può potenziare gli effetti clinici del Valium, con possibili conseguenze tra cui sedazione profonda che può portare al coma o alla morte, depressione respiratoria e/o cardiovascolare clinicamente rilevante (vedere «Interazioni» e «Sovradosaggio»).
Anamnesi di abuso di alcol o droghe
Valium deve essere utilizzato con estrema cautela nei pazienti con precedente diagnosi di abuso di alcol, medicamenti o droghe. Valium deve essere evitato nei pazienti con dipendenza da depressori del sistema nervoso centrale, compreso l'alcol.
Un'eccezione è rappresentata dalla gestione dei sintomi acuti di astinenza. Il paziente deve essere avvertito di non consumare contemporaneamente alcolici, poiché tale combinazione può potenziare gli effetti indesiderati di entrambe le sostanze.
Disturbi della funzionalità epatica
Le benzodiazepine possono contribuire a causare episodi di encefalopatia epatica in caso di grave disturbo della funzionalità epatica. Si consiglia pertanto particolare cautela nell'uso di Valium in pazienti con disfunzione epatica da lieve a moderata (vedere «Controindicazioni»).
Reazioni psichiatriche e «paradosse»
È noto che l'uso di benzodiazepine può provocare reazioni paradosse come irrequietezza, agitazione, irritabilità, aggressività, ansia, deliri, rabbia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamenti anomali e altri disturbi comportamentali. In questi casi, il medicamento deve essere sospeso. Tali reazioni sono più comuni nei bambini e nei pazienti anziani.
Amnesia
È opportuno notare che le benzodiazepine possono causare amnesia anterograda. L'amnesia anterograda può verificarsi anche a dosi terapeutiche, con un aumento del rischio a dosi più elevate. Gli effetti amnesici possono essere accompagnati da comportamenti anomali.
Tolleranza
Dopo un uso ripetuto di Valium per un lungo periodo di tempo, può verificarsi una perdita di risposta agli effetti delle benzodiazepine.
Bambini e neonati
La sicurezza e l'efficacia del Valium nei bambini di età inferiore a 6 mesi non sono state stabilite. Valium deve essere utilizzato con grande cautela in questa fascia di età e solo se non sono disponibili altre alternative terapeutiche.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani e debilitati devono essere usate dosi inferiori.
Insufficienza respiratoria
Si consiglia cautela nei casi di insufficienza cardio-respiratoria nota, poiché i sedativi, come Valium, possono esacerbare la depressione respiratoria esistente.
Dipendenza
L'assunzione di benzodiazepine può portare a dipendenza fisica e psicologica. Questo rischio aumenta in caso di uso prolungato, dosaggio elevato e in pazienti con abuso noto di alcol e/o droghe. Sono stati segnalati abusi tra consumatori di diverse droghe. Valium deve essere usato con estrema cautela nei pazienti con una storia di abuso di alcol o droghe. I sintomi di astinenza si manifestano principalmente dopo una brusca interruzione e sono limitati, nei casi più lievi, a tremore, irrequietezza, disturbi del sonno, estrema sensazione di ansia, tensione, mal di testa, diarrea, dolori muscolari, confusione, irritabilità e scarsa concentrazione. Tuttavia, possono verificarsi sintomi come sudorazione, crampi muscolari e addominali, alterazione della percezione e, in rari casi, delirio e convulsioni. Nei casi più gravi, possono manifestarsi i seguenti sintomi: Derealizzazione, depersonalizzazione, iperacusia, intorpidimento e formicolio alle estremità, ipersensibilità alla luce, ai suoni e al tatto, allucinazioni.
La comparsa dei sintomi di astinenza varia da poche ore a una settimana o più dopo la sospensione della terapia, a seconda della durata dell'effetto della sostanza.
Per ridurre al minimo il rischio di dipendenza, le benzodiazepine devono essere prescritte solo dopo un'attenta valutazione dell'indicazione e devono essere assunte per la durata più breve possibile (come ipnotico, ad esempio, di solito non più di quattro settimane). La necessità di continuare il trattamento deve essere valutata periodicamente. Il trattamento prolungato è indicato solo in alcuni pazienti (ad esempio in caso di attacchi di panico) e i benefici sono meno chiari rispetto ai rischi.
Per evitare i sintomi da astinenza, è sempre consigliabile interrompere il medicamento gradualmente, riducendo la dose. Se si verificano sintomi di astinenza, è necessario uno stretto monitoraggio e supporto medico del paziente.
In caso di utilizzo di benzodiazepine, possono verificarsi sintomi di astinenza quando si passa a una benzodiazepina con un'emivita di eliminazione significativamente mente più breve.
Ansia da rebound
Si intende una sindrome di transizione in cui si intensificano i sintomi che hanno portato al trattamento con Valium. Questa può verificarsi quando il trattamento viene interrotto. Può anche essere accompagnata da altre reazioni, come cambiamenti dell'umore, ansia, disturbi del sonno e irrequietezza.
Poiché il rischio di sintomi da astinenza e di effetti rebound è maggiore dopo un'interruzione brusca del trattamento, si raccomanda la riduzione graduale del dosaggio.
Compresse
Le compresse di Valium contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere le compresse di Valium.
Fiale
Come per tutte le sostanze con effetti depressivi sul SNC e/o miorilassanti, occorre prestare particolare cautela nella somministrazione di Valium a pazienti affetti da miastenia grave dovuta a debolezza muscolare preesistente (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).
È necessario prestare particolare attenzione alla somministrazione di Valium per via endovenosa. Sono stati segnalati casi di apnea o di arresto cardiaco, soprattutto in pazienti anziani e in condizioni critiche e in pazienti con insufficienza cardiaca o respiratoria.
L'alcol benzilico contenuto nelle fiale di Valium può causare danni irreversibili ai neonati e soprattutto ai bambini prematuri. Pertanto, le fiale devono essere utilizzate in questi pazienti solo se non sono disponibili alternative terapeutiche.
Non utilizzare le vene più piccole per l'iniezione. In particolare, le iniezioni intra-arteriose o gli stravasi devono essere evitati il più possibile, poiché possono verificarsi trombosi venosa, flebiti, irritazione locale, gonfiore o, più raramente, alterazioni vascolari, soprattutto dopo un'iniezione endovenosa rapida.
Si consiglia cautela nell'utilizzo di fiale di Valium in pazienti con apnea notturna, poiché ciò potrebbe peggiorare l'insufficienza respiratoria esistente.
·Questo medicamento contiene 31,4 mg di alcol benzilico per fiala, equivalente a 15,7 mg/ml. L'alcol benzilico può provocare reazioni allergiche. L'uso di alcol benzilico per via endovenosa è stato associato a gravi reazioni avverse e a morte nei neonati («sindrome da stress respiratorio»). Non è nota la quantità minima di alcol benzilico a partire dalla quale si verifica la tossicità. I bambini piccoli corrono un rischio maggiore a causa dell'accumulo. L'uso di grandi quantità deve avvenire con cautela e solo in caso di assoluta necessità, a causa del rischio di accumulo e di tossicità («acidosi metabolica»), soprattutto nei soggetti con disturbi della funzionalità epatica o renale.
·Questo medicamento contiene 828 mg di glicole propilenico per fiala, equivalente a 414 mg/ml. La somministrazione contemporanea con un substrato dell'alcol deidrogenasi, come l'etanolo, può causare gravi effetti collaterali nei bambini di età inferiore ai 5 anni.
Sebbene il glicole propilenico non ha mostrato effetti tossici sulla riproduzione e lo sviluppo in animali o umani, può raggiungere il feto ed è stato ritrovato nel latte materno. Di conseguenza, la somministrazione di glicole propilenico a pazienti in gravidanza o in allattamento deve essere considerata caso per caso.
Il monitoraggio clinico è richiesto per i pazienti con insufficienza epatica o renale a causa di vari eventi avversi attribuiti a glicole propilenico come disfunzione renale (necrosi tubulare acuta), danno renale acuto e disfunzione epatica.
·Questo medicamento contiene 5 mg di acido benzoico e 95,2 mg di sodio benzoato per fiala, equivalente a 2,5 mg/ml di acido benzoico e 47,6 mg/ml di sodio benzoato. Un aumento del contenuto di bilirubina nel sangue dopo lo spostamento dell'albumina può aumentare l'ittero neonatale e portare al kernittero (depositi di bilirubina libera nel tessuto cerebrale).
·Questo medicamento contiene 164 mg di alcol (etanolo) per fiala, equivalente a 82 mg/ml. La quantità contenuta in una fiala di questo medicamento equivale a meno di 5 ml di birra o 2 ml di vino.
·Questo medicamento contiene 15 mg di sodio per fiala, equivalenti allo 0,75% dell'apporto massimo giornaliero di sodio secondo la dieta raccomandata dall'OMS, pari a 2 g per un adulto.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Il metabolismo del diazepam e del suo principale metabolita DMDZ dipende dagli isoenzimi CYP3A4 e CYP2C19 del citocromo P450. I modulatori di questi enzimi possono provocare cambiamenti nell'esposizione e negli effetti del diazepam. Si osservano forti interazioni per i composti che influenzano contemporaneamente entrambe le vie di degradazione metabolica ossidativa del diazepam; al contrario, gli effetti sono moderati anche con forti inibitori se questi influenzano solo una delle vie di degradazione metabolica del diazepam. Gli inibitori del CYP3A4 e del CYP2C19 rallentano la degradazione metabolica e possono portare a un aumento delle concentrazioni di diazepam e del metabolita desmetilico e quindi a un potenziamento/prolungamento degli effetti sedativi e ansiolitici. Tali cambiamenti possono aumentare gli effetti del diazepam nei pazienti la cui sensibilità è aumentata, ad esempio a causa dell'età, della compromissione della funzionalità epatica o del trattamento con altri medicamenti che interferiscono con l'ossidazione. Gli induttori del CYP3A4 e del CYP2C19 possono portare a concentrazioni inferiori a quelle previste e quindi non produrre l'effetto desiderato. Potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio per ottenere l'effetto desiderato.
Influenza di altre sostanze sulla farmacocinetica del diazepam
Inibitori enzimatici
Il succo di pompelmo contiene forti inibitori del CYP3A4. Quando il diazepam è stato assunto con succo di pompelmo invece che con acqua, l'esposizione al diazepam è risultata notevolmente aumentata (AUC 3,2 volte; Cmax 1,5 volte) e il tempo per raggiungere la concentrazione massima è stato prolungato.
I derivati azolici antimicotici inibiscono le vie del CYP3A4 e del CYP2C19 e hanno determinato un aumento dell'esposizione al diazepam (rapporto AUC del diazepam con fluconazolo 2,5; con voriconazolo 2,2) e un prolungamento dell'emivita di eliminazione del diazepam (con fluconazolo da 31 h a 73 h; con voriconazolo da 31 h a 61 h). L'effetto dei medicamenti antimicotici sui livelli di diazepam è stato osservato solo 4 ore dopo l'ingestione e successivamente. Come osservato nei test sulle prestazioni psicomotorie, l'itraconazolo ha effetti più moderati senza interazioni clinicamente significative con il diazepam.
Anche l'inibitore della ricaptazione della serotonina, la fluvoxamina, è un inibitore di entrambe le vie di degradazione del diazepam e non solo ha aumentato l'esposizione al diazepam del 180% e prolungato la sua emivita di eliminazione da 51 h a 118 h, ma ha anche aumentato l'esposizione e la durata del tempo per raggiungere lo stato stazionario del metabolita desmetilico. La fluoxetina ha avuto effetti moderati sull'AUC del diazepam (aumento di circa il 50%) e nessun effetto sulla risposta psicomotoria, poiché le concentrazioni combinate di diazepam e desmetildiazepam erano comparabili con e senza fluoxetina.
I contraccettivi ormonali combinati sembrano ridurre la clearance del diazepam (del 40%) e prolungare la sua emivita di eliminazione (del 47%). La compromissione psicomotoria indotta dal diazepam nelle donne che assumono contraccettivi può essere maggiore durante i 7 giorni di pausa mestruale, quando non si assume il rispettivo preparato ormonale, rispetto a quando si assume il contraccettivo. È stato dimostrato che le benzodiazepine possono aumentare l'incidenza di emorragie da rottura nelle donne che assumono contraccettivi ormonali. Non è stata osservata alcuna interazione farmacologica che abbia portato ad una gravidanza.
L'inibitore della pompa protonica omeprazolo, un inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4, quando somministrato alla dose di 20 mg una volta al giorno, ha determinato un aumento del 40% dell'AUC del diazepam e un aumento del 36% dell'emivita. Alla dose di 40 mg una volta al giorno, omeprazolo ha aumentato l'AUC del diazepam del 122% e l'emivita del 130%. Anche l'eliminazione del desmetildiazepam è risultata ridotta. L'effetto dell'omeprazolo è stato osservato solo nei metabolizzatori forti ma non in quelli lenti del CYP2C19. L'esomeprazolo (ma non il lansoprazolo o il pantoprazolo) è in grado di inibire il metabolismo del diazepam in misura simile all'omeprazolo.
L'antagonista dei recettori H2 dell'istamina, la cimetidina, che inibisce diversi isozimi del CYP, tra cui CYP3A4 e CYP2C19, diminuisce la clearance del diazepam e del desmetildiazepam del 40-50%. L'effetto è lo stesso dopo una somministrazione giornaliera e cronica di cimetidina, con conseguente aumento dell'esposizione al diazepam e al suo principale metabolita dopo la somministrazione di una singola dose di diazepam e un prolungamento della loro emivita di eliminazione e concentrazioni allo stato stazionario più elevate dopo dosi multiple di diazepam. È stato osservato un aumento della sedazione con l'uso concomitante di cimetidina. Nessuna interazione farmacocinetica di questo tipo è stata osservata con gli antagonisti H2 ranitidina e famotidina.
Il disulfiram inibisce il metabolismo del diazepam (diminuzione media della clearance del 41%, aumento dell'emivita del 37%) e probabilmente anche l'ulteriore degradazione dei metaboliti attivi del diazepam. Di conseguenza, può verificarsi un aumento degli effetti sedativi.
In caso di terapia per la tubercolosi, la permanenza del diazepam può variare. In presenza di isoniazide, l'esposizione media al diazepam (AUC) e l'emivita del diazepam sono aumentate (in media del 33-35%); le maggiori variazioni sono state osservate nei pazienti con un fenotipo di acetilatore lento.
Il calcio-antagonista diltiazem, un substrato degli stessi isoenzimi CYP del diazepam e inibitore del CYP3A4, ha aumentato l'AUC (di circa il 25%) e prolungato l'emivita (del 43% nei metabolizzatori forti del CYP2C19) del diazepam, anche se le differenze tra i pazienti con diversi fenotipi CYP2C19 erano minime. In presenza di diltiazem, anche l'esposizione al desmetildiazepam tende ad aumentare.
Il metabolita primario di idelalisib è un forte inibitore del CYP3A4 e aumenta le concentrazioni sieriche di diazepam, per cui potrebbe essere necessario considerare una riduzione della dose.
Gli psicostimolanti modafinil e armodafinil inducono il CYP3A4 e inibiscono il CYP2C19; possono prolungare l'eliminazione del diazepam e causare una sedazione eccessiva.
Induttori enzimatici
La rifampicina ha un forte effetto induttore sul CYP3A4 e un significativo effetto acceleratore sulla via del CYP2C19. Alla somministrazione di 600 mg al giorno per 7 giorni, la clearance del diazepam è aumentata di 4,3 volte e l'AUC si è ridotta di meno 77%. Inoltre, è stata osservata una riduzione significativa dell'esposizione a tutti i metaboliti del diazepam. Quando la dose giornaliera di rifampicina è stata raddoppiata, non si è verificato un ulteriore potenziamento degli effetti di questa sostanza.
La carbamazepina è un noto induttore del CYP3A4 e ha accelerato l'eliminazione (aumento della clearance, riduzione dell'emivita) del diazepam di 3 volte, mentre le concentrazioni di desmetildiazepam sono aumentate.
Cibo e antiacidi
Il cibo e gli antiacidi possono diminuire la velocità di assorbimento di diazepam dalla compressa (riducendo la Cmax di circa il 30%) ma non riducono l'entità dell'assorbimento (AUC); ciò può comportare un'attenuazione dell'effetto dopo una singola dose. Tuttavia, la terapia a dosi multiple non ha alcun effetto sulle concentrazioni allo stato stazionario.
Le sostanze procinetiche, come la metoclopramide, possono accelerare l'assorbimento del diazepam. La metoclopramide somministrata per via endovenosa, ma non per via orale, accelera l'assorbimento del diazepam e aumenta la concentrazione massima raggiunta dopo la somministrazione orale.
I narcotici (morfina, petidina) riducono la velocità di assorbimento e le concentrazioni di picco del diazepam somministrato per via orale.
Influenza del diazepam sulla farmacocinetica di altre sostanze
Non sono stati riscontrati effetti induttori o inibitori del diazepam sugli enzimi metabolizzatori. Tuttavia, si verificano alcune interazioni con altri medicamenti in cui il diazepam agisce come agente eziologico.
La terapia con fenitoina è stata associata ad un aumento delle concentrazioni e ad un aumento dell'intossicazione da fenitoina quando combinata con diazepam. Tuttavia, alcuni autori non hanno riscontrato alcuna interazione o addirittura una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina quando usata insieme al diazepam.
Interazioni farmacodinamiche
L'alcol deve essere evitato nei pazienti che assumono Valium (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).
Per informazioni su altri depressori del sistema nervoso centrale, tra cui l'alcol, consultare la sezione «Sovradosaggio».
Un aumento degli effetti collaterali, come sedazione e depressione cardio-respiratoria, può verificarsi anche quando Valium viene utilizzato insieme a depressori del sistema nervoso centrale, tra cui l'alcol.
Sono stati segnalati diversi casi di grave ipotensione, depressione respiratoria o perdita di coscienza in pazienti in trattamento combinato con clozapina e benzodiazepine, compreso diazepam.
Si prevede che gli effetti depressivi sul SNC aumentino in caso di combinazione di fenotiazine e benzodiazepine; con l'uso combinato di levopromazina e diazepam sono stati segnalati sedazione, depressione respiratoria e blocco delle vie aeree.
Con olanzapina e diazepam si verifica un aumento della sedazione e dell'ipotensione senza interazioni farmacocinetiche. L'uso parenterale concomitante non è raccomandato.
Il diazepam potenzia l'effetto oppioide soggettivo del metadone. Potenzia l'effetto del metadone sul diametro delle pupille e sulla sedazione e provoca anche un ritardo significativamente maggiore nel tempo di reazione rispetto all'uso del solo metadone. Non esistono interazioni farmacocinetiche tra i due medicamenti.
In alcuni pazienti in trattamento con levodopa e diazepam è stata osservata una perdita reversibile del controllo della malattia di Parkinson. Ciò potrebbe essere dovuto alla riduzione dei livelli di dopamina striatale.
Le xantine, teofillina e caffeina contrastano parzialmente gli effetti sedativi e potenzialmente ansiolitici del diazepam bloccando i recettori dell'adenosina.
Il pretrattamento con diazepam altera la farmacodinamica e la farmacocinetica dell'anestetico ketamina. La N-demetilazione della ketamina viene inibita, con conseguente aumento dell'emivita e della durata dell'anestesia indotta dalla ketamina. In presenza di diazepam, è necessaria una concentrazione inferiore di ketamina per ottenere un'anestesia adeguata.
La teofillina può inibire l'effetto del diazepam.
Non sono invece note interazioni con i comuni antidiabetici, anticoagulanti e diuretici.
La rifampicina ha un forte effetto di induzione enzimatica nel fegato, aumentando così il metabolismo epatico del diazepam.
Quando si associa Valium con oppiacei che hanno un effetto depressivo sulla respirazione, si deve prestare attenzione ad un possibile aumento dell'effetto depressivo sulla respirazione.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Se il preparato viene prescritto a una donna in età fertile, questa deve contattare il proprio medico per interrompere il trattamento in caso di gravidanza o di sospetto di gravidanza.
Valium non deve essere usato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Il diazepam e i suoi metaboliti attraversano la barriera placentare.
La somministrazione prolungata di benzodiazepine durante la gravidanza può causare ipotensione, insufficienza respiratoria e ipotermia nei neonati (vedere «Cinetica di gruppi speciali di pazienti»). Per questa classe di medicamenti sono stati segnalati occasionalmente anche sintomi di astinenza nei neonati. Quando Valium viene utilizzato durante il travaglio e il parto, deve essere prestata particolare attenzione, poiché dosi singole elevate possono causare irregolarità nella frequenza cardiaca del nascituro, nonché ipotensione, scarsa alimentazione, ipotermia e moderata depressione respiratoria nei neonati (ipotonia neonatale). Occorre tenere presente che il sistema enzimatico coinvolto nella degradazione del diazepam non è ancora completamente sviluppato nei neonati (soprattutto nei nati prematuri).
Allattamento
Il diazepam e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Se l'uso del Valium è assolutamente necessario durante il periodo di allattamento, si deve procedere allo svezzamento del neonato.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Valium ha un effetto marcato sulla capacità di guidare o di utilizzare macchinari. Prima di somministrare Valium, i pazienti devono essere avvertiti di non guidare o utilizzare macchinari fino a quando non si sono ripresi. Il medico deve decidere quando sarà possibile riprendere queste attività.
Inoltre, il paziente deve essere avvertito di non consumare contemporaneamente alcolici, poiché tale combinazione può potenziare gli effetti indesiderati di entrambe le sostanze. Se la durata del sonno è insufficiente o si consuma alcol, la probabilità di ridotta attenzione può aumentare (vedere «Interazioni»).
Effetti indesiderati
Gli effetti collaterali più comunemente riportati sono affaticamento, sonnolenza e debolezza muscolare; di solito sono dose-dipendenti. Questi fenomeni si verificano soprattutto all'inizio della terapia e di solito scompaiono con l'uso prolungato.
Compresse e fiale
Sangue e sistema linfatico
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue durante la somministrazione EV.
Sistema nervoso
Atassia, disartria, eloquio rallentato, cefalea, tremore, vertigini, riduzione dell'attenzione. L'amnesia anterograda può verificarsi alle dosi terapeutiche, con un rischio che aumenta con l'aumentare del dosaggio. Le amnesie possono essere accompagnate da un comportamento inadeguato.
Disturbi psichiatrici
L'esperienza ha dimostrato che possono verificarsi reazioni paradosse come irrequietezza, agitazione, irritabilità, disorientamento, aggressività, nervosismo, ostilità, ansia, delirio, rabbia, incubi, sogni anomali, allucinazioni, psicosi, iperattività, comportamento inappropriato e altri effetti comportamentali avversi. In questi casi, il medicamento deve essere sospeso. La probabilità di insorgenza è maggiore nei bambini e nei pazienti anziani.
Confusione, disturbi dell'umore, depressione, alterazioni della libido.
L'uso cronico (anche a dosi terapeutiche) può portare allo sviluppo di una dipendenza fisica: L'interruzione della terapia può portare a sintomi di astinenza o a effetti rebound (vedere «Anamnesi di abuso di alcol o droghe» e «Dipendenza»).
L'abuso di benzodiazepine è stato segnalato in consumatori di diversi medicamenti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»/«Dipendenza»).
Sistema muscolo-scheletrico
Debolezza muscolare. Nei pazienti che assumono benzodiazepine è stato segnalato un aumento delle cadute e delle fratture. Il rischio aumenta in caso di uso concomitante di sedativi (comprese le bevande alcoliche) e nei pazienti anziani.
Disturbi gastrointestinali
Nausea, dolore addominale, secchezza delle fauci o aumento della salivazione (ipersalivazione), diarrea, stipsi e altri disturbi gastrointestinali.
Occhi
Visione doppia, visione offuscata.
Circolazione
Ipotensione, depressione circolatoria.
Esami
Polso irregolare, molto raramente aumento delle transaminasi, aumento della fosfatasi alcalina.
Reni e vie urinarie
Incontinenza, ritenzione urinaria.
Cute
Eruzioni cutanee.
Orecchio
Vertigini.
Cuore
Insufficienza cardiaca, compreso l'arresto cardiaco.
Organi respiratori
Depressione respiratoria, compreso l'arresto respiratorio.
Fegato e vie biliari
Molto raramente ittero.
Solo fiale
Disturbi generali e reazioni nel sito di iniezione
Possono verificarsi trombosi venosa, flebiti, irritazione nel sito di iniezione, gonfiore locale o, meno frequentemente, alterazioni vascolari, soprattutto dopo un'iniezione endovenosa rapida.
Le vene molto piccole non devono essere utilizzate per l'iniezione; in particolare, devono essere rigorosamente evitate le iniezioni intra-arteriose o gli stravasi.
Un'iniezione IM può provocare un'irritazione locale, in alcuni casi si può verificare un eritema nel sito di iniezione. La sensibilità alla pressione è relativamente comune.
Sistema cardiovascolare/respiratorio
Con la somministrazione rettale di diazepam può verificarsi depressione cardiorespiratoria.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
In caso di sovradosaggio, le benzodiazepine causano spesso sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Una sovradosaggio di Valium è raramente pericoloso per la vita se il medicamento viene assunto da solo, ma può portare ad areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardio-respiratoria e coma. Se si verifica il coma, dura generalmente qualche ora, ma può essere anche più prolungato e ciclico, soprattutto nei pazienti più anziani. Gli effetti depressivi respiratori delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con malattie respiratorie.
Le benzodiazepine aumentano gli effetti di altre sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale, compreso l'alcol.
Trattamento
Monitorare le funzioni vitali del paziente e avviare le misure di supporto indicate in base alle condizioni cliniche del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico degli effetti cardiorespiratori o del sistema nervoso centrale.
L'ulteriore assorbimento deve essere impedito utilizzando metodi appropriati, ad esempio mediante trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. Nei pazienti con offuscamento della coscienza, la protezione delle vie aeree è essenziale se si utilizza carbone attivo. Nel caso di un'assunzione mista, si può prendere in considerazione la lavanda gastrica, ma non come misura di routine.
Se la depressione del SNC è grave, deve essere presa in considerazione la somministrazione di flumazenil (Anexate®), un antagonista delle benzodiazepine. Tuttavia, la somministrazione deve avvenire sotto stretta sorveglianza. Il medicamento ha un'emivita breve (circa un'ora), quindi i pazienti a cui è stato somministrato il flumazenil devono essere monitorati anche dopo che gli effetti svaniscono. Occorre prestare cautela nell'uso di flumzenil in soggetti epilettici trattati con benzodiazepine. Il flumazenil deve essere usato con grande cautela dopo l'assunzione di medicamenti che abbassano la soglia delle crisi (ad esempio, antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull'uso corretto del flumazenil (Anexate®), consultare le informazioni sul prodotto.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N05BA01
Meccanismo d'azione/Farmacodinamica
Il principio attivo di Valium appartiene al gruppo di preparati chiamati tranquillanti benzodiazepinici, che hanno proprietà ansiolitiche, sedative, miorilassanti, anticonvulsivanti e amnesiche. Il suo effetto è potenziato dalla produzione di metaboliti attivi (soprattutto desmetildiazepam). Gli effetti centrali delle benzodiazepine sono mediati da un aumento della neurotrasmissione GABAergica a livello delle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l'affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore aumenta attraverso la modulazione allosterica positiva, con conseguente effetto potenziato del GABA rilasciato sul flusso di ioni cloruro attraverso la membrana postsinaptica.
Efficacia clinica
Non sono disponibili dati.
Farmacocinetica
Assorbimento
Il principio attivo del Valium viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto digestivo, con picchi di concentrazione plasmatica che si verificano 30-90 minuti dopo la somministrazione orale.
Se iniettato per via intramuscolare, l'assorbimento è completo. La velocità di assorbimento è variabile e dipende dal sito e dalla profondità di iniezione.
Con l'uso quotidiano, i livelli di diazepam raggiungono lo stato stazionario in circa 5 giorni; il desmetildiazepam impiega circa il doppio del tempo. Le concentrazioni medie di diazepam allo stato stazionario con l'uso una volta al giorno sono circa il doppio delle concentrazioni di picco del medicamento dopo la prima dose.
Durante il trattamento, l'emivita di eliminazione del diazepam può aumentare del 50% a causa di una riduzione della clearance epatica. I report sull'andamento dei livelli plasmatici durante il trattamento a lungo termine sono contraddittori. Da un lato, è stata riscontrata una forte riduzione dei livelli di diazepam durante il trattamento a lungo termine, probabilmente a causa dell'autoinduzione metabolica, dall'altro, in altri studi le concentrazioni plasmatiche sia del diazepam che del suo metabolita desmetilico erano indipendenti dalla durata della terapia.
Distribuzione
Nonostante l'elevato legame con le proteine plasmatiche (98-99%, principalmente albumina e in misura minore glicoproteina α1-acida), il diazepam si distribuisce ampiamente nei tessuti. Dopo la somministrazione endovenosa, si osserva una fase di distribuzione pronunciata alle concentrazioni plasmatiche con un'emivita di distribuzione fino a 3 ore. Il volume di distribuzione allo stato stazionario, secondo le misurazioni della concentrazione plasmatica, è in media compreso tra 0,88 e 1,1 l/kg. Sia il legame alle proteine che il volume di distribuzione del desmetildiazepam sono paragonabili a quelli del diazepam.
L'elevato legame alle proteine limita l'assorbimento del diazepam nel liquido cefalorachidiano (LCR). I livelli di liquor nell'uomo dopo la somministrazione di una singola dose o di dosi multiple e il livello plasmatico del principio attivo libero sono simili. Dopo dosi multiple, nel liquor può verificarsi un accumulo significativo di desmetildiazepam, ma non di diazepam. Studi sull'uomo e sugli animali hanno dimostrato che il diazepam viene assorbito molto rapidamente nel tessuto cerebrale raggiungendo l'equilibrio molto velocemente, con concentrazioni di equilibrio nel cervello superiori a quelle nel plasma. Nei topi maschi, l'andamento temporale complessivo dell'occupazione del recettore è risultato correlato all'andamento temporale della somma delle concentrazioni di diazepam e dei suoi metaboliti nel cervello.
Metabolismo
Il diazepam viene metabolizzato principalmente nel metabolita farmacologicamente attivo come il desmetildiazepam, una via di degradazione che rappresenta il 50-60 % della clearance totale del diazepam; la 3-idrossilazione (27% della clearance totale del diazepam) è lenta e determina solo bassi livelli plasmatici dei prodotti di ossidazione temazepam e oxazepam. Oxazepam e temazepam sono ulteriormente coniugati a glucuronidi. Dopo diverse dosi di diazepam, i rapporti delle concentrazioni plasmatiche di desmetildiazepam/diazepam erano di 1,1 ± 0,2, di temazepam/diazepam 0,11 ± 0,05 e di oxazepam/diazepam 0,09 ± 0,03.
L'ossidazione del diazepam è mediata dagli isozimi del citocromo P450: la formazione di desmetildiazepam principalmente da parte del CYP2C19 e del CYP3A e quella di 3-idrossidiazepam (temazepam) e oxazepam da parte del CYP3A. Poiché il CYP2C19 è polimorfico, è possibile distinguere i metabolizzatori forti (EM) e i metabolizzatori scarsi (PM) di diazepam. Con i PM di diazepam, la clearance del diazepam dopo la somministrazione di una singola dose era significativamente più bassa (12 vs. 26 ml/min) e l'emivita di eliminazione più lunga (88 vs. 41 h) rispetto ai EM. Inoltre, i PM hanno mostrato una clearance inferiore, un'AUC più elevata e un'emivita di eliminazione più lunga del desmetildiazepam dopo la somministrazione di una singola dose (5-10 mg). Sembrano esserci differenze etniche alla base di questo polimorfismo.
Eliminazione
La curva di eliminazione del diazepam è bifasica e consiste in una fase iniziale di distribuzione con un'emivita fino a 3 ore e in una fase terminale di eliminazione. I valori tipici dell'emivita di eliminazione sono dell'ordine di 24-48 ore per il diazepam e di 40-100 ore per il metabolita attivo desmetildiazepam. La clearance del diazepam è di 20-40 ml/min.
Diazepam viene escreto immodificato solo in piccole quantità, il che indica che il medicamento viene quasi completamente metabolizzato prima di essere escreto. Nelle urine, l'oxazepam glucuronide è il principale metabolita.
Cinetica in gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
La disposizione del diazepam e del desmetildiazepam è alterata nelle malattie epatiche. Nell'epatite virale acuta, l'emivita del diazepam è aumentata di circa 2 volte, ma torna lentamente alla normalità dopo la guarigione del paziente. Nei pazienti con cirrosi alcolica, il prolungamento dell'emivita di eliminazione è più marcato (aumento da 2 a 5 volte). Questi cambiamenti sono dovuti principalmente a un alterato metabolismo epatico; a ciò può contribuire anche la distribuzione alterata dovuta a un legame alterato con le proteine. La ridotta clearance di diazepam e desmetildiazepam ne determina un maggiore accumulo con la somministrazione a lungo termine. Questo è a sua volta associato a un aumento della sedazione.
Disturbi della funzionalità renale
Nell'insufficienza renale cronica, l'eliminazione del diazepam, secondo la clearance del medicamento non legato, è stata simile a quella dei soggetti sani; pertanto, le concentrazioni allo stato stazionario del diazepam non legato a qualsiasi dose giornaliera non dovrebbero, in media, essere diverse nei pazienti con insufficienza renale rispetto ai soggetti sani. A causa delle variazioni del legame con le proteine plasmatiche e della distribuzione tissutale del diazepam, la sua emivita di eliminazione è stata ridotta da (media ± deviazione oraria) 92 ± 23 ore nei controlli a 37 ± 7 ore nei pazienti con insufficienza renale.
Gravidanza
Il diazepam e il desmetildiazepam attraversano facilmente la barriera placentare. La N-demetilazione del diazepam può verificarsi anche nel feto. Il trattamento a lungo termine provoca l'accumulo di entrambi i composti nel feto, con concentrazioni elevate nel cuore, nei polmoni e nel cervello del feto.
Il legame con le proteine plasmatiche del diazepam si riduce durante la gravidanza, soprattutto nell'ultimo trimestre, in parte a causa della diminuzione della concentrazione di albumina sierica. Dopo una somministrazione acuta, può verificarsi un aumento degli effetti farmacologici (vedere «Gravidanza»).
Pazienti anziani
La frazione non legata di diazepam era correlata positivamente con l'età ed era maggiore nei pazienti anziani rispetto a quelli giovani. Con l'età, la capacità del fegato di N-demetilazione e 3-idrossilazione del diazepam diminuisce. Si osserva una riduzione età-dipendente nella clearance del principio attivo non legato, che è responsabile dell'aumento osservato di 2-4 volte dell'emivita di eliminazione nei pazienti anziani, sebbene questo effetto sia più pronunciato negli uomini che nelle donne. Pertanto, il grado di accumulo del diazepam non legato farmacologicamente attivo è maggiore nei pazienti anziani che ricevono dosi multiple rispetto agli adulti più giovani.
L'eliminazione del desmetildiazepam è rallentata negli uomini anziani ma non nelle donne.
Bambini e adolescenti
Nel primo giorno di vita si è verificato un brusco aumento delle frazioni non legate di diazepam e desmetildiazepam, fino a raggiungere livelli doppi rispetto a quelli presenti alla nascita. Successivamente, i valori sono lentamente diminuiti fino a rientrare nell'intervallo dei valori di controllo alla fine della prima settimana di vita. Questi cambiamenti sono paragonabili a quelli delle concentrazioni di acidi grassi liberi.
I neonati e i bambini pretermine metabolizzano il diazepam più lentamente rispetto ai bambini più grandi e agli adulti, con conseguente prolungamento dell'emivita (soprattutto nei neonati pretermine), a meno che non vi sia stata esposizione ad agenti induttori prima o subito dopo la nascita. La capacità dei neonati di svolgere i processi metabolici coinvolti nella biotrasformazione del diazepam, ad esempio l'idrossilazione, la demetilazione e la coniugazione con il glucuronide, è limitata prima dei cinque mesi di età; in seguito, gli enzimi epatici sviluppano un'attività simile o addirittura superiore a quella degli adulti.
Il diazepam e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, il latte materno contiene solo il 10% delle concentrazioni di diazepam nel sangue materno. Normalizzato in base al peso corporeo, circa il 5% della dose della madre raggiunge il bambino. Tuttavia, dopo somministrazioni ripetute di oltre 10 mg al giorno, le quantità assorbite dal lattante possono essere sufficientemente elevate da avere un effetto (vedere «Allattamento»).
Dati preclinici
Cancerogenicità
Il potenziale cancerogeno del diazepam somministrato per via orale è stato studiato in vari roditori. Nei topi maschi si è verificato un aumento dell'incidenza del carcinoma epatocellulare. Non è stato osservato un aumento significativo dell'incidenza dei tumori in topi, ratti, criceti o gerbilli di sesso femminile.
Tossicità riproduttiva
Studi sulla riproduzione nei ratti trattati con dosi orali di 100 mg/kg/giorno prima e durante l'accoppiamento e per tutta la durata della gestazione e dell'allattamento hanno mostrato una diminuzione del numero di gravidanze e un minor numero di piccoli sopravvissuti.
Ulteriori dati
Mutagenicità
Diversi studi hanno fornito una debole evidenza di potenziale mutageno ad alte concentrazioni, che tuttavia sono ben al di sopra del dosaggio terapeutico nell'uomo.
Teratogenicità
Il diazepam è risultato teratogeno quando è stato somministrato a topi a dosi di 45-50 mg/kg/die, 100 mg/kg/die e 140 mg/kg/die e a criceti a una dose di 280 mg/kg. Al contrario, non è stata osservata teratogenicità quando il diazepam è stato somministrato a ratti a dosi di 80 e 300 mg/kg/die e a conigli a dosi di 20 e 50 mg/kg/die.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Il medicamento deve essere miscelato solo con i medicamenti elencati alla voce «Indicazioni per l'utilizzo».
L'uso di contenitori e set di infusione contenenti PVC può determinare una diminuzione delle concentrazioni di diazepam (vedere «Indicazioni speciali per il dosaggio, fiale»).
Stabilità
Il medicamento può essere utilizzato solo fino alla data indicata «EXP» sulla confezione. Se il contenuto diventa torbido, non deve più essere utilizzato.
Durata di conservazione dopo l'apertura
La durata di conservazione chimica e fisica dopo l'apertura è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente, a meno che la preparazione della diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.
Precauzioni particolari per la conservazione
Valium compresse da 5 mg e 10 mg: Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Valium fiale (2 ml) da 10 mg: Conservare a temperature inferiori a 30 °C e al riparo dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per l'utilizzo
Le fiale di Valium possono essere diluite con le seguenti soluzioni per infusione: Sodio cloruro 0,9%, glucosio 5% o glucosio 10%.
Al termine della terapia o alla scadenza, i medicinali non utilizzati devono essere restituiti nella confezione originale al punto di distribuzione (medico o farmacista) per il corretto smaltimento.
Numero dell'omologazione
28’840 (compresse), 30’433 (soluzioni iniettabili); (Swissmedic).
Confezioni
Compresse di Valium (con linea di frattura, divisibili) da 5 mg: 25 e 100 [B].
Compresse di Valium (con linea di frattura, divisibili) da 10 mg: 25 e 100 [B].
Valium soluzione iniettabile in fiale (2 ml) da 10 mg: 5 [B].
Titolare dell’omologazione
Atnahs Pharma Switzerland AG, Zug.
Stato dell'informazione
Giugno 2023.