Tibolon-Mepha

Mepha Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Tibolone.

Sostanze ausiliarie

Lattosio monoidrato 74.8 mg, amido di patata, ascorbile palmitato (E304), magnesio stearato.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa contiene 2.5 mg di tibolone.

Compresse: compresse rotonde di colore da bianco a biancastro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento dei sintomi del deficit di estrogeni conseguente a menopausa naturale o artificiale (risalente ad almeno 1 anno prima).

Prevenzione o rallentamento dell'osteoporosi indotta da deficit di estrogeni in donne in postmenopausa ad alto rischio di fratture per le quali non è praticabile il trattamento con altri medicamenti omologati per la prevenzione dell'osteoporosi o in donne che contemporaneamente soffrono di sintomi da deficit di estrogeni necessitanti di trattamento.

La decisione di prescrivere Tibolon-Mepha deve essere preceduta in tutte le donne da una valutazione individuale del rischio complessivo. In particolare, nelle donne di età superiore a 60 anni si deve tener conto del rischio di ictus (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia/Impiego

La posologia è di una compressa al giorno.

Per tutte le indicazioni, la durata del trattamento deve essere sempre la più breve possibile. La sostituzione ormonale deve essere continuata solo fino a quando il beneficio per la singola paziente è superiore al rischio.

Il trattamento con Tibolon-Mepha non deve essere integrato con l'aggiunta di un progestinico.

Le compresse devono essere assunte con un po' d'acqua o altro liquido, possibilmente sempre allo stesso orario.

Inizio dell'assunzione di Tibolon-Mepha

Il trattamento con Tibolon-Mepha deve iniziare dopo almeno 12 mesi dall'ultima mestruazione naturale. Se l'assunzione di Tibolon-Mepha è più precoce, la frequenza di sanguinamenti irregolari o spotting può aumentare. Nel caso di una menopausa conseguente a un intervento chirurgico o a una chemioterapia, il trattamento con Tibolon-Mepha può iniziare immediatamente.

Passaggio da un altro preparato per la TOS

Nelle donne con utero integro che passano a Tibolon-Mepha da una sostituzione ormonale con un preparato a base di soli estrogeni, prima di iniziare l'assunzione di Tibolon-Mepha deve essere indotta una perdita di sangue da sospensione con un preparato progestinico. Nel passaggio da un preparato per la TOS sequenziale, il trattamento con Tibolon-Mepha deve essere avviato direttamente al termine della perdita di sangue da sospensione. Il passaggio a Tibolon-Mepha da un preparato combinato per la TOS può avvenire in qualsiasi momento.

Dimenticanza di una dose

Se è stata dimenticata un'assunzione, questa deve essere recuperata il più presto possibile, a meno che l'ultima assunzione non risalga a più di 12 ore prima. In questo caso, la dose dimenticata non deve essere recuperata e la successiva dose prescritta deve essere assunta all'orario consueto.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il tibolone è controindicato nelle pazienti con insufficienza epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose nelle pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nelle pazienti anziane.

Bambini e adolescenti

Il tibolone non presenta indicazioni nella popolazione pediatrica.

Controindicazioni

Tibolon-Mepha non deve essere assunto in presenza delle seguenti condizioni o deve essere immediatamente interrotto se durante l'assunzione subentrano le seguenti situazioni o malattie:

·cancro della mammella in atto o pregresso o relativo sospetto

·presenza o sospetto di tumori ormono-dipendenti (ad es. carcinomi endometriali)

·iperplasia endometriale non trattata

·sanguinamenti vaginali di origine indeterminata

·presenza o storia di eventi tromboembolici venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare)

·presenza o storia di eventi tromboembolici arteriosi (angina pectoris, infarto miocardico, ictus o attacco ischemico transitorio)

·malattie trombofiliche note (ad es. deficit di proteina C, di proteina S o di antitrombina, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

·malattia epatica acuta o pregressa, se i parametri di funzionalità epatica sono aumentati

·porfiria

·gravidanza, allattamento

·ipersensibilità nota a uno dei componenti di Tibolon-Mepha

Avvertenze e misure precauzionali

Il trattamento dei sintomi della postmenopausa deve essere avviato solo se questi compromettono la qualità della vita.

Qualsiasi trattamento con tibolone o altra terapia di sostituzione ormonale (tenendo conto delle controindicazioni e delle avvertenze) deve essere preceduto da un esame delle condizioni cliniche generali e da un'approfondita visita ginecologica (comprendente gli organi pelvici e le mammelle). Queste indagini devono essere ripetute almeno una volta all'anno. Bisogna tener conto anche dell'anamnesi personale e familiare. Prima di ogni terapia e individualmente per ciascuna paziente deve essere valutato accuratamente il rapporto rischio-beneficio, che bisogna verificare di nuovo nell'ambito delle visite di controllo annuali. Si deve scegliere sempre la durata del trattamento più breve possibile.

Quando Tibolon-Mepha o un altro trattamento viene preso in considerazione per la donna in postmenopausa, bisogna tenere individualmente conto di: indicazione terapeutica, accettazione dei sanguinamenti vaginali, possibili sbalzi di umore o problemi della libido, effetti sul tessuto mammario e altri benefici e rischi.

Prima di iniziare la terapia con Tibolon-Mepha bisogna chiarire qualsiasi sanguinamento vaginale anormale, comparso a seguito di TOS o in assenza di terapia ormonale, soprattutto per escludere cause maligne.

Motivi dell'immediata interruzione della terapia

Alla comparsa di controindicazioni e nelle seguenti situazioni, la terapia deve essere interrotta:

·sintomi o sospetto di una malattia tromboembolica venosa o arteriosa

·prima manifestazione di cefalee tipo emicrania o frequente cefalea insolitamente severa

·improvvisa perdita della vista parziale o completa

·improvviso disturbo dell'udito

·significativo aumento della pressione arteriosa

·ittero, epatite o peggioramento della funzionalità epatica

Malattie che richiedono un monitoraggio particolare

La paziente deve essere strettamente monitorata in presenza di una delle seguenti malattie o rischi o se questi si sono manifestati in passato e/o sono peggiorati durante una gravidanza o una precedente terapia ormonale. Bisogna tenere presente che con l'assunzione di Tibolon-Mepha queste malattie possono ripresentarsi o peggiorare. Si tratta in particolare di:

·fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti, ad es. carcinomi mammari in parenti di primo grado

·iperplasia dell'endometrio nell'anamnesi personale o familiare (cfr. più avanti)

·leiomiomi o endometriosi

·fattori di rischio per malattie tromboemboliche (cfr. più avanti)

·ipertensione

·emicrania o cefalea (severa)

·diabete mellito con o senza interessamento vascolare

·malattie del fegato (ad es. adenoma epatico) o della cistifellea (ad es. colelitiasi)

·lupus eritematoso sistemico

·epilessia

·asma

·otosclerosi

Malattie neoplastiche

Cancro della mammella

Studi randomizzati e controllati, come anche studi epidemiologici, hanno messo in evidenza un aumentato rischio di cancro della mammella in donne che avevano utilizzato una terapia ormonale sostitutiva per diversi anni. Il rischio è aumentato in particolare in caso di una durata di utilizzo superiore a 5 anni. In una metanalisi di studi epidemiologici, il rischio relativo (RR) nelle donne che avevano utilizzato una TOS per 5 o più anni è risultato di 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49). In singoli studi si è però osservato un aumento del rischio anche già dopo una durata inferiore della terapia (1-4 anni). In generale, l'aumento del rischio è risultato maggiore in caso di una terapia combinata estrogeno-progestinico rispetto a una monoterapia con estrogeno.

Perciò, tutte le donne devono sottoporsi, prima dell'inizio della TOS e successivamente ogni anno, a una visita senologica da parte del medico, oltre a effettuare ogni mese l'autopalpazione mammaria. A seconda dell'età e dei fattori di rischio individuali può essere indicata anche una mammografia. Le donne devono essere istruite a riferire immediatamente al medico l'eventuale comparsa di alterazioni mammarie.

Due ampie metanalisi di studi epidemiologici hanno mostrato che il rischio di cancro della mammella aumenta all'aumentare della durata della TOS e diminuisce dopo l'interruzione della TOS. Il periodo di tempo fino al ritorno ai livelli basali di rischio correlato all'età dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. In caso di utilizzo per più di 5 anni, il rischio può risultare aumentato per i successivi 10 o più anni dall'interruzione.

Per il tibolone non sono disponibili dati riguardanti la persistenza del rischio aumentato dopo l'interruzione, ma non è possibile escludere un modello simile.

Nello studio WHI, con la TOS combinata con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato per una durata media di 5.6 anni si è osservato un aumento dei carcinomi mammari invasivi nel gruppo della terapia estro-progestinica (rischio relativo [RR] 1.24 [IC 95%: 1.02-1,50]) rispetto al placebo. Al contrario, per la monoterapia con estrogeni il rischio non risultava aumentato (RR 0.77 [IC 95%: 0.59-1.01]).

Nel Million Women Study (MWS), uno studio di coorte non randomizzato con età media all'ingresso di 55.9 anni, è stato riscontrato un aumento significativo del rischio di cancro della mammella con tibolone alla dose di 2.5 mg. In questo studio, la metà delle donne aveva ricevuto una TOS prima e/o all'ingresso nello studio, mentre l'altra metà non è mai stata trattata con una TOS. Con tutti i tipi di TOS, il rischio è aumentato all'aumentare della durata di utilizzo. Il rischio massimo si è osservato con la terapia combinata estro-progestinica (2.00 [IC 95%: 1.88-2.12]). Per la monoterapia con estrogeni, il rischio relativo è risultato di 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40) e per il tibolone di 1.45 (IC 95%: 1.25-1.68). Uno studio epidemiologico che ha impiegato il General Practice Research Database (GPRD) non ha confermato questi risultati.

Per le utilizzatrici di tibolone, con un trattamento di 5 anni si deve tener conto di 3 ulteriori casi ogni 1000 donne (IC 95%: 0-6).

In uno studio controllato con placebo (studio LIBERATE) condotto su 3148 donne (età media: 52.7 anni) con cancro della mammella in anamnesi, il rischio di recidiva di carcinoma mammario dopo un follow-up di tre anni nelle donne in trattamento con tibolone (2,5 mg/giorno) era significativamente aumentato rispetto al placebo (HR: 1.40, IC 95%: 1.14-1.70). Il tibolone è quindi controindicato nelle pazienti con carcinoma mammario in anamnesi.

Iperplasia e carcinoma endometriale

Con una monoterapia estrogenica, il rischio di carcinoma endometriale nelle donne con utero integro è più elevato rispetto alle donne non trattate e sembra dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose degli estrogeni. Il rischio sembra essere massimo con una lunga durata di utilizzo. È stato dimostrato che il rischio di iperplasia dell'endometrio, considerata uno stadio precoce del carcinoma endometriale, può essere ridotto aggiungendo un progestinico al trattamento estrogenico.

Non è ancora chiaro se l'aumento del rischio di carcinoma endometriale valga anche per il tibolone, perché i dati disponibili emersi dagli studi clinici sono contraddittori. Studi epidemiologici suggeriscono che anche con il tibolone il rischio di carcinoma endometriale potrebbe essere aumentato. Il rischio di alterazioni maligne dell'endometrio aumenta all'aumentare della durata di utilizzo.

L'aumento massimo del rischio si è osservato in uno studio randomizzato e controllato con placebo (studio LIFT), condotto su 3519 donne (età media: 68 anni) non sottoposte a regolare esame dell'utero. In questo studio, dopo 2.9 anni non è stato diagnosticato alcun caso di carcinoma endometriale nel gruppo placebo (n=1773) rispetto ai 4 casi nel gruppo tibolone (n=1746). Ciò corrisponde a 0.8 ulteriori casi ogni 1000 donne che avevano utilizzato tibolone per 1 anno.

Anche nel Million Women Study è emerso un rischio aumentato di carcinoma endometriale nelle donne che avevano usato tibolone (RR: 1.8, IC 95%: 1.4-2.3); il rischio aumentava all'aumentare della durata di utilizzo.

All'ecografia transvaginale il tibolone aumenta lo spessore dell'endometrio.

Nei primi mesi di trattamento, possono comparire sanguinamenti da sospensione e spotting (cfr. «Proprietà/effetti»). Le donne devono essere esortate a informare il medico se sanguinamenti da sospensione o spotting si presentano anche dopo una durata del trattamento di sei mesi, se compaiono per la prima volta nel corso del trattamento o se persistono dopo l'interruzione del trattamento. In questi casi è necessaria una valutazione ginecologica (comprendente la biopsia dell'endometrio) per escludere alterazioni endometriali maligne.

Cancro dell'ovaio

Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS potrebbe essere associata a un aumento del rischio di cancro epiteliale dell'ovaio. L'aumento del rischio è emerso sia per la monoterapia estrogenica sia per la TOS combinata. La maggior parte degli studi ha dimostrato un aumento del rischio solo nell'uso a lungo termine (cioè per almeno 5 anni), mentre una metanalisi pubblicata nel 2015 (comprendente complessivamente 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) non ha messo in evidenza tale correlazione con la durata di utilizzo. Nel Million Women Study, il rischio di cancro dell'ovaio associato al trattamento con tibolone è risultato comparabile a quello con altri preparati per la TOS. Nello studio WHI, prospettico, randomizzato, controllato con placebo (non comprendente pazienti in trattamento con tibolone), è emerso un aumento del rischio non statisticamente significativo (HR: 1.41; IC 95%: 0.75-2.66). Siccome il cancro dell'ovaio è molto più raro del cancro della mammella, l'aumento del rischio assoluto nelle donne che utilizzano o hanno recentemente utilizzato una TOS è basso.

Malattie tromboemboliche

Malattia coronarica

La TOS non deve essere impiegata nella prevenzione delle malattie cardiovascolari. Ampi studi clinici non hanno mostrato alcun effetto favorevole nella prevenzione primaria (studio WHI) o secondaria (studio HERS) delle malattie cardiovascolari. Anche uno studio epidemiologico basato sul General Practice Research Database (GPRD) non ha fornito evidenze di una protezione contro l'infarto miocardico nelle donne in postmenopausa che assumevano tibolone.

Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico, randomizzato e controllato con placebo, ha dimostrato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari rispetto al placebo in oltre 8000 donne anziane (età al basale: 50-79 anni, età media: 63 anni) che avevano ricevuto una terapia ormonale sostitutiva con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato per 5.2 anni in media (rischio relativo: 1.24 [IC 95%: 1.00-1.54], con aumento del rischio assoluto di 6 casi ogni 10'000 anni-donna). Il rischio era massimo nel primo anno dall'inizio della TOS (rischio relativo: 1.81 [IC 95%: 1.09-3.01]). Il rischio aumentava all'aumentare della distanza dalla menopausa (menopausa <10 anni: rischio relativo 0.89; menopausa 10-19 anni: rischio relativo 1.22; menopausa ≥20 anni: rischio relativo 1.71). Nel braccio della monoterapia estrogenica non risultava alcun effetto significativo sul rischio cardiovascolare (RR: 0.91 [IC 95%: 0.75-1.12]).

Lo studio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), prospettico, randomizzato e controllato con placebo, non ha dimostrato alcuna riduzione del rischio cardiovascolare in oltre 1300 donne in postmenopausa con malattia coronarica preesistente (età media all'inclusione nello studio: 67 anni) che avevano ricevuto una terapia ormonale sostitutiva per via orale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato mediamente per 4.1 anni (HERS) e per 2.7 anni (HERS II). Il rischio relativo era di 0.99 [IC 95%: 0,84-1.17]. Il rischio era massimo nel primo anno dall'inizio della TOS (rischio relativo: 1.52 [IC 95%: 1,01-2.29]).

Non è chiaro in che misura i risultati di questi due studi possano essere estrapolati anche per una popolazione più giovane o per preparati per la TOS con altri principi attivi (oltre a Tibolon-Mepha); tuttavia, il medico ne deve tener conto prima della prescrizione di una TOS. Ove possibile, per le donne che già presentano fattori di rischio per eventi cerebrovascolari o cardiovascolari bisogna prendere in considerazione altre terapie.

Ictus ischemico

Il tibolone aumenta il rischio di ictus ischemico a partire dal primo anno di trattamento. Anche nello studio WHI il rischio cerebrovascolare era aumentato sia con la terapia combinata estro-progestinica (RR: 1.31 [IC 95%: 1.02-1.68] sia con la monoterapia estrogenica (RR: 1.39 [IC 95%: 1.10-1.77]).

Uno studio randomizzato e controllato condotto su 4506 donne (età media: 68 anni) ha evidenziato, dopo 2.9 anni, un aumento di 2.2 volte del rischio di ictus nelle donne trattate con tibolone 1.25 mg (28/2249) rispetto alle donne trattate con placebo (13/2257). Nella stragrande maggioranza dei casi (80%) si trattava di eventi ischemici. La dose da 2.5 mg di tibolone non è stata presa in esame in questo studio.

Il rischio relativo è indipendente dall'età o dal tempo intercorso dalla menopausa. Siccome però il rischio di base di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo nelle donne trattate con tibolone (o altra TOS) aumenta con l'età. Nelle donne che usano il tibolone per 5 anni sono attesi per ogni 1000 utilizzatrici 4 ulteriori casi nella fascia di età 50-59 anni e 13 ulteriori casi nella fascia di età 60-69 anni.

Tromboembolie venose

La terapia ormonale sostitutiva è associata a un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi, quali la trombosi venosa profonda (TEV) o l'embolia polmonare. Due studi randomizzati e controllati (WHI e HERS) e diversi studi epidemiologici hanno messo in evidenza un aumento del rischio di 1.3-3 volte nelle donne che usavano una TOS rispetto alle donne che non avevano mai ricevuto tale trattamento. Lo studio WHI ha mostrato in particolare un'aumentata incidenza di embolie polmonari. Il rischio assoluto aggiuntivo nelle donne trattate con sostituzione ormonale combinata è stato di 8 casi su 10'000 (15 vs 7), il rischio relativo di 2.13 [IC 95%: 1.39-3.25]. L'aumento del rischio è stato osservato solo nelle donne in terapia ormonale sostitutiva e non era presente in precedenti utilizzatrici. Il rischio di evento tromboembolico è massimo nel primo anno di TOS.

Anche nel braccio trattato con monoterapia estrogenica dello studio WHI, il rischio di tromboembolia venosa è risultato tendenzialmente aumentato. Il rischio relativo di trombosi venosa profonda era di 1.47 [IC 95%: 0.87-2.47], quello di embolia polmonare di 1.34 [IC 95%: 0.70-2.55].

Per le non utilizzatrici si stima che il numero di casi di TEV in un periodo di 5 anni sia di 3 su 1000 donne per la fascia di età 50-59 anni e di 8 su 1000 donne per la fascia di età 60-69 anni. Nelle donne sane in terapia ormonale sostitutiva per 5 anni si sono stimati, ogni 1000 donne, da 2 a 6 ulteriori casi di TEV per la fascia di età 50-59 anni e da 5 a 15 ulteriori casi di TEV per la fascia di età 60-69 anni.

Al manifestarsi dei corrispondenti sintomi (ad es. tumefazione dolente di una gamba, improvvisi dolori al torace, dispnea) o nel sospetto di una malattia tromboembolica, interrompere immediatamente il preparato e rivolgersi a un medico. Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. In queste donne, bisogna valutare attentamente il rapporto rischio-beneficio e, ove possibile, prendere in considerazione altre terapie.

I fattori di rischio di tromboembolia venosa comprendono una corrispondente anamnesi personale o familiare, il fumo, l'obesità severa (IMC >30 kg/m²), il lupus eritematoso sistemico e le malattie maligne. Il rischio di tromboembolie venose aumenta anche con l'età. Non vi è consenso sul possibile ruolo delle varici nello sviluppo delle tromboembolie venose.

Occorre accertare le cause di ripetuti aborti spontanei in anamnesi, per escludere una predisposizione alla trombofilia. Nelle donne con questa diagnosi, l'uso della terapia ormonale sostitutiva è controindicato.

Nelle donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o una maggiore severità di un singolo fattore di rischio bisogna tener presente che il rischio può essere aumentato in misura sovradditiva. Ne può derivare, in alcune circostanze, una controindicazione alla terapia ormonale sostitutiva.

Il rischio di tromboembolie venose può essere transitoriamente aumentato in caso di immobilizzazione prolungata, interventi di chirurgia maggiore o dopo un grave trauma. Nelle donne in terapia ormonale sostitutiva bisogna prestare massima attenzione alle misure preventive, per evitare tromboembolie venose dopo interventi chirurgici. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione si deve prendere in considerazione una transitoria interruzione della terapia ormonale sostitutiva, che per gli interventi chirurgici programmati deve avvenire 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento può essere ripreso solo quando la donna recupera la piena mobilità.

Nelle donne senza storia di TEV, ma con parenti di primo grado che hanno già avuto una trombosi in età giovanile, si può prendere in considerazione uno screening per la trombofilia. Se si riscontra un difetto trombofilico e sono inoltre note trombosi in parenti, o se il difetto rilevato è grave (ad es. deficit di antitrombina, di proteina S o di proteina C, oppure una combinazione di più deficit), il tibolone è controindicato.

Nelle donne già in trattamento con anticoagulanti è necessaria un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio del tibolone.

Demenza

Nel Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato e controllato con placebo subordinato allo studio WHI, oltre 2000 donne di età >65 anni (età media: 71 anni) sono state trattate con estrogeni equini coniugati e medrossiprogesterone acetato per via orale, con successivo follow-up medio di 4 anni. Inoltre, 1464 donne isterectomizzate di età compresa tra 65 e 79 anni sono state trattate soltanto con estrogeni equini coniugati per via orale, con successivo follow-up medio di 5.2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la terapia estrogenica hanno mostrato un effetto favorevole sulla funzione cognitiva. Il rischio di insorgenza di una probabile demenza è risultato persino aumentato per la TOS combinata (rischio relativo 2.05 [IC 95%: 1.21-3.48]). Ciò equivale in numeri assoluti a 23 ulteriori casi per anno ogni 10'000 donne trattate.

Non è ancora chiaro in che misura i risultati di questi due studi possano essere estrapolati anche per una popolazione più giovane o per preparati per la TOS con altri principi attivi (come Tibolon-Mepha); tuttavia, il medico ne deve tener conto nella valutazione del rapporto rischio-beneficio della TOS.

Altre malattie

Gli estrogeni possono causare ritenzione di liquidi. Per questo, le pazienti con malattie cardiache o renali devono essere attentamente monitorate.

Finora non è stata documentata una correlazione definitiva tra l'uso di una TOS e l'insorgenza di ipertensione clinica. Nelle donne in trattamento con TOS è stato osservato un lieve aumento della pressione arteriosa, ma gli aumenti clinicamente rilevanti sono rari. Se durante la TOS i valori della pressione arteriosa aumentano restando costantemente elevati, occorre prendere in considerazione l'interruzione della TOS.

Il tibolone influenza i lipidi sierici. Sulla base dei dati di un totale di 18 studi si sono osservati i seguenti effetti: il trattamento con tibolone ha prodotto una chiara riduzione dose-dipendente del colesterolo HDL. Dopo due anni, i livelli di HDL si sono ridotti del 14.5% con 0.625 mg, del 16.7% con 1.25 mg e del 21.8% con 2.5 mg. Contemporaneamente, però, si sono ridotti anche colesterolo totale, colesterolo VLDL, trigliceridi e lipoproteina (a), ma senza una chiara dose-dipendenza. Per contro, il colesterolo LDL è rimasto invariato. La rilevanza clinica di questi risultati finora non è nota.

Le donne con ipertrigliceridemia preesistente (soprattutto le forme familiari) devono essere strettamente monitorate durante l'assunzione di preparati contenenti estrogeni o di altri preparati per la TOS, perché in presenza di questa malattia in rari casi durante la terapia estrogenica è stato riportato un fortissimo aumento dei trigliceridi, che ha portato a pancreatite.

Se durante una TOS dovesse riattivarsi un'endometriosi, si raccomanda di interrompere la terapia.

Nelle pazienti con epatite C che utilizzavano contemporaneamente un contraccettivo contenente etinilestradiolo (EE), con l'uso della combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir, è stato osservato un aumento clinicamente rilevante dell'ALT (compresi casi di un aumento di oltre cinque volte il limite superiore della norma) con una frequenza significativamente maggiore rispetto alle pazienti trattate esclusivamente con i principi attivi antivirali. Per contro, con l'uso di altri estrogeni (in particolare estradiolo ed estradiolo valerato) l'incidenza dell'aumento delle transaminasi non è stata superiore rispetto alle pazienti non in terapia estrogenica. Tuttavia, il numero limitato dei casi non consente di escludere un rischio simile a quello dell'EE. Per il tibolone non sono disponibili dati corrispondenti. Tuttavia, siccome il meccanismo di questa interazione è del tutto sconosciuto, non si può ancora valutare se anche il tibolone, a causa del suo effetto di tipo estrogenico, possa essere interessato da questa interazione. Si raccomanda quindi la necessaria cautela nell'uso concomitante di Tibolon-Mepha con la combinazione di principi attivi ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, con o senza dasabuvir.

Tibolon-Mepha non ha effetti contraccettivi.

Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

I rischi della TOS sopra menzionati sono stati descritti soprattutto nel trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sulla trasferibilità di questi dati a pazienti in menopausa precoce (cioè perdita della funzione ovarica prima del compimento del 40° anno d'età a causa di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapia di tumori maligni ecc.) fino al raggiungimento della normale età menopausale. In questa fascia di età deve essere condotta una speciale valutazione del rapporto rischio-beneficio, tenendo conto anche dell'eziologia della menopausa precoce (chirurgica o altre cause).

La diagnostica e l'avvio della terapia nelle pazienti in menopausa precoce devono avvenire possibilmente in un centro specializzato, con esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Sono disponibili solo dati limitati sulle interazioni farmacocinetiche con il tibolone. Secondo studi in vitro, il tibolone influenza solo minimamente gli enzimi P450. È quindi improbabile che il tibolone sia un inibitore clinicamente rilevante del citocromo P450.

Studi in vivo hanno però mostrato che il tibolone influenza in misura limitata la farmacocinetica del midazolam, che viene metabolizzato dal CYP3A4. Per questo motivo sono possibili interazioni con altri substrati del CYP3A4.

Le sostanze che inducono il CYP3A4, quali barbiturici, carbamazepina, idantoina e rifampicina, nonché i medicamenti di origine vegetale contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), possono potenziare il metabolismo del tibolone e influenzare quindi il suo effetto terapeutico. Nella pratica clinica, ciò può portare a una diminuzione dell'efficacia e/o ad alterazioni del pattern di sanguinamento uterino.

Gli ormoni sessuali possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri principi attivi. Quando la lamotrigina è stata somministrata in concomitanza con contraccettivi ormonali combinati contenenti etinilestradiolo, a causa di un'induzione della glucuronidazione è stato osservato un aumento clinicamente rilevante della clearance della lamotrigina, con una corrispondente riduzione significativa dei livelli plasmatici della lamotrigina. Una tale riduzione delle concentrazioni plasmatiche può essere accompagnata da una riduzione del controllo delle crisi epilettiche. Non sono stati effettuati studi di interazione con il tibolone. A causa della bassa attività estrogenica dei metaboliti del tibolone, il rischio di interazioni è probabilmente basso, ma non può essere completamente escluso.

Interazioni farmacodinamiche

Siccome il tibolone può portare a un aumento dell'attività fibrinolitica del sangue (riduzione dei livelli di fibrinogeno; aumento dei valori di AT III, plasminogeno e attività fibrinolitica), può potenziare l'effetto degli anticoagulanti.

Uno studio di interazione ha mostrato che il tibolone aumenta l'effetto del warfarin. Le donne che assumono Tibolon-Mepha e che contemporaneamente necessitano di un'anticoagulazione devono quindi essere monitorate, soprattutto all'inizio dell'assunzione o dopo l'interruzione di Tibolon-Mepha. Se necessario, la dose di warfarin deve essere aggiustata.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso del tibolone in gravidanza. Sono presenti evidenze di rischi fetali negli animali. Il rischio nell'essere umano non è noto, per cui Tibolon-Mepha è controindicato in gravidanza.

Allattamento

Il medicamento non deve essere assunto durante l'allattamento, perché può ridurre la produzione del latte e alterare la qualità del latte.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Non è noto se Tibolon-Mepha abbia un effetto sull'attenzione e sulla capacità di concentrazione.

Effetti indesiderati

Studi controllati

La sicurezza del tibolone è stata esaminata in 21 studi controllati con placebo. In questi studi, 3476 donne sono state trattate con placebo e 4079 donne con tibolone 1.25 mg o 2.5 mg al giorno. Il trattamento è durato da 2 mesi a 4.5 anni. Di seguito sono indicati, per sistemi e organi e per frequenza, gli effetti indesiderati osservati in questi studi e durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA e la frequenza in base alla seguente convenzione:

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1'000, <1/100),

«raro» (≥1/10'000, <1/1'000),

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale.

Patologie del sistema nervoso

Non nota: cefalea, capogiro, stordimento, emicrania, depressione.

Patologie dell'occhio

Non nota: disturbi visivi (ad es. visione sfocata).

Patologie vascolari

Raro: ictus.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori addominali.

Non nota: nausea.

Patologie epatobiliari

Non nota: disturbo della funzionalità epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: ipertricosi.

Non comune: acne.

Non nota: eruzione cutanea, prurito, seborrea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non nota: mialgie, artralgie.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: ipertrofia dell'endometrio o ispessimento ecografico dell'endometrio, dolore al seno, prurito genitale, vaginiti, candidiasi genitale, sanguinamenti vaginali (anche spotting), dolori pelvici, alterazioni dello striscio cervicale (compresa la displasia), leucorrea, vulvovaginite.

Non comune: fastidio mammario, infezione micotica, micosi vaginali, dolore dei capezzoli.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: edemi.

Degli effetti indesiderati riportati, i sanguinamenti vaginali o lo spotting, i dolori addominali e la sensazione di tensione mammaria si manifestano soprattutto nei primi mesi di trattamento e poi regrediscono.

In correlazione con la monoterapia estrogenica o con la TOS combinata sono stati osservati inoltre i seguenti effetti indesiderati:

Neoplasie benigne e maligne dipendenti dagli ormoni sessuali, variazioni di peso corporeo, disturbi del sonno, sbalzi di umore, alterazioni della libido, palpitazioni, aumento della pressione arteriosa, eventi tromboembolici venosi e arteriosi (ad es. trombosi venosa profonda, infarto miocardico), malattie della colecisti, ittero colestatico, cloasma, irsutismo, alopecia, orticaria, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare, dolore dorsale, aumento delle dimensioni dei miomi uterini, aumento delle dimensioni delle mammelle.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli animali, la tossicità acuta del tibolone è molto bassa. Si può quindi presumere che non compaiano manifestazioni di intossicazione, anche in seguito all'assunzione concomitante di più compresse. In caso di sovradosaggio acuto possono manifestarsi nausea, vomito e perdita di sangue da sospensione. Non è noto alcun antidoto specifico. Se necessario, si può avviare un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03CX01

Meccanismo d'azione/efficacia clinica

In seguito a somministrazione orale, il tibolone è rapidamente metabolizzato in tre diversi composti, che contribuiscono al profilo farmacologico di Tibolon-Mepha. Due di questi metaboliti (3α-OH-tibolone e 3β-OH-tibolone) presentano un effetto di tipo estrogenico, mentre il terzo metabolita (Δ⁴-isomero del tibolone) presenta effetti di tipo progestinico e androgenico. Tibolon-Mepha sostituisce la perdita di produzione estrogenica nelle donne in postmenopausa e allevia i sintomi della menopausa. Tibolon-Mepha previene la perdita ossea conseguente a menopausa o ovariectomia.

Studi clinici

Riduzione dei disturbi del climaterio causati dal deficit di estrogeni

·I sintomi della postmenopausa si attenuano di regola nelle prime settimane di trattamento.

Effetti sull'endometrio e sul pattern di sanguinamento

·Sono stati riportati casi di iperplasia dell'endometrio e di carcinoma endometriale in pazienti trattate con tibolone (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

·È stata osservata amenorrea nell'88% delle donne dopo 12 mesi di trattamento con tibolone 2,5 mg. Sanguinamenti da sospensione e/o spotting sono stati riportati nel 32,6% delle donne nei primi 3 mesi di trattamento e nell'11,6% delle donne dopo 11-12 mesi di trattamento.

Prevenzione dell'osteoporosi

·Il deficit di estrogeni dopo la menopausa causa un aumento del ricambio osseo e una degradazione della massa ossea. La protezione offerta dal tibolone sembra essere garantita finché viene proseguito il trattamento. Al termine della TOS, la degradazione ossea è paragonabile a quella presente in donne non trattate.

·Dopo due anni di trattamento con tibolone, la densità ossea (BMD) della colonna vertebrale è aumentata al 2,6 ± 3,8%. Nel 76% delle donne, la densità ossea della colonna vertebrale è stata preservata o è aumentata. Un secondo studio ha confermato questi risultati. Il tibolone (2,5 mg) agisce anche sulla densità ossea dell'anca. In uno studio, dopo due anni si è osservato un aumento dello 0,7 ± 3,9% a livello del collo femorale e dell'1,7 ± 3,0% per l'intera anca. A livello dell'anca, la densità ossea è stata preservata o è aumentata nel 72,5% delle donne. Un secondo studio ha mostrato che l'aumento dopo due anni era dell'1,3 ± 5,1% a livello del collo femorale e del 2,9 ± 3,4% per l'intera anca. A livello dell'anca, la densità ossea è stata preservata o è aumentata nel 84,7% delle donne.

Effetto sulle mammelle

·Studi clinici hanno mostrato che la densità alla mammografia non aumenta con tibolone rispetto al placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito a somministrazione orale, il tibolone è assorbito rapidamente e quasi completamente.

A causa della rapida metabolizzazione, le concentrazioni plasmatiche di tibolone sono molto basse. Anche i livelli plasmatici del Δ⁴-isomero del tibolone sono molto bassi. Per questo, alcuni parametri farmacocinetici non possono essere determinati. I valori plasmatici massimi dei metaboliti 3-α-OH- e 3-OH-β sono più elevati, ma non si verifica alcun accumulo.

SD = single dose (dose singola); MD = multiple dose (dose multipla)

L'assorbimento non è influenzato dai pasti.

Eliminazione

Il tibolone è escreto soprattutto sotto forma di metaboliti coniugati (per la maggior parte sotto forma di solfati). Il tibolone stesso è escreto in piccola parte nelle urine e per la maggior parte attraverso la bile e le feci. L'emivita di eliminazione è di circa 7 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica: la farmacocinetica del tibolone nei pazienti con insufficienza epatica severa non è stata studiata.

Disturbi della funzionalità renale: i parametri farmacocinetici del tibolone e dei suoi metaboliti sono indipendenti dalla funzionalità renale.

Pazienti anziane: la farmacocinetica di una singola dose di tibolone in donne in postmenopausa non ha messo in evidenza effetti clinicamente rilevanti dell'età (45-55 anni vs 65-75 anni).

Dati preclinici

Negli studi sugli animali, per le sue proprietà ormonali, il tibolone ha presentato attività antifertilità ed embriotossica.

Nel topo e nel ratto il tibolone non è risultato teratogeno. I dati sperimentali nel coniglio hanno fornito evidenze di malformazioni. Gli effetti osservati negli studi di tossicità cronica e di carcinogenesi nel ratto e nel topo sono da ricondurre alle proprietà estrogeniche del tibolone. Il tibolone non è risultato genotossico in vivo. La rilevanza clinica di questi dati non è certa.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Gli ormoni sessuali possono influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio, quali ad es. i parametri biochimici del fegato, della tiroide e della funzionalità surrenale e renale, i livelli plasmatici delle proteine di legame e della frazione lipidica/lipoproteica, nonché i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi.

Il trattamento con tibolone causa una lieve riduzione delle concentrazioni di globulina legante la tiroxina (TBG) e di T4 totale. La concentrazione totale di T3 rimane invariata. Il tibolone riduce la concentrazione delle globuline leganti gli ormoni sessuali (SHBG), mentre i livelli di globulina legante il cortisolo (CBG) e di cortisolo circolante non vengono influenzati.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori ai 30°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65334 (Swissmedic).

Confezioni

Tibolon-Mepha 2.5 mg compresse: 1 x 28 (confezione calendario) [B]

Tibolon-Mepha 2.5 mg compresse: 3 x 28 (confezione calendario) [B]

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Aprile 2025.

Numero interno della versione: 7.1