Fasenra^®, Fasenra^® Pen

AstraZeneca AG

Composizione

Principi attivi

Benralizumab.

Benralizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Sostanze ausiliarie

L-istidina, L-istidina-cloridrato monoidrato, trealosio diidrato, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Fasenra, soluzione iniettabile in siringa preriempita e Fasenra Pen, soluzione iniettabile in penna preriempita

Soluzione iniettabile per somministrazione sottocutanea, aspetto da limpido a opalescente, colore da incolore a giallo.

1 ml di soluzione contiene 30 mg di benralizumab (anticorpo monoclonale, afucosilato, umanizzato che si lega selettivamente all'interleuchina 5Rα).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Asma

Fasenra è indicato come terapia di mantenimento aggiuntiva in pazienti adulti a partire dai 18 anni affetti da asma eosinofilica grave che si caratterizza per i seguenti criteri:

·almeno due esacerbazioni nei 12 mesi precedenti nel corso della terapia standard in atto (corticosteroidi inalatori ad alto dosaggio più broncodilatatori a lunga durata d'azione) e/o necessità di trattamento con corticosteroidi sistemici.

·conta eosinofilica nel sangue ≥0,3 G/litro (corrispondente a ≥300 cellule/μl).

Per informazioni più dettagliate sulle popolazioni di pazienti esaminate negli studi cfr. «Efficacia clinica».

Granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA)

Fasenra è indicato come terapia aggiuntiva in adulti a partire dai 18 anni con granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA) recidivante o resistente a terapia caratterizzata dai seguenti criteri:

·Assenza di EGPA attiva pericolosa per gli organi o rischiosa per la vita

·Precedente stabilizzazione della malattia con corticosteroidi sistemici

·Necessità di un trattamento di mantenimento con corticosteroidi sistemici ed eventualmente immunosoppressori risparmiatori di steroidi

Per informazioni più dettagliate sulle popolazioni di pazienti esaminate negli studi vedere «Efficacia clinica».

Sindrome da ipereosinofilia (HES)

Fasenra è indicato come terapia aggiuntiva nel trattamento di adulti e adolescenti a partire dai 12 anni con sindrome da ipereosinofilia senza fusione FIP1L1-PDGFRα (HES F/P negativa) (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Fasenra deve essere prescritto da un medico con esperienza nella diagnosi e nel trattamento delle malattie per le quali il benralizumab è indicato (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

In caso di risposta, Fasenra va considerato per il trattamento a lungo termine. La decisione in merito alla prosecuzione della terapia andrebbe presa quantomeno su base annuale, in funzione della gravità della malattia, del grado di controllo dell'esacerbazione e delle conte ematiche degli eosinofili.

Posologia abituale

Asma

La dose raccomandata è di 30 mg e viene somministrata per via sottocutanea una volta ogni 4 settimane per le prime tre dosi e successivamente ogni 8 settimane.

Dopo non più di 5 somministrazioni di Fasenra si dovrebbe valutare il successo della terapia e decidere in merito alla prosecuzione del trattamento. Per valutare la risposta alla terapia aggiuntiva sono necessarie un'accurata registrazione del controllo dell'asma, del fabbisogno di corticosteroidi sistemici e della frequenza delle esacerbazioni prima e durante il trattamento.

EGPA

Non sono stati effettuati studi clinici di determinazione della dose specifici per l'EGPA.

La dose raccomandata è di 30 mg mediante iniezione sottocutanea ogni 4 settimane.

Nei pazienti che sviluppano manifestazioni di EGPA pericolose per la vita si deve valutare la necessità di una prosecuzione della terapia, poiché Fasenra non è stato studiato in questo gruppo di pazienti.

HES

La dose raccomandata è di 30 mg di Fasenra come iniezione sottocutanea ogni 4 settimane.

Tracciabilità

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di documentare il nome commerciale e il numero di lotto a ogni trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

I dati disponibili per gli adolescenti sotto i 18 anni affetti da asma eosinofilica grave sono limitati. Un utilizzo in questo gruppo d'età non è raccomandato.

La sicurezza e l'efficacia di Fasenra nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore a 18 anni) con EGPA finora non sono state dimostrate.

Negli adolescenti con HES di età compresa tra 12 e 17 anni non è necessario alcun adeguamento della dose. Non sono disponibili dati per gli adolescenti con HES e peso corporeo inferiore a 40 kg (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia di Fasenra nei bambini con HES di età inferiore a 12 anni non sono ancora state stabilite.

Modo di somministrazione

Inizialmente Fasenra dovrebbe essere somministrato mediante iniezione sottocutanea da un medico o da personale medico specializzato. L'iniezione va effettuata nella coscia o nell'addome.

Qualora il medico lo ritenga opportuno, i pazienti che hanno già ripetutamente ben tollerato Fasenra, possono autoiniettarsi il preparato dopo aver ricevuto un'attenta istruzione o farselo iniettare da persone che li assistono appositamente istruite (cfr. istruzioni per l'uso alla fine delle informazioni per il paziente). Se l'iniezione viene somministrata da altri, può essere praticata anche nel braccio.

Fasenra non deve essere somministrato in zone in cui la pelle è sensibile o indurita o presenta un eritema o un ematoma (cfr. «Altre indicazioni»).

Secondo la prassi clinica corrente, dopo la somministrazione di un principio attivo biologico è raccomandato un monitoraggio dei pazienti (cfr. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Fasenra non dovrebbe essere impiegato per il trattamento delle esacerbazioni acute di asma.

I pazienti dovrebbero essere avvisati che devono richiedere assistenza medica se la loro asma resta incontrollata dopo l'inizio del trattamento o se peggiora.

Non si raccomanda una brusca interruzione dei corticosteroidi dopo l'inizio del trattamento con Fasenra. La riduzione della dose dei corticosteroidi dovrebbe avvenire sotto sorveglianza del medico e gradualmente.

Reazioni di ipersensibilità

Dopo la somministrazione di Fasenra si sono manifestate reazioni di ipersensibilità (ad es. anafilassi, angioedema, orticaria, orticaria papulosa, eruzione cutanea). Queste reazioni possono presentarsi generalmente nelle prime ore successive alla somministrazione, in alcuni casi tuttavia possono essere ritardate (ovvero comparire dopo diversi giorni). I pazienti devono essere informati di questo rischio e delle possibilità di trattamento per le reazioni allergiche gravi.

Qualora si manifesti una reazione di ipersensibilità, il trattamento con Fasenra dovrebbe essere interrotto avviando una terapia appropriata.

In caso di auto-utilizzo, i pazienti dovrebbero essere avvisati che devono consultare immediatamente un medico se si manifestano gravi reazioni allergiche sistemiche come orticaria, angioedema, difficoltà respiratorie o disturbi cardio-circolatori.

Infezioni parassitarie (elminti)

Gli eosinofili possono essere implicati nella risposta immunitaria a un'infestazione con determinati elminti. I pazienti con infezione nota da elminti sono stati esclusi dagli studi clinici. Non è noto se Fasenra abbia effetti sulla risposta del paziente alle infezioni da elminti.

I pazienti che presentano un'infestazione da elminti dovrebbero ricevere un trattamento appropriato prima della somministrazione di Fasenra. In pazienti che contraggono un'infestazione da elminti durante il trattamento con Fasenra e che non rispondono a un trattamento antielmintico, il trattamento con Fasenra deve essere interrotto fino alla guarigione dell'infezione da elminti.

EGPA pericolosa per gli organi o per la vita

Fasenra non è stato esaminato in pazienti con manifestazioni attive di EGPA pericolose per gli organi o per la vita (cfr. «Posologia/impiego»).

HES potenzialmente fatale

Fasenra non è stato studiato in pazienti con manifestazioni della HES attive e potenzialmente fatali.

Adolescenti con HES di età compresa tra 12 e 17 anni

Fasenra non è stato studiato in pazienti adolescenti con HES e peso corporeo inferiore a 40 kg. Poiché l'esposizione a benralizumab dipende dal peso corporeo, Fasenra deve essere usato solo con cautela negli adolescenti con HES di età compresa tra 12 e 17 anni e peso corporeo inferiore a 40 kg (cfr. «Posologia/impiego», «Farmacocinetica»).

Interazioni

Non sono stati condotti studi d'interazione formali con benralizumab e altri medicamenti.

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli con 103 pazienti di età compresa tra 12 e 21 anni con asma grave, la risposta umorale agli anticorpi misurata dopo una vaccinazione per l'influenza stagionale ha mostrato variazioni in funzione del ceppo vaccinale e dell'endpoint di misurazione. In presenza di una forte variabilità, non sono emerse differenze coerenti tra placebo e benralizumab.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati significativi sull'utilizzo di benralizumab durante la gravidanza.

Negli studi sugli animali non sono emerse evidenze di una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Nel corso della gravidanza, gli anticorpi monoclonali come ad es. benralizumab vengono trasportati linearmente attraverso la placenta. Per questo motivo, una potenziale esposizione del nascituro nel secondo e nel terzo trimestre di gravidanza è probabilmente maggiore.

È vietato somministrare Fasenra durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Allattamento

Non è noto se benralizumab venga escreto nel latte degli animali o nel latte materno, pertanto non è possibile escludere un rischio per il lattante.

Tenendo in considerazione i vantaggi dell'allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento per la madre, si deve interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento con benralizumab.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi sulla fertilità nell'essere umano. In studi sugli animali, il trattamento con benralizumab non ha alcun effetto negativo sulla fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Nell'ambito di studi clinici con pazienti affetti da asma eosinofilica grave non controllata, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente durante il trattamento sono stati cefalea (8%) e faringite (5%).

L'effetto indesiderato avverso più comunemente riportato con l'EGPA (17%) e con la HES (16%) è stata la cefalea.

Elenco degli effetti indesiderati al medicamento

L'elenco sotto riportato mostra gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con l'asma grave (n=1'663), con l'EGPA (n=70) e con la HES (N=67).

Le frequenze sono definite come segue: Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base di dei dati disponibili). In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti collaterali sono indicati in ordine decrescente di gravità.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea

Infezioni e infestazioni

Comune: faringite*, infezione delle vie urinarie

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, reazioni in sede di iniezione

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazione di ipersensibilità**

Frequenza non nota: anafilassi (inclusa reazione anafilattica), angioedema***

* La faringite comprende: faringite, faringite batterica, faringite virale, faringite da streptococchi

** La reazione di ipersensibilità comprende: orticaria, orticaria papulosa ed eruzione cutanea. Per esempi di manifestazioni associate segnalate e del possibile tempo fino all'esordio, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

*** Si tratta di un effetto indesiderato osservato in relazione con l'utilizzo di Fasenra dopo l'omologazione. Non è generalmente possibile determinare la frequenza di questi effetti poiché si tratta di segnalazioni spontanee effettuate da una popolazione di dimensioni non note con precisione. Pertanto la frequenza di questi effetti indesiderati viene indicata con «frequenza non nota» (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Reazioni nella sede di iniezione

In studi sull'asma controllati con placebo, reazioni in sede d'iniezione (ad es. dolori, eritema, prurito, papule) sono insorte nel 2,2% dei pazienti trattati con benralizumab rispetto all'1,9% dei pazienti trattati con placebo.

Sicurezza a lungo termine

Nell'ambito dello studio BORA (studio 4), uno studio di estensione randomizzato e in doppio cieco, della durata di 56 settimane con pazienti degli studi 1, 2 e 3, 842 pazienti sono stati trattati con Fasenra alla posologia approvata. Il profilo degli effetti indesiderati è risultato in linea con quello descritto negli studi sull'asma citati sopra.

Lo studio 5 (MELTEMI) era uno studio di estensione in aperto per la valutazione della sicurezza in cui sono stati arruolati pazienti adulti che erano stati trattati nello studio 4 per almeno 16 settimane. Complessivamente 226 pazienti sono stati trattati con Fasenra alla posologia raccomandata per un periodo fino a 43 mesi. Se sommato alla durata del trattamento degli studi precedenti, ciò corrisponde a un tempo di osservazione mediano di 3,4 anni (intervallo: 8,5 mesi-5,3 anni). Il profilo di sicurezza durante questo periodo di osservazione è risultato coerente con il profilo di sicurezza noto di Fasenra.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Immunogenicità

Durante il periodo di trattamento di fase 3, controllato con placebo, della durata di 48-56 settimane, nel quale i pazienti asmatici sono stati trattati con Fasenra allo schema di dose raccomandato, 107 pazienti su 809 (13%) hanno sviluppato una reazione anticorpale anti-medicamento (ADA) correlata al trattamento. La maggioranza dei partecipanti allo studio con positività per gli ADA ha presentato in vitro anticorpi neutralizzanti. Rispetto ai partecipanti negativi per gli anticorpi, nei pazienti con elevato titolo ADA questo reperto è stato associato a ridotte concentrazioni sieriche di benralizumab e aumentati valori degli eosinofili nel sangue. Fino al momento corrente non è stato osservato alcun nesso tra ADA e variazioni in termini di efficacia e sicurezza.

Dopo il secondo anno di trattamento, con Fasenra allo schema di dose raccomandato ulteriori 18 pazienti asmatici su 510 (4%) precedentemente trattati con Fasenra e 29 pazienti su 279 (10,4%) precedentemente trattati con placebo hanno presentato anticorpi. La prevalenza totale di anticorpi (indipendentemente dal trattamento precedente ricevuto) è risultata pari all'11,7%, quella degli anticorpi neutralizzanti al 9,5%.

Nei pazienti che negli studi precedenti avevano presentato positività per gli ADA, i titoli sono rimasti mediamente stabili nel primo anno e nel secondo anno di trattamento hanno mostrato una tendenza verso una regressione. Tuttavia, in alcuni pazienti si sono registrati titoli persistentemente alti. Gli effetti collaterali segnalati nei pazienti con positività per gli ADA, inclusi i pazienti con titoli ADA persistentemente elevati, sono risultati analoghi a quelli dei pazienti ADA-negativi e corrispondenti alla malattia di base del gruppo di pazienti presi in esame.

In linea con gli studi precedenti, non è stata riscontrata alcuna associazione tra anticorpi anti-benralizumab ed efficacia o sicurezza.

Tra i pazienti con EGPA è stata osservata una risposta ADA correlata al trattamento in 6 dei 67 (9%) pazienti trattati con benralizumab durante la fase di trattamento di 52 settimane dello studio di fase 3 con controllo attivo. L'attività anticorpale neutralizzante è stata rilevata in uno dei pazienti ADA-positivi.

Nei pazienti con HES si è manifestata una risposta ADA correlata al trattamento in 7 dei 66 (11%) pazienti trattati con benralizumab durante la fase di trattamento di 24 settimane dello studio di fase 3 controllato verso placebo. In totale, 2 pazienti con ADA correlati al trattamento dopo somministrazione di benralizumab hanno sviluppato anticorpi neutralizzanti.

I dati rispecchiano la percentuale di pazienti con risultati positivi per gli anticorpi a benralizumab in test specifici. L'incidenza osservata della risposta anticorpale è fortemente dipendente da diversi fattori quali la sensibilità e la specificità dei test, il metodo di test, la gestione dei campioni, il momento del prelievo dei campioni, la terapia concomitante e una malattia già preesistente. Per questi motivi, un confronto dell'incidenza degli anticorpi a benralizumab con l'incidenza degli anticorpi ad altri prodotti può essere fuorviante.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza è simile nei bambini e negli adulti. Negli adolescenti trattati con Fasenra non sono stati osservati nuovi effetti indesiderati.

Posologia eccessiva

Nell'ambito di studi clinici, a pazienti con asma eosinofilica sono state somministrate per via sottocutanea dosi singole fino a 200 mg senza evidenze di tossicità dose-dipendente.

Non esiste un trattamento specifico per un sovradosaggio con benralizumab. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento di supporto adeguato ed essere monitorato in maniera appropriata.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03DX10

Meccanismo d'azione

Benralizumab è un anticorpo monoclonale, afucosilato, umanizzato (IgG1, kappa). Benralizumab si lega con elevata affinità (16 pM) e specificità alla sottounità alfa del recettore umano dell'interleuchina 5 (IL-5Rα). Il recettore IL-5- viene espresso in particolare sulle superfici dei granulociti eosinofili e basofili. L'assenza di fucosio nella parte Fc di benralizumab determina un legame con affinità elevata (45,5 nM) per i recettori FcγRIII sulle cellule effettrici immunitarie, come ad esempio le cellule natural killer (NK). Questo legame determina un'aumentata citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) e di conseguenza l'apoptosi degli eosinofili e dei basofili.

Nelle forme di asma eosinofila, nell'EGPA e nella HES, l'infiammazione eosinofila concorre in maniera sostanziale alla patogenesi della malattia.

Farmacodinamica

Effetto sugli eosinofili nel sangue

Entro 24 ore dalla prima dose, il trattamento con benralizumab nei pazienti asmatici determina una deplezione pressoché completa degli eosinofili nel sangue, che si mantiene per l'intero periodo di trattamento. La deplezione degli eosinofili nel sangue è accompagnata da una riduzione delle proteine granulari degli eosinofili nel siero, dalla neurotossina derivata dagli eosinofili (EDN) nonché dalla proteina cationica eosinofila (ECP) e da una riduzione dei basofili nel sangue.

Negli studi clinici 1 (SIROCCO) e 2 (CALIMA), dopo somministrazione sottocutanea della dose di benralizumab raccomandata, la conta degli eosinofili nel sangue è diminuita a un valore assoluto mediano di 0 cellule/μl, il che corrisponde a una riduzione mediana del 100% (cfr. «Efficacia clinica»). Questa entità della riduzione è stata constatata alla prima osservazione e dopo 4 settimane di trattamento, e si è mantenuta per l'intero periodo di trattamento.

Nel corso delle 56 settimane della fase di estensione (studio 4, BORA) la deplezione degli eosinofili si è mantenuta, e ciò è in linea con i risultati degli studi precedenti.

Nei pazienti con EGPA, la deplezione degli eosinofili ematici corrispondeva all'effetto osservato negli studi sull'asma. La deplezione degli eosinofili ematici è stata rilevata alla prima osservazione, una settimana dopo il trattamento, e si è mantenuta per tutta la fase di trattamento di 52 settimane.

Nei pazienti con HES, la deplezione degli eosinofili ematici corrispondeva all'effetto osservato negli studi sull'asma e sull'EGPA. La deplezione degli eosinofili ematici è stata rilevata alla prima osservazione (settimana 4) e si è mantenuta per tutta la fase di trattamento di 24 settimane.

Effetto sugli eosinofili nella mucosa delle vie aeree

L'effetto di benralizumab sugli eosinofili della mucosa delle vie aeree di pazienti asmatici con aumento della conta degli eosinofili nell'espettorato (≥2,5%) è stato valutato in uno studio clinico di fase 1, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 12- settimane, con somministrazione di 100 o 200 mg di benralizumab per via sottocutanea. In questo studio il gruppo trattato con benralizumab ha presentato, per gli eosinofili nella mucosa delle vie aeree, una riduzione mediana totale del 96% rispetto al basale versus il 47% nel gruppo placebo (p=0,039).

Efficacia clinica

Asma

L'efficacia di Fasenra è stata esaminata in 3 studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 28-56 settimane, su pazienti a partire dall'età di 12 anni.

In questi studi, Fasenra è stato somministrato a una dose di 30 mg una volta ogni 4 settimane per le prime 3 dosi e successivamente ogni 4 o 8 settimane come agente terapeutico in aggiunta al trattamento standard e confrontato rispetto al trattamento standard con placebo.

I due studi controllati con placebo sulle esacerbazioni, studio 1 (SIROCCO) e studio 2 (CALIMA), hanno avuto una durata di 48 e 56 settimane, e vi hanno preso parte 2'510 pazienti (adulti o adolescenti dall'età di 12 anni) con asma non controllata. Di questi, 822 pazienti sono stati trattati con la dose proposta. Nell'anamnesi i pazienti dovevano presentare almeno 2 esacerbazioni di asma nei 12 mesi precedenti, che avevano richiesto un trattamento con corticosteroidi per via orale o sistemica. Inoltre doveva essere presente una valutazione ACQ-6 pari a 1,5 o superiore allo screening nonché una ridotta funzionalità polmonare al basale (volume espiratorio forzato pre-broncodilatazione in 1 secondo (FEV₁) <80% negli adulti e <90% negli adolescenti). I pazienti dello studio 1 erano in trattamento regolare con corticosteroidi inalatori (ICS) ad alto dosaggio, i pazienti dello studio 2 erano trattati con ICS a dose intermedia o alta in combinazione con beta-agonisti a lunga durata d'azione (LABA). Il numero medio di esacerbazioni nell'anno precedente è risultato pari a 3 e il FEV₁ medio predetto «pre-broncodilatazione» è risultato pari al 57,5%. I pazienti sono stati stratificati per area geografica, età e conta degli eosinofili nel sangue periferico (≥300 cellule/μl o <300 cellule/μl).

Allo studio 3 (ZONDA), controllato con placebo, per la riduzione dei corticosteroidi orali (OCS) hanno partecipato in totale 220 pazienti con asma (61% donne; età media 51 anni), 73 dei quali sono stati trattati con la dose proposta. Nello studio sono stati inclusi pazienti trattati giornalmente con OCS (7,5-40 mg al giorno) e in aggiunta, su base regolare, con ICS ad alto dosaggio e LABA con o senza terapie aggiuntive al bisogno al fine di mantenere il controllo dell'asma. Lo studio ha compreso un periodo di run-in di 8 settimane, nel quale l'OCS è stato titolato alla dose minima efficace senza perdere il controllo dell'asma. La dose media di OCS al basale è risultata allo stesso livello per tutti i gruppi di trattamento. I pazienti dovevano presentare una conta degli eosinofili nel sangue periferico pari ad almeno 150 cellule/μl e almeno un'esacerbazione nei 12 mesi precedenti. In tutti i 3 gruppi di trattamento, la dose media di OCS al basale è stata di 10 mg (intervallo 8-40 mg). Allo studio 6 (PONENTE), a braccio singolo, per la riduzione degli OCS hanno partecipato in totale 598 pazienti (64% donne; età media 53 anni), tutti trattati con la dose richiesta. La dose media di OCS al basale era di 10 mg (intervallo 5-60 mg).

Mentre negli studi 1, 2 e 3 sono stati esaminati due schemi di dose, lo schema raccomandato per Fasenra è ogni 4 settimane per le prime 3 dosi e successivamente ogni 8 settimane (cfr. «Posologia/impiego»).

Esacerbazioni

L'endpoint primario dello studio 1 (SIROCCO) e dello studio 2 (CALIMA) era costituito dalla frequenza annuale di esacerbazioni di asma clinicamente significative in quei pazienti che al basale presentavano un valore degli eosinofili nel sangue di almeno 300 cellule/μl e inalavano ICS ad alto dosaggio e LABA. Un'esacerbazione di asma clinicamente significativa è stata definita come peggioramento dell'asma che ha richiesto l'uso di corticosteroidi orali/sistemici per almeno 3 giorni a causa dell'asma e/o un ricovero, ha reso necessario un trattamento con corticosteroidi orali/sistemici e/o una visita al pronto soccorso. Per i pazienti che assumevano corticosteroidi orali come terapia di mantenimento, un'esacerbazione di asma clinicamente significativa è stata definita come segue: aumento transitorio dei corticosteroidi orali/sistemici precedentemente stabili per almeno 3 giorni o somministrazione di una singola iniezione depot di un corticosteroide.

In entrambi gli studi 1 e 2, i pazienti con almeno 300 cellule/μl di eosinofili nel sangue in trattamento con Fasenra hanno mostrato una riduzione significativa del tasso annuale di esacerbazioni rispetto a placebo (tabella 1). In entrambi gli studi è stata misurata la variazione del FEV₁ medio rispetto al basale, che ha evidenziato quantomeno vantaggi numerici a ogni misurazione a partire dalla settimana 4 (cfr. figura 1). L'effetto si è mantenuto fino alla fine dell'intero trattamento, come evidenziato nella tabella 1.

Tabella 1. Risultati per il tasso annuale di esacerbazioni e per la funzionalità polmonare alla fine del trattamento degli studi 1 (SIROCCO) e 2 (CALIMA) rispetto alla conta degli eosinofili

a.Popolazione intent-to-treat (ITT) (pazienti in trattamento con ICS ad alto dosaggio e con eosinofili nel sangue ≥300 cellule/μl).

Un'analisi combinata degli studi 1 e 2 ha evidenziato una marcata riduzione del tasso di esacerbazioni con un aumento della conta degli eosinofili nel sangue al basale. Un'analisi combinata ha dimostrato anche un maggiore miglioramento del FEV₁ in pazienti con aumento della conta degli eosinofili nel sangue.

Per lo studio 1 (SIROCCO), il tasso delle esacerbazioni che hanno richiesto un ricovero e/o una visita al pronto soccorso per i pazienti in trattamento con Fasenra rispetto a placebo è risultato dello 0,09 versus 0,25 (rapporto tra i tassi 0,37, IC 95%: 0,20, 0,67, p ≤0,001). Per lo studio 2 questo tasso è risultato dello 0,12 (CALIMA) versus lo 0,10 (rapporto tra i tassi 1,23; IC 95%: 0,64; 2,35; p=0,538). A questo proposito lo studio 2 non ha evidenziato vantaggi a livello numerico per Fasenra. Tuttavia il tasso di eventi era troppo esiguo per poter trarre conclusioni sull'effetto di Fasenra sulle esacerbazioni gravi che hanno richiesto ricoveri ospedalieri e/o visite al pronto soccorso.

Figura 1. Variazione media rispetto al FEV₁ pre-broncodilatazione (litro) al basale, studi 1 (SIROCCO) e 2 (CALIMA)

Studio 1

Studio 2

Il numero di pazienti che hanno presentato almeno un'esacerbazione durante il trattamento con Fasenra è risultato più basso che con placebo (35% vs 51% nello studio 1 e 40% vs 51% nello studio 2) e il tempo fino alla prima esacerbazione è stato maggiore per Fasenra in entrambi gli studi (Hazard ratio 0,60; IC 95% 0,46; 0,78 e Hazard ratio 0,73; IC 95%: 0,55; 0,95 rispettivamente nello studio 1 e 2).

Inoltre al termine del trattamento è stato osservato un miglioramento della variazione media del Peak Expiratory Flow (PEF) mattutino e serale rispetto al basale con Fasenra versus placebo.

In entrambi gli studi 1 e 2, i pazienti che avevano ricevuto Fasenra hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dei sintomi dell'asma (punteggio totale dell'asma) rispetto ai pazienti che avevano ricevuto placebo. Un miglioramento coerente con Fasenra è stato mantenuto nel corso del questionario sul controllo dell'asma (Asthma Control Questionnaire-6: ACQ-6) e del questionario standardizzato sulla qualità di vita con l'asma per persone a partire dai 12 anni (Standardised Asthma Quality of Life Questionnaire for 12 Years and Older: AQLQ(S)+12) (tabella 2).

Tabella 2. Differenza di trattamento come variazione media rispetto al basale del punteggio dei sintomi dell'asma, del punteggio ACQ-6 e AQLQ(s)+12 alla fine del trattamento^a

^a Il numero di pazienti (n) varia leggermente in base al numero di pazienti per i quali erano disponibili i dati per la variabile di interesse. I risultati indicati si basano sugli ultimi dati disponibili per ogni variabile.

^b Punteggio dei sintomi dell'asma: punteggio totale tra 0 (minimo) e 6 (massimo); punteggio dei sintomi dell'asma durante il giorno e la notte tra 0 (minimo) e 3 (massimo). I punteggi individuali per il giorno e la notte sono risultati simili.

Analisi per sottogruppi in base alle esacerbazioni in anamnesi

Un'analisi dei sottogruppi degli studi 1 e 2 ha identificato in un più alto tasso di esacerbazioni in anamnesi un potenziale fattore predittivo di una migliorata risposta al trattamento con benralizumab. Il tasso di esacerbazioni, da solo o in combinazione con una più alta conta degli eosinofili nel sangue al basale, può essere impiegato per identificare i pazienti che potrebbero mostrare una migliore risposta al trattamento con benralizumab.

In entrambi gli studi, i pazienti che avevano avuto 3 o più esacerbazioni nei 12 mesi precedenti la randomizzazione a Fasenra hanno mostrato una maggiore riduzione del tasso di esacerbazioni rispetto ai pazienti con meno di 3 esacerbazioni precedenti (cfr. tabella 3).

Tabella 3: Tasso di esacerbazioni e funzionalità polmonare (FEV₁) alla fine del trattamento in base al numero di esacerbazioni avute nell'anno precedente, studio 1 (SIROCCO) e 2 (CALIMA) (popolazione intent-to-treat)

Relativamente ai sintomi dell'asma, negli studi 1 e 2, i pazienti con una storia di 3 o più esacerbazioni nei 12 mesi precedenti la randomizzazione hanno mostrato, alla fine del trattamento con Fasenra, differenze medie di punteggio di -0,32 e -0,41 rispetto al basale (studio 1, IC 95%: -0,62, -0,01; studio 2, IC 95%: -0,73, -0,09). Alla fine del trattamento con Fasenra, i pazienti con una storia di 2 esacerbazioni nei 12 mesi precedenti la randomizzazione hanno mostrato, nello studio 1 e 2, differenze medie nel punteggio dei sintomi dell'asma di -0,22 e -0,12 rispetto al basale (studio 1: IC 95%: -0,49; -0,04; studio 2 IC 95%: -0,37; -0,13).

Studi per la riduzione dell'utilizzo dei corticosteroidi orali (OCS)

Gli studi ZONDA (studio 3), uno studio controllato con placebo, e PONENTE (studio 6), uno studio in aperto, hanno valutato l'effetto di Fasenra sulla riduzione dell'utilizzo degli OCS orali come terapia di mantenimento.

Nello studio 3, l'endpoint primario era la riduzione percentuale della dose di OCS al completamento dello studio nelle settimane 24-28 rispetto al basale, con concomitante mantenimento del controllo dell'asma. Rispetto a placebo, per i pazienti trattati con Fasenra è stata possibile una più forte riduzione della dose di mantenimento giornaliera dei corticosteroidi orali mantenendo in concomitanza il controllo dell'asma. Una riduzione della dose degli OCS pari o superiore al 50% è stata osservata in 48 pazienti (66%) che hanno ricevuto Fasenra rispetto a 28 (37%) che hanno ricevuto placebo. Nella tabella 4 sono riepilogati i risultati dello studio 3.

Tabella 4. Effetto di Fasenra sulla riduzione della dose di OCS, studio 3 (ZONDA)

*Solo nei pazienti con dose di OCS ottimizzata al basale pari o inferiore a 12,5 mg è stata possibile una riduzione del 100% della dose di OCS nel corso dello studio.

In aggiunta, nello studio 3 sono stati esaminati la funzionalità polmonare, il punteggio dei sintomi dell'asma, il punteggio ACQ-6 e il punteggio AQLQ(S)+12. I risultati sono risultati comparabili con i risultati dello studio 1 e 2.

Nello studio 6 sono stati arruolati 598 pazienti adulti con asma grave (conta degli eosinofili nel sangue ≥150 cellule/μl al momento dell'arruolamento o ≥300 cellule/μl negli ultimi 12 mesi se la conta degli eosinofili nel sangue all'arruolamento era <150 cellule/μl) dipendenti da corticosteroidi orali. Gli endpoint primari erano la percentuale di pazienti in grado di interrompere gli OCS mantenendo il controllo dell'asma e la percentuale di pazienti che, mantenendo il controllo dell'asma e tenendo conto della funzione surrenale, raggiungevano una dose finale di OCS pari o inferiore a 5 mg. La percentuale di pazienti che hanno potuto interrompere la terapia di mantenimento con OCS è stata del 62,9%. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto una dose finale di OCS pari o inferiore a 5 mg (mantenendo il controllo dell'asma e senza limitazioni della funzione surrenale) è stata dell'81,9%. Gli effetti sulla riduzione degli OCS erano comparabili, a prescindere dalla conta degli eosinofili nel sangue al momento dell'arruolamento (compresi i pazienti con conta degli eosinofili nel sangue <150 cellule/μl), e si sono mantenuti per un ulteriore periodo da 24 a 32 settimane. Il tasso annuale di esacerbazioni nello studio 6 è risultato paragonabile a quello riportato negli studi precedenti.

Studio di estensione a lungo termine

La sicurezza a lungo termine di Fasenra è stata valutata nell'ambito di uno studio di estensione di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e a gruppi paralleli della durata di 56 settimane (studio 4, BORA). La sicurezza a lungo termine di Fasenra è stata esaminata anche nell'ambito di MELTEMI (studio 5), uno studio di estensione sulla sicurezza, in aperto (cfr. «Effetti indesiderati). Nello studio 4 (BORA) sono stati inclusi 2123 pazienti adulti e adolescenti (a partire dall'età di 12 anni) degli studi 1 (SIROCCO), 2 (CALIMA) e 3 (ZONDA). Di questi, 842 pazienti sono stati trattati con Fasenra alla posologia approvata.

Lo studio 4 (BORA) era finalizzato principalmente all'esame della sicurezza e della tollerabilità a lungo termine di Fasenra. Inoltre è stato monitorato l'ulteriore andamento del tasso annuale di esacerbazioni, della funzionalità polmonare, del punteggio ACQ-6, del punteggio AQLQ(S)+12 e della dose di OCS, utilizzando gli schemi posologici valutati in entrambi gli studi precedenti.

Il minore tasso di esacerbazioni e la ridotta dose di OCS osservati nei precedenti studi 1 e 2 rispetto a placebo sono stati osservati anche nel secondo anno di utilizzo dello schema posologico approvato. I miglioramenti riscontrati nei precedenti studi 1 e 2 in termini di funzionalità polmonare, punteggio ACQ-6 e punteggio AQLQ(S)+12 si sono mantenuti anche nel secondo anno di utilizzo dello schema posologico approvato.

Lo studio 5 ha valutato la sicurezza a lungo termine in 226 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di Fasenra nell'ambito dello schema posologico raccomandato. Il tasso annuale di esacerbazione nello studio 5 (0,47) è risultato comparabile a quello degli studi 1 (0,74), 2 (0,73) e 4 (0,46).

Granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA)

Nei pazienti con EGPA a partire da 18 anni, l'efficacia e la sicurezza di Fasenra sono state valutate in uno studio clinico di non inferiorità, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, in un trattamento della durata di 52 settimane. Complessivamente sono stati randomizzati 140 pazienti con malattia recidivante o refrattaria. Fasenra 30 mg è stato confrontato con mepolizumab 300 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane in aggiunta alla terapia di base con prednisolone/prednisone con o senza terapia immunosoppressiva. La dose di OCS è stata ridotta a discrezione dello sperimentatore. Sono stati esclusi i pazienti che a inizio studio erano in trattamento attivo con ciclofosfamide o rituximab.

I dati demografici e le caratteristiche basali sono elencati nella Tabella 5.

Tabella 5. Dati demografici e caratteristiche basali nello studio sulla EGPA

SD = deviazione standard.

^a Equivalente del prednisone o del prednisolone.

^b Azatioprina, metotrexato, micofenolato.

^c Dato storico o positività agli anticorpi antineutrofili citoplasmatici (ANCA) allo screening.

Remissione

L'endpoint primario era la percentuale di pazienti in remissione, definita da un punteggio BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score) = 0 (assenza di vasculite attiva) più una dose di prednisolone/prednisone ≤4 mg/die sia alla settimana 36 che alla settimana 48. Come risulta dalla Tabella 6, per quanto riguarda l'endpoint primario Fasenra non è risultato inferiore a mepolizumab. Nella Tabella 6 sono riportati anche i risultati relativi alla durata accumulata della remissione e ai componenti della remissione.

Tabella 6. Remissione e componenti della remissione nell'EGPA

N = numero dei partecipanti all'analisi.

^a Fasenra 30 mg ogni 4 settimane.

^b Mepolizumab (Mepo) 300 mg ogni 4 settimane.

^c Percentuali aggiustate in base al modello.

^d In nessun momento è stata raggiunta la remissione.

^e Un odds ratio >1 è a favore di Fasenra.

La percentuale di pazienti che hanno raggiunto la remissione nelle prime 24 settimane di trattamento e che l'hanno mantenuta fino alla settimana 52 è stata del 42% con Fasenra e del 37% con mepolizumab (differenza tra i tassi di risposta 5,54%, IC 95%: -9,30; 20,37).

Utilizzando una definizione alternativa di remissione, ovvero BVAS=0 più prednisolone/prednisone di ≤7,5 mg/die, è stata osservata un'efficacia equiparabile tra i gruppi per questi endpoint.

I pazienti hanno raggiunto l'endpoint primario della remissione in tutti i sottogruppi prespecificati di dati demografici e caratteristiche basali.

Recidive

L'hazard ratio per il tempo alla prima recidiva (definita come peggioramento della vasculite, dell'asma o dei sintomi sinonasali con necessità di aumentare la dose di corticosteroidi o di terapia immunosoppressiva o di ricovero ospedaliero) è risultato pari a 0,98 (IC 95%: 0,53; 1,82). Le recidive hanno interessato il 30% dei pazienti trattati con Fasenra e il 30% dei pazienti trattati con mepolizumab. Il tasso di recidiva annualizzato è stato di 0,50 per i pazienti trattati con Fasenra vs 0,49 per i pazienti trattati con mepolizumab (rapporti tra i tassi 1,03, IC 95%: 0,56; 1,90). I tipi di recidive nei pazienti trattati con Fasenra e con mepolizumab erano comparabili.

Riduzione dei corticosteroidi orali

La dose giornaliera media di OCS nelle settimane da 48 a 52 è riportata nella Tabella 7. Una riduzione del 100% della dose di OCS è stata osservata nel 41% dei pazienti che hanno ricevuto Fasenra rispetto al 26% dei pazienti che hanno ricevuto mepolizumab (differenza 15,69%, IC 95%: 0,67; 30,71). Una riduzione del 50% o più è stata osservata nell'85% dei pazienti che hanno ricevuto Fasenra rispetto al 74% dei pazienti che hanno ricevuto mepolizumab (differenza 10,79%, IC 95%: -2,25; 23,83).

Tabella 7. Dose giornaliera media di corticosteroidi orali nelle settimane da 48 a 52 nell'EGPA

N = numero dei partecipanti all'analisi.

^a Fasenra 30 mg ogni 4 settimane.

^b Mepolizumab 300 mg ogni 4 settimane.

^c Un odds ratio >1 è a favore di Fasenra.

Sindrome da ipereosinofilia (HES)

In pazienti con HES a partire dai 12 anni (senza evidente causa secondaria non ematologica), l'efficacia e la sicurezza di Fasenra sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, a gruppi paralleli, con durata del trattamento di 24 settimane.

In totale, sono stati randomizzati al trattamento 133 pazienti (129 adulti e 4 adolescenti) con segni o sintomi di recidiva della HES. I pazienti avevano una HES non adeguatamente controllata, poiché la maggior parte aveva presentato almeno due recidive nei 12 mesi precedenti lo studio e aveva una conta eosinofila ≥1000 cellule/μl nonostante un trattamento di base stabile della HES. La terapia della HES comprendeva OCS, una terapia immunosoppressiva/citotossica o altre terapie sintomatiche. I pazienti positivi alla FIP1L1-PDGFRA chinasi sono stati esclusi dallo studio. I pazienti sono stati randomizzati a Fasenra 30 mg o placebo, somministrati ogni 4 settimane per via sottocutanea, con prosecuzione della terapia stabile della HES.

Nello studio sulla HES, l'età media era di 48 anni. Le donne costituivano il 62% della popolazione. I pazienti bianchi costituivano il 76% della coorte. Il tempo trascorso dalla diagnosi di HES era in media di 4,3 anni, con una deviazione standard (DS) di 6,0 anni.

L'endpoint primario era il tempo alla prima recidiva di HES, definita come manifestazione clinica della HES o anomalia dei parametri di laboratorio che ha portato a un aumento della dose o all'aggiunta di 10 mg/giorno o più di OCS per almeno 2 giorni o a un aumento della dose o all'aggiunta di una nuova terapia citotossica e/o immunosoppressiva o al ricovero in ospedale. Il trattamento con Fasenra ha prolungato significativamente il tempo alla prima recidiva di HES (Figura 2) e ha portato a una riduzione del 65% del rischio di prima recidiva durante la fase di trattamento rispetto al placebo (HR: 0,35; IC 95%: 0,18, 0,69; p=0,0024).

Figura 2. Curva di Kaplan-Meier del tempo alla prima recidiva di HES vs placebo

Nello studio sulla HES, Fasenra ha portato a un miglioramento significativo di tutti i principali endpoint secondari (Tabella 8).

Tabella 8. Principali variabili di efficacia secondarie dello studio HES (popolazione ITT)

CMH = Cochran-Mantel-Haenszel, ITT = Intention to treat, PROMIS = Patient-Reported Outcomes Measurement Information System

^a. Fasenra 30 mg ogni 4 settimane

^b. I pazienti che hanno abbandonato prematuramente lo studio senza aver presentato una recidiva (placebo, n=2; Fasenra, n=2) sono inclusi nell'analisi come pazienti con recidiva.

^c. Un Odds Ratio o Hazard Ratio <1 è a favore di Fasenra.

^d. Una recidiva ematologica è definita come conta eosinofila ≥1.000 cellule/µl.

e. Scala PROMIS Fatigue Short Form 7a: T-Score standardizzato (intervallo da 29,4 a 83,2). Una riduzione del punteggio indica un miglioramento. Al primo punto temporale di misurazione (settimana 4) è stata riscontrata una differenza tra i gruppi di trattamento.

Bambini e adolescenti

Nello studio di fase 3 sono stati inclusi in totale 4 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni; 3 hanno ricevuto Fasenra e 1 placebo. Un paziente di ciascun gruppo di trattamento ha presentato una recidiva di HES durante la fase di trattamento di 24 settimane.

Farmacocinetica

Le seguenti proprietà farmacocinetiche di benralizumab si basano su analisi farmacocinetiche di popolazione condotte negli studi sull'asma.

Nei pazienti con asma, la farmacocinetica di benralizumab dopo somministrazione sottocutanea entro un intervallo di dose di 2-200 mg è risultata proporzionale alla dose.

Assorbimento

Dopo somministrazione sottocutanea a pazienti con asma, l'emivita di assorbimento è risultata di 3,5 giorni. Sulla base dell'analisi di farmacocinetica della popolazione, la biodisponibilità assoluta stimata è risultata di circa il 59% e non sono emerse differenze clinicamente rilevanti in termini di biodisponibilità relativa nella somministrazione nell'addome, nella coscia o nel braccio.

Distribuzione

Sulla base dell'analisi di farmacocinetica della popolazione, per una persona con peso corporeo di 70 kg il volume di distribuzione centrale e periferico di benralizumab è stato stimato a 3,1 litri e 2,5 litri.

Biotrasformazione

Benralizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 umanizzato che viene degradato da enzimi proteolitici presenti in tutto l'organismo e non soltanto nel fegato.

Eliminazione

L'analisi di farmacocinetica di popolazione di benralizumab depone a favore di una farmacocinetica lineare senza clearance mediata dai recettori target. La clearance (CL) sistemica stimata per benralizumab è risultata di 0,29 litri al giorno. Nei pazienti con EGPA e HES, la clearance sistemica stimata in base al modello è risultata di 0,22 litri al giorno. Dopo somministrazione sottocutanea, l'emivita di popolazione è stata di circa 15,5 giorni.

Interazioni con altri medicamenti e altre interazioni

Non sono stati effettuati studi formali per indagare interazioni con altri medicamenti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi clinici sull'effetto di una compromissione della funzionalità epatica sulla farmacocinetica di benralizumab. Poiché gli anticorpi IgG monoclonali non vengono degradati principalmente per via epatica, presumibilmente la clearance di benralizumab non è influenzata da un disturbo della funzionalità epatica. Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione, i biomarcatori della funzionalità epatica misurati al basale (ALT, AST e bilirubina) non hanno avuto effetti clinicamente rilevanti sulla clearance di benralizumab.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi clinici formali sull'effetto di una compromissione della funzionalità renale sulla farmacocinetica di benralizumab. Sulla base di analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance di benralizumab in pazienti con clearance della creatinina compresa tra 30 e 80 ml/min e pazienti con funzionalità renale normale è risultata comparabile. I dati disponibili per i pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min sono limitati, ma benralizumab non viene escreto per via renale.

Bambini e adolescenti

Il peso corporeo ha effetti sulla farmacocinetica di benralizumab. In base all'analisi farmacocinetica di popolazione in pazienti con HES, i pazienti con peso corporeo di 48,6 kg (5^o percentile) avevano un'AUC_ss 1,34 volte superiore rispetto alla mediana (peso corporeo di 70 kg). Non sono disponibili dati per gli adolescenti con HES e peso corporeo inferiore a 40 kg. Oltre al peso corporeo, non sono stati osservati effetti correlati all'età sulla farmacocinetica di benralizumab (cfr. «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

L'analisi di farmacocinetica della popolazione non ha fornito evidenze di un effetto dell'età sulla clearance di benralizumab.

Sesso

Un'analisi di farmacocinetica della popolazione ha dimostrato che il sesso non ha alcun effetto significativo sulla clearance di benralizumab.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza o degli studi di tossicità per dosi ripetute nelle scimmie non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Poiché benralizumab è un anticorpo monoclonale, non sono stati effettuati studi di genotossicità o cancerogenicità.

Dopo somministrazione endovenosa e sottocutanea di benralizumab, nella maggioranza delle scimmie Cynomolgus è stata osservata una riduzione della conta degli eosinofili nel sangue periferico e nel midollo osseo. Non è stato possibile chiarire in maniera definitiva l'assenza di risposta in determinate scimmie. La riduzione della conta degli eosinofili non ha avuto risultati rilevanti sul piano tossicologico.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio sullo sviluppo pre- e postnatale in scimmie Cynomolgus, una somministrazione di 10 o 30 mg/kg di benralizumab non ha avuto effetti sullo sviluppo materno o embriofetale o postnatale. Nella progenie di scimmie esposte durante la gravidanza è stata dimostrata una riduzione degli eosinofili.

Fertilità

Negli studi con somministrazione ripetuta di benralizumab fino a 30 mg/kg non sono emersi effetti sulla fertilità di scimmie Cynomolgus di entrambi i sessi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C).

Fasenra può essere conservato per un periodo massimo di 14 giorni a una temperatura fino a 25°C. Dopo essere stato prelevato dal frigorifero, Fasenra deve essere utilizzato entro 14 giorni o gettato. Non esporre al calore. Non congelare. Non agitare.

Conservare il contenitore nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Questo medicamento è esclusivamente monouso.

La soluzione iniettabile di Fasenra viene fornita in una siringa preriempita sterile a dose singola per l'uso individuale. Non agitare. Non usare più se il prodotto è stato congelato.

Prima dell'uso, portare Fasenra a temperatura ambiente (fino a 25°C) lasciandolo all'interno della scatola. Sono generalmente necessari 30 minuti. Prima dell'uso, ispezionare visivamente Fasenra per la presenza di particelle o di alterazioni di colore.

Fasenra è limpido, da incolore a giallo e può contenere particelle traslucide o di colore da bianco a crema. Non utilizzare Fasenra se il liquido presenta torbidità o alterazioni di colore oppure particelle di grandi dimensioni o sostanze estranee.

Le istruzioni per l'uso dettagliate sono contenute nel foglietto illustrativo.

Numero dell'omologazione

66582, 67581 (Swissmedic)

Confezioni

Fasenra: confezione con 1 siringa preriempita da 30 mg/1 ml. [B]

Fasenra Pen: confezione con 1 penna preriempita da 30 mg/1 ml. [B]

Titolare dell’omologazione

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Stato dell'informazione

Marzo 2026