SOMATULINE AUTOGEL^® 60 mg / 90 mg / 120 mg Soluzione iniettabile a rilascio prolungato in siringa preriempita

Ipsen Pharma Schweiz GmbH

Composizione

Principi attivi

Lanreotide, sotto forma di lanreotide acetato

Sostanze ausiliarie

Acqua per preparazioni iniettabili, acido acetico glaciale (per la regolazione del pH).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile a rilascio prolungato da 60 mg, 90 mg, 120 mg di lanreotide sotto forma di lanreotide acetato per siringa preriempita.

Soluzione di colore bianco o giallo pallido, viscosa e soprassatura.

Ogni siringa preriempita contiene una soluzione di lanreotide acetato soprassatura corrispondente a una concentrazione di 0,246 mg di lanreotide base/mg di soluzione, che garantisce la somministrazione rispettivamente di 60 mg, 90 mg e 120 mg di lanreotide per iniezione s.c..

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Somatuline Autogel viene utilizzato

·per il trattamento dell'acromegalia in pazienti che, dopo una terapia chirurgica e/o una radioterapia, non dimostrano una normalizzazione della secrezione dell'ormone della crescita o che non possono far ricorso ad un'operazione e/o ad una radioterapia.

·per il trattamento di sintomi di tumori neuroendocrini (in particolare carcinoidi).

·per la terapia dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET G1 e un gruppo parziale G2 (indice Ki67 fino al 10%)) originati nell'intestino medio, nel pancreas o con localizzazione primaria ignota (con esclusione del retto) in pazienti adulti con malattia inoperabile, localmente avanzata o metastatica.

Posologia/Impiego

Posologia

Acromegalia

Ai pazienti trattati per la prima volta con un analogo della somatostatina, viene consigliata una posologia iniziale di 60 mg di Somatuline Autogel ogni 28 giorni.

Aggiustamento della dose/titolazione

Successivamente, la posologia deve essere adeguata in base alla risposta del paziente (da valutare sulla base del miglioramento dei sintomi e/o di una riduzione dei livelli di GH e/o di IGF-1).

Se dopo 3 mesi l'effetto terapeutico desiderato non è stato raggiunto, si può aumentare la dose. Il dosaggio massimo consigliato è di 120 mg di Somatuline Autogel ogni 28 giorni.

Se si raggiunge il pieno effetto terapeutico (livelli di GH inferiori a 1 ng/ml, livelli di IGF-1 normali e/o scomparsa dei sintomi), si può ridurre la dose.

Terapia di mantenimento

I pazienti ben controllati con la somministrazione di un analogo della somatostatina, possono essere trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 42 o 56 giorni.

Ad esempio, i pazienti ben controllati con la somministrazione di Somatuline Autogel 60 mg ogni 28 giorni, possono essere trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 56 giorni e i pazienti ben controllati con la somministrazione di Somatuline Autogel 90 mg ogni 28 giorni, possono essere trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 42 giorni.

Si deve effettuare un monitoraggio di lunga durata dei sintomi e dei livelli di GH e di IGF-1, se clinicamente indicato. La grandezza del tumore è da verificare mediante esami radiologici regolari dell'ipofisi.

Sintomi associati ai tumori neuroendocrini

Ai pazienti, trattati per la prima volta con un analogo della somatostatina, viene consigliata una posologia iniziale di 60 mg Somatuline Autogel ogni 28 giorni.

Aggiustamento della dose/titolazione

Successivamente la posologia deve essere adeguata in base al miglioramento dei sintomi. Il dosaggio massimo consigliato è di 120 mg di Somatuline Autogel ogni 28 giorni.

Terapia di mantenimento

I pazienti ben controllati con la somministrazione di un analogo della somatostatina, possono essere trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 42 o 56 giorni.

Ad esempio, i pazienti ben controllati con la somministrazione di Somatuline Autogel 60 mg ogni 28 giorni, possono essere trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 56 giorni e i pazienti ben controllati con la somministrazione di Somatuline Autogel 90 mg ogni 28 giorni, possono essere trattati con Somatuline Autogel 120 mg ogni 42 giorni.

Se il trattamento venisse adeguato ad un intervallo di posologia prolungato, si deve effettuare uno stretto monitoraggio dei sintomi.

Tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET)

L'intervallo di somministrazione consigliato è di un'iniezione di Somatuline Autogel 120 mg ogni 28 giorni. Per il controllo del tumore, il trattamento con Somatuline Autogel deve essere proseguito fin quando necessario.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con disturbi della funzionalità epatica non necessitano di un adeguamento di dosaggio sulla base dell'ampio spettro terapeutico di lanreotide (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

I pazienti con disturbi della funzionalità renale non necessitano di un adeguamento di dosaggio sulla base dell'ampio spettro terapeutico di lanreotide (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

I pazienti anziani non necessitano di un adeguamento di dosaggio sulla base dell'ampio spettro terapeutico di lanreotide (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Somatuline Autogel nei bambini e negli adolescenti non sono state finora dimostrate. Somatuline Autogel non è omologato per essere impiegato nella popolazione pediatrica.

Modo di somministrazione

Somatuline Autogel deve essere iniettato da personale medico specializzato per via sottocutanea profonda, nel quadrante esterno superiore del gluteo.

Dopo essere stati adeguatamente istruiti da personale medico specializzato, i pazienti possono iniettarsi da soli il medicamento. L'iniezione deve essere eseguita per via sottocutanea profonda nella parte superiore esterna della coscia oppure, da una persona rispettivamente istruita, per via sottocutanea profonda nel quadrante esterno superiore del gluteo.

Il medico deciderà se il/la paziente può somministrarsi l'iniezione da solo/a o se questa deve essere eseguita da una persona adeguatamente istruita.

Indipendentemente dalla sede dell'iniezione, la pelle non deve essere sollevata e l'ago deve essere introdotto rapidamente per l'intera lunghezza, perpendicolarmente alla superficie cutanea.

La sede delle iniezioni seguenti deve essere alternata tra il lato destro e sinistro.

Per le istruzioni dettagliate, si rimanda al foglietto illustrativo.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo somatostatina, ai peptidi analoghi o ad una delle sostanze ausiliarie indicate nella composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Colelitiasi e complicanze della colelitiasi

Il lanreotide può ridurre la motilità della cistifellea e portare alla formazione di calcoli biliari. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati regolarmente al riguardo. All'inizio del trattamento, e in seguito a intervalli di 6 mesi, si consiglia di effettuare un'ecografia della cistifellea come pure un esame del pancreas (cfr. «Effetti collaterali»).

Ci sono state segnalazioni post marketing di calcoli biliari con conseguenti complicanze, tra cui colecistite, colangite e pancreatite, che richiedono una colecistectomia nei pazienti che assumono lanreotide. Se si sospettano complicanze della colelitiasi, interrompere il lanreotide e trattare in modo appropriato.

Iperglicemia e ipoglicemia

Studi farmacologici mostrano che il lanreotide, come la somatostatina e altri analoghi della somatostatina, inibisce la secrezione dell'insulina e del glucagone. Nei pazienti trattati con il lanreotide, può comparire quindi ipoglicemia o iperglicemia. La glicemia deve essere controllata quando s'inizia il trattamento con il lanreotide o in caso di modifica della dose. Nei diabetici si dovrebbe adeguare rispettivamente la terapia anti-diabetica.

Effetti sulla funzione pancreatica esocrina

Nei pazienti trattati con lanreotide per tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici, sono stati osservati alcuni casi di insufficienza pancreatica esocrina. I possibili sintomi di insufficienza pancreatica esocrina sono steatorrea, feci molli, meteorismo e calo ponderale. Se compaiono questi sintomi, vanno presi in considerazione opportuni esami diagnostici e, se del caso, va avviato un trattamento adeguato dell'insufficienza pancreatica.

Ipotiroidismo

Durante il trattamento con lanreotide nei pazienti acromegalici, si è osservata una lieve diminuzione della funzionalità tiroidea, sebbene un ipotiroidismo clinico sia raro. Se clinicamente necessari, devono essere eseguiti dei test sulla funzionalità tiroidea.

Bradicardia

Nei pazienti senza malattie cardiache preesistenti, il lanreotide può portare ad una diminuzione della frequenza cardiaca, senza necessariamente raggiungere la soglia della bradicardia. Nei pazienti affetti da malattie cardiache prima del trattamento con il lanreotide, si può verificare una bradicardia sinusale. È necessario prestare attenzione quando s'inizia il trattamento con il lanreotide nei pazienti con bradicardia preesistente.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Gli effetti farmacologici gastrointestinali di lanreotide possono portare ad una riduzione dell'assorbimento intestinale di medicamenti co-somministrati.

La somministrazione concomitante di ciclosporina con lanreotide può diminuire la biodisponibilità relativa della ciclosporina e quindi potrebbe essere necessario un adeguamento del dosaggio di quest'ultima per mantenerne i livelli terapeutici.

Le interazioni con medicamenti a forte legame alle proteine plasmatiche sono improbabili, a causa del moderato legame del lanreotide alle proteine sieriche.

Pochi dati provenienti da pubblicazioni indicano che una somministrazione concomitante degli analoghi della somatostatina con la bromocriptina può aumentare la biodisponibilità di quest'ultima.

Dati limitati provenienti da pubblicazioni indicano che gli analoghi della somatostatina possono ridurre la clearance metabolica delle sostanze metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450. Ciò potrebbe essere correlato alla soppressione dell'ormone della crescita. Dal momento che non si può escludere che anche il lanreotide possa avere questo effetto, altri medicamenti metabolizzati principalmente dal CYP3A4 e con indice terapeutico basso (ad es. chinidina, ciclosporina) devono essere utilizzati con cautela.

Interazioni farmacodinamiche

La debole riduzione della frequenza cardiaca associata a lanreotide può essere potenziata in caso di somministrazione concomitante di medicamenti che a loro volta favoriscono la bradicardia (ad es. beta-bloccanti). In caso di uso concomitante, può quindi essere necessario adeguare il dosaggio di tali medicamenti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Sono disponibili solo dati limitati (meno di 300 esiti di gravidanze) sull'uso del lanreotide in donne in gravidanza.

Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato una tossicità per la riproduzione, ma non sono emersi segni di effetti teratogeni (cfr. «Dati preclinici»).

Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Come misura precauzionale, evitare l'uso del lanreotide durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se il lanreotide passi nel latte materno.

Un rischio per i lattanti allattati al seno non può essere escluso. Pertanto, Somatuline Autogel non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Nel ratto femmina è stata osservata una fertilità ridotta a causa dell'inibizione della secrezione del GH con dosi più elevate rispetto alle dosi terapeutiche che possono essere raggiunte nell'uomo.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito ai possibili effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, durante l'uso di Somatuline Autogel sono state segnalate vertigini (cfr. «Effetti indesiderati»). Se un paziente avverte vertigini, non deve guidare veicoli o utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati che sono stati segnalati in studi clinici su pazienti acromegalici e affetti da GEP-NET trattati con il lanreotide, sono elencati nella corrispondente classificazione sistemica organica e in accordo con le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, < 1/10); non comune (≥1/1000, < 1/100); raro (≥1/10'000, < 1/1000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati osservati più comunemente durante il trattamento con lanreotide sono stati: patologie gastrointestinali (soprattutto diarrea e dolori addominali), in genere transitorie, colelitiasi (comunemente asintomatica) e reazioni nella sede di somministrazione.

Il profilo degli effetti indesiderati è simile per tutte le indicazioni.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche cutanee

Raro: reazioni allergiche (compresi angioedema, anafilassi e ipersensibilità)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: Ipoglicemia, appetito ridotto**, iperglicemia, diabete mellito

Disturbi psichiatrici

Non comune: Insonnia*

Patologie del sistema nervoso

Comune: Vertigini, mal di testa, letargia**

Patologie cardiache

Comune: Bradicardia sinusale*

Patologie vascolari

Non comune: Vampate di calore*

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea, (acromegalia 36%; GEP-NET 19%), dolori addominali (acromegalia 17%; GEP-NET 9%)

Comune: Nausea, vomito, stipsi, meteorismo, distensione addominale, disturbi addominali, dispepsia, steatorrea**

Non comune: Feci scolorite*

Raro: Pancreatite

Non nota: Insufficienza pancreatica esocrina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Patologie epatobiliari

Molto comune: Colelitiasi (acromegalia 20%; GEP-NET 6%)

Comune: Dilatazione biliare*

Non comune: Colecistite

Non nota: Colangite

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Alopecia, ipotricosi*

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: Dolori dell'apparato locomotore**, mialgia**

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: Astenia, stanchezza, reazioni al sito d'iniezione (dolore, ispessimento, indurimento, nodulo, prurito)

Raro: ascesso al sito di iniezione

Esami diagnostici

Comune: Aumento dei valori di ALT*, valori anomali di AST* e ALT*, aumento dei livelli di bilirubina* e di glicemia*, aumento dell'emoglobina glicosilata*, perdita di peso, diminuzione dell'enzima pancreatico**

Non comune: Aumento dei valori di AST*, aumento della fosfatasi alcalina*, valori anomali di bilirubina*, diminuzione dei livelli di sodio*

* Basato su studi (Pool) con pazienti acromegalici

** Basato su studi (Pool) con pazienti affetti da GEP-NET

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di un sovradosaggio, deve essere trattato sintomaticamente. Non esiste un antidoto specifico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

H01CB03

Meccanismo d'azione

Il lanreotide è un analogo octapeptidico della somatostatina naturale. Come la somatostatina naturale, il lanreotide è un inibitore di numerose funzioni endocrine, neuroendocrine, esocrine e paracrine.

Farmacodinamica

Il lanreotide presenta una buona affinità per i recettori periferici della somatostatina (ipofisari e pancreatici). Siccome l'affinità per i recettori centrali è molto più ridotta, il lanreotide presenta un'alta specificità d'azione sia in merito alla secrezione dell'ormone della crescita che alla liberazione degli ormoni gastrointestinali.

Il lanreotide è nettamente più attivo della somatostatina naturale e presenta una durata d'azione notevolmente più protratta. Inoltre la sua selettività più marcata nei confronti della secrezione dell'ormone della crescita, rispetto a quella dell'insulina, lo rende adatto al trattamento dell'acromegalia. Il lanreotide presenta un'elevata affinità di legame per i recettori umani della somatostatina (SSTR) 2 e 5 ed una ridotta affinità di legame per i recettori umani SSTR 1, 3 e 4. L'attività a livello dei recettori 2 e 5 è da ritenersi il meccanismo principale dell'inibizione della secrezione di GH.

Il lanreotide, come la somatostatina, presenta un'azione generale anti-secretoria esocrina. Inibisce la secrezione basale di motilina, del peptide inibitore gastrico (GIP) e del polipeptide pancreatico, ma non possiede degli effetti rilevanti sulla secrezione di gastrina o sul legame di secretina. Inoltre il lanreotide diminuisce i livelli di cromogranina A nel siero e del 5-HIAA (acido 5-idrossiindolacetico) urinario nella maggior parte dei pazienti affetti da GEP-NET che presentano livelli elevati di questi valori di laboratorio. Il lanreotide inibisce l'aumento indotto dai pasti del flusso di sangue nell'arteria mesenterica superiore e del flusso sanguigno venoso portale. Il lanreotide riduce in modo significativo la secrezione di acqua, sodio, potassio e cloruro nell'intestino tenue indotta dalla prostaglandina E1. Il lanreotide porta, durante una terapia a lungo termine, alla diminuzione dei livelli di prolattina nei pazienti acromegalici.

Efficacia clinica

Acromegalia

L'efficacia di Somatuline Autogel è stata valutata in uno studio multicentrico, in aperto, condotto su n=133 pazienti acromegalici. Sono stati inclusi pazienti precedentemente trattati con una forma farmaceutica non più disponibile in commercio (30 mg sotto forma di microparticelle da iniettare ogni 5-16 giorni).

I pazienti hanno ricevuto 3 iniezioni di Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg o 120 mg a intervalli di 28 giorni. La dose è stata stabilita in base alla dose necessaria durante il trattamento precedente.

L'obiettivo primario dello studio era quello di dimostrare che, dopo tre iniezioni sottocutanee (s.c.) profonde ripetute (ogni 28 giorni con dose fissa), la formulazione di Somatuline Autogel non è meno efficace del trattamento precedente sulla base dei livelli di GH. I risultati hanno dimostrato la non inferiorità di Somatuline Autogel rispetto al trattamento precedente. Infatti, la mediana dei livelli di GH e delle concentrazioni di IGF-1 alla fine del terzo intervallo di somministrazione era comparabile a quella del trattamento precedente.

In un altro studio è stato esaminato un allungamento dell'intervallo di somministrazione in n=93 pazienti. Anche in questo studio sono stati inclusi pazienti precedentemente trattati con la formulazione in microparticelle da 30 mg. I pazienti hanno ricevuto Somatuline Autogel 120 mg ogni 28 giorni, ogni 42 giorni o ogni 56 giorni, in base alla dose necessaria durante il trattamento precedente. Anche in questo studio, le concentrazioni di GH e IGF-1 durante l'uso di Somatuline Autogel sono rimaste stabili rispetto al trattamento precedente.

Durante un altro studio clinico in aperto, è stata esaminata l'efficacia di Somatuline Autogel in n=90 pazienti acromegalici a seguito di macroadenoma ipofisario, naive alla terapia. I pazienti hanno ricevuto in totale 12 iniezioni di Somatuline Autogel 120 mg a intervalli di 28 giorni. Sono stati esclusi dallo studio i pazienti per i quali un'operazione dell'ipofisi o una radioterapia si sarebbe probabilmente rivelata necessaria durante lo studio.

L'endpoint primario dello studio era la percentuale di pazienti con riduzione del volume tumorale del ≥20%. Questo endpoint è stato raggiunto nel 63% dei pazienti (IC 95%: 52% – 73%). Alla fine della terapia nella settimana 48, la riduzione media del volume tumorale era del 26,8%. In quel momento, il livello di GH era <2,5 μg/l nel 77,8% dei pazienti e le concentrazioni di IGF-1 si erano normalizzate nella metà dei pazienti. Il 43,5% dei pazienti presentava sia un livello di GH <2,5 μg/l che una concentrazione di IGF-1 nella norma. Una riduzione del volume tumorale e una riduzione dei livelli di GH e IGF-1 sono state osservate a partire dalla settimana 12 e si sono mantenute fino al termine dello studio. La maggior parte dei pazienti ha riferito una evidente regressione dei sintomi legati all'acromegalia, quali stanchezza, sudorazione eccessiva, dolori articolari ed edemi dei tessuti molli. Una riduzione precoce e persistente del volume tumorale e una diminuzione dei livelli di GH e di IGF-1 sono state osservate a partire dalla settimana 12.

Sintomi associati ai tumori neuroendocrini

In uno studio in aperto multicentrico d'aggiustamento posologico, 55 pazienti affetti da tumori neuroendocrini, sono stati trattati una volta al mese per 6 mesi con Somatuline Autogel (60 mg, 90 mg o 120 mg). Per tutti e tre i dosaggi si è potuta osservare una riduzione dei sintomi, quali sudorazione e diarrea, legati ai tumori neuroendocrini. Non è stato condotto alcuno studio controllato comparativo con un preparato omologato. In studi realizzati con Somatuline, sono stati inclusi solo pochi pazienti che presentavano sintomi dovuti a un tumore diverso da quello neuroendocrino dell'intestino medio.

Tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici (GEP-NET)

Uno studio di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico e controllato con placebo, è stato condotto con Somatuline Autogel in pazienti affetti da tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici al fine di valutare l'effetto anti-proliferativo di lanreotide.

I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 1:1 e hanno ricevuto Somatuline Autogel 120 mg (n = 101) o un placebo (n = 103) ogni 28 giorni per 96 settimane. La variabile di efficacia primaria è il tempo alla progressione della malattia o alla morte entro 96 settimane dall'inizio del trattamento dello studio. La randomizzazione era stata stratificata all'inizio del trattamento in funzione di precedenti trattamenti e della presenza/assenza di una progressione (all'inizio dello studio), determinata attraverso RECIST 1.0 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) durante una fase di selezione di 3-6 mesi.

I pazienti avevano delle malattie metastatiche e/o non operabili localmente avanzate, con tumori bene o moderatamente differenziati, positivi ai recettori della somatostatina e confermati da esami istologici, la cui localizzazione primaria era nel pancreas (44,6% dei pazienti), nell'intestino medio (intestino tenue, cieco o appendice: 35,8%), nell'intestino terminale (colon, retto, canale anale o ano: 6,9%) o in localizzazioni diverse/sconosciute del tumore primario (12,7%).

Il 69% dei pazienti presentava un tumore di grado 1 (G1), definito da un indice di proliferazione Ki67 ≤2% (50,5%) o un indice mitotico <2 mitosi/10 HPF (18,5%). Il 30% dei pazienti presentava tumori classificabili nel campo inferiore del grado 2 (G2), definiti da un indice Ki67>2% - ≤10%. Per l'1% dei pazienti, il grado del tumore non era disponibile. Erano stati esclusi dallo studio i pazienti affetti da GEP-NET G2 con un indice di proliferazione cellulare più elevato (indice Ki67>10% - ≤20%) e i pazienti affetti da carcinomi neuroendocrini GEP G3 (indice Ki67>20%).
Complessivamente, il 52,5% dei pazienti presentava un carico tumorale epatico di ≤10%, il 14,5% presentava un carico tumorale epatico tra >10% e ≤25% mentre il 33% presentava un carico tumorale epatico di >25%.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), determinata come tempo alla progressione della malattia mediante criteri RECIST 1.0 o come tempo al decesso, sull'arco delle 96 settimane successive alla prima iniezione del trattamento. Per analizzare la PFS erano state utilizzate delle valutazioni radiologiche indipendenti della progressione, condotte a livello centrale.

I trattamenti mensili con Somatuline Autogel 120 mg hanno prodotto un miglioramento statisticamente significativo della PFS, con riduzione del 53% della progressione o del decesso rispetto al placebo (Hazard Ratio: 0,47, IC 95%: 0,30, 0,73, p = 0,0002). La PFS mediana non è stata raggiunta entro la settimana 96 nel gruppo Somatuline Autogel 120 mg, mentre era di 72 settimane per il gruppo placebo.

Un beneficio clinico rilevante del trattamento con Somatuline Autogel 120 mg è stato costatato sia nella popolazione complessiva, sia in ciascuno dei sottogruppi di pazienti con tumori del pancreas, dell'intestino medio (intestino tenue, cieco o appendice) e con localizzazione primaria diversa/sconosciuta. Tuttavia, per i tumori dell'intestino terminale (intestino crasso, retto, canale anale o ano: 14/204), non è stata possibile un'interpretazione definitiva dei risultati a causa del numero di casi limitato. I dati disponibili non indicano però un beneficio del lanreotide in questi pazienti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo un'iniezione singola sottocutanea profonda di Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg e 120 mg in volontari sani, la concentrazione di lanreotide è aumentata fino a raggiungere in media un massimo livello di concentrazione sierica di 4,3, 8,4, e 6,8 ng/ml. Questi valori di C_max sono stati raggiunti durante il primo giorno dopo la somministrazione a 8, 12 e 7 ore (valori mediani). La biodisponibilità assoluta è stata del 73,4, 69,0 e 78,4%.

Dopo un'iniezione singola sottocutanea profonda di Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg e 120 mg in pazienti acromegalici, la concentrazione di lanreotide è aumentata fino a raggiungere in media un massimo livello di concentrazione sierica di 1,6, 3,5, e 3,1 ng/ml. Questi valori di C_max sono stati raggiunti durante il primo giorno dopo la somministrazione a 6, 6 e 24 ore.

I livelli di lanreotide sierici all'equilibrio sono raggiunti in media dopo 4 iniezioni ogni 4 settimane. Dopo aver ripetuto la somministrazione ogni 4 settimane, i valori medi di C_max all'equilibrio erano di 3,8, 5,7 e 7,7 ng/ml per le rispettive dosi di 60 mg, 90 mg e 120 mg. L'indice di fluttuazione per le concentrazioni picco-valle è risultato moderato e compreso tra 81% e 108%.

Nell'intervallo di dosaggio compreso tra 60 mg e 120 mg, Somatuline Autogel ha presentato nei pazienti acromegalici un profilo farmacocinetico lineare sia dopo una somministrazione singola che in uno stato d'equilibrio.

Nell'analisi cinetica di popolazione con 290 pazienti affetti da GEP-NET, ai quali era stato somministrato Somatuline Autogel 120 mg, è stata osservata una liberazione iniziale veloce con un valore medio di C_max di 7,5 ± 7,6 ng/ml durante il primo giorno. Concentrazioni all'equilibrio sono state raggiunte dopo 5 iniezioni di Somatuline Autogel 120 mg ogni 28 giorni e sono state mantenute fino all'ultima misurazione (fino a 96 settimane dopo la prima iniezione). All'equilibrio i valori medi di C_max erano di 13,9 ± 7,4 ng/ml.

Distribuzione

Dopo la somministrazione endovenosa di lanreotide in volontari sani, si osserva una distribuzione extravascolare limitata, con un volume di distribuzione di 16,1 l all'equilibrio.

Metabolismo

Il metabolismo del lanreotide non è stato studiato negli esseri umani. Si ritiene però che il lanreotide venga degradato attraverso vie cataboliche in piccoli peptidi e aminoacidi, analogamente al catabolismo dei peptidi endogeni.

Eliminazione

Dopo la somministrazione endovenosa di lanreotide in volontari sani, la clearance totale era di 23,7 l/h, l'emivita terminale era di 1,14 ore e il tempo medio di permanenza di 0,68 ore.

Dopo la somministrazione sottocutanea profonda di Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg e 120 mg in volontari sani, i livelli sierici di lanreotide sono diminuiti lentamente seguendo una cinetica di primo ordine, con un'emivita di eliminazione terminale risp. di 23,3, 27,4 e 30,1 giorni. 4 settimane dopo la somministrazione, i livelli sierici medi di lanreotide erano di 0,9, 1,11 e 1,69 ng/ml.

Dopo la somministrazione sottocutanea profonda di Somatuline Autogel 60 mg, 90 mg e 120 mg in pazienti acromegalici, i livelli sierici di lanreotide sono diminuiti lentamente seguendo una cinetica di primo ordine. 4 settimane dopo la somministrazione, i livelli sierici medi di lanreotide erano di 0,7, 1,0 e 1,4 ng/ml. Dopo la somministrazione ripetuta ogni 4 settimane, i valori medi di C_min all'equilibrio erano di 1,8, 2,5 e 3,8 ng/ml, rispettivamente per le dosi di 60 mg, 90 mg e 120 mg.

Nei pazienti affetti da GEP-NET i livelli sierici medi di valle di Somatuline Autogel erano di 6,6 ± 2,0 ng/ml e quelli di emivita media terminale di 50 ± 28 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con disturbi moderati o gravi della funzionalità epatica, è stata osservata una riduzione della clearance (30%). Il volume di distribuzione e il tempo medio di permanenza risultano aumentati nei pazienti con insufficienza epatica di qualsiasi grado.

Pazienti affetti da GEP-NET con disturbi della funzionalità epatica (classificazione Child-Pugh) non sono stati esaminati.

Disturbi della funzionalità renale

Pazienti con gravi disturbi della funzionalità renale presentano approssimativamente un dimezzamento della clearance totale di lanreotide, con un conseguente aumento dell'emivita e della AUC.

Nell'analisi cinetica di popolazione con 294 pazienti affetti da GEP-NET, tra cui 106 con disturbi lievi e 59 con disturbi moderati della funzionalità renale, che erano stati trattati con Somatuline Autogel, non è stato osservato nessun effetto sulla clearance di lanreotide. Pazienti affetti da GEP-NET con disturbi gravi della funzionalità renale non sono stati esaminati.

Pazienti anziani

I soggetti anziani presentano un aumento dell'emivita e del tempo medio di permanenza rispetto a quanto osservato nei soggetti giovani e sani.

In un'analisi cinetica di popolazione con 294 pazienti affetti da GEP-NET, tra cui 122 di età compresa tra 65 e 85 anni, non è stato osservato alcun effetto sulla clearance e sul volume di distribuzione del lanreotide dovuto all'età.

Dati preclinici

Studi tossicologici in vitro e sugli animali non hanno mostrato un potenziale tossico specifico per il lanreotide.

Farmacologia di sicurezza

Gli effetti osservati sul sistema endocrino sono da ricondurre alle proprietà farmacologiche di lanreotide.

Mutagenicità

Nei test in vitro ed in vivo in batterie standard, il lanreotide non ha mostrato alcun potenziale genotossico.

Cancerogenicità

Negli studi di carcinogenesi eseguiti sul ratto e sul topo, non si sono osservate alterazioni neoplastiche sistemiche a esposizioni più elevate rispetto alle dosi terapeutiche che si possono raggiungere nell'uomo. Un aumento dell'incidenza di tumori sottocutanei è stato osservato ai siti d'iniezione ed è dovuto probabilmente alla maggiore frequenza di somministrazione della dose negli animali (giornaliera) rispetto al dosaggio mensile negli uomini e, quindi, è possibile che non sia rilevante clinicamente.

Tossicità per la riproduzione

Il lanreotide è risultato non teratogeno nel ratto e nel coniglio. Una tossicità embriofetale è stata osservata nel ratto (aumento delle perdite pre-impianto) e nel coniglio (aumento delle perdite post-impianto).

Gli studi sulla riproduzione condotti su femmine di ratto in gravidanza, alle quali erano stati iniettati 30 mg/kg per via sottocutanea ogni due settimane (cinque volte la dose terapeutica umana, sulla base di un confronto della superficie corporea), hanno evidenziato una ridotta percentuale di sopravvivenza degli embrioni/dei feti. Gli studi condotti su femmine di coniglio in gravidanza, alle quali erano stati iniettati 0,45 mg/kg/giorno per via sottocutanea (il doppio dell'esposizione terapeutica umana alla dose massima raccomandata di 120 mg, sulla base di un confronto della relativa superficie corporea), hanno evidenziato una ridotta percentuale di sopravvivenza fetale e un aumento delle anomalie scheletriche e dei tessuti molli nei feti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Dopo l'apertura del sacchetto, il medicamento deve essere utilizzato immediatamente.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C) e fuori della portata dei bambini. Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Dopo una prima estrazione dal frigorifero, il prodotto nel sacchetto sigillato può essere conservato in frigorifero e utilizzato ancora due volte. Il prodotto non può essere tenuto fuori dal frigorifero per oltre 72 ore e deve essere conservato a una temperatura inferiore ai 40°C.

Indicazioni per la manipolazione

Per le istruzioni dettagliate, si rimanda al foglietto illustrativo.

La soluzione iniettabile nella siringa preriempita è pronta per l'uso.

Utilizzare solamente in dose singola immediatamente dopo l'apertura.

È importante che l'iniezione del medicamento sia effettuata esattamente seguendo le istruzioni riportate nel foglio illustrativo.

Non utilizzare se il sacchetto rivestito è danneggiato o aperto.

L'eventuale prodotto inutilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in accordo con la normativa locale.

Numero dell'omologazione

56148 (Swissmedic).

Confezioni

Scatola pieghevole contenente una dose singola di 60 mg / 90 mg / 120 mg di lanreotide in una siringa preriempita da 0,5 ml su cui è fissato un ago da iniezione (1,2 mm x 20 mm) [A].

Somatuline Autogel viene fornito in una siringa preriempita in polipropilene dotata di un sistema automatico di protezione, con uno stantuffo di gomma bromobutilica, un ago da iniezione (acciaio inossidabile) e una guaina di plastica per l'ago.

Ogni siringa preriempita si trova in una custodia di plastica inserita in un sacchetto rivestito e in una scatola pieghevole.

Titolare dell’omologazione

IPSEN Pharma Schweiz GmbH, Zug

Stato dell'informazione

Aprile 2025