Actiq^® compresse orosolubili con applicatore incorporato

Curatis AG

È soggetto alla legge federale sugli stupefacenti e sulle sostanze psicotrope.

Composizione

Principi attivi

Fentanil (come fentanil citrato).

Sostanze ausiliarie

Idrolizzato di amido a base d'acqua (contiene glucosio monoidrato (1,77 g) e maltodestrina, prodotto da mais geneticamente modificato), acido citrico, sodio monoidrogeno fosfato, aroma ai frutti di bosco (contiene glicole propilenico, alcol benzilico e linalolo), magnesio stearato, amido ottenilsuccinato sodico (E1450), saccarosio (33,90 mg), amido di mais (prodotto da mais geneticamente modificato), acqua purificata.

Inchiostro: acqua purificata, gommalacca, blu brillante FCF, idrossido di ammonio.

Contiene max. 9,30 mg di sodio per compressa orosolubile.

Avvertenza per i diabetici

Actiq contiene destrani, composti dal 93 % di glucosio monoidrato e dal 7 % di maltodestrina.

Calcolando che la quantità totale di glucosio per dose unitaria è di 1,89 grammi, Actiq è adatto ai diabetici.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa orosolubile, con applicatore incorporato contiene 200 µg, 400 µg, 600 µg, 800 µg, 1200 µg o 1600 µg di fentanil come 314,2 µg, 628,4 µg, 942,6 µg, 1256,8 µg, 1885,2 µg o 2513,6 µg di fentanil citrato.

Actiq consiste di una matrice costituita da una polvere compatta di colore da bianco a biancastro, fissata con colla commestibile ad un applicatore di plastica radio-opaca, resistente alla rottura, su cui è riportato il dosaggio.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Actiq è indicato per il trattamento del dolore episodico intenso in pazienti già in terapia di mantenimento con un oppioide per il dolore cronico da cancro. Per dolore episodico intenso si intende una esacerbazione transitoria del dolore che si ha in aggiunta al dolore persistente controllato.

I pazienti già in terapia di mantenimento con un oppioide sono quei pazienti che assumono almeno 60 mg di morfina orale al giorno, almeno 25 microgrammi di fentanil transdermico l'ora, almeno 30 mg di ossicodone al giorno, almeno 8 mg di idromorfone orale al giorno oppure una dose di pari efficacia analgesica di un altro oppioide per almeno una settimana o più a lungo.

Posologia/Impiego

Per ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse connesse all'uso degli oppioidi e per identificare la dose «ottimale», è indispensabile che il medico controlli strettamente i pazienti durante la ricerca di tale dose. I medici devono tenere presente il potenziale di abuso del fentanil. Tutti i pazienti trattati con oppioidi richiedono un attento monitoraggio per eventuali segni di abuso e dipendenza (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

I pazienti vanno istruiti a non usare contemporaneamente, per il trattamento del dolore episodico intenso, due differenti formulazioni di fentanil e a smaltire qualsiasi prodotto a base di fentanil che gli è stato prescritto per il dolore episodico intenso quando passano ad Actiq. Il numero di dosaggi disponibili per i pazienti in ogni momento deve essere ridotto al minimo, onde evitare confusione e potenziale sovradosaggio.

Tutte le dosi unitarie di Actiq inutilizzate che non servono più al paziente, vanno smaltite secondo modalità appropriate.

Ricordare ai pazienti la necessità di conservare Actiq fuori dalla portata dei bambini.

Obiettivi del trattamento e sospensione del trattamento

Prima di iniziare il trattamento con Actiq, occorre concordare con il paziente una strategia terapeutica che sia conforme alle linee guida per la gestione del dolore e che includa la durata e gli obiettivi del trattamento.

Durante il trattamento, deve essere mantenuto un contatto regolare tra medico e paziente per valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare l'interruzione del medicamento ed eventualmente adeguare la posologia. Actiq va immediatamente interrotto se il paziente non presenta più attacchi di dolore episodico intenso (cfr. «Sospensione della terapia»).

Titolazione della dose e terapia di mantenimento

La dose di Actiq deve essere aggiustata individualmente, fino ad ottenere una dose «ottimale» che offra adeguata analgesia e minimizzi le reazioni avverse. In studi clinici non è stato possibile prevedere la dose ottimale di Actiq per il dolore episodico intenso, sulla base della dose giornaliera di mantenimento dell'oppioide.

Aggiustamento della dose/titolazione

Titolazione

Prima di ricercare la dose ottimale di Actiq, ci si aspetta che il dolore persistente di fondo del paziente venga controllato con l'uso di una terapia oppioide e che, in linea di massima, egli non soffra di più di 3 manifestazioni di dolore episodico intenso al giorno.

La dose iniziale di Actiq deve essere di 200 microgrammi, con ulteriori incrementi secondo necessità, in base ai dosaggi disponibili (200, 400, 600, 800, 1200 e 1600 microgrammi). Sottoporre i pazienti ad attento monitoraggio fino al raggiungimento di una dose in grado di offrire un'adeguata analgesia con reazioni avverse accettabili, usando una singola dose unitaria per ciascuna manifestazione di dolore episodico intenso. Quest'ultima è considerata la dose ottimale.

Nel corso della ricerca della dose ottimale, se entro 30 minuti dopo l'inizio della prima compressa orosolubile (cioè 15 minuti dall'assorbimento completo di una singola dose unitaria di Actiq) non si ottiene un'adeguata analgesia, è possibile usare una seconda dose unitaria di Actiq di pari concentrazione. Non usare più di due dosi unitarie di Actiq, per trattare un singolo episodio dolorifico. Nel caso della dose da 1600 microgrammi, una seconda dose viene richiesta presumibilmente soltanto da una minoranza di pazienti.

Se per il trattamento di manifestazioni consecutive di dolore episodico intenso occorre più di una dose unitaria per ciascun episodio, considerare un aumento della dose facendo ricorso alla concentrazione immediatamente superiore disponibile.

I pazienti devono attendere almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di dolore intenso con Actiq durante la fase di titolazione.

Aggiustamento della dose

*Concentrazioni posologiche disponibili: 200, 400, 600, 800, 1200 e 1600 microgrammi.

Riaggiustamento della dose

La dose di mantenimento di Actiq deve essere aumentata quando diverse manifestazioni consecutive di dolore non vengono trattate efficacemente con una singola compressa orosolubile. Per il riaggiustamento della dose si applicano gli stessi principi indicati sopra al punto «Titolazione».

Se il paziente soffre di più di tre manifestazioni di dolore episodico intenso al giorno, è necessario rivalutare la dose della terapia con l'oppioide a lunga durata d'azione usato per il dolore persistente. Se la dose della terapia a base di oppioide a lunga durata d'azione viene incrementata, può essere altresì necessario rivalutare la dose di Actiq per il trattamento del dolore episodico intenso.

È indispensabile che un medico monitori qualunque modifica del regime posologico di qualsiasi analgesico usato.

In assenza di controllo adeguato del dolore deve essere considerata la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della malattia di base (cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sospensione della terapia

La terapia con Actiq deve essere sospesa immediatamente se il paziente non manifesta più episodi di dolore episodico intenso. Il trattamento del dolore di fondo persistente deve essere proseguito come prescritto. Se è necessario sospendere tutte le terapie con oppioidi, il paziente deve essere attentamente monitorato dal medico al fine di tenere sotto controllo la possibile comparsa di effetti dovuti a una brusca sospensione.

Dose di mantenimento

Una volta stabilita la dose ottimale (ossia quando, in media, si riesce a trattare in maniera efficace un episodio dolorifico con una singola dose unitaria), mantenere i pazienti a questa dose e limitare il consumo di Actiq ad un massimo di tre dosi unitarie al giorno.

I pazienti devono attendere almeno 4 ore prima di trattare un altro episodio di dolore intenso con Actiq durante la terapia di mantenimento.

Un medico deve monitorare i pazienti per escludere che si superi un consumo massimo di tre dosi unitarie di Actiq al giorno.

Gli episodi di esacerbazione transitoria del dolore possono variare di intensità. In questi casi si può usare una seconda compressa orosolubile di Actiq dello stesso dosaggio dopo almeno 30 minuti dall'assunzione della prima dose. Nel caso in cui fosse necessaria una seconda dose di Actiq per diverse manifestazioni consecutive di dolore episodico intenso, la dose abituale di mantenimento deve essere riaggiustata (come descritto di seguito).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Fare particolare attenzione nel corso della ricerca della dose ottimale nei pazienti affetti da disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Fare particolare attenzione nel corso della ricerca della dose ottimale nei pazienti affetti da disturbi della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

È stato dimostrato che i pazienti anziani sono più sensibili agli effetti del fentanil somministrato per via endovenosa. Pertanto, per la ricerca della dose ottimale è necessario porre particolare cautela. Nell'anziano, l'eliminazione del fentanil è più lenta e l'emivita di eliminazione terminale è più lunga; ciò può dare luogo ad un accumulo del principio attivo e a un maggiore rischio di effetti collaterali.

Non sono stati effettuati studi clinici specifici con Actiq negli anziani. È stato tuttavia osservato che, nell'ambito degli studi clinici, i pazienti di età superiore a 65 anni hanno richiesto dosi inferiori di Actiq per il sollievo del dolore episodico intenso.

Bambini e adolescenti

Bambini a partire dai 16 anni di età:

Seguire il dosaggio degli adulti.

Bambini dai 2 ai 16 anni di età:

I dati clinici sull'uso di Actiq nei bambini in terapia di mantenimento con un oppioide sono limitati (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia nei bambini di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite. L'uso di Actiq è pertanto sconsigliato in questa fascia di età.

Modo di somministrazione

Actiq è concepito per la somministrazione oromucosale e come tale va messo in bocca, appoggiato contro la guancia, e poi mosso all'interno della bocca servendosi dell'apposito applicatore, per massimizzare l'esposizione mucosale al prodotto. Actiq non deve essere succhiato né masticato, in quanto l'assorbimento di fentanil attraverso la mucosa della bocca avviene in modo rapido rispetto all'assorbimento sistemico attraverso il tratto gastrointestinale. I pazienti con secchezza del cavo orale possono umettare la mucosa della bocca con acqua.

La dose unitaria di Actiq va consumata nell'arco di 15 minuti. Se insorgono segni di eccessivi effetti di natura oppioide prima dell'esaurimento completo della dose unitaria di Actiq, rimuovere immediatamente Actiq dalla bocca e valutare la possibilità di ridurre in futuro la dose.

Controindicazioni

Ipersensibilità al fentanil o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Pazienti senza terapia di mantenimento con oppioidi (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego»), poiché ciò è associato a un aumento del rischio di depressione respiratoria e morte.

Trattamento del dolore acuto diverso dal dolore episodico intenso (per es. dolore post-operatorio, cefalea ed emicrania).

Assunzione contemporanea di inibitori delle monoaminossidasi (MAO inibitori), o uso di Actiq entro due settimane dalla sospensione del trattamento con MAO inibitori.

Grave depressione respiratoria o grave broncopneumopatia ostruttiva.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima di cominciare la terapia con Actiq, è importante che la terapia di mantenimento con l'oppioide usato nel trattamento del dolore cronico del paziente sia stata stabilizzata e che il paziente continui a essere trattato con la terapia di mantenimento con oppioidi mentre prende Actiq.

Farmacodipendenza e potenziale di abuso

Con la somministrazione ripetuta di oppioidi si possono sviluppare tolleranza e dipendenza fisica e/o psichica. L'uso di oppioidi può portare a dipendenza iatrogena. Come altri oppioidi, Actiq può essere soggetto ad abuso e tutti i pazienti che ricevono oppioidi richiedono un monitoraggio dei segni di abuso e dipendenza. I pazienti maggiormente a rischio per abuso di oppioidi possono comunque essere adeguatamente trattati con oppioidi, ma devono essere ulteriormente monitorati per individuare segni di uso errato, abuso o dipendenza. L'uso ripetuto di Actiq può portare a un disturbo da uso di oppioidi. L'abuso o l'uso errato intenzionale di Actiq può portare a un sovradosaggio e/o alla morte. Il rischio di sviluppare un disturbo da uso di oppioidi è maggiore nei pazienti con storia personale o familiare (genitori o fratelli/sorelle) di disturbi da uso di sostanze (incluso il disturbo da uso di alcol), nei fumatori o nei pazienti con storia personale di altri disturbi psichici (ad es. depressione maggiore, disturbi d'ansia e disturbi della personalità). I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di comportamento di dipendenza (drug-seeking behaviour) (ad es. richieste troppo ravvicinate di nuove prescrizioni). Ciò include anche il controllo dell'uso concomitante di oppioidi e medicamenti psicoattivi (come le benzodiazepine). Nei pazienti con segni e sintomi di un disturbo da uso di oppioidi deve essere preso in considerazione il consulto con uno specialista in dipendenze.

Depressione respiratoria

Come con tutti gli oppioidi, sussiste un rischio di depressione respiratoria clinicamente rilevante associata all'uso di Actiq. Una depressione respiratoria, se non immediatamente riconosciuta e trattata, può portare all'arresto respiratorio e alla morte. A seconda delle condizioni cliniche del paziente, il trattamento della depressione respiratoria include un attento monitoraggio, misure di supporto e la somministrazione di antagonisti degli oppioidi. Sebbene una depressione respiratoria grave, pericolosa per la vita o fatale possa insorgere in qualsiasi momento durante la terapia, il rischio è massimo all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose.

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Prestare pertanto particolare attenzione nella ricerca della dose ottimale di Actiq in pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva non grave o altre condizioni mediche che possano predisporre alla depressione respiratoria, visto che in questi pazienti anche normali dosi terapeutiche di Actiq possono ridurre ulteriormente lo stimolo respiratorio fino al punto da causare insufficienza respiratoria.

Uso concomitante con sostanze ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale

L'uso concomitante di oppioidi e benzodiazepine o altre sostanze ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale, inclusi i gabapentinoidi (gabapentin o pregabalin) può portare a forte sedazione, depressione respiratoria, coma e morte. Dati questi rischi, gli oppioidi e le benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale possono essere somministrati in concomitanza solo a pazienti per i quali non possano essere considerate opzioni terapeutiche alternative. Se si decide di prescrivere Actiq in concomitanza con benzodiazepine o altri medicamenti ad azione depressiva sul sistema nervoso centrale, è necessario selezionare la posologia minima efficace delle singole sostanze e ridurre al minimo la durata della co-somministrazione. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione (cfr. la rubrica «Interazioni»).

Alcol

L'assunzione concomitante di fentanil e alcol può portare a grave depressione respiratoria, talvolta con esito fatale (cfr. «Interazioni»).

Esposizione accidentale

I pazienti e coloro che li assistono devono essere informati che Actiq contiene un principio attivo in una quantità che può essere fatale, in particolare nei bambini. I pazienti e coloro che li assistono devono essere istruiti a tenere tutte le dosi unitarie fuori dalla portata dei bambini e a smaltire correttamente le dosi unitarie aperte o non utilizzate. In caso di trattamento non ospedaliero del paziente si deve valutare ogni possibile esposizione accidentale dei bambini al medicamento. Sono stati riportati casi di morte in bambini che hanno ingerito accidentalmente Actiq.

Disturbi respiratori correlati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori correlati al sonno come apnea centrale del sonno (CSA) e l'ipossiemia sonno-correlata. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di CSA in maniera dose-dipendente. Bisogna valutare l'opportunità di ridurre il dosaggio totale di oppioidi nei pazienti che presentano CSA.

Aumentata pressione endocranica, alterazioni dello stato di coscienza

Actiq va somministrato con estrema cautela a pazienti che possono essere particolarmente sensibili agli effetti endocranici da ritenzione di CO₂, quali i pazienti con segni di aumentata pressione endocranica o alterazione della coscienza.

Gli oppioidi possono mascherare il decorso clinico di pazienti con trauma cranico e vanno quindi utilizzati solo se il beneficio clinico lo giustifica.

Delirio

Il rischio di delirio è notevole per i medicamenti contenenti fentanil, compresi i medicamenti somministrati per via transmucosale e i preparati combinati.

Patologia cardiaca

Il fentanil somministrato per via endovenosa può causare bradicardia. Actiq deve essere pertanto usato con cautela in pazienti con bradiaritmie.

Compromissione epatica o renale

Somministrare Actiq con cautela anche ai pazienti affetti da disturbi della funzionalità epatica o renale. L'influenza dei disturbi della funzionalità epatica o renale sulla farmacocinetica del medicamento non è stata finora valutata, comunque è stato segnalato che, in seguito a somministrazione endovenosa, la clearance del fentanil risultava alterata nei pazienti con patologie epatiche o renali, a causa di alterazioni nella clearance metabolica e delle proteine plasmatiche. Dopo la somministrazione di Actiq, i disturbi della funzionalità epatica o renale possono aumentare la biodisponibilità del fentanil ingerito e diminuire la sua clearance sistemica, portando eventualmente ad un aumento e ad un prolungamento degli effetti di tipo oppioide. Prestare quindi particolare attenzione per la ricerca della dose ottimale in pazienti affetti da patologia epatica o renale moderata o grave.

Ipovolemia, ipotensione

Porre particolare attenzione a pazienti con ipovolemia e ipotensione.

Sindrome serotoninergica

Si raccomanda cautela quando Actiq viene somministrato congiuntamente a medicamenti che agiscono sul sistema dei neurotrasmettitori serotoninergici.

Anche alla dose raccomandata, una sindrome serotoninergica potenzialmente fatale può svilupparsi in caso di uso concomitante con medicamenti serotoninergici come ad esempio gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitors, SSRI) e gli inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitors, SNRI), miorilassanti (es. ciclobenzaprina, metaxalone) oltre che con medicamenti che alterano il metabolismo della serotonina (compresi gli inibitori delle monoaminossidasi [MAO inibitori]).

La sindrome serotoninergica può comprendere alterazioni dello stato mentale (es. agitazione, allucinazioni, coma), instabilità autonomica (es. tachicardia, pressione arteriosa instabile, ipertermia), anomalie neuromuscolari (es. iperreflessia, incoordinazione, rigidità), e/o sintomi gastrointestinali (es. nausea, vomito, diarrea). Qualora si sospetti una sindrome serotoninergica, il trattamento con Actiq deve essere subito interrotto.

Anafilassi e ipersensibilità

Sono state osservate reazioni anafilattiche e di ipersensibilità in associazione all'uso di altri prodotti orali transmucosali a base di fentanil (cfr. «Effetti indesiderati»).

Intolleranze

I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicamento.

Danni dentari

Si raccomanda di rispettare una normale igiene orale per ridurre ogni potenziale pericolo per i denti. Poiché Actiq contiene approssimativamente 2 grammi di zucchero, una frequente assunzione aumenta il rischio di carie dentaria. Il verificarsi della secchezza della bocca associata all'uso dei medicamenti contenenti oppioidi può accrescere questo rischio. Durante il trattamento con Actiq, consigliare ai pazienti di sottoporsi regolarmente a controlli odontoiatrici.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani e debilitati si raccomanda di ridurre la dose. Si deve procedere con cautela nella ricerca della dose ottimale di oppioidi nei pazienti con una delle seguenti condizioni: ipotiroidismo non trattato, malattia polmonare, ridotta riserva respiratoria, alcolismo, ridotta funzionalità epatica o renale. Questi pazienti richiedono anche un monitoraggio post-operatorio più lungo.

Insufficienza surrenalica

Gli oppioidi possono causare un'insufficienza surrenalica reversibile che richiede il monitoraggio e la terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi dell'insufficienza surrenalica possono includere, tra gli altri: nausea, vomito, perdita di appetito, stanchezza, debolezza, vertigini o ipotensione arteriosa.

Sindrome d'astinenza neonatale da oppioidi

Con l'uso a lungo termine di Actiq durante la gravidanza, esiste il rischio di sindrome d'astinenza neonatale da oppioidi, che se non riconosciuta e trattata tempestivamente può essere pericolosa per la vita e richiede la gestione secondo i protocolli sviluppati da esperti di neonatologia. Se è richiesto l'uso di oppioidi per un periodo prolungato in una donna incinta, avvertire la paziente del rischio di sindrome d'astinenza neonatale da oppioidi ed assicurarsi che sia disponibile un trattamento appropriato.

Iperalgesia

L'iperalgesia indotta da oppioidi (opioid-induced hyperalgesia, OIH) compare quando un analgesico oppioide causa un aumento paradosso del dolore o un incremento della dolorabilità. Questa condizione si distingue dalla tolleranza, in cui il mantenimento di un determinato effetto richiede dosi di oppioidi più elevate. I sintomi di OIH comprendono, tra gli altri, aumento del dolore in risposta a un aumento della dose di oppioidi, riduzione del dolore in risposta a una diminuzione della dose di oppioidi o dolore in risposta a stimoli normalmente non dolorosi (allodinia). Qualora in un paziente si sospetti la presenza OIH, occorre valutare una riduzione della dose o una rotazione degli oppioidi.

Diminuzione degli ormoni sessuali e aumento della prolattina

L'uso prolungato di oppioidi può essere associato a una riduzione dei livelli degli ormoni sessuali e a un aumento dei livelli di prolattina. I sintomi comprendono libido diminuita, impotenza o amenorrea.

Spasmo dello sfintere di Oddi/pancreatite

Gli oppioidi possono causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, con conseguente aumento della pressione intrabiliare e del rischio di sintomi delle vie biliari e di pancreatite.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa orosolubile, cioè essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene glucosio e saccarosio. Actiq contiene 1,89 g di carboidrati digeribili per compressa orosolubile. Occorre tenerne conto nei pazienti con diabete mellito. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio/galattosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio o da insufficienza di sucrasi-isomaltasi, non devono assumere questo medicamento. Può danneggiare i denti.

Questo medicamento contiene un aroma con alcol benzilico e linalolo. L'alcol benzilico e il linalolo possono causare reazioni allergiche. In aggiunta alle reazioni allergiche in pazienti sensibilizzati, i pazienti non sensibilizzati possono diventarlo.

Interazioni

Altre interazioni

La somministrazione concomitante di altri medicamenti ad azione sul SNC, compresi altri oppioidi, sedativi quali benzodiazepine o ipnotici, anestetici generali, fenotiazine, tranquillanti, rilassanti muscoloscheletrici, antistaminici sedativi, gabapentinoidi (gabapentin e pregabalin) ed alcolici può determinare effetti depressivi di carattere additivo che possono portare a depressione respiratoria, ipotensione, forte sedazione o coma e che talvolta possono avere esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se necessario, si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose.

Actiq è controindicato in pazienti che abbiano assunto inibitori delle monoaminoossidasi (inibitori MAO) nei 14 giorni precedenti, in quanto con gli analgesici oppioidi è stato segnalato un grave ed imprevedibile potenziamento dell'effetto da parte dei MAO.

La somministrazione concomitante di oppioidi e inibitori delle monoaminossidasi (inibitori MAO) e principi attivi serotoninergici come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), gli inibitori della ricaptazione della serotonina-noradrenalina (SNRI) e gli antidepressivi triciclici (TCA) può portare a una sindrome serotoninergica. I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato di coscienza, instabilità autonomica, anomalie neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

Interazioni farmacocinetiche

Il fentanil viene metabolizzato dall'isoenzima CYP3A4, nel fegato e nella mucosa del tratto gastrointestinale. Potenti inibitori del CYP3A4, come antibiotici macrolidi (es. eritromicina), antimicotici azolici (es. ketoconazolo, itraconazolo e fluconazolo) e certi inibitori delle proteasi (es. ritonavir), possono incrementare la biodisponibilità del fentanil ingerito e possono inoltre diminuire la sua clearance sistemica, portando eventualmente ad un aumento o ad un prolungamento degli effetti di tipo oppioide. Effetti simili sono riscontrabili anche con l'ingestione concomitante di succo di pompelmo di cui è nota l'azione inibitoria sul CYP3A4. Si raccomanda pertanto attenzione nel caso in cui il fentanil venga somministrato insieme ad inibitori del CYP3A.

La somministrazione concomitante con induttori del CYP3A4 può ridurre l'efficacia di Actiq.

Interazioni farmacodinamiche

L'uso concomitante di antagonisti (es. naloxone) o di agonisti/antagonisti parziali degli oppioidi (es. buprenorfina, nalbufina) non è raccomandato. Tali principi attivi hanno alta affinità per i recettori degli oppioidi con bassa attività intrinseca e pertanto antagonizzano l'effetto analgesico del fentanil e possono indurre sintomi di astinenza in pazienti tolleranti agli oppioidi.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti a supporto dell'uso di fentanil nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). Gli agenti analgesici oppioidi possono causare insufficienza respiratoria nei neonati. Actiq non deve essere usato durante la gravidanza a meno che ciò non sia assolutamente necessario.

Con l'uso a lungo termine di Actiq durante la gravidanza, esiste il rischio di sindrome d'astinenza neonatale da oppioidi, che se non riconosciuta e trattata tempestivamente può essere pericolosa per la vita e richiede la gestione secondo i protocolli sviluppati da esperti di neonatologia. Se è richiesto l'uso di oppioidi per un periodo prolungato in una donna incinta, avvertire la paziente del rischio di sindrome d'astinenza neonatale da oppioidi ed assicurarsi che sia disponibile un trattamento appropriato (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si raccomanda di non usare fentanil durante il parto, poiché attraversa la placenta e può causare insufficienza respiratoria nel feto. L'indice di trasferimento placentare è di 0,44 (rapporto fetale/ materno = 1,00/2,27).

Allattamento

Poiché il fentanil passa nel latte materno e può causare sedazione e/o depressione respiratoria nel lattante, le donne che assumono Actiq non devono allattare. L'allattamento al seno non deve essere ripreso almeno fino a 5 giorni successivi dopo l'ultima somministrazione di fentanil.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Actiq ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Come altri potenti oppioidi, Actiq compromette le capacità mentali e/o fisiche necessarie per l'esecuzione di compiti potenzialmente pericolosi (come guidare un veicolo o usare macchinari).

Bisogna informare i pazienti che non devono guidare veicoli né usare macchinari se dovessero avvertire sonnolenza, capogiro, offuscamento della vista o visione doppia mentre prendono Actiq.

Effetti indesiderati

Gli effetti collaterali osservati con Actiq sono reazioni avverse tipiche degli oppioidi. Frequentemente esse scompaiono con l'uso continuato di Actiq o diminuiscono di intensità quando viene individuata la dose più adeguata per il paziente. Sono prevedibili effetti di tipo oppioide che dovranno essere trattati di conseguenza.

Poiché gli studi clinici di Actiq sono stati disegnati in modo da valutare la sicurezza e l'efficacia nel trattamento del dolore episodico intenso, a tutti i pazienti sono stati somministrati contemporaneamente anche altri oppioidi per il dolore cronico, come ad esempio la morfina a rilascio prolungato o il fentanil transdermico. Quindi, non è possibile separare in maniera definitiva gli effetti dovuti esclusivamente ad Actiq dagli effetti degli altri oppioidi.

Negli studi clinici condotti su 659 pazienti in trattamento con Actiq, sono stati riscontrati i seguenti effetti collaterali, che sono stati considerati almeno possibilmente correlati alla terapia. La frequenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1'000, < 1/100), raro (≥ 1/10'000, < 1/1'000), molto raro (< 1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Non comune: sete.

Patologie del sistema nervoso

Comune: ansia, confusione, capogiro, secchezza delle fauci, insonnia, sonnolenza.

Non comune: disgeusia, disturbi di coordinazione, sogni anormali, disturbi del pensiero, agitazione, amnesia, atassia, parestesia circumorale, riflessi ridotti, delirio, depersonalizzazione, depressione, labilità emotiva, euforia, allucinazioni, iperestesia, ipocinesia, mioclonia, stupore.

Patologie dell'occhio

Comune: disturbi alla vista.

Patologie cardiache

Non comune: *ipotensione, tachicardia.

Patologie vascolari

Non comune: vasodilatazione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Non comune: asma, *ipoventilazione, faringite, *insufficienza respiratoria.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea/vomito.

Comune: costipazione, dispepsia.

Non comune: perdita di peso, cheilite, disfagia, rigurgito, flatulenza, gengivite, sanguinamento gengivale, aumento della salivazione, ostruzione intestinale, ittero, ulcere della bocca, stomatite, disturbi alla lingua, carie.

Frequenza non nota: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Frequenza non nota: spasmo dello sfintere di Oddi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: prurito, sudorazione.

Non comune: eruzione cutanea, orticaria.

Patologie renali e urinarie

Non comune: ritenzione urinaria.

Patologie sistemiche

Comune: astenia, cefalea.

Non comune: distensione addominale, dolore addominale, lesioni accidentali, postumi eccessivamente lunghi, malessere.

Frequenza non nota: febbre.

*Gli effetti indesiderati più gravi di tutti gli oppiodi sono insufficienza respiratoria (che potenzialmente conduce all'apnea o all'arresto respiratorio), insufficienza circolatoria, ipotensione e shock. Tutti i pazienti devono essere monitorati per sintomi di insufficienza respiratoria.

Dopo l'introduzione sul mercato, sono stati osservati anche i seguenti effetti indesiderati risultanti sia dagli studi clinici che dall'esperienza post-marketing:

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni anafilattiche e di ipersensibilità (ivi compresi esantema, eritema, edema linguale, edema labiale).

Patologie endocrine

Frequenza non nota: insufficienza corticosurrenale, deficit di androgeni, ipogonadismo.

Disturbi psichiatrici

Frequenza non nota: delirio, dipendenza.

Patologie del sistema nervoso

Comune: perdita di coscienza, capogiro, convulsioni, sedazione.

Non comune: coma, disturbi del linguaggio.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Frequenza non nota: edema faringeo, depressione respiratoria, sindrome da apnea centrale del sonno.

Patologie gastrointestinali

Non comune: ileo, carie.

Frequenza non nota: perdita di dente, recessione gengivale.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: reazioni nel sito di applicazione che includono sanguinamento, irritazione, dolore e ulcera.

Frequenza non nota: sindrome d'astinenza neonatale da oppioidi (cfr. anche le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza/allattamento»), abuso di medicamenti (cfr. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Con la somministrazione ripetuta di oppioidi come il fentanil possono svilupparsi tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica.

Con fentanil transmucosale sono stati osservati sintomi da astinenza da oppioidi, quali nausea, vomito, diarrea, ansia, brividi, tremori e sudorazione.

Perdita di coscienza e arresto respiratorio sono stati osservati nel contesto del sovradosaggio.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Si prevede che i sintomi del sovradosaggio di fentanil siano simili a quelli riscontrati con fentanil endovenoso e con altri oppioidi e che rappresentino un'estensione dei suoi effetti farmacologici. Gli effetti indesiderati più gravi sono costituiti da stato mentale alterato, perdita di coscienza, coma, arresto cardiorespiratorio, depressione respiratoria, sofferenza respiratoria e arresto respiratorio che possono risultare fatali.

In caso di sovradosaggio di fentanil sono stati osservati episodi di respiro di Cheynes-Stokes, particolarmente nei pazienti con storia di scompenso cardiaco.

In caso di sovradosaggio di oppioidi è stata osservata leucoencefalopatia tossica.

Trattamento

Il trattamento immediato del sovradosaggio da oppioidi include la rimozione della dose unitaria di Actiq tramite l'applicatore, se essa si trova ancora nella bocca del paziente, il garantire la pervietà delle vie aeree e la stimolazione fisica e verbale del paziente, oltre alla valutazione del suo livello di coscienza, dello status ventilatorio e circolatorio e, se necessario, la ventilazione meccanica (ventilazione assistita).

Per il trattamento del sovradosaggio (ingestione accidentale) in soggetti naive agli oppioidi, ottenere l'accesso endovenoso ed utilizzare naloxone o altri antagonisti oppioidi, secondo quanto indicato clinicamente. La durata della depressione respiratoria a seguito del sovradosaggio può essere superiore a quella degli effetti dell'azione di un antagonista oppioide (per es., l'emivita di naloxone va da 30 a 81 minuti) e pertanto può essere necessaria la somministrazione ripetuta. Per ulteriori informazioni per questa particolare evenienza, consultare l'Informazione professionale dello specifico antagonista oppioide usato.

Per il trattamento del sovradosaggio, nei pazienti in terapia di mantenimento con oppioidi, ottenere l'accesso endovenoso. Un uso accorto di naloxone o di altri antagonisti oppioidi può risultare giustificato in taluni casi, ma è nondimeno connesso al rischio di sviluppo di una sindrome acuta da sospensione.

Sebbene a seguito dell'uso di Actiq non si sia riscontrato alcun caso di aumento del tono muscolare che interferisce con la respirazione, questo è un effetto possibile con fentanil e con altri oppioidi. Se ciò dovesse verificarsi, trattare il paziente ricorrendo alla ventilazione assistita, ad un antagonista oppioide e, come ultima soluzione, ad un miorilassante.

Proprietà/Effetti

Codice ATC N02AB03

Meccanismo d'azione

Il fentanil, un agonista oppioide puro, agisce principalmente attraverso l'interazione con i recettori oppioidi µ in sede cerebrale, spinale e sulla muscolatura liscia. Il principale sito della sua azione terapeutica è il sistema nervoso centrale (SNC). L'effetto farmacologico dell'interazione di fentanil con i recettori oppioidi µ di massima utilità dal punto di vista clinico è l'analgesia.

Farmacodinamica

Gli effetti analgesici di fentanil sono correlati ai livelli ematici del principio attivo, se si prende in debita considerazione il ritardo di ingresso e di uscita dal SNC (un processo con un'emivita pari a 3-5 minuti). Nei soggetti naive per gli oppioidi, l'analgesia si verifica in presenza di livelli ematici fra 1 e 2 ng/ml, mentre livelli ematici di 10-20 ng/ml inducono anestesia chirurgica ed una profonda depressione respiratoria.

Gli effetti farmacologici secondari sono depressione respiratoria, bradicardia, ipotermia, stipsi, miosi, dipendenza fisica ed euforia.

Gli oppioidi possono influenzare l'asse ipotalamo-ipofisario-surrenale o l'asse ipotalamo-ipofisario-gonadico. Le alterazioni che possono manifestarsi comprendono l'aumento della prolattina sierica e la riduzione del cortisolo e del testosterone plasmatico. Queste alterazioni ormonali possono indurre segni e sintomi clinici.

Efficacia clinica

In pazienti affetti da dolore oncologico cronico efficacemente controllato con dosi stabili di oppioidi, Actiq ha prodotto un sollievo dal dolore episodico intenso, significativamente maggiore rispetto al placebo, a 15, 30, 45 e 60 minuti dalla somministrazione.

Fra le azioni secondarie del medicamento vi sono l'aumento del tono e la diminuzione delle contrazioni della muscolatura liscia gastrointestinale, che portano ad un prolungamento del tempo di transito gastrointestinale e sono verosimilmente responsabili dell'effetto costipante degli oppioidi.

Mentre in generale gli oppioidi accrescono il tono della muscolatura liscia delle vie urinarie, l'effetto globale tende a variare. In taluni casi si riscontra l'urgenza alla minzione, in altri una minzione difficoltosa.

Tutti gli agonisti dei recettori degli oppioidi µ, fentanil compreso, producono una depressione respiratoria dose-dipendente. Il rischio di depressione respiratoria è ridotto nei pazienti che accusano dolore e in coloro che ricevono terapia oppioide cronica, poiché sviluppano tolleranza alla depressione respiratoria e ad altri effetti degli oppioidi. Nei soggetti che non sviluppano tolleranza, normalmente il picco degli effetti respiratori compare dopo 15-30 minuti dalla somministrazione di Actiq e gli effetti possono persistere anche per molte ore.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

L'esperienza dell'uso di Actiq nei bambini al di sotto dei 16 anni di età è limitata. In uno studio clinico 15 bambini (su 38), di età compresa tra 5 e 15 anni, in terapia di mantenimento con un oppioide e con picchi di dolore acuto, sono stati trattati con Actiq. Lo studio era di dimensioni troppo limitate per permettere di trarre conclusioni sulla sicurezza e l'efficacia in questa popolazione di pazienti.

Farmacocinetica

Introduzione generale

Il fentanil è altamente lipofilo e può essere assorbito molto rapidamente attraverso la mucosa orale e più lentamente attraverso la classica via gastrointestinale. È soggetto a metabolismo di primo passaggio epatico ed intestinale. I metaboliti non contribuiscono all'effetto terapeutico del fentanil.

Assorbimento

La farmacocinetica di assorbimento del fentanil di Actiq è una combinazione dell'assorbimento rapido oromucosale e del più lento assorbimento gastrointestinale del fentanil ingerito. Il 25 % circa della dose totale di Actiq viene rapidamente assorbito dalla mucosa orale. Il rimanente 75 % della dose totale viene ingerito e lentamente assorbito dal tratto gastrointestinale. Circa 1/3 di questa quantità (25 % della dose totale) sfugge al metabolismo di primo passaggio epatico ed intestinale e si rende disponibile a livello sistemico. La biodisponibilità assoluta è circa del 50 % rispetto al fentanil somministrato per via endovenosa, divisa equamente tra rapido assorbimento oromucosale e più lento assorbimento gastrointestinale. La C_max è compresa tra 0,39 e 2,51 ng/ml dopo il consumo di Actiq (da 200 microgrammi a 1600 microgrammi), mentre la T_max varia da 20 a 40 minuti dopo l'assunzione di una dose unitaria di Actiq (range 20-480 minuti).

Distribuzione

I dati sugli animali mostrano che il fentanil si distribuisce rapidamente innanzitutto a cervello, cuore, polmoni, reni e milza, seguito da una più lenta ridistribuzione a muscoli e tessuto adiposo. Il legame del fentanil alle proteine plasmatiche è dell'80-85 %. La principale proteina a cui il composto si lega è l'alfa-1-glicoproteina acida, ma sia l'albumina che le lipoproteine contribuiscono entro una certa misura al legame. La frazione libera di fentanil aumenta con l'acidosi. Il volume medio di distribuzione all'equilibrio (V_ss) è 4 l/kg.

Metabolismo

Il fentanil viene metabolizzato in norfentanil nel fegato e nella mucosa intestinale, per azione del CYP3A4. Il norfentanil non è risultato farmacologicamente attivo in studi condotti su animali. Più del 90 % della dose di fentanil somministrata viene eliminato per biotrasformazione in metaboliti inattivi N-dealchilati e idrossilati.

Eliminazione

Meno del 7 % della dose viene escreto in forma immodificata nelle urine e solo l'1 % viene escreto in forma immodificata nelle feci. I metaboliti vengono principalmente escreti nelle urine, mentre l'escrezione fecale riveste minore importanza. La clearance plasmatica totale di fentanil è di 0,5 l/h/kg (intervallo 0,3-0,7 l/h/kg). L'emivita di eliminazione terminale, in seguito alla somministrazione di Actiq, è di circa 7 ore.

Linearità/non linearità

È stato dimostrato che i livelli di Actiq sono proporzionali alla dose, nell'arco dei dosaggi disponibili (da 200 microgrammi a 1600 microgrammi).

Bambini e adolescenti

In uno studio clinico, 15 bambini, di età compresa tra i 5 ed i 15 anni in terapia di mantenimento con un oppioide e con picchi di dolore intenso, sono stati trattati con Actiq a dosi comprese tra 200 e 600 microgrammi. I valori AUC, basati sulle concentrazioni rilevate, erano di 2 volte maggiori nei bambini più piccoli rispetto agli adolescenti (5,25 vs 2,65 ng·h/ml) e di 4 volte maggiori nei bambini più piccoli rispetto agli adulti (5,25 vs 1,20 ng·h/ml). Dopo aggiustamento in base al peso corporeo, i valori della clearance e del volume di distribuzione erano simili in queste fasce di età.

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta e genotossicità.

Cancerogenicità

Gli studi di cancerogenicità (test biologico alternativo dermico di 26 settimane in topi transgenici Tg.AC; studio di 2 anni con somministrazione sottocutanea in ratti) non hanno messo in evidenza alcun reperto indicativo di potenziale oncogenico.

Tossicità per la riproduzione

Studi sullo sviluppo embriofetale, condotti in ratti e conigli, con una somministrazione s.c. di 100 o 250 µg/kg, non hanno evidenziato malformazioni o alterazioni dello sviluppo indotte dalla sostanza somministrata durante il periodo dell'organogenesi.

In uno studio di fertilità e di sviluppo embrionale precoce, condotto in ratti, un effetto mediato dai maschi è stato osservato con dosi elevate (300 µg/kg/die) in accordo con gli effetti sedativi del fentanil negli studi sugli animali.

In studi sullo sviluppo pre e post natale di ratti, la sopravvivenza della prole risultava significativamente ridotta a dosaggi che causavano marcata tossicità materna. Ulteriori risultati a dosi tossiche materne nei discendenti di prima generazione (F1) erano sviluppo fisico, funzioni sensoriali, riflessi e comportamento ritardati. Tali effetti potrebbero essere indiretti, dovuti ad alterata assistenza materna e/o a ridotta produzione di latte, oppure una conseguenza diretta del fentanil sui nati.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale e non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le compresse orosolubili contenenti un residuo di principio attivo non devono essere mai gettate o poste in luogo non adatto. Il medicamento utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

57002 (Swissmedic).

Confezioni

Actiq, 200 µg: confezioni da 3 e 30 dosi unitarie [A+]

Actiq, 400 µg: confezioni da 3 e 30 dosi unitarie [A+]

Actiq, 600 µg: confezioni da 3 e 30 dosi unitarie [A+]

Actiq, 800 µg: confezioni da 3 e 30 dosi unitarie [A+]

Actiq, 1200 µg: confezioni da 3 e 30 dosi unitarie [A+]

Actiq, 1600 µg: confezioni da 3 e 30 dosi unitarie [A+]

Titolare dell’omologazione

Curatis AG, 4410 Liestal

Stato dell'informazione

Marzo 2024.