Haldol® decanoas
Composizione
Principi attivi
Haloperidolum ut haloperidoli decanoas.
Sostanze ausiliarie
Alcohol benzylicus 15 mg, sesami oleum raffinatum q.s. ad solut. pro 1 ml.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
1 ml di soluzione iniettabile contiene 50 mg o 100 mg di aloperidolo (soluzione leggermente ambrata e leggermente viscosa).
Indicazioni/possibilità d'impiego
Haldol decanoas è indicato per la terapia a lungo termine della schizofrenia cronica e del disturbo schizoaffettivo negli adulti che richiedono una terapia antipsicotica parenterale a lungo termine.
Posologia/impiego
Posologia abituale
I pazienti devono essere già in trattamento con una dose stabile di aloperidolo orale prima di passare a Haldol decanoas.
L'inizio del trattamento e la titolazione della dose richiedono uno stretto controllo clinico.
La dose individuale dipende sia dalla gravità dei sintomi che dalla dose attuale di aloperidolo orale. I pazienti devono sempre essere trattati con la dose efficace più bassa.
Haldol decanoas è destinato esclusivamente all'uso intramuscolare e non deve essere somministrato per via endovenosa.
Haldol decanoas è somministrato come iniezione intramuscolare profonda nella regione del gluteo. Per iniezioni consecutive si raccomanda di alternare i 2 glutei. Poiché la somministrazione di quantità superiori a 3 ml è fastidiosa per i pazienti, questi grandi volumi di iniezione sono sconsigliati.
Adulti (a partire dai 18 anni)
Sostituzione dell'aloperidolo orale
·Si raccomanda una dose di aloperidolo decanoato pari a 10-15 volte la dose giornaliera di aloperidolo orale usata in precedenza.
·Per la maggior parte dei pazienti, questo significa una dose di 25-150 mg di aloperidolo decanoato.
·La dose massima iniziale raccomandata è di 100 mg di aloperidolo decanoato.
Proseguimento del trattamento
·La dose di aloperidolo decanoato deve essere adeguata (a seconda della risposta individuale del paziente) ogni 4 settimane, con incrementi non superiori a 50 mg, fino a ottenere l'effetto terapeutico ottimale.
·Ci si può attendere che la dose più efficace sia compresa tra 50 e 200 mg.
·Si raccomanda di valutare il rapporto rischio-beneficio individuale quando si prendono in considerazione dosi superiori a 200 mg ogni 4 settimane.
·La dose massima è di 300 mg ogni 4 settimane.
Intervallo di somministrazione
·Solitamente l'intervallo di iniezione è di 4 settimane.
·Se necessario, l'intervallo di iniezione deve essere adeguato (in base alla risposta individuale del paziente).
Integrazione con aloperidolo senza decanoato
·Durante il passaggio a Haldol decanoas, durante l'adeguamento della dose o durante episodi con esacerbazione dei sintomi psicotici, si può prendere in considerazione la somministrazione complementare di aloperidolo senza decanoato (a seconda della risposta individuale del paziente).
·Complessivamente, la dose totale delle 2 formulazioni di aloperidolo non deve superare la dose massima corrispondente di aloperidolo orale di 20 mg/giorno.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con disturbi della funzionalità epatica
L'influenza delle compromissioni epatiche sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata studiata. Poiché aloperidolo viene metabolizzato prevalentemente nel fegato, si raccomanda di dimezzare la dose iniziale e di aggiustare il dosaggio con incrementi più piccoli e intervalli più lunghi rispetto a quelli usati nei pazienti senza insufficienza epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» – «Disturbi epatobiliari» e «Farmacocinetica» – «Disturbi della funzionalità epatica»).
Pazienti con disturbi della funzionalità renale
L'influenza delle compromissioni renali sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata studiata. Quando si trattano pazienti con compromissione della funzionalità renale non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio, ma si consiglia prudenza. Tuttavia, nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale può essere necessaria una dose iniziale più bassa e un successivo aggiustamento del dosaggio con incrementi più piccoli e intervalli più lunghi rispetto a quelli usati nei pazienti senza compromissione della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica» – «Disfunzioni renali»).
Pazienti anziani
Sostituzione dell'aloperidolo orale
·Si raccomanda una bassa dose di aloperidolo decanoato, di 12,5-25 mg.
Proseguimento del trattamento
·La dose di aloperidolo decanoato deve essere adeguata (a seconda della risposta individuale del paziente) ogni 4 settimane, con incrementi non superiori a 25 mg, fino a ottenere l'effetto terapeutico ottimale.
·Di norma, la dose più efficace è compresa tra 25 e 75 mg.
Intervallo di somministrazione
·Solitamente l'intervallo di iniezione è di 4 settimane.
·L'intervallo di iniezione deve essere adeguato secondo necessità (in base alla risposta individuale del paziente).
Integrazione con aloperidolo senza decanoato
·Durante il passaggio a Haldol decanoas, durante l'adeguamento della dose o durante episodi con esacerbazione dei sintomi psicotici, si può prendere in considerazione la somministrazione complementare di aloperidolo senza decanoato (a seconda della risposta individuale del paziente).
·Complessivamente, la dose totale delle 2 formulazioni di aloperidolo non deve superare la dose massima corrispondente di aloperidolo orale di 5 mg/giorno o la dose di aloperidolo orale usata in precedenza (nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento a lungo termine con aloperidolo orale).
Bambini e adolescenti
La sicurezza e l'efficacia di Haldol decanoas nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state studiate. Non sono disponibili dati in merito.
Controindicazioni
·Ipersensibilità nota a uno dei componenti di Haldol decanoas.
·Stato comatoso.
·Grave depressione tossica del sistema nervoso centrale dovuta ad alcol o a medicamenti che deprimono il sistema nervoso centrale.
·Sindrome di Parkinson.
·Demenza a corpi di Lewy.
·Paralisi sopranucleare progressiva.
·Noto prolungamento dell'intervallo QTc o sindrome congenita del QT lungo.
·Recente infarto miocardico acuto.
·Insufficienza cardiaca scompensata.
·Anamnesi di aritmie ventricolari o torsioni di punta.
·Ipopotassiemia non corretta.
·Trattamento concomitante con medicamenti che prolungano l'intervallo QT (cfr. «Interazioni»).
Avvertenze e misure precauzionali
Mortalità
Nei pazienti psichiatrici trattati con aloperidolo sono stati segnalati rari casi di morte improvvisa (cfr. «Effetti indesiderati»).
Nei pazienti anziani con psicosi correlata a demenza che vengono trattati con antipsicotici, il rischio di morte è più elevato. Un'analisi di 17 studi controllati con placebo (durata modale di 10 settimane), principalmente su pazienti in trattamento con antipsicotici atipici, ha mostrato che il rischio di morte era da 1,6 a 1,7 volte superiore nei pazienti trattati con il medicamento attivo rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nel corso di un tipico studio controllato di 10 settimane, il tasso di morte nei pazienti trattati con il medicamento attivo era di circa il 4,5%, rispetto a un tasso di circa il 2,6% nel gruppo placebo. Sebbene le cause di morte fossero varie, la maggior parte dei decessi sembrava dovuta a cause cardiovascolari (ad es. insufficienza cardiaca, morte improvvisa) o a infezioni (ad es. polmonite). Studi osservazionali indicano che il trattamento con antipsicotici classici può aumentare la mortalità in maniera simile alla terapia con antipsicotici atipici. Non è ancora chiaro in quale misura l'aumento della mortalità rilevato negli studi osservazionali sia riconducibile all'antipsicotico piuttosto che a determinate caratteristiche dei pazienti.
Effetti cardiovascolari
Oltre alla morte cardiaca improvvisa, con aloperidolo sono stati riportati prolungamento dell'intervallo QTc e/o aritmie ventricolari (cfr. «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Il rischio di questi eventi sembra aumentare a dosi elevate, con concentrazioni plasmatiche elevate, in pazienti predisposti e in caso di somministrazione parenterale (soprattutto endovenosa).
Haldol decanoas non deve essere usato per via endovenosa.
Si raccomanda cautela nei pazienti con bradicardia, cardiopatie, prolungamento dell'intervallo QTc all'anamnesi familiare o anamnesi di grave abuso di alcol. Anche nei pazienti con concentrazioni plasmatiche potenzialmente elevate occorre prudenza (cfr. «Interazioni» – «Effetto di altri medicamenti su Haldol decanoas»).
Si raccomanda di effettuare un ECG prima dell'inizio del trattamento. Durante il trattamento, deve essere valutata per ogni paziente la necessità di un monitoraggio ECG per rilevare un eventuale prolungamento dell'intervallo QTc o aritmie ventricolari. In caso di prolungamento dell'intervallo QTc durante il trattamento, si raccomanda una riduzione della dose. Tuttavia, se l'intervallo QTc supera i 500 ms, la somministrazione di aloperidolo deve essere interrotta.
I disturbi dell'equilibrio elettrolitico, come ipopotassiemia e ipomagnesiemia, aumentano il rischio di aritmie ventricolari e devono essere corretti prima dell'inizio del trattamento con aloperidolo. Si consiglia pertanto di controllare l'equilibrio elettrolitico prima dell'inizio del trattamento e ad intervalli regolari durante il trattamento.
Sono state riportate anche tachicardia e ipotensione (inclusa ipotensione ortostatica) (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela quando aloperidolo viene impiegato in pazienti con ipotensione clinicamente manifesta o ipotensione ortostatica.
Eventi cerebrovascolari
In studi clinici randomizzati e controllati con placebo su pazienti affetti da demenza, il rischio di eventi cerebrovascolari durante l'impiego di alcuni antipsicotici atipici è stato circa 3 volte più elevato. Studi osservazionali di confronto del rischio di insorgenza di ictus in pazienti anziani sopra i 65 anni hanno mostrato che in questi pazienti in trattamento con antipsicotici il rischio di ictus era più elevato che nei pazienti che non avevano ricevuto un trattamento con tali medicamenti. L'aumento del rischio può essere più marcato nei pazienti trattati con antipsicotici tipici (come i butirrofenoni, tra cui aloperidolo).
Non è noto quale sia il meccanismo alla base di questo aumento del rischio. Non si può escludere che il rischio sia aumentato anche in altri gruppi di pazienti.
Nei pazienti con fattori di rischio per l'ictus, Haldol deve essere impiegato con cautela, dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio.
Sindrome neurolettica maligna
Come altri antipsicotici, Haldol decanoas è stato associato alla sindrome neurolettica maligna, una rara reazione idiosincratica, potenzialmente pericolosa per la vita, che si manifesta con ipertermia, rigidità muscolare generalizzata, instabilità autonomica, alterazioni della coscienza ed aumento delle concentrazioni sieriche di creatina fosfochinasi. L'ipertermia è spesso un segno precoce di questa sindrome. La terapia antipsicotica deve essere interrotta immediatamente e devono essere avviati un trattamento di supporto adeguato e un attento monitoraggio del paziente.
Discinesia tardiva
Come con tutti gli antipsicotici, in alcuni pazienti può insorgere durante un trattamento a lungo termine o dopo la sospensione del medicamento una discinesia tardiva. La sindrome si manifesta principalmente con movimenti ritmici involontari della lingua, del viso, della bocca o della mandibola. In alcuni pazienti queste manifestazioni possono essere irreversibili. Quando si riprende il trattamento, si aumenta la dose o si passa a un altro antipsicotico, la sindrome può essere mascherata. Il trattamento deve essere interrotto il prima possibile.
Sintomi extrapiramidali
Come con tutti gli antipsicotici, possono insorgere sintomi extrapiramidali, ad esempio tremore, rigidità, ipersalivazione, bradicinesia, acatisia, distonia acuta.
Medicamenti antiparkinsoniani ad azione anticolinergica dovrebbero essere prescritti in caso di necessità, ma non regolarmente come profilassi. Nel caso in cui sia necessario un medicamento antiparkinsoniano concomitante, la somministrazione dello stesso deve essere proseguita dopo la sospensione di Haldol decanoas, se la sua escrezione è più rapida di quella di aloperidolo, in modo da evitare l'insorgenza ovvero il peggioramento di sintomi extrapiramidali. Quando si somministrano anticolinergici (inclusi medicamenti antiparkinsoniani) insieme a Haldol decanoas, si deve prendere in considerazione un possibile aumento della pressione intraoculare.
Attacchi epilettici/convulsioni
Haldol decanoas può abbassare la soglia convulsiva. Si raccomanda quindi cautela nei pazienti che soffrono di epilessia o presentano condizioni che possono scatenare attacchi convulsivi (ad es. astinenza da alcol ed encefalopatie).
Disturbi epatobiliari
Poiché aloperidolo viene metabolizzato prevalentemente nel fegato, nei pazienti con funzionalità epatica ridotta sono necessari aggiustamenti posologici e il medicamento deve essere usato con prudenza (cfr. «Posologia/impiego» – «Pazienti con disturbi della funzionalità epatica» e «Farmacocinetica» – «Disturbi della funzionalità epatica»). Sono stati riportati casi isolati di disturbi della funzionalità epatica o epatite, generalmente di natura colestatica (cfr. «Effetti indesiderati»).
Disturbi del sistema endocrino
La tiroxina può favorire la tossicità di aloperidolo. Nei pazienti con ipertiroidismo, il trattamento con antipsicotici deve essere somministrato con cautela e richiede una concomitante terapia tireostatica.
Uno degli effetti ormonali degli antipsicotici è l'iperprolattinemia, che può portare a galattorrea, ginecomastia e oligomenorrea o amenorrea. In casi molto rari sono state riportate ipoglicemia e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (cfr. «Effetti indesiderati»).
Effetti sulla prolattina
Studi non clinici hanno mostrato che nell'uomo la crescita cellulare dei tumori mammari può essere stimolata dalla prolattina. Una chiara associazione con la somministrazione di antipsicotici non è stata ancora dimostrata in studi clinici ed epidemiologici. Occorre prudenza nei pazienti con una corrispondente anamnesi. Haldol decanoas deve essere usato con cautela nei pazienti con iperprolattinemia preesistente e nei pazienti con tumori probabilmente prolattino-dipendenti.
Tromboembolia venosa
In associazione con l'uso di antipsicotici sono stati segnalati casi di tromboembolia venosa (TEV). Poiché i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per la TEV, prima e durante il trattamento con Haldol decanoas devono essere identificati tutti i possibili fattori di rischio per la TEV e devono essere adottate misure preventive.
Altre misure precauzionali
Raramente vengono segnalati sintomi di astinenza (tra cui nausea, vomito e insonnia) dopo la sospensione improvvisa di antipsicotici ad alte dosi.
Vi sono indicazioni che una ridotta attività fisica sia associata a un aumento del rischio di trombosi. Con il loro effetto sedativo, gli antipsicotici possono ridurre l'attività fisica dei pazienti. Pertanto, i pazienti devono essere interrogati specificamente sui segni di TEV e invitati a fare attività fisica.
Inizio del trattamento
I pazienti per i quali si prende in considerazione una terapia con Haldol decanoas devono prima essere trattati con aloperidolo orale, per escludere la possibilità di una sensibilità inattesa e indesiderata all'aloperidolo.
Pazienti con depressione
Negli stati prevalentemente depressivi, Haldol decanoas e gli altri antipsicotici non devono essere usati in monoterapia, ma in combinazione con antidepressivi (cfr. «Interazioni»).
Haldol decanoas contiene 15 mg di alcol benzilico per ml di soluzione iniettabile.
L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche. A causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica), grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se assolutamente necessario, specialmente in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.
Haldol decanoas contiene olio di sesamo, che in casi rari può causare gravi reazioni allergiche.
Interazioni
Effetti cardiovascolari
Haldol decanoas è controindicato in combinazione con medicamenti con un noto effetto di prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. Controindicazioni). Alcuni esempi sono:
·antiaritmici di classe IA (ad es. disopiramide*, chinidina*);
·antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone, dofetilide*, dronedarone, ibutilide, sotalolo);
·determinati antidepressivi (ad es. citalopram, escitalopram);
·determinati antibiotici (ad es. azitromicina, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina, telitromicina*);
·determinati antipsicotici (ad es. derivati fenotiazinici, sertindolo, pimozide*, ziprasidone*);
·determinati antimicotici (ad es. pentamidina);
·determinati principi attivi antimalarici (ad es. alofantrina*);
·determinati principi attivi gastrointestinali (ad es. dolasetron*);
·determinati principi attivi contro il cancro (ad es. toremifene*, vandetanib);
·determinati altri principi attivi (ad es. bepridile*, metadone).
* Non omologato in Svizzera.
Questo elenco non è esaustivo.
Si raccomanda di evitare l'impiego concomitante di altri antipsicotici.
È necessaria cautela quando Haldol decanoas viene impiegato in combinazione con medicamenti che sono una causa nota di disturbi dell'equilibrio elettrolitico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» – «Effetti cardiovascolari»).
Altre interazioni
In rari casi, durante la terapia combinata con litio sono stati segnalati i seguenti sintomi: encefalopatia, sintomi extrapiramidali, discinesia tardiva, sindrome neurolettica maligna, sintomi a carico del tronco encefalico, sindrome acuta del tronco encefalico e coma. La maggior parte di questi sintomi è stata reversibile. Ciò nonostante, nei pazienti trattati contemporaneamente con Haldol decanoas e litio, il trattamento deve essere interrotto immediatamente all'insorgenza di segni di tali sintomi.
È stato segnalato un antagonismo dell'effetto anticoagulante di fenindione.
Effetto di Haldol decanoas su altri medicamenti
L'aloperidolo può potenziare l'effetto di altre sostanze ad azione centrale, tra cui alcol, ipnotici, sedativi o potenti analgesici (soprattutto oppiacei). Se si combinano antipsicotici con altri medicamenti che deprimono il sistema nervoso centrale, si deve prestare attenzione all'aumento della sedazione ed eventualmente all'aumento del rischio di depressione respiratoria.
Inoltre, sono stati osservati effetti indesiderati psichici e a carico del sistema nervoso centrale in caso di combinazione con metildopa.
L'aloperidolo può ridurre l'effetto antiparkinsoniano della levodopa e di altri agonisti dopaminergici.
L'aloperidolo può antagonizzare l'effetto dell'adrenalina e di altri simpaticomimetici e invertire l'effetto ipotensivo dei bloccanti adrenergici, come la guanetidina.
L'aloperidolo è un inibitore di CYP2D6 e può inibire il metabolismo degli antidepressivi triciclici, aumentandone la concentrazione plasmatica. Questo può portare a un aumento della tossicità degli antidepressivi triciclici (effetti anticolinergici, tossicità cardiovascolare, riduzione della soglia convulsiva).
Effetto di altri medicamenti su Haldol decanoas
Medicamenti che possono incrementare le concentrazioni plasmatiche dell'aloperidolo
Si raccomanda prudenza quando si prescrive aloperidolo con medicamenti che hanno un noto effetto di prolungamento dell'intervallo QTc.
L'aloperidolo viene metabolizzato attraverso diverse vie (cfr. «Farmacocinetica» – «Metabolismo»). Le vie principali sono la glucuronidazione e la riduzione del gruppo chetonico. Anche il sistema enzimatico del citocromo P450 è coinvolto, in particolare CYP3A4 e, in misura minore, CYP2D6. L'inibizione di queste vie metaboliche da parte di altri medicamenti o una ridotta attività enzimatica di CYP2D6 (nei metabolizzatori lenti) può portare a un aumento delle concentrazioni dell'aloperidolo. L'inibizione di CYP3A4 e una bassa attività enzimatica di CYP2D6 possono avere un effetto additivo (cfr. «Farmacocinetica» – «Metabolismo»).
Sulla base di dati limitati e talvolta contrastanti, l'aumento medio delle concentrazioni plasmatiche dell'aloperidolo in caso di somministrazione concomitante con un inibitore di CYP3A4 e/o di CYP2D6 è stato del 20-40%, in alcuni casi del 100%.
Alcuni dei principi attivi che possono portare a un aumento delle concentrazioni plasmatiche dell'aloperidolo (sulla base dell'esperienza clinica o del rispettivo meccanismo di interazione farmacologica) sono:
·inibitori di CYP3A4 – alprazolam, itraconazolo, ketoconazolo e determinati altri azoli, nefazodone*, determinati virostatici;
·inibitori di CYP2D6 – clorpromazina*, prometazina*, chinidina*, paroxetina, sertralina, venlafaxina* e determinati altri antidepressivi;
·inibitori combinati di CYP3A4 e di CYP2D6 – fluoxetina, fluvoxamina, ritonavir;
·meccanismo non noto – buspirone*.
* Non omologato in Svizzera.
Questo elenco non è esaustivo.
Concentrazioni plasmatiche elevate di aloperidolo possono aumentare il rischio di eventi indesiderati, incluso un prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» – «Effetti cardiovascolari»). Un prolungamento dell'intervallo QTc è stato osservato quando aloperidolo è stato somministrato insieme agli inibitori metabolici ketoconazolo (400 mg al giorno) e paroxetina (20 mg al giorno).
Nei pazienti che usano aloperidolo insieme a tali medicamenti, si raccomanda di monitorare i segni e i sintomi di un potenziamento o prolungamento degli effetti farmacologici di aloperidolo e di ridurre la dose di Haldol decanoas laddove necessario.
Il sodio valproato, un noto inibitore della glucuronidazione, non influenza le concentrazioni plasmatiche dell'aloperidolo.
Principi attivi che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche dell'aloperidolo
L'uso di aloperidolo in concomitanza con potenti induttori di CYP3A4 può diminuire la concentrazione plasmatica dell'aloperidolo gradualmente, in misura tale da ridurne l'efficacia. Alcuni esempi (sulla base dell'esperienza clinica o del rispettivo meccanismo di interazione farmacologica) sono:
·carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).
Questo elenco non è esaustivo.
Un'induzione enzimatica può essere rilevata dopo alcuni giorni di trattamento. La massima induzione enzimatica viene osservata in genere dopo circa 2 settimane di terapia e persiste per un periodo di tempo analogo dopo la conclusione della terapia con il medicamento. Si raccomanda pertanto di monitorare i pazienti durante il trattamento combinato con induttori di CYP3A4, e di aumentare la dose di Haldol decanoas o modificare l'intervallo di somministrazione se lo si ritiene necessario. Dopo la sospensione dell'induttore di CYP3A4, la concentrazione dell'aloperidolo può aumentare gradualmente e quindi può essere necessario ridurre la dose di Haldol decanoas o aggiustare l'intervallo di somministrazione.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Negli esperimenti sugli animali, l'aloperidolo ha mostrato un effetto teratogeno e, ad alte dosi, un effetto embriotossico.
Effetti non teratogeni
I neonati le cui madri hanno assunto antipsicotici (incluso aloperidolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sintomi motori extrapiramidali e/o di sintomi di astinenza dopo la nascita. Questi sintomi nei neonati possono includere agitazione, insolito aumento o diminuzione del tono muscolare, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratorie o problemi di alimentazione.
Queste complicazioni possono essere di varia gravità. In alcuni casi sono state autolimitanti, in altri casi i neonati hanno avuto bisogno di un monitoraggio in terapia intensiva o di un ricovero prolungato.
Non sono disponibili studi clinici controllati su donne in gravidanza. Tuttavia, gli studi su donne in gravidanza non hanno mostrato alcun aumento significativo delle anomalie fetali. Sono stati descritti casi isolati di malformazioni congenite dopo l'esposizione del feto a Haldol decanoas, solitamente in combinazione con altri medicamenti. Haldol decanoas non deve essere somministrato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.
Se è necessario sospendere il trattamento durante la gravidanza, la sospensione non dovrebbe essere repentina.
Allattamento
L'aloperidolo passa nel latte materno. Piccole quantità di aloperidolo sono state rilevate nel plasma e nelle urine di neonati allattati al seno le cui madri erano in trattamento con aloperidolo. Se l'impiego di Haldol decanoas è ritenuto indispensabile, i benefici dell'allattamento devono essere valutati alla luce dei possibili rischi.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Soprattutto ad alti dosaggi e all'inizio della terapia, possono manifestarsi sedazione o compromissione della capacità di reazione, stati che possono essere accentuati dall'alcol. Si deve raccomandare ai pazienti di non guidare veicoli o utilizzare macchine durante il trattamento fino a quando non siano note le loro reazioni.
Effetti indesiderati
In questo capitolo sono riportati gli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati sono eventi per i quali si ritiene, sulla base di una valutazione approfondita delle informazioni disponibili sull'evento indesiderato, che esista un'associazione possibile, probabile o certa con l'impiego di aloperidolo decanoato (o di formulazioni senza decanoato). Poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni diverse, la frequenza degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con un determinato medicamento non può essere confrontata direttamente con la frequenza osservata negli studi clinici con un altro medicamento con lo stesso principio attivo, e non corrisponde necessariamente alla frequenza di insorgenza osservata nell'impiego clinico dopo l'introduzione sul mercato.
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di Haldol decanoas è stata valutata in 410 pazienti che hanno partecipato a 3 studi comparativi (1 studio di confronto tra aloperidolo e flufenazina e 2 studi di confronto tra aloperidolo decanoato e la formulazione orale), 9 studi in aperto e 1 studio dose-risposta. La sicurezza di Haldol è stata valutata in 284 pazienti trattati con aloperidolo che hanno partecipato a 3 studi controllati con placebo e in 1295 pazienti trattati con aloperidolo che hanno partecipato a 16 studi clinici in doppio cieco controllati con medicamento attivo. Sulla base dei dati di sicurezza aggregati di questi studi clinici, gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente sono stati: disturbi extrapiramidali, insonnia, agitazione, ipercinesia, cefalea, disturbi psicotici, depressione, aumento di peso, ipotensione ortostatica e sonnolenza.
Elenco degli effetti indesiderati
Con Haldol e Haldol decanoas sono stati osservati negli studi clinici i seguenti effetti indesiderati, inclusi gli effetti indesiderati sopra elencati, e sono state raccolte le seguenti esperienze dopo l'introduzione sul mercato. Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:
molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: leucopenia.
Molto raro: eosinofilia, agranulocitosi, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: ipersensibilità.
Molto raro: reazione anafilattica.
Patologie endocrine
Raro: iperprolattinemia.
Molto raro: secrezione inappropriata di ormone antidiuretico.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto raro: ipoglicemia.
Disturbi psichiatrici
Molto comune: agitazione, insonnia.
Comune: depressione, disturbi psicotici.
Non comune: stati confusionali, riduzione della libido, perdita della libido, irrequietezza.
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: disturbi extrapiramidali, ipercinesia, cefalea.
Comune: tremore, aumento insolito del tono muscolare, distonia, sonnolenza, bradicinesia, stordimento, acatisia, discinesia, ipocinesia, discinesia tardiva, facies a maschera, vertigini.
Non comune: contrazioni muscolari involontarie, parkinsonismo, sedazione, convulsioni, acinesia, segno della ruota dentata.
Raro: disturbi motori, sindrome neurolettica maligna, nistagmo.
Patologie dell'occhio
Comune: disturbi visivi, crisi oculogira.
Non comune: visione sfocata.
Patologie cardiache
Non comune: tachicardia.
Molto raro: extrasistoli, torsioni di punta, fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare.
Patologie vascolari
Comune: ipotensione ortostatica, ipotensione.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: dispnea.
Raro: broncospasmo.
Molto raro: edema laringeo, laringospasmo.
Patologie gastrointestinali
Comune: stitichezza, secchezza delle fauci, salivazione eccessiva, nausea, vomito.
Non comune: inappetenza, bruciore di stomaco.
Molto raro: ileo paralitico.
Patologie epatobiliari
Comune: test di funzionalità epatica anormali.
Non comune: epatite, ittero.
Molto raro: insufficienza epatica acuta, colestasi.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: eruzione cutanea.
Non comune: prurito, orticaria, reazioni di fotosensibilità, sudorazione eccessiva.
Molto raro: angioedema, vasculite leucocitoclastica, dermatite esfoliativa.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune: torcicollo, rigidità muscolare, crampi muscolari, rigidità muscoloscheletrica.
Raro: trisma, spasmi muscolari.
Molto raro: rabdomiolisi.
Patologie renali e urinarie
Comune: ritenzione urinaria.
Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali
Molto raro: sintomi motori extrapiramidali e/o sintomi di astinenza nel neonato. L'esposizione in utero è stata associata a effetti indesiderati nel neonato, quali agitazione, insolito aumento o diminuzione del tono muscolare, tremore, sonnolenza, difficoltà respiratorie o problemi di alimentazione.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Comune: disfunzione erettile.
Non comune: amenorrea, disturbi al seno, dolore mammario, galattorrea, dismenorrea.
Raro: disfunzioni sessuali, disturbi mestruali, menorragia.
Molto raro: ginecomastia, priapismo.
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: reazioni nel sito di somministrazione.
Non comune: disturbi della deambulazione, ipertermia, edema.
Molto raro: morte improvvisa, edema facciale, ipotermia, ascesso nel sito di iniezione.
Esami diagnostici
Comune: aumento di peso, perdita di peso.
Raro: prolungamento dell'intervallo QT nell'ECG.
Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari
Sindrome neurolettica maligna: Haldol decanoas può causare una sindrome neurolettica maligna. Questa sindrome rappresenta un raro evento idiosincratico, caratterizzato da ipertermia, rigidità muscolare generalizzata, instabilità autonomica, livelli elevati di CPK, alterazione della coscienza fino al coma. I segni di una disfunzione autonomica, come tachicardia, pressione arteriosa fluttuante e sudorazione, possono precedere l'ipertermia e fungere da segnali di allarme precoci. Qualora insorga una sindrome neurolettica maligna, la terapia antipsicotica deve essere interrotta immediatamente e devono essere avviate misure sintomatiche adeguate con un attento monitoraggio.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch
Posologia eccessiva
Poiché la possibilità di un sovradosaggio è minore con i medicamenti parenterali che con i medicamenti orali, di seguito sono riportate le informazioni relative ad aloperidolo orale, tenendo conto della lunga durata d'azione di Haldol decanoas.
Segni e sintomi
I sintomi di un sovradosaggio di aloperidolo si manifestano sotto forma di un aumento degli effetti farmacologici e indesiderati noti. I sintomi più significativi sono: gravi reazioni extrapiramidali, ipotensione e sedazione. Le reazioni extrapiramidali sono caratterizzate da rigidità muscolare e tremore generalizzato o localizzato. Può anche insorgere ipertensione arteriosa. In casi estremi il paziente può apparire in stato comatoso, con una depressione respiratoria e un'ipotensione che possono essere sufficientemente gravi da provocare uno stato simile allo shock. Possono insorgere anche crisi epilettiche.
Inoltre, si deve prendere in considerazione il rischio di aritmie ventricolari (ad es. torsioni di punta), eventualmente associate a prolungamento dell'intervallo QTc.
Trattamento
Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico. La dialisi non è raccomandata per il trattamento del sovradosaggio perché rimuove solo quantità molto limitate di aloperidolo (cfr. «Farmacocinetica» – «Disfunzioni renali»). Nei pazienti in coma, le vie respiratorie devono essere mantenute pervie utilizzando un tubo orofaringeo o endotracheale. In caso di depressione respiratoria, è indicata la respirazione artificiale. L'ECG e le funzioni vitali devono essere monitorati costantemente fino alla normalizzazione dell'ECG. Le aritmie gravi devono essere trattate con opportune misure antiaritmiche.
Un eventuale crollo della pressione o collasso circolatorio può essere contrastato con la somministrazione di soluzioni per infusione, plasma o albumina concentrata, e di vasopressori come la dopamina o la noradrenalina (norepinefrina). L'adrenalina (epinefrina) non deve essere utilizzata, perché in presenza dell'aloperidolo può causare una marcata ipotensione.
In caso di gravi reazioni extrapiramidali, deve essere somministrato un trattamento con antiparkinsoniani, che va continuato per alcune settimane. Gli antiparkinsoniani devono essere sospesi con molta prudenza attraverso una riduzione graduale della dose, poiché potrebbero insorgere sintomi extrapiramidali.
In caso di insorgenza di crisi epilettiche si raccomanda la somministrazione di anticonvulsivanti.
Proprietà/effetti
Codice ATC
N05AD01
Meccanismo d'azione
L'aloperidolo decanoato è l'estere dell'acido decanoico e dell'aloperidolo, e come tale è un antipsicotico a rilascio prolungato appartenente al gruppo dei butirrofenoni. Dopo l'iniezione intramuscolare, l'aloperidolo decanoato è rilasciato gradualmente dal tessuto muscolare e idrolizzato lentamente ad aloperidolo libero, che entra nella circolazione sistemica.
L'aloperidolo è un potente antagonista ad azione centrale dei recettori della dopamina di tipo 2; al dosaggio consigliato presenta una debole attività alfa-1-adrenergica e nessuna attività antistaminica o anticolinergica.
Farmacodinamica
La soppressione del delirio e delle allucinazioni da parte di aloperidolo è una diretta conseguenza del blocco della trasmissione del segnale dopaminergico nel sistema mesolimbico. L'azione centrale di blocco della dopamina è attiva sui gangli basali (vie nigrostriatali). Aloperidolo produce un'efficace sedazione psicomotoria: questo spiega i suoi effetti positivi sulle manie.
L'attività sui gangli basali rappresenta probabilmente la causa dei disturbi motori extrapiramidali (distonia, acatisia e parkinsonismo).
L'effetto antidopaminergico dell'aloperidolo sulle cellule lattotrope nell'ipofisi anteriore spiega l'iperprolattinemia, conseguente alla soppressione dell'inibizione tonica mediata dalla dopamina della secrezione di prolattina.
Efficacia clinica
La maggior parte dei pazienti inclusi negli studi clinici aveva ricevuto un pretrattamento con aloperidolo orale prima del passaggio ad aloperidolo decanoato. Occasionalmente, i pazienti avevano ricevuto in precedenza un altro antipsicotico orale.
Farmacocinetica
Assorbimento
La somministrazione di aloperidolo decanoato mediante iniezione intramuscolare porta al lento e prolungato rilascio di aloperidolo libero. Le concentrazioni plasmatiche aumentano gradualmente e raggiungono il livello massimo generalmente nella prima settimana dopo l'iniezione. Nei pazienti trattati con iniezioni mensili, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro 2-4 mesi.
Distribuzione
Negli adulti, il legame medio dell'aloperidolo alle proteine plasmatiche è di circa l'88-92%, con un'elevata variabilità interindividuale. L'aloperidolo è distribuito rapidamente in diversi tessuti e organi, come dimostra l'ampio volume di distribuzione (valori medi da 8 a 21 l/kg dopo somministrazione endovenosa). L'aloperidolo attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Attraversa anche la placenta ed è escreto nel latte materno.
Metabolismo
L'aloperidolo è metabolizzato in gran parte nel fegato. Nell'uomo, le principali vie di degradazione dell'aloperidolo sono la glucuronidazione, la riduzione del gruppo chetonico, la N-dealchilazione ossidativa e la formazione di metaboliti piridinio. Si ritiene che i metaboliti dell'aloperidolo non contribuiscano significativamente alla sua attività. Gli enzimi del citocromo P450 CYP3A4 e CYP2D6 sono coinvolti nel metabolismo dell'aloperidolo. L'inibizione o l'induzione di CYP3A4 ovvero l'inibizione di CYP2D6 possono influenzare il metabolismo dell'aloperidolo. Una riduzione dell'attività enzimatica di CYP2D6 può determinare un aumento delle concentrazioni dell'aloperidolo.
Eliminazione
L'emivita terminale di eliminazione dell'aloperidolo in seguito a iniezione intramuscolare di aloperidolo decanoato è in media di 3 settimane ed è quindi più lunga di quella delle formulazioni senza decanoato, per le quali l'emivita terminale di eliminazione di aloperidolo è mediamente di 24 ore. La clearance apparente di aloperidolo in seguito a somministrazione extravascolare è compresa tra 0,9 e 1,5 l/h/kg ed è ridotta nei metabolizzatori lenti dei substrati di CYP2D6. La variabilità interindividuale (coefficiente di variazione, %) della clearance dell'aloperidolo è stata stimata al 44% in un'analisi farmacocinetica di popolazione su pazienti con schizofrenia. Dopo la somministrazione endovenosa di aloperidolo, il 21% della dose è stato escreto nelle feci e il 33% nelle urine. Meno del 3% della dose viene eliminato immodificato nelle urine.
Linearità/non linearità
La farmacocinetica dell'aloperidolo in seguito a iniezione intramuscolare di aloperidolo decanoato è dose-dipendente. A dosi inferiori a 450 mg vi è una relazione quasi lineare tra la dose e i livelli plasmatici dell'aloperidolo.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Disturbi della funzionalità epatica
L'influenza delle compromissioni epatiche sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata studiata. Tuttavia, poiché l'aloperidolo è metabolizzato prevalentemente nel fegato, un'insufficienza epatica può avere un'influenza notevole sulla farmacocinetica del composto. Pertanto, nei pazienti con insufficienza epatica si raccomanda un aggiustamento del dosaggio e si consiglia prudenza (cfr. «Posologia/impiego» – «Pazienti con disturbi della funzionalità epatica» e «Avvertenze e misure precauzionali» – «Disturbi epatobiliari»).
Disfunzioni renali
L'influenza delle compromissioni renali sulla farmacocinetica di aloperidolo non è stata studiata. Poiché la quantità di aloperidolo somministrata che viene escreta immodificata nelle urine è inferiore al 3%, non si prevede che la compromissione della funzionalità renale incida sull'eliminazione. Pertanto, nei pazienti con insufficienza renale non è necessario alcun aggiustamento della dose; tuttavia, a causa della lunga emivita dell'aloperidolo, del suo metabolita ridotto e della possibilità di accumulo, si raccomanda cautela quando si trattano pazienti con funzionalità renale ridotta e soprattutto pazienti con grave insufficienza renale (cfr. «Posologia/impiego»).
A causa dell'ampio volume di distribuzione dell'aloperidolo e del suo elevato legame alle proteine, con la dialisi vengono rimosse solo quantità molto limitate.
Pazienti anziani
A parità di dosaggio, le concentrazioni plasmatiche dell'aloperidolo nei pazienti anziani erano più elevate che negli adulti più giovani. I risultati di studi clinici di piccole dimensioni suggeriscono una minore clearance di aloperidolo e un'emivita di eliminazione più lunga nei pazienti anziani. I risultati rientrano nella variabilità osservata della farmacocinetica dell'aloperidolo. Nei pazienti anziani si raccomanda un aggiustamento del dosaggio (cfr. «Posologia/impiego» – «Pazienti anziani»).
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Concentrazioni terapeutiche
Sulla base degli studi clinici con aloperidolo, nella maggior parte dei pazienti con schizofrenia acuta o cronica si ottiene una risposta terapeutica con concentrazioni plasmatiche di 1-10 ng/ml, con alcuni pazienti che potrebbero richiedere concentrazioni fino a 17 ng/ml.
Nei pazienti con un primo episodio di schizofrenia in trattamento con formulazioni di aloperidolo a breve durata d'azione, una risposta terapeutica può essere ottenuta già a concentrazioni comprese tra 0,6 e 3,2 ng/ml. Questi valori sono stati stimati sulla base di misurazioni dell'occupazione dei recettori D2 e ipotizzando che l'occupazione ottimale dei recettori D2 per ottenere una risposta terapeutica e limitare i sintomi extrapiramidali sia del 60-80%.
A causa dell'elevata variabilità interindividuale della farmacocinetica di aloperidolo e della relazione tra la concentrazione e la risposta, si raccomanda di modificare la dose individuale di aloperidolo decanoato in base alla risposta del singolo paziente, tenendo conto del tempo che intercorre tra l'adeguamento della dose e il raggiungimento di una nuova concentrazione plasmatica allo stato stazionario, nonché del tempo supplementare per l'ottenimento di una risposta terapeutica.
Effetti cardiovascolari
Il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc aumenta con la dose di aloperidolo e con la sua concentrazione nel plasma.
Dati preclinici
Farmacologia di sicurezza
In test in vitro è stato dimostrato che l'aloperidolo blocca il canale hERG cardiaco. In altri studi in vivo, la somministrazione endovenosa dell'aloperidolo a dosi di circa 0,3 mg/kg (con valori di Cmax plasmatica da 4 a 8 volte superiori alla concentrazione plasmatica terapeutica massima di 17 ng/ml negli studi clinici) ha portato in alcuni modelli animali a un significativo prolungamento dell'intervallo QTc, ma non ha causato aritmie. Negli studi sugli animali, dosi endovenose di aloperidolo più elevate, pari o superiori a 1 mg/kg, hanno causato un prolungamento dell'intervallo QTc e/o aritmie ventricolari con valori di Cmax plasmatica da 22 a 81 volte superiori alla concentrazione plasmatica terapeutica massima negli studi clinici.
Dopo l'iniezione nel muscolo, la formulazione di aloperidolo decanoato viene idrolizzata lentamente e rilascia nella circolazione sistemica la molecola attiva dell'aloperidolo. Gli studi preclinici sulla sicurezza dell'aloperidolo supportano quindi anche la formulazione con decanoato. I dati preclinici sulla formulazione con decanoato non hanno evidenziato nuove osservazioni significative rispetto alle altre formulazioni di aloperidolo, a parte un'irritazione nel sito di iniezione.
Tossicità per somministrazione ripetuta
Gli effetti tossicologici acuti dell'aloperidolo interessano principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. Gli studi di tossicità cronica sui ratti e sui cani non hanno mostrato segni di effetti tossici clinicamente rilevanti.
Genotossicità
Diversi test di genotossicità in vitro e in vivo con aloperidolo non hanno evidenziato segni rilevanti di un effetto mutageno.
Cancerogenicità
Studi di cancerogenicità a breve termine (6-12 mesi) in diversi modelli murini non hanno mostrato alcuna indicazione di un potenziale cancerogeno. Studi a lungo termine (18-24 mesi) sul potenziale cancerogeno dell'aloperidolo non hanno mostrato alcun segno di cancerogenicità nei ratti, mentre nei topi di sesso femminile è stato osservato un aumento dei tumori mammari e ipofisari (questi ultimi solo ad alte dosi) e un aumento del rischio totale di neoplasie. I tumori mammari possono essere una conseguenza dell'aumento delle concentrazioni di prolattina nel sangue. Molti antipsicotici causano iperprolattinemia anche nell'uomo.
Tossicità per la riproduzione
Nei roditori sono stati osservati, dopo la somministrazione di aloperidolo, riduzione della fertilità, limitata teratogenicità ed effetti embriotossici.
Nei modelli con roditori, la somministrazione di aloperidolo ha mostrato effetti sia teratogeni sia embrio e fetotossici. Nei ratti, il trattamento con aloperidolo durante la fase peri/postnatale ha portato ad alterazioni comportamentali. Dopo la somministrazione di aloperidolo, la fertilità di topi e ratti di sesso femminile è stata compromessa, così come la fertilità di cani e ratti di sesso maschile.
Altre indicazioni
Incompatibilità
Non si può somministrare Haldol decanoas in combinazione con altri medicamenti.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).
Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Prima dell'uso, la fiala da 100 mg/ml deve essere riscaldata brevemente facendola ruotare tra i palmi delle mani.
Numero dell'omologazione
44008 (Swissmedic).
Confezioni
Haldol decanoas sol. iniett. 50 mg/ml fiala 1 × 1. (B)
Haldol decanoas sol. iniett. 100 mg/ml fiala 1 × 1. (B)
Titolare dell’omologazione
Essential Pharma Switzerland, Zug
Stato dell'informazione
Ottobre 2023