Duphaston®
Labatec Pharma SA
Composizione
Principi attivi
Didrogesterone.
Sostanze ausiliarie
Lattosio monoidrato 111,1 mg, ipromellosa (E464), amido di mais, silice colloidale anidra, magnesio stearato, Macrogol 400, titanio diossido (E171).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film da 10 mg di didrogesterone.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Per il trattamento di tutti i disturbi ginecologici per i quali è indicata una terapia a base di progestinici:
·Terapia ormonale sostitutiva in combinazione con estrogeni: menopausa fisiologica o post-ovariectomia.
·Disturbi mestruali: irregolarità del ciclo mestruale dovute a squilibri ormonali, in combinazione con un estrogeno nei casi di amenorrea secondaria non dovuta a gravidanza, in combinazione con un estrogeno nei casi di menometrorragie senza causa organica.
·Sindrome premestruale, dismenorrea.
Posologia/Impiego
Prima di iniziare la terapia è indispensabile sottoporsi ad un approfondito esame medico ed occorre escludere con certezza la presenza di un tumore del tratto genitale o della mammella. La posologia, lo schema e la durata del trattamento devono essere adattati in base alla gravità della disfunzione e alla risposta clinica.
La posologia abituale è di 2 compresse rivestite con film (20 mg) al giorno. Lo schema di trattamento durante il ciclo varia in base alle indicazioni nel modo seguente:
Terapia ormonale sostitutiva in combinazione con un estrogeno
Terapia ciclica
Dal 1° al 22° giorno: estrogeno, dall'11° al 22° giorno: da 1 a 2 compresse rivestite con film di Duphaston/die, dal 23° al 28° giorno intervallo libero dal trattamento.
Terapia sequenziale
Estrogeno durante tutto il ciclo; da 1 a 2 compresse rivestite con film di Duphaston/die per 12-14 giorni.
Disturbi mestruali
2 compresse rivestite con film/die dall'11° al 25° giorno del ciclo.
Amenorrea secondaria, in concomitanza con un estrogeno
2 compresse rivestite con film/die dall'11° al 25° giorno del ciclo per indurre un'ottimale trasformazione secretoria dell'endometrio.
Menometrorragie, in concomitanza con un estrogeno
Trattamento acuto: 2-3 compresse rivestite con film/die fino a 10 giorni per arrestare un episodio di sanguinamento.
Terapia continuativa: 2 compresse rivestite con film/die dal 15° al 25° giorno del ciclo. Il sanguinamento da sospensione si verifica se l'endometrio si è formato adeguatamente.
Sindrome premestruale
2 compresse rivestite con film/die dall'11° al 25° giorno del ciclo.
Dismenorrea
2 compresse rivestite con film/die dal 5° al 25° giorno del ciclo.
Modo di somministrazione
Per uso orale. Per la somministrazione di dosi più alte (da 2 a 3 compresse al giorno), le compresse devono essere distribuite uniformemente durante la giornata.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi nelle pazienti con ridotta funzionalità epatica. Come tutti gli ormoni sessuali, anche Duphaston è controindicato in caso di malattie epatiche gravi.
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
Non sono stati condotti studi nelle pazienti con ridotta funzionalità renale. Non può essere pertanto formulata alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Pazienti anziani
L'esperienza nel trattamento delle pazienti con più di 65 anni è limitata. Un aggiustamento della dose in base all'età non è presumibilmente necessario.
Bambini e adolescenti
Non è indicato l'uso di Duphaston nelle bambine prima del menarca.
Sono disponibili solo dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia di didrogesterone nelle adolescenti di età compresa tra 12 e 18 anni. Se indicato, per le adolescenti si raccomanda la stessa posologia utilizzata nelle pazienti adulte.
Controindicazioni
·Neoplasie dipendenti dagli ormoni sessuali (ad es. tumori dell'endometrio o della mammella) sospette o accertate;
·Emorragie uterine o vaginali da causa non accertata;
·Grave insufficienza epatica;
·Ittero colestatico;
·Carcinoma epatico (anche all'anamnesi);
·Patologie tromboemboliche venose o arteriose acute;
·Gravidanza (cfr. «Gravidanza/allattamento»);
·Meningioma o storia di meningioma;
·Ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
In caso di utilizzo di Duphaston in combinazione con estrogeni osservare anche le controindicazioni del preparato estrogenico interessato.
Avvertenze e misure precauzionali
Esame medico
Qualsiasi terapia ormonale deve essere preceduta da un esame clinico generale e da un esame ginecologico approfondito, da ripetere almeno una volta all'anno. È opportuno tenere conto anche dell'anamnesi personale e familiare. Il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato prima di ogni terapia e per ogni singola paziente. In particolare per quanto riguarda la terapia ormonale sostitutiva, dovrà essere scelta la dose minima efficace e la durata del trattamento dovrà essere la più breve possibile.
Prima di iniziare il trattamento di sanguinamenti anomali con didrogesterone, l'eziologia del sanguinamento deve essere chiarita.
Emorragie intermestruali o sanguinamenti lievi possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se le emorragie intermestruali o i sanguinamenti lievi compaiono dopo un periodo di trattamento o continuano dopo che la terapia è stata interrotta, il motivo deve essere investigato e può essere inclusa una biopsia endometriale per escludere neoplasie maligne.
Motivi per l'immediata interruzione della terapia
·Primi segni di un evento tromboembolico arterioso o venoso (ad es. dolore e/o edema a un arto; dolore toracico; comparsa per la prima volta di cefalea di tipo emicranico o di frequenti mal di capo di intensità insolita; disturbi acuti della vista o dell'udito)
·Ittero
·Aumento clinicamente rilevante della pressione arteriosa
·Gravidanza.
Condizioni che richiedono una particolare supervisione medica
Un attento controllo è richiesto se nella paziente si manifesta o si è manifestata una delle seguenti situazioni o malattie o se è peggiorata durante la gravidanza o con un precedente trattamento ormonale. Va presa in considerazione la possibilità che tali condizioni o malattie possano ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Duphaston e che la terapia debba essere interrotta:
·fattori di rischio per tumori dipendenti dagli ormoni sessuali;
·ipertensione,
·emicrania,
·porfiria,
·depressione,
·meningioma.
È stata segnalata la comparsa di meningiomi (singoli e multipli) in associazione all'uso didrogesterone. Le pazienti devono essere monitorate per segni e sintomi di meningiomi secondo la pratica clinica. Se una paziente riceve una diagnosi di meningioma, qualsiasi trattamento contenente didrogesterone deve essere interrotto (vedere la rubrica «Controindicazioni»). È stata osservata riduzione delle dimensioni del tumore dopo l'interruzione del trattamento.
Il trattamento con didrogesterone è stato raramente associato ad alterazioni della funzionalità epatica, talvolta accompagnate da sintomi clinici. Per questo motivo, il didrogesterone deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con epatopatia acuta o una storia di epatopatia, finché i valori epatici interessati non siano rientrati nella norma. Qualora compaia una grave epatopatia, il trattamento deve essere interrotto.
In rari casi, con l'impiego di ormoni sessuali sono state osservate neoplasie benigne, e ancor più raramente maligne, a livello epatico, che in singoli casi hanno causato emorragie intraddominali potenzialmente fatali. In caso di comparsa di forti dolori all'alto ventre, di fegato ingrossato o di segni di sanguinamento intraddominale, nella diagnosi differenziale deve essere considerato il carcinoma epatico e deve essere avviata una terapia adeguata.
Nei casi di mastopatia fibrocistica è indispensabile un rigoroso monitoraggio.
Le seguenti avvertenze e misure precauzionali si applicano all'uso del didrogesterone in combinazione con estrogeni per la terapia ormonale sostitutiva (TOS)
Se il didrogesterone viene somministrato in combinazione con estrogeni (ad es. nella terapia ormonale sostitutiva [TOS]), vanno osservate anche le precauzioni generali per la terapia estrogenica. Al riguardo si rimanda all'informazione professionale del relativo preparato estrogenico.
Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influiscano negativamente sulla qualità di vita. Si deve comunque effettuare almeno una volta all'anno un'accurata valutazione dei rischi e dei benefici e la TOS deve proseguire solo nel caso in cui i benefici superino i rischi.
In caso di peggioramento o qualora si manifestassero per la prima volta le patologie o i fattori di rischio di seguito elencati, il rapporto individuale benefici/rischi deve essere rivalutato e la terapia eventualmente interrotta.
Malattie tumorali
Iperplasia e carcinoma endometriale
Nelle donne non isterectomizzate, l'impiego prolungato di estrogeni aumenta il rischio che si sviluppi un'iperplasia o un carcinoma endometriale.
L'ulteriore impiego ciclico di un progestinico come il didrogesterone per almeno 12 giorni al mese o in un ciclo di 28 giorni può ridurre il rischio associato alla TOS con estrogeni in monoterapia.
Carcinoma mammario
Studi controllati randomizzati e studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di tumore della mammella nelle donne che erano state sottoposte a terapia ormonale sostitutiva (TOS) per diversi anni. Il rischio è maggiore soprattutto in caso di utilizzo superiore a 5 anni. In una metanalisi di studi epidemiologici il rischio relativo nelle donne sottoposte a TOS per 5 anni o più era di 1,35 (IC 95% 1,21-1,49). Tuttavia, in singoli studi è stato osservato un aumento del rischio anche dopo un trattamento più breve (1-4 anni). In generale il rischio era maggiore in presenza di terapia estrogeno-progestinica combinata rispetto ad una monoterapia estrogenica.
Prima dell'inizio della TOS e una volta all'anno nel corso della terapia, tutte le donne si devono pertanto sottoporre a una visita senologica da parte di un medico ed eseguire mensilmente l'autopalpazione del seno. Le pazienti devono essere informate in merito a quali cambiamenti del seno devono segnalare al proprio medico o al personale sanitario. A seconda dell'età e dei rispettivi fattori di rischio possono essere inoltre indicati esami di imaging (p. es., la mammografia).
Due grandi metanalisi di studi epidemiologici hanno rivelato che il rischio di ammalarsi di tumore della mammella aumenta con la durata della terapia ormonale sostitutiva e diminuisce una volta interrotto il trattamento. Il tempo necessario a tornare al rischio di base corrispondente all'età dipende dalla durata della TOS effettuata. In caso di durata del trattamento superiore a 5 anni il rischio dopo l'interruzione può essere ancora elevato per 10 anni o oltre.
Lo studio Women's Health Initiative (WHI), un ampio studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, ha evidenziato un aumento dei casi di carcinoma mammario invasivo nel gruppo estrogeno/progestinico rispetto al placebo in pazienti sottoposte a TOS combinata con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato dopo un periodo di trattamento medio di 5,6 anni (rischio relativo 1,24 [IC 95%: 1,02-1,50]). Non è noto se esista un rischio analogo per altre TOS combinate. Il rischio per la monoterapia estrogenica non è invece risultato aumentato (rischio relativo 0,77 [IC 95%: 0,59-1,01]).
Nello studio Million Woman, uno studio di coorte non randomizzato, sono state reclutate 1'084'110 donne. L'età media delle donne al momento dell'inclusione nello studio era di 55,9 anni. La metà delle donne era stata sottoposta a TOS prima e/o al momento dell'inclusione nello studio, mentre le donne restanti non erano mai state trattate con una TOS. Dopo un periodo medio di osservazione di 2,6-4,1 anni, sono stati registrati 9'364 casi di carcinoma mammario invasivo e 637 decessi ad esso correlati. Le donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva al momento dell'inclusione nello studio hanno evidenziato un rischio più elevato di morbilità (1,66 [IC 95%: 1,58-1,75]) e possibilmente in misura minore anche di mortalità dovuta a carcinoma mammario (1,22 [IC 95%: 1,00-1,48]) rispetto alle donne mai sottoposte a tale trattamento. Il rischio maggiore è stato osservato con la terapia combinata estro-progestinica (2,00 [IC 95%: 1,88-2,12]). Il rischio relativo per la monoterapia estrogenica è risultato di 1,30 (IC 95%: 1,21-1,40). I risultati sono apparsi simili per estrogeni e progestinici diversi, per dosaggi e modalità di somministrazione differenti e per le terapie continue e sequenziali. Il rischio è aumentato con il prolungarsi della durata d'uso per tutti i tipi di TOS. La TOS aumenta la densità delle immagini mammografiche e, di conseguenza, può compromettere l'individuazione radiologica del carcinoma mammario.
Carcinoma ovarico
Diversi studi epidemiologici suggeriscono che la TOS può essere associata ad un rischio maggiore di sviluppo di carcinoma ovarico epiteliale. È stato riscontrato un aumento del rischio sia per la monoterapia estrogenica che per la TOS combinata. Sebbene la maggioranza degli studi abbia evidenziato un aumento del rischio soltanto con l'uso a lungo termine (ossia per almeno 5 anni), una meta-analisi pubblicata nel 2015 (su un totale di 17 studi prospettici e 35 studi retrospettivi) non ha rilevato tale correlazione con la durata di impiego.
Nello studio WHI è stato rilevato un aumento del rischio statisticamente non rilevante (HR 1,41; IC 95%: 0,75-2,66).
Poiché il carcinoma ovarico è molto più raro del carcinoma mammario, l'aumento del rischio assoluto nelle donne che sono o si sono sottoposte di recente alla TOS è basso.
Malattie tromboemboliche
Coronaropatia
La TOS non deve essere usata per la prevenzione di malattie cardiovascolari. Vasti studi clinici non hanno mostrato un effetto positivo in termini di prevenzione primaria (studio WHI) o prevenzione secondaria (studio HERS) delle malattie cardiovascolari.
Lo studio WHI condotto su oltre 8'000 donne in post-menopausa più anziane (età all'inizio dello studio 50-79 anni, età media 63 anni), trattate con una TOS combinata per via orale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) per un periodo medio di 5,2 anni, ha evidenziato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari (rischio relativo [RR] 1,24 [IC 95%: 1,00-1,54], aumento del rischio assoluto 6 casi su 10'000 persone/anno) rispetto al placebo. Il rischio era massimo nel primo anno di TOS (rischio relativo (RR) 1,81 [IC 95%: 1,09-3,01]). Il rischio era maggiore con l'aumento della distanza dalla menopausa (menopausa <10 anni: RR 0,89; menopausa 10-19 anni: RR 1,22; menopausa ≥20 anni: RR 1,71). Nel braccio di monoterapia estrogenica non è stata riscontrata alcuna influenza significativa sul rischio cardiovascolare (RR 0,91 [IC 95%: 0,75-1,12]).
Lo studio Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS e HERS II), uno studio prospettico, randomizzato, controllato con placebo, ha evidenziato che in oltre 1'300 donne in post-menopausa con pregressa coronaropatia (età media al momento dell'inclusione nello studio 67 anni), sottoposte a TOS per via orale con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato (MPA) per un periodo medio di 4,1 anni (HERS) o 2,7 anni (HERS II), non è stata osservata alcuna riduzione del rischio cardiovascolare. Il rischio relativo è risultato di 0,99 (IC 95%: 0,84-1,17). Il rischio era massimo nel primo anno di terapia ormonale sostitutiva (RR 1,52 [IC 95%: 1,01-2,29]).
I dati riguardanti la TOS con inizio della terapia ad un'età relativamente giovane (ad esempio prima dei 55 anni) sono limitati. Tali dati indicano che l'aumento del rischio cardiovascolare con una TOS nelle pazienti più giovani con breve distanza dalla menopausa potrebbe essere inferiore rispetto alla popolazione (tendenzialmente più anziana) esaminata negli studi summenzionati.
Ictus ischemico
In un sottogruppo dello studio WHI, n=10'739 donne isterectomizzate di età compresa tra 50 e 79 anni sono state sottoposte a monoterapia con estrogeni equini coniugati (0,625 mg/die) o placebo. La durata media di osservazione è stata di 6,8 anni. Con la TOS è stato rilevato un aumento del rischio di insulti cerebrovascolari (rischio relativo 1,39 [IC 95%: 1,10-1,77]). L'aumento del rischio è comparso dopo il primo anno di trattamento e si è protratto per il resto del periodo di trattamento.
Il rischio relativo di insulti cerebrovascolari è indipendente dall'età o dal tempo trascorso dalla menopausa. Poiché il rischio di base di ictus dipende comunque fortemente dall'età, il rischio complessivo nelle donne sottoposte a TOS cresce con l'aumentare dell'età.
Sebbene non sia chiaro in che misura i risultati di questi due studi possano essere trasferiti a una popolazione più giovane o a preparati per la TOS con altri principi attivi (quali il didrogesterone), il medico ne deve tenere conto prima di prescrivere una TOS.
In presenza di fattori di rischio per eventi cerebrovascolari o cardiovascolari, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio e, se del caso, prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.
Tromboembolismo venoso (TEV)
La terapia ormonale sostitutiva è associata ad un aumento del rischio di eventi tromboembolici venosi (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare). Due studi randomizzati controllati (HERS e WHI) e diversi studi epidemiologici hanno evidenziato un rischio 2-3 volte superiore nelle donne sottoposte a TOS rispetto alle donne mai sottoposte a tale trattamento. Lo studio WHI ha mostrato in particolare un aumento dell'incidenza di embolia polmonare. L'aumento del rischio assoluto nelle donne sottoposte a TOS è risultato pari a 8 donne su 10'000 persone/anno (15 rispetto a 7), mentre il rischio relativo è risultato di 2,13 (IC 95%: 1,39-3,25).
L'aumento del rischio è stato riscontrato soltanto nelle donne in trattamento con terapia ormonale sostitutiva e non sussisteva nelle utilizzatrici precedenti. Il rischio sembra essere più elevato nei primi anni di terapia.
Nelle non utilizzatrici, il numero di eventi tromboembolici venosi in un periodo di 5 anni per la fascia di età 50-59 anni è stimato in 3 donne su 1'000 e in 8 donne su 1'000 nella fascia di età 60-69 anni. Nelle donne sane sottoposte a TOS per 5 anni, si verificano da 2 a 6 ulteriori casi nella fascia di età 50-59 anni e 5-15 ulteriori casi nella fascia di età 60-69 anni ogni 1'000 donne.
In caso di comparsa di potenziali sintomi (ad es. edema dolorante a una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea) o sospetto di tromboembolismo venoso, la TOS deve essere interrotta immediatamente. Le pazienti con fattori di rischio per eventi tromboembolici devono essere attentamente monitorate. Per tali donne è necessario valutare attentamente il rapporto benefici/rischi e, ove possibile, prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche. I fattori di rischio per il tromboembolismo venoso comprendono una relativa anamnesi personale e familiare, obesità (IMC >30 kg/m2), fumo, lupus eritematoso sistemico e malattie maligne. Il rischio di tromboembolismo venoso aumenta inoltre con l'avanzare dell'età. I dati circa il possibile ruolo delle vene varicose nel TEV non sono chiari.
L'anamnesi di aborti spontanei ripetuti deve essere chiarita, al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Nelle donne con questa diagnosi, l'uso della terapia ormonale sostitutiva è controindicato.
Nelle donne che presentano una combinazione di fattori di rischio o un singolo fattore di rischio con livello di gravità maggiore va considerato l'effetto superadditivo sul rischio. In determinate circostanze, ciò può rappresentare una controindicazione per la terapia ormonale sostitutiva.
Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente maggiore in caso di immobilizzazione prolungata, di interventi chirurgici importanti o dopo un grave trauma. Nelle donne sottoposte a terapia ormonale sostitutiva va prestata la massima attenzione alle misure profilattiche onde evitare l'eventuale insorgenza di tromboembolismo venoso in seguito ad interventi chirurgici. A seconda del tipo di intervento e della durata dell'immobilizzazione, dovrebbe essere presa in considerazione un'interruzione temporanea della TOS. In caso di interventi di chirurgia elettiva, l'interruzione deve avvenire 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento può essere ripreso soltanto una volta che la paziente ha recuperato la mobilità completa.
Demenza
Nello studio Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), uno studio randomizzato, controllato con placebo, subordinato a WHI, 2'000 donne di età superiore ai 65 anni (età media 71 anni) sono state trattate con estrogeni equini coniugati orali e medrossiprogesterone acetato e monitorate per un periodo medio di 4 anni. Inoltre, 1'464 donne isterectomizzate di età compresa tra i 65 e i 79 anni sono state trattate esclusivamente con estrogeni equini coniugati orali e monitorate in media per 5,2 anni. Né il trattamento con estrogeni coniugati e medrossiprogesterone acetato né la monoterapia estrogenica ha mostrato un effetto positivo sulle funzioni cognitive. Il rischio di insorgenza di una probabile demenza risultava perfino più elevato per la TOS combinata (rischio relativo 2,05 [IC 95%: 1,21-3,48]). In termini assoluti, ciò significa 23 ulteriori casi all'anno su 10'000 donne trattate.
Sebbene non sia chiaro in che misura tali risultati possano essere trasferiti a una popolazione più giovane o a preparati per la TOS con altri principi attivi, il medico ne deve tenere conto nel valutare il rapporto benefici/rischi di una TOS.
Altre misure precauzionali
Finora non è stata documentata una correlazione chiara tra l'impiego di una TOS e l'insorgenza di ipertensione clinica. Un leggero aumento della pressione arteriosa è stato osservato nelle donne sottoposte a TOS, ma un aumento clinicamente rilevante è comunque raro.
Gli studi clinici hanno evidenziato che la TOS influisce sull'insulino-resistenza periferica e la tolleranza al glucosio. In generale, non è tuttavia necessario un aggiustamento della terapia antidiabetica. Nelle pazienti diabetiche in trattamento con TOS è comunque necessario uno stretto controllo della glicemia.
I rischi della TOS sopra indicati sono stati prevalentemente descritti con il trattamento di donne di età ≥50 anni. Non sono disponibili dati sulla trasferibilità di tali dati a pazienti con menopausa precoce (ossia la perdita della funzione ovarica prima del compimento del 40° anno di età a seguito di malattie endocrine/genetiche, ovariectomia, terapie per neoplasie maligne, ecc.) fino al raggiungimento della normale età della menopausa. Per questa fascia di età deve essere eseguita una specifica valutazione del rapporto benefici/rischi che tenga in considerazione anche l'eziologia della menopausa precoce (chirurgica o attribuibile ad altre cause).
La diagnosi e l'inizio della terapia per le donne con menopausa precoce devono possibilmente avvenire in un centro specialistico, con esperienza nel trattamento di questo quadro clinico.
Le pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
Non sono stati condotti studi clinici sulle interazioni con Duphaston.
Dati in vitro indicano che il metabolismo, che porta alla formazione del metabolita principale 20 alfa-didro-didrogesterone (DHD) farmacologicamente attivo, deriva prevalentemente dalla catalisi dell'aldochetoriduttasi 1C nel citosol. Oltre al metabolismo citosolico avviene anche un'attività metabolica attraverso l'isoenzima del citocromo P450 (CYP) e quasi esclusivamente attraverso il CYP3A4, con formazione di diversi metaboliti poco rilevanti. Il metabolita principale attivo DHD è un substrato del CYP3A4.
Conseguentemente, il metabolismo del didrogesterone e del DHD può essere aumentato dall'uso concomitante di sostanze inducenti gli enzimi che metabolizzano il medicamento. Tra queste rientrano ad esempio gli antiepilettici (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), gli antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) e i fitopreparati contenenti ad esempio l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), salvia o ginkgo biloba.
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene conosciuti come potenti inibitori degli enzimi, al contrario, quando somministrati insieme agli ormoni steroidei, mostrano anch'essi proprietà di induttori enzimatici.
Dal punto di vista clinico, un aumentato metabolismo del didrogesterone può portare ad una riduzione del suo effetto.
Gli effetti desiderati e indesiderati del didrogesterone possono essere rinforzati dagli inibitori enzimatici (ad es. antifungini azolici, macrolidi).
Studi in vitro hanno mostrato che il didrogesterone e il DHD alle concentrazioni clinicamente rilevanti non inibiscono o stimolano gli enzimi CYP coinvolti nella metabolizzazione dei medicamenti.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Uno studio caso-controllo condotto su 502 neonati con ipospadia da moderata a grave e su 1'286 neonati maschi sani ha evidenziato un rischio da 2 a 4 volte maggiore di ipospadia di grado 2 e 3 nei ragazzi le cui madri avevano assunto progestinici poco prima della gravidanza o durante le prime 14 settimane di gravidanza (OR=3,7; IC 95%: 2,3-6,0). Tale rischio è stato riscontrato soprattutto nelle gravidanze in cui i progestinici sono stati impiegati nel quadro del trattamento per l'infertilità o durante le prime settimane di gravidanza per la terapia di un'insufficienza luteale. Il nesso causale non è chiaro e in particolare non è stato chiarito se la maggiore frequenza di ipospadia dopo la fecondazione in vitro sia riconducibile alla terapia progestinica ad essa associata o a eventuali anomalie endocrine della madre, che causano l'infertilità. Il rischio si riscontra soprattutto nelle prime 14 settimane di gravidanza, perché in questo periodo si sviluppa l'uretra maschile.
Non esistono inoltre dati sufficienti per valutare i possibili effetti indesiderati dei progestinici sui feti.
L'uso di Duphaston durante la gravidanza è quindi controindicato. La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare ad assumere il medicamento. Se si instaura una gravidanza o in caso di sospetto di gravidanza durante la terapia, occorre interrompere immediatamente l'assunzione del medicamento.
Allattamento
I progestinici e i loro metaboliti passano nel latte materno in piccole quantità. Non è noto se sussista un rischio per il neonato. Il didrogesterone non deve essere pertanto utilizzato durante l'allattamento.
Fertilità
Non ci sono evidenze che indichino che il didrogesterone somministrato a dose terapeutiche riduca la fertilità.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Non sono stati condotti studi in merito. Occasionalmente il didrogesterone può causare leggera sonnolenza e/o capogiro, specialmente entro le prime ore dalla somministrazione. Di conseguenza, si deve fare attenzione quando si guida o si fa uso di macchinari.
Effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati gravi associati all'impiego di ormoni sessuali sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedi rubrica menzionata).
Gli effetti indesiderati più comunemente riportati dalle pazienti trattate con didrogesterone negli studi clinici per indicazioni che non prevedono l'uso concomitante di estrogeni sono emicrania/cefalea, nausea, disturbi mestruali e dolore/tensione mammaria.
I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con la frequenza indicata di seguito durante studi clinici con didrogesterone (n=3'483) in indicazioni che non prevedevano l'uso concomitante di estrogeni o nell'ambito di segnalazioni spontanee dopo la commercializzazione. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (per lo più sulla base di segnalazioni spontanee nell'ambito dell'esperienza post-marketing; la frequenza esatta non può essere stimata).
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non nota: aumento della dimensione delle neoplasie progestinico-dipendenti (ad es. meningioma).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota: anemia emolitica.
Disturbi del sistema immunitario
Raro: reazioni di ipersensibilità (come shock anafilattico, dispnea, rinite).
Non nota: angioedema.
Patologie del metabolismo e della nutrizione
Non comune: aumento ponderale.
Disturbi psichiatrici
Non comune: umore depresso.
Patologie del sistema nervoso
Comune: emicrania, cefalea.
Non comune: capogiro.
Raro: sonnolenza.
Patologie gastrointestinali
Comune: nausea.
Non comune: dolore addominale, vomito.
Raro: diarrea.
Patologie epatobiliari
Non comune: disturbi della funzionalità epatica, ittero.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: dermatite allergica (p. es. rash, prurito, orticaria).
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: disturbi mestruali (come metrorragia, menorragia, oligo-/amenorrea e mestruazioni irregolari), dolore/tensione mammaria, dismenorrea.
Raro: tumefazione mammaria.
Patologie sistemiche
Non comune: astenia.
Raro: edemi.
Con la terapia combinata estro-progestinica, sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:
carcinoma mammario, iperplasia endometriale, carcinoma endometriale, carcinoma ovarico, tromboembolismo venoso, infarto miocardico, ictus ischemico.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Ci sono pochi dati disponibili relativi ad un sovradosaggio nell'uomo e non ci sono segnalazioni di sintomi da sovradosaggio (a dosi massime giornaliere di 360 mg).
Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere di tipo sintomatico.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
G03DB01
Meccanismo d'azione
Il didrogesterone, il principio attivo di Duphaston, ha sostanzialmente le stesse proprietà del progesterone in relazione all'endometrio e al mantenimento della gravidanza.
Esso induce una completa trasformazione secretoria dell'endometrio formatosi per effetto degli estrogeni e riduce in tal modo il rischio di un'iperplasia endometriale estrogeno-indotta.
Il didrogesterone non ha effetti androgeni o estrogeni, né ha effetti virilizzanti.
Non influisce sulla curva di temperatura e l'ovulazione. Non svolge infine alcuna azione inibitoria sul rilascio dell'ormone luteinizzante.
Farmacodinamica
Cfr. «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Nessun dato.
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo la somministrazione orale, il didrogesterone è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale.
I livelli di picco plasmatico di circa 2,1 ng/ml vengono raggiunti dopo 0,5-2,5 ore, mentre i livelli di picco del principale metabolita attivo 20α-didro-didrogesterone (DHD) sono pari a 53,0 ng/ml. I livelli di picco del principale metabolita attivo DHD sono raggiunti dopo circa 1,5 ore. Non è stato possibile dimostrare una correlazione tra i livelli plasmatici e gli effetti terapeutici.
La biodisponibilità assoluta del didrogesterone (dose orale di 20 mg rispetto a 7,8 mg per infusione endovenosa) è del 28%.
Lo steady state si raggiunge dopo circa 3 giorni di trattamento. Non è stato osservato alcun accumulo di didrogesterone o DHD.
Distribuzione
Dopo somministrazione endovenosa di didrogesterone il volume di distribuzione allo steady state è di circa 1'400 litri.
Il didrogesterone e il DHD sono legati alle proteine plasmatiche per oltre il 90%.
Metabolismo
Il didrogesterone somministrato per via orale viene metabolizzato nel fegato in circa 40 metaboliti in forma glucuronizzata. Il principale metabolita, 20α-didro-didrogesterone (DHD), è farmacologicamente attivo e rappresenta circa il 52% di tutti i metaboliti escreti nelle urine. Dopo somministrazione orale di didrogesterone, i livelli plasmatici del DHD sono sostanzialmente più elevati rispetto alla sostanza originale. Il rapporto tra il DHD e il didrogesterone come AUC (area sottesa alla curva concentrazione-tempo) è nell'ordine di 40.
Eliminazione
Le emivite medie terminali del didrogesterone e del DHD variano rispettivamente tra 5 e 7 ore e tra 14 e 17 ore.
Dopo la somministrazione orale, all'incirca il 63% della dose è eliminata con l'urina, di cui l'85% entro 24 ore. La clearance totale plasmatica è di 6,4 l/min. L'escrezione è praticamente completa entro 72 ore. Il DHD è presente nelle urine principalmente come acido glucuronico coniugato.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Non è noto se le proprietà farmacocinetiche del didrogesterone siano alterate dalla presenza di disturbi della funzionalità epatica o renale; tuttavia, è stato dimostrato che il metabolismo di altri ormoni sessuali è rallentato in caso di insufficienza epatica (cfr. anche «Controindicazioni»).
Dati preclinici
Gli studi preclinici con didrogesterone sulla tossicità a dose singola e a dosi ripetute, sulla genotossicità e sul potenziale carcinogenico non rivelano particolari rischi per l'uomo.
Studi di tossicità riproduttiva nei ratti hanno mostrato un'aumentata incidenza di capezzoli prominenti (tra l'11° ed il 19° giorno di vita) e di ipospadia nella prole maschile, ad alte dosi (100 mg/kg due volte al giorno).
Il rischio effettivo di ipospadia nell'uomo non può essere determinato in studi su animali per le elevate differenze di specie nel metabolismo tra ratto e uomo (per i rischi nell'uomo cfr. «Gravidanza/allattamento»).
Le sostanze con effetti di tipo progestinico hanno evidenziato un effetto embrioletale negli studi sugli animali e, ad alte dosi, un effetto virilizzante sui feti femminili.
Dati sperimentali limitati sull'animale suggeriscono che il didrogesterone ritarda il parto, effetto in linea con la sua attività progestinica.
Altre indicazioni
La linea di frattura serve unicamente a spezzare la compressa per facilitarne la deglutizione e non a dividerla in dosi uguali.
Influenza su metodi diagnostici
L'impiego di steroidi sessuali può influire sui risultati di taluni test di laboratorio, quali i parametri biochimici del fegato, della tiroide, della funzione surrenale e renale, sui livelli plasmatici delle proteine (trasportatrici) (ad esempio, la globulina legante i corticosteroidi) e sulle frazioni lipidiche/lipoproteiche, sui parametri del metabolismo dei carboidrati, nonché sulla coagulazione del sangue e la fibrinolisi. Tali alterazioni avvengono in genere entro il corrispondente range normale. Non è noto in quale misura tali alterazioni si verifichino con i medicamenti a base di soli progestinici.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Conservare fuori dalla portata dei bambini.
Questo medicamento può rappresentare un rischio per l'ambiente acquatico. I medicamenti non più utilizzati non devono essere smaltiti nelle acque di scarico o nei rifiuti domestici.
Numero dell'omologazione
28079 (Swissmedic).
Confezioni
Compresse rivestite con film da 10 mg: confezioni da 20 e 40 compresse (B)
Titolare dell’omologazione
Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (Genève)
Stato dell'informazione
Febbraio 2025