Kadcyla^®

Roche Pharma (Schweiz) AG

Composizione

Principi attivi

Trastuzumabum emtansinum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule CHO [Chinese Hamster Ovary] e coniugato al chemioterapico DM1).

Sostanze ausiliarie

Acidum succinum, natrii hydroxidum (E524) 2,25 mg per flacone da 100 mg e 3,6 mg per flacone da 160 mg (equivalenti a 1,29 mg di sodio per flacone da 100 mg e 2,07 mg di sodio per flacone da 160 mg), saccharum, polysorbatum 20 (ottenuto da mais modificato con tecnologia genetica).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere sterile per concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Flaconi da 100 mg o 160 mg di trastuzumab emtansine.

Dopo la ricostituzione con 5 ml o 8 ml di acqua per preparazioni iniettabili la concentrazione è di 20 mg/ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma mammario metastatico (Metastatic Breast Cancer, MBC)

Kadcyla è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo inoperabile, localmente avanzato o metastatico pretrattati con trastuzumab e un taxano.

Carcinoma mammario in fase iniziale (Early Breast Cancer, EBC)

Kadcyla è indicato in monoterapia per il trattamento adiuvante di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale che dopo una chemioterapia preoperatoria contenente taxani in combinazione almeno con trastuzumab come trattamento HER2-specifico presentavano un residuo di malattia nella mammella e/o nei linfonodi.

Posologia/Impiego

Per evitare errori terapeutici è fondamentale controllare le etichette dei flaconi per assicurarsi che il medicamento che si sta per preparare e somministrare sia Kadcyla (trastuzumab emtansine) e non trastuzumab.

La terapia con Kadcyla deve essere somministrata solo sotto la supervisione di un operatore sanitario esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

I pazienti trattati con Kadcyla devono avere uno stato tumorale HER2-positivo, definito come punteggio immunoistochimico (IHC) 3+ o rapporto ≥2,0 all'ibridazione in situ o all'ibridazione in situ a fluorescenza (ISH o FISH), determinato mediante test convalidati.

Kadcyla deve essere ricostituito e diluito da un operatore sanitario (cfr. «Altre indicazioni: Indicazioni per la manipolazione e lo smaltimento»). Il preparato deve essere somministrato come infusione endovenosa e non come bolo endovenoso.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

La dose consigliata di Kadcyla è di 3,6 mg/kg come infusione endovenosa ogni tre settimane (ciclo di 21 giorni).

La dose iniziale deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Durante l'infusione e per almeno 90 minuti dopo la prima dose occorre tenere sotto osservazione i pazienti per rilevare febbre, brividi o altre reazioni correlate all'infusione. Durante la somministrazione del medicamento occorre monitorare attentamente il sito di infusione per rilevare un'eventuale infiltrazione sottocutanea (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali: Stravaso»).

Se le infusioni precedenti sono state ben tollerate, le successive dosi di Kadcyla possono essere somministrate come infusioni della durata di 30 minuti. Anche in questo caso i pazienti devono essere tenuti sotto osservazione durante l'infusione e per almeno 30 minuti dopo l'infusione.

Se il paziente sviluppa sintomi correlati all'infusione occorre diminuire la velocità di infusione di Kadcyla o interrompere l'infusione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Se insorgono reazioni correlate all'infusione potenzialmente fatali Kadcyla deve essere interrotto.

Durata della terapia

I pazienti con EBC devono essere trattati per un totale di 14 cicli, a meno che non insorga una recidiva della malattia o una tossicità non gestibile.

I pazienti con MBC devono essere trattati fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità non gestibile.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Sulla base delle linee guida riportate nelle tabelle 1 e 2, la gestione di eventi indesiderati sintomatici può richiedere una sospensione temporanea della terapia, una riduzione della dose o l'interruzione della terapia con Kadcyla.

Dopo una riduzione della dose, la dose di Kadcyla non deve essere nuovamente aumentata.

Tabella 1: Schema di riduzione della dose

Tabella 2: Linee guida per l'aggiustamento della dose di Kadcyla

ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi, CHF = Congestive Heart Failure (insufficienza cardiaca congestizia), DILI = Drug-Induced Liver Injury (danno epatico indotto da medicamenti); LVEF = frazione di eiezione ventricolare sinistra, LVSD = disfunzione sistolica ventricolare sinistra, TBILI = Total Bilirubin (bilirubina totale), ULN = Upper Limit of Normal (limite superiore della norma).

* Prima dell'inizio del trattamento con Kadcyla.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale (cfr. «Farmacocinetica: Cinetica di gruppi di pazienti speciali»). Kadcyla non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica. A causa della nota epatotossicità osservata in seguito alla somministrazione di Kadcyla, il trattamento di pazienti con funzionalità epatica compromessa richiede cautela (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali: Generali, Epatotossicità»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione lieve o moderata della funzionalità renale non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale di Kadcyla (cfr. «Farmacocinetica: Cinetica di gruppi di pazienti speciali». A causa dell'insufficienza dei dati non è possibile determinare se è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Nei pazienti nella fascia di età ≥65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose di Kadcyla.

Bambini e adolescenti

Non sono stati effettuati studi sulla sicurezza e l'efficacia di Kadcyla nei bambini e negli adolescenti (< 18 anni di età).

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose programmata non viene somministrata, deve essere recuperata il prima possibile, senza attendere il successivo ciclo programmato. Il piano di somministrazione deve essere modificato in modo che vi sia un intervallo di tre settimane tra le dosi. L'infusione può essere somministrata alla velocità tollerata dal paziente durante l'ultima infusione.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Nei pazienti trattati con Kadcyla la positività a HER2 del tumore deve essere confermata mediante dimostrazione di una sovraespressione della proteina HER2 o di un'amplificazione genica.

Reazioni associate all'infusione

La terapia con Kadcyla non è stata studiata nei pazienti in cui il trattamento con trastuzumab era stato interrotto definitivamente a causa di reazioni correlate all'infusione (IRR). La somministrazione di Kadcyla in questi pazienti è sconsigliata.

Negli studi clinici con Kadcyla sono state osservate reazioni correlate all'infusione caratterizzate da almeno uno dei seguenti sintomi: vampate di calore con arrossamento del viso (flushing), brividi, piressia, dispnea, ipotensione, respiro affannoso o sibilante, broncospasmo e tachicardia. In generale, questi sintomi non sono stati di grave entità (cfr. «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei pazienti queste reazioni sono regredite entro poche ore o fino a un giorno dopo il completamento dell'infusione. Nei pazienti che sviluppano una grave reazione correlata all'infusione il trattamento con Kadcyla deve essere sospeso. In caso di insorgenza di una reazione correlata all'infusione potenzialmente fatale il trattamento con Kadcyla deve essere interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego: Aggiustamento della dose»).

Reazioni di ipersensibilità

Non sono stati effettuati studi sull'impiego di Kadcyla in pazienti nei quali il trattamento con trastuzumab era stato interrotto definitivamente a causa di reazioni di ipersensibilità. L'impiego di Kadcyla in questi pazienti è sconsigliato. Negli studi clinici in cui è stato somministrato Kadcyla sono insorte reazioni di ipersensibilità, incluse reazioni gravi, anafilattoidi. I pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per identificare eventuali reazioni di ipersensibilità. Devono essere disponibili e pronti per l'uso medicamenti per il trattamento di tali reazioni e un adeguato equipaggiamento di emergenza.

Tossicità polmonare

Negli studi clinici con Kadcyla sono stati riferiti casi di pneumopatia interstiziale (ILD), inclusa pneumopatia infiammatoria, alcuni dei quali hanno portato a un'insufficienza respiratoria acuta o al decesso del paziente (cfr. «Effetti indesiderati»). Alcuni dei segni e sintomi sono stati dispnea, tosse, stanchezza e infiltrati polmonari.

Si raccomanda di interrompere definitivamente il trattamento con Kadcyla nei pazienti in cui vengono diagnosticate ILD o pneumopatia infiammatoria, escluse le polmoniti da radiazioni nel contesto di un trattamento adiuvante. In questi casi, Kadcyla deve essere interrotto definitivamente se la polmonite da radiazioni è di grado ≥ 3, oppure se è di grado 2 ma non risponde al trattamento standard (cfr. «Posologia/impiego, Aggiustamento della dose»).

Il rischio di eventi polmonari è maggiore nei pazienti con dispnea a riposo dovuta a complicanze di tumori in stadio avanzato o comorbidità e/o che ricevono concomitantemente una radioterapia polmonare.

Nei pazienti con pneumopatia interstiziale o pneumopatia infiammatoria la terapia con Kadcyla non deve essere iniziata.

Epatotossicità

Negli studi clinici è stata osservata un'epatotossicità che si è manifestata prevalentemente sotto forma di aumenti asintomatici e transitori delle transaminasi. Tuttavia sono stati riferiti anche gravi disturbi epatobiliari, tra cui iperplasia nodulare rigenerativa (NRH) del fegato e alcuni casi in cui il danno epatico indotto dal medicamento ha portato a un esito fatale.

Transaminasi e bilirubina devono essere controllate prima di iniziare il trattamento e prima di ogni dose di Kadcyla.

Kadcyla non è stato studiato nei pazienti con epatite virale attiva (HBV, HCV), infezione da HIV, gravi malattie sistemiche non controllate (con gravi patologie epatobiliari non controllate), transaminasi sieriche > 2,5x ULN o bilirubina totale > 1,5x ULN oppure INR o aPTT > 1,5x ULN. In presenza di livelli di transaminasi sieriche > 3x ULN associati a livelli di bilirubina totale > 2x ULN Kadcyla deve essere interrotto definitivamente.

Attraverso biopsie epatiche sono stati identificati casi di iperplasia nodulare rigenerativa (NRH) del fegato. La NRH è una rara malattia del fegato caratterizzata da un'estesa trasformazione benigna del parenchima epatico in piccoli noduli rigenerativi. La NRH può portare a ipertensione portale non cirrotica. La diagnosi di NRH può essere confermata solo mediante esame istopatologico. In tutti i pazienti con sintomi clinici di ipertensione portale senza altri segni di cirrosi e con livelli di transaminasi normali si deve sospettare una NRH. Si deve supporre una NRH anche nei pazienti che presentano alla TC epatica alterazioni simil-cirrotiche. In questi casi è necessaria una biopsia epatica. Qualora venga diagnosticata una NRH, la terapia con Kadcyla deve essere interrotta definitivamente.

Disfunzione ventricolare sinistra

Nei pazienti trattati con Kadcyla il rischio di insorgenza di una disfunzione ventricolare sinistra è elevato. Con Kadcyla, la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) si è ridotta fino a valori < 40%; pertanto può sussistere il rischio di un'insufficienza congestizia sintomatica. Agli studi clinici con Kadcyla non hanno partecipato i pazienti con un'anamnesi di infarto del miocardio o angina pectoris instabile nei 6 mesi precedenti la randomizzazione, i pazienti con anamnesi di insufficienza congestizia sintomatica o gravi aritmie cardiache con necessità di trattamento e i pazienti con LVEF < 50% prima dell'inizio della terapia. Pertanto, prima dell'inizio della terapia con Kadcyla e a intervalli regolari durante il trattamento (p. es. ogni tre mesi) bisogna effettuare test standard di funzionalità cardiaca (ecocardiogramma o scansione MUGA (Multigated Acquisition)). In uno studio osservazionale (BO39807) in condizioni d'uso normali (un sistema di cartelle cliniche elettroniche oncologiche), in circa il 22% dei pazienti con MBC e LVEF del 40-49% al basale sono stati osservati eventi con riduzione della LVEF di > 10% rispetto al valore prima dell'inizio della terapia e/o insufficienza cardiaca congestizia. In queste condizioni, l'1,6% dei pazienti idonei (32 su 2187 pazienti) che hanno iniziato una terapia con Kadcyla avevano una LVEF basale del 40-49%. Nella maggior parte di questi pazienti erano presenti altri fattori di rischio cardiovascolari. La decisione se trattare con Kadcyla un paziente con MBC e LVEF ridotta deve essere presa solo dopo un'attenta valutazione dei rischi e dei benefici, e tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio della funzione cardiaca.

Per linee guida specifiche sull'aggiustamento della dose e l'interruzione della terapia cfr. «Posologia/impiego: Aggiustamento della dose».

Emorragia

Durante l'impiego di Kadcyla sono insorti eventi emorragici, tra cui emorragie nel sistema nervoso centrale, nelle vie aeree e nell'apparato gastrointestinale, alcuni dei quali con esito fatale. In alcuni casi i pazienti erano in trattamento anche con anticoagulanti o inibitori piastrinici o presentavano una trombocitopenia, ma in altri casi non erano presenti altri fattori di rischio noti. Occorre avere prudenza con questi medicamenti, e se si ritiene che un impiego concomitante sia necessario dal punto di vista clinico, bisogna prendere in considerazione un monitoraggio più intensivo.

Trombocitopenia

Nei pazienti che hanno ricevuto Kadcyla nel contesto di studi clinici sono stati riferiti casi di trombocitopenia ovvero riduzione del numero di piastrine. Nella maggior parte di questi pazienti, la trombocitopenia era di grado 1 o 2 (≥ 50'000/mm³); il livello minimo di trombociti è stato raggiunto nel giorno 8 e la trombocitopenia in genere si è attenuata al grado 0 o 1 (≥ 75'000/mm³) entro la dose successiva programmata. Negli studi clinici, l'incidenza e la gravità della trombocitopenia sono state più elevate nei pazienti asiatici. Con l'uso di Kadcyla sono stati segnalati rari casi di trombocitopenia grave e persistente (trombocitopenia ≥ grado 3 di durata superiore a 90 giorni). Nella maggior parte di questi casi, i pazienti hanno ricevuto in concomitanza trombopoietina umana ricombinante (rhTPO).

I pazienti con trombocitopenia (≤ 100'000/mm³) e i pazienti in trattamento con anticoagulanti devono essere strettamente monitorati durante il trattamento con Kadcyla. Si raccomanda di controllare i livelli di trombociti prima di ogni somministrazione di Kadcyla. Kadcyla non è stato studiato nei pazienti in cui il numero di trombociti era ≤ 100'000/mm³ prima dell'inizio della terapia. Se il numero di trombociti scende a < 50'000/mm³ (trombocitopenia di grado 3 o superiore), Kadcyla non deve essere utilizzato fino a quando il livello dei trombociti non sale nuovamente a ≥ 75'000/mm³ (trombocitopenia di grado 1). Consultare in merito anche il paragrafo «Posologia/impiego: Aggiustamento della dose».

Neurotossicità

Negli studi clinici con Kadcyla è stata riferita una neuropatia periferica, prevalentemente di grado 1 e di tipo sensoriale. Agli studi clinici con Kadcyla non ha partecipato nessun paziente con una neuropatia periferica di grado ≥ 3 (NCI CTCAE) prima dell'inizio della terapia. Nei pazienti con neuropatia periferica di grado 3 o 4, Kadcyla deve essere sospeso transitoriamente fino alla scomparsa dei sintomi o alla loro attenuazione a un grado ≤ 2. I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni/sintomi di neurotossicità.

Stravaso

Negli studi clinici con Kadcyla sono state osservate reazioni insorte in seguito a stravaso. Queste reazioni sono state generalmente di lieve entità e si sono manifestate sotto forma di eritema, sensibilità al tatto, irritazione cutanea, dolore o gonfiore nel sito di infusione. Queste reazioni sono insorte nella maggior parte dei casi entro 24 ore dopo l'infusione. Nella fase di sorveglianza post-marketing sono stati osservati casi molto rari di lesioni cutanee o necrosi conseguenti a stravaso. Attualmente non sono noti trattamenti specifici per lo stravaso di Kadcyla. Durante la somministrazione del preparato il sito di infusione deve essere attentamente monitorato per rilevare un'eventuale infiltrazione sottocutanea.

Pazienti anziani

A causa dell'insufficienza dei dati non è possibile determinare la sicurezza e l'efficacia di Kadcyla nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni.

Compromissione della fertilità

Non sono stati condotti studi specifici sulla fertilità con trastuzumab emtansine. Tuttavia, in base ai risultati di studi sulla tossicità generale di trastuzumab emtansine negli animali e agli effetti farmacologici attesi di DM1 come inibitore dei microtubuli, è possibile che trastuzumab emtansine comprometta la fertilità degli esseri umani.

Immunogenicità

La frequenza di anticorpi anti-medicamento osservata dipende in modo significativo dalla sensibilità e dalla specificità del test. Le differenze nei metodi di analisi impediscono un confronto affidabile della frequenza di anticorpi anti-medicamento negli studi descritti di seguito con la frequenza di anticorpi anti-medicamento in altri studi, compresi quelli su Kadcyla o altri medicamenti a base di trastuzumab.

Un totale di 1243 pazienti di sette studi clinici è stato sottoposto in più occasioni a test per rilevare la formazione di anticorpi anti-medicamento (ADA) contro Kadcyla. Dopo la somministrazione di Kadcyla, il 5,1% (64/1243) dei pazienti è risultato positivo in una o più occasioni per gli anticorpi contro Kadcyla. Negli studi di fase I/II, il 6,4% (24/376) dei pazienti è risultato positivo per gli anticorpi contro Kadcyla. Nello studio EMILIA (TDM4370g/BO21977) sono stati rilevati anticorpi contro Kadcyla nel 5,2% (24/466) dei pazienti, 13 dei quali presentavano anticorpi neutralizzanti. Nello studio KATHERINE (BO27938) sono stati rilevati anticorpi contro Kadcyla nel 4,0% (16/401) dei pazienti, 5 dei quali presentavano anche anticorpi neutralizzanti. A causa della bassa incidenza di anticorpi anti-medicamento, i loro effetti sulla farmacocinetica, la farmacodinamica, la sicurezza e/o l'efficacia di Kadcyla non sono noti.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flacone ed è quindi quasi «privo di sodio».

Interazioni

Studi in vitro sul metabolismo nei microsomi epatici umani dimostrano che DM1, un componente di trastuzumab emtansine, viene metabolizzato prevalentemente da CYP3A4 e in misura minore da CYP3A5. In vitro, DM1 non ha alcun effetto induttivo o inibitorio sul metabolismo mediato da P450. Si raccomanda prudenza in caso di impiego di Kadcyla in concomitanza con potenti inibitori di CYP3A4.

Effetti di Kadcyla su altri medicamenti

Non sono stati condotti studi formali di interazione tra Kadcyla e altri medicamenti negli esseri umani.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi clinici con Kadcyla in donne in gravidanza.

Trastuzumab, un componente di Kadcyla, può provocare danno o morte fetale se somministrato a donne in gravidanza. Nell'ambito della sorveglianza dopo l'introduzione sul mercato, in donne in gravidanza trattate con trastuzumab sono insorti casi di oligoidramnios, alcuni dei quali associati a un'ipoplasia polmonare fatale del feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato anche una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

È vietato somministrare Kadcyla durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario.

Se Kadcyla viene somministrato durante la gravidanza o se una donna resta incinta durante il trattamento bisogna informare la paziente dei possibili danni al feto.

Allattamento

Non è noto se Kadcyla passi nel latte materno. Poiché molti medicamenti passano nel latte materno e Kadcyla potrebbe provocare gravi effetti indesiderati nei lattanti, le donne devono interrompere l'allattamento prima dell'inizio del trattamento con Kadcyla ed evitare di allattare durante la terapia. L'allattamento può essere iniziato non prima di 7 mesi dopo la fine della terapia.

Fertilità

Non sono disponibili dati nell'uomo relativi all'influenza di Kadcyla sulla fertilità. Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità a carico degli organi sessuali maschili e femminili (cfr. «Dati preclinici: Tossicità»).

Donne e uomini potenzialmente fertili, contraccezione

Le pazienti e le partner di pazienti di sesso maschile che sono in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Kadcyla e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di Kadcyla. Anche gli uomini con partner in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Kadcyla e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di Kadcyla.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Kadcyla non ha effetti o ha effetti trascurabili sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. L'impatto degli effetti indesiderati segnalati – come stanchezza, cefalea, vertigini e visione sfocata – sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine non è noto. Si deve raccomandare ai pazienti che presentano sintomi di una reazione correlata all'infusione (vampate di calore, brividi, piressia, dispnea, bassa pressione arteriosa o battito cardiaco accelerato [tachicardia]) di non mettersi alla guida di un veicolo e di non utilizzare macchinari fino all'attenuazione dei sintomi.

Effetti indesiderati

Studi clinici

La sicurezza di Kadcyla è stata esaminata in studi clinici che hanno coinvolto 1871 pazienti affetti da carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico e 740 pazienti affetti da carcinoma mammario in fase iniziale. Le reazioni indesiderate al medicamento (EI) riferite in associazione con l'impiego di Kadcyla negli studi clinici sono riportate per classe sistemico-organica MedDRA, utilizzando le seguenti categorie di frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, < 1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie urinarie (11,5%; ≥ grado 3: 0,4%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia (26,0%; ≥ grado 3: 7,8%), anemia (13,3%; ≥ grado 3: 3,0%).

Comune: neutropenia (8,1%; ≥ grado 3: 2,2%), leucopenia (5,2%, ≥ grado 3: 0,4%).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità al medicamento (2,6%; ≥ grado 3: 0,2%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipopotassiemia (9,8%; ≥ grado 3: 2,0%).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (12,3%; ≥ grado 3: 0,1%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (28,2%; ≥ grado 3: 0,4%), neuropatia periferica (24,4%; ≥ grado 3: 1,4%).

Comune: sensazione di vertigine (9,5%; ≥ grado 3: 0,2%), disgeusia (6,8%), compromissione della memoria (1,1%).

Patologie dell'occhio

Comune: secchezza oculare (5,3%), aumento della lacrimazione (4,5%), visione sfocata (3,9%), congiuntivite (3,7%).

Patologie cardiache

Comune: disfunzione ventricolare sinistra (2,5%; ≥ grado 3: 0,4%).

Patologie vascolari

Molto comune: emorragia (33,2%; ≥ grado 3: 1,7%).

Comune: ipertensione (6,2%; ≥ grado 3: 1,8%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: epistassi (23,5%; ≥ grado 3: 0,3%), tosse (17,8%; ≥ grado 3: 0,1%), dispnea (11,9%; ≥ grado 3: 1,1%).

Non comune: polmonite (0,8%; ≥ grado 3: < 0,1%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (40,5%; ≥ grado 3: 0,7%), costipazione (21,8%; ≥ grado 3: 0,3%), vomito (18,5%; ≥ grado 3: 0,8%), diarrea (17,2%; ≥ grado 3: 0,8%), secchezza delle fauci (15,3%; ≥ grado 3: < 0,1%), dolore addominale (14,4%; ≥ grado 3: 0,8%), stomatite (15,3%; ≥ grado 3: 0,1%).

Comune: dispepsia (7,0%; ≥ grado 3: < 0,1%), sanguinamento gengivale (3,8%).

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento delle transaminasi (26,5%; ≥ grado 3: 5,6%).

Comune: aumento dei livelli ematici di fosfatasi alcalina (6,2%; ≥ grado 3: 0,3%), aumento della bilirubina nel sangue (6,4%, ≥ grado 3: 0,4%).

Non comune: insufficienza epatica (< 0,1%; ≥ grado 3: < 0,1%), iperplasia nodulare rigenerativa (0,2%, ≥ grado 3: < 0,1%), ipertensione portale (0,2%; ≥ grado 3: < 0,1%), epatotossicità (0,2%, ≥ grado 3: 0,2%).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea (9,2%; ≥ grado 3: 0,2%), prurito (6,3 %; ≥ grado 3: < 0,1%), alopecia (3,4%), disturbi delle unghie (2,3%), sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare (1,6%), orticaria (1,1%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore all'apparato locomotore (33,8%; ≥ grado 3: 1,9%), artralgia (21,3%; ≥ grado 3: 0,5%), mialgia (13,6%; ≥ grado 3: 0,3%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (40,3%; ≥ grado 3: 2,1%), piressia (19,5%; ≥ grado 3: 0,2%), astenia (11,8%; ≥ grado 3: 0,8%).

Comune: brividi (8,8%), edema periferico (6,9%; ≥ grado 3: < 0,1%).

Non comune: stravaso nel sito di iniezione (0,3%).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: reazioni correlate all'infusione (3,30%; ≥ grado 3: 0,2%).

Non comune: polmonite da radiazioni (0,5%, ≥ grado 3: < 0,1%).

Avvertenza

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esistono antidoti noti contro un sovradosaggio di trastuzumab emtansine. Sono noti casi di sovradosaggio avvenuti durante il trattamento con trastuzumab emtansine, la maggior parte dei quali associata a trombocitopenia. Si è verificato anche un decesso: un paziente che era stato trattato erroneamente con 6 mg/kg di trastuzumab emtansine è deceduto circa tre settimane dopo il sovradosaggio. Non è stato possibile stabilire un'associazione causale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FD03

Meccanismo d'azione

Kadcyla (trastuzumab emtansine) è un anticorpo diretto contro HER2 coniugato con un principio attivo. È costituito dall'anticorpo IgG1 anti-HER2 umanizzato trastuzumab, legato covalentemente mediante il linker tioetere stabile MCC (4-[N-maleimidometil]-cicloesano-1-carbossilato) all'inibitore dei microtubuli DM1 (un derivato della maitansina). Il termine emtansine indica il complesso MCC-DM1. In media, ogni molecola di trastuzumab è coniugata con 3,5 molecole di DM1.

Farmacodinamica

Attraverso la coniugazione di DM1 con trastuzumab, il principio attivo citotossico acquisisce una selettività per le cellule tumorali che sovraesprimono HER2, il che favorisce il rilascio intracellulare di DM1 direttamente nelle cellule maligne. Dopo il legame a HER2, Kadcyla subisce un'internalizzazione mediata da recettore e viene degradato all'interno dei lisosomi. Questo porta al rilascio di cataboliti citotossici contenenti DM1 (prevalentemente lisina-MCC-DM1).

Kadcyla possiede sia il meccanismo d'azione di trastuzumab che quello di DM1

·Come trastuzumab, Kadcyla si lega al dominio extracellulare (ECD) IV di HER2, ai recettori Fcγ e alla frazione C1q del complemento. Inoltre, Kadcyla inibisce come trastuzumab la scissione (shedding) dell'ECD di HER2 e la trasmissione del segnale mediato dalla fosfoinositide 3-chinasi (PI3K), e induce citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC) nelle cellule di carcinoma mammario umane che sovraesprimono HER2.

·DM1, il componente attivo citotossico di Kadcyla, si lega alla tubulina. Attraverso l'inibizione della polimerizzazione della tubulina, sia DM1 che Kadcyla inducono un arresto delle cellule nella fase G2/M del ciclo cellulare, che porta alla morte delle cellule per apoptosi. I risultati di saggi di citotossicità in vitro mostrano che DM1 è da 20 a 200 volte più efficace dei taxani e degli alcaloidi della vinca.

·Il linker MCC riduce la liberazione a livello sistemico e incrementa il rilascio mirato di DM1, come dimostrato dai livelli plasmatici molto bassi di DM1 libero.

Efficacia clinica

Carcinoma mammario in fase iniziale

KATHERINE (BO27938) è stato uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto su 1'486 pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale che dopo una terapia contenente taxani e trastuzumab in regime neoadiuvante prima dell'arruolamento nello studio presentavano un tumore residuo invasivo nella mammella e/o nei linfonodi ascellari. Sono stati ammessi a partecipare allo studio i pazienti con malattia residua invasiva documentata patologicamente nella mammella o nei linfonodi ascellari dopo il completamento della terapia preoperatoria (ad esempio, almeno 9 settimane di terapia HER2-specifica con trastuzumab e almeno 9 settimane di chemioterapia a base di taxani (o, per i regimi chemioterapici «dose dense», almeno 6-8 settimane di terapia a base di taxani e almeno 8 settimane di somministrazione di trastuzumab) e un totale di almeno 16 settimane di trattamento sistemico preoperatorio). In concomitanza con il trattamento sperimentale, i pazienti hanno ricevuto una radioterapia e/o terapia ormonale secondo le linee guida locali. I campioni di tumore mammario dovevano presentare una sovraespressione di HER2, determinata in un laboratorio centrale e definita come punteggio IHC 3+ o rapporto di amplificazione all'ISH ≥2,0. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con trastuzumab o Kadcyla.

Kadcyla è stato somministrato per via endovenosa nel giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, alla dose di 3,6 mg/kg. Trastuzumab è stato somministrato per via endovenosa nel giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, alla dose di 6 mg/kg. I pazienti sono stati trattati con Kadcyla o trastuzumab per un totale di 14 cicli oppure fino all'insorgenza di una recidiva della malattia o di una tossicità inaccettabile o fino alla revoca del consenso, a seconda di quale evento si verificava prima. Al momento dell'analisi primaria, la durata mediana del trattamento con Kadcyla era di 10 mesi (intervallo: 1-12) e la durata mediana del trattamento con trastuzumab era di 10 mesi (intervallo: 1-13).

L'endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da malattia invasiva (invasive Disease Free Survival, iDFS), definita come l'intervallo di tempo tra la data della randomizzazione e la prima insorgenza di una recidiva omolaterale del carcinoma mammario invasivo, di una recidiva omolaterale locale o regionale del carcinoma mammario invasivo, di una metastasi a distanza o di un carcinoma mammario invasivo controlaterale oppure la morte per qualsiasi causa.

I dati demografici dei pazienti e le caratteristiche del tumore all'inizio dello studio erano bilanciati tra i bracci di trattamento. L'età media era di circa 49 anni (intervallo: 23-80 anni), il 72,8% dei pazienti era bianco, l'8,7% asiatico e il 2,7% nero o afroamericano. Tutti i pazienti, tranne 5, erano donne. Il 22,5% dei pazienti dello studio è stato arruolato in Nord America, il 54,2% in Europa e il 23,3% nel resto del mondo. Le caratteristiche prognostiche del tumore, inclusi lo stato dei recettori ormonali (positivo: 72,3%, negativo: 27,7%), lo stadio clinico alla presentazione (inoperabile: 25,3%, operabile: 74,8%) e lo stato patologico dei linfonodi dopo la terapia preoperatoria (linfonodi positivi: 46,4%, linfonodi negativi/non valutati: 53,6%) erano paragonabili nei bracci dello studio.

La maggior parte dei pazienti (76,9%) aveva ricevuto una chemioterapia neoadiuvante con antracicline. Il 19,5% dei pazienti aveva ricevuto un altro principio attivo HER2-specifico oltre a trastuzumab nell'ambito della terapia neoadiuvante. Nel 93,8% dei pazienti che avevano ricevuto un secondo trattamento neoadiuvante HER2-specifico, il secondo principio attivo utilizzato era pertuzumab.

Al momento dell'analisi primaria, nei pazienti che avevano ricevuto trastuzumab emtansine è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo dell'iDFS rispetto ai pazienti trattati con trastuzumab (HR = 0,50, IC 95% [0,39; 0,64], p < 0,0001). I tassi stimati di iDFS a 3 anni erano dell'88,3% nel braccio di trattamento con trastuzumab emtansine e del 77,0% nel braccio di trattamento con trastuzumab. I risultati in termini di iDFS nei sottogruppi predefiniti rispecchiavano i risultati complessivi. I sottogruppi comprendevano: pazienti con malattia negativa e/o positiva per i recettori ormonali, pazienti che avevano ricevuto nell'ambito della terapia neoadiuvante trastuzumab da solo o insieme ad altre terapie HER2-specifiche (pertuzumab (Perjeta®) o altri principi attivi) e pazienti con stato patologico linfonodale positivo o negativo/non valutato dopo la terapia preoperatoria. Anche gli altri endpoint secondari erano coerenti con i risultati per l'endpoint primario e comprendevano un secondo tumore primario diverso dal carcinoma mammario, la sopravvivenza libera da malattia (Disease Free Survival, DFS), la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS) e l'intervallo di tempo libero da recidive a distanza (Distant Recurrence-Free Interval, DRFI).

La seconda analisi intermedia della OS è stata effettuata dopo un follow-up mediano di 101 mesi e ha mostrato un miglioramento statisticamente significativo della OS nei pazienti trattati con trastuzumab emtansine rispetto a trastuzumab (HR non stratificato = 0,66; IC 95%: 0,51–0,87, p = 0,0027). Il tasso stimato di sopravvivenza a 7 anni è stato dell'89,1% nel braccio trastuzumab emtansine contro l'84,4% nel braccio trastuzumab.

L'analisi descrittiva finale dell'iDFS è stata effettuata dopo che erano stati osservati 385 eventi iDFS e ha mostrato risultati coerenti con quelli dell'analisi primaria (HR = 0,54; IC 95%: 0,44–0,66).

Carcinoma mammario metastatico

È stato effettuato uno studio clinico randomizzato, multicentrico, internazionale, in aperto, di fase III (TDM4370g/BO21977) su pazienti affetti da carcinoma mammario HER2-positivo inoperabile, localmente avanzato o metastatico che erano stati trattati in precedenza con trastuzumab e taxani, incluso un trattamento adiuvante, e nei quali era insorta una recidiva entro sei mesi dopo il completamento della terapia adiuvante. Prima dell'inclusione nello studio la positività a HER2 della malattia, definita come valore di 3+ all'IHC o amplificazione genica all'ISH, è stata confermata in un laboratorio centrale su campioni del tumore mammario. Le caratteristiche basali dei pazienti e dei tumori erano bilanciate tra i gruppi di trattamento. I pazienti randomizzati al gruppo di trattamento con Kadcyla avevano un'età media di 53 anni. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile (99,8%) e di razza bianca (72%); il 57% aveva una malattia positiva per il recettore degli estrogeni e/o per il recettore del progesterone. Nello studio, Kadcyla è stato confrontato in termini di sicurezza ed efficacia con lapatinib più capecitabina. Sono stati randomizzati in totale 991 pazienti, che sono stati assegnati ai seguenti trattamenti con Kadcyla o con lapatinib più capecitabina:

·Braccio Kadcyla: Kadcyla 3,6 mg/kg somministrato per via endovenosa (e.v.) in 30-90 minuti nel giorno 1 di un ciclo di 21 giorni.

·Braccio di controllo (lapatinib più capecitabina): lapatinib 1250 mg/die per via orale, una volta al giorno per un ciclo di 21 giorni, più capecitabina 1000 mg/m² per via orale, due volte al giorno nei giorni 1-14 di un ciclo di 21 giorni.

Gli endpoint co-primari di efficacia dello studio erano la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) valutata da un comitato di valutazione indipendente (independent review committee, IRC), la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) e i tassi di sopravvivenza dopo intervalli di tempo predefiniti (1 anno e 2 anni).

Nello studio clinico è stato misurato anche il tempo alla progressione dei sintomi, definita come riduzione di 5 punti del punteggio della sottoscala «Trials Outcome Index-Breast» (TOI-B) del questionario «Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life» (FACT-B QoL). Si ritiene che una variazione di 5 punti nella TOI-B sia clinicamente rilevante.

Tabella 3: Riassunto dei dati di efficacia dello studio TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

PFS: sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival); OS: sopravvivenza complessiva (overall survival); OR: risposta oggettiva (objective response).

* Stratificato in base a: regione geografica (USA, Europa occidentale, Altri), numero di precedenti trattamenti chemioterapici per la malattia localmente avanzata o metastatica (0-1 vs > 1) e malattia viscerale vs non viscerale.

** La prima analisi intermedia della sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) è stata effettuata in concomitanza dell'analisi primaria della sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS). È stato riscontrato un forte effetto correlato al trattamento, ma il valore soglia predefinito per l'efficacia non è stato superato. Una seconda analisi intermedia della OS, i cui risultati sono illustrati in questa tabella, è stata effettuata dopo il verificarsi di 331 eventi di OS.

Nella sottopopolazione di pazienti senza una precedente terapia antitumorale sistemica per la malattia metastatica (n = 118) il trattamento ha portato a un beneficio: gli hazard ratio per la PFS e la OS sono stati rispettivamente 0,51 (IC 95%: 0,30; 0,85) e 0,61 (IC 95%: 0,32; 1,16). La PFS mediana nel gruppo Kadcyla è stata di 10,8 mesi, mentre la OS mediana non è stata raggiunta. Nel gruppo trattato con lapatinib e capecitabina la PFS mediana è stata di 5,7 mesi e la OS mediana di 27,9 mesi.

Uno studio randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase II (TDM4450g/BO21976) ha esaminato gli effetti di Kadcyla rispetto a trastuzumab più docetaxel in pazienti con MBC HER2-positivo che non avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia per il trattamento delle metastasi. I pazienti sono stati randomizzati e hanno ricevuto 3,6 mg/kg di Kadcyla e.v. ogni tre settimane (n = 67) o una dose di saturazione di 8 mg/kg di trastuzumab e.v. seguita da 6 mg/kg e.v. ogni tre settimane, più 75-100 mg/m² di docetaxel e.v. ogni tre settimane (n = 70).

L'endpoint primario era la PFS valutata dal medico sperimentatore. La PFS mediana è stata di 9,2 mesi nel braccio di trattamento con trastuzumab più docetaxel e di 14,2 mesi nel braccio di trattamento con Kadcyla (hazard ratio, 0,59; p = 0,035), con una durata mediana del follow-up di circa 14 mesi in entrambi i bracci. L'ORR (tasso di risposta complessiva) è stato del 58,0% con trastuzumab più docetaxel e del 64,2% con Kadcyla. La durata mediana della risposta non è stata raggiunta con Kadcyla ed è stata di 9,5 mesi nel braccio di controllo.

Per l'analisi della sopravvivenza complessiva (OS) nello studio TDM4450b/BO21976, la data di cut-off fissata per i dati clinici era il 31 agosto 2011. Nel braccio trattato con trastuzumab emtansine la durata mediana della fase di follow-up è stata di 12,9 mesi, nel braccio trattato con trastuzumab più docetaxel di 12,4 mesi. Alla data di riferimento erano deceduti pochi pazienti in ogni braccio di trattamento (13) e i tassi di OS nei bracci di trattamento erano paragonabili (HR = 1,06; IC 95%: 0,477; 2,352). A causa del numero limitato di decessi, e poiché il 50% dei pazienti assegnati al braccio di trattamento con trastuzumab più docetaxel sono passati – dopo una progressione confermata (PD) – al gruppo dei pazienti trattati con trastuzumab emtansine, i risultati per la OS devono essere interpretati con cautela. Inoltre, gran parte (> 50%) dei pazienti ha ricevuto dopo la progressione della malattia almeno un'altra terapia antitumorale. Rispetto al braccio di controllo, nel braccio Kadcyla il tempo trascorso prima del peggioramento del punteggio TOI del FACT-B è stato più lungo (il tempo mediano alla progressione dei sintomi è stato di 7,5 mesi nel braccio Kadcyla e di 3,5 mesi nel braccio di controllo; hazard ratio, 0,58; p = 0,022).

In uno studio in aperto a braccio singolo di fase II (TDM4374g) sono stati esaminati gli effetti di Kadcyla in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo incurabile, localmente avanzato o metastatico. Tutti i pazienti avevano ricevuto in precedenza terapie specifiche per HER2 (trastuzumab e lapatinib) e chemioterapia (antraciclina, taxano e capecitabina) nel contesto di un trattamento neoadiuvante o adiuvante e per la malattia localmente avanzata o metastatica. Il numero mediano di medicamenti antitumorali somministrati in tutti i contesti di malattia era 8,5 (intervallo: 5-19), mentre nei pazienti con malattia metastatica era 7 (intervallo: 3-17), inclusi tutti i medicamenti indicati per il trattamento del carcinoma mammario.

I pazienti (n = 110) hanno ricevuto 3,6 mg/kg di Kadcyla per via endovenosa ogni tre settimane fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile.

I parametri primari di efficacia erano l'ORR valutato da un radiologo indipendente e la durata della risposta oggettiva. In base alla valutazione dell'IRC e del medico sperimentatore, l'ORR è stato del 32,7% (IC 95%: 24,1, 42,1), ossia n = 36 responder. La durata mediana della risposta secondo la valutazione dell'IRC non è stata raggiunta (IC 95%, da 4,6 mesi a non stimabile).

Farmacocinetica

L'analisi della farmacocinetica di popolazione di trastuzumab emtansine non ha mostrato differenze in termini di esposizione a Kadcyla legate allo stato della malattia (trattamento adiuvante vs metastatizzazione).

Assorbimento

Kadcyla è stato somministrato per via endovenosa. Non sono state studiate altre forme di somministrazione.

Distribuzione

Quando Kadcyla viene somministrato per via endovenosa ogni tre settimane a dosi comprese tra 2,4 a 4,8 mg/kg, mostra una farmacocinetica lineare. Nei pazienti che hanno ricevuto dosi di 1,2 mg/kg o inferiori la clearance è stata più rapida.

Nei pazienti dello studio TDM4370g/BO21977 e dello studio BO29738 che hanno ricevuto 3,6 mg/kg di Kadcyla per via endovenosa ogni tre settimane, la concentrazione sierica massima (C_max) media di trastuzumab emtansine nel ciclo 1 è stata rispettivamente di 83,4 (± 16,5) μg/ml e 72,6 (± 24,3) μg/ml. Sulla base dell'analisi della farmacocinetica di popolazione dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione centrale di trastuzumab emtansine è stato di 3,13 l, equivalente all'incirca al volume plasmatico.

In vitro, il legame di DM1 alle proteine plasmatiche umane è stato in media del 93%. DM1 è un substrato della P-gp. Anche alla più alta concentrazione testata (369 ng/ml), DM1 non ha inibito l'attività della P-gp in vitro.

Metabolismo

Kadcyla viene probabilmente degradato mediante proteolisi all'interno dei lisosomi cellulari, senza un significativo coinvolgimento degli isoenzimi del citocromo P450. I prodotti di degradazione, tra cui Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 e DM1, sono rilevabili nel plasma umano a basse concentrazioni. Nello studio TDM4370g/BO21977 e nello studio BO29738 le concentrazioni massime medie di DM1 nel ciclo 1 in seguito alla somministrazione di Kadcyla sono state costantemente basse, in media 4,61 (± 1,61 ng/ml) e 4,71 (± 2,25) ng/ml.

Studi in vitro sul metabolismo nei microsomi epatici umani indicano che DM1, un componente di trastuzumab emtansine, viene metabolizzato prevalentemente da CYP3A4 e in misura minore da CYP3A5.

Eliminazione

Sulla base dell'analisi della farmacocinetica (PK) di popolazione in seguito a somministrazione endovenosa di Kadcyla in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo metastatico, la clearance di Kadcyla è stata di 0,68 l/die e l'emivita di eliminazione (t_½) di quattro giorni. In seguito a somministrazione ripetuta mediante infusione endovenosa ogni tre settimane non è stato osservato alcun accumulo di Kadcyla.

Sulla base dell'analisi della PK di popolazione il peso corporeo, l'albumina, la somma del diametro maggiore delle lesioni target secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), la scissione (shedding) del dominio extracellulare (ECD) di HER2, la concentrazione di trastuzumab al basale e i livelli di AST sono stati identificati come covariate statisticamente significative dei parametri farmacocinetici di trastuzumab emtansine. Tuttavia, l'entità degli effetti di queste covariate sull'esposizione a trastuzumab emtansine consente di escludere un effetto clinicamente rilevante sull'esposizione a Kadcyla. Negli studi non clinici i prodotti di degradazione di trastuzumab emtansine, tra cui DM1, Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1, vengono eliminati principalmente attraverso la bile, mentre l'escrezione urinaria è minima.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

L'analisi della farmacocinetica di popolazione di Kadcyla non ha mostrato un influsso dell'appartenenza etnica. Poiché la maggior parte dei pazienti negli studi clinici con Kadcyla era di sesso femminile, l'effetto del sesso sulla farmacocinetica di Kadcyla non è stato esaminato formalmente.

Disturbi della funzionalità epatica

Il fegato rappresenta un organo primario di eliminazione per DM1 e i cataboliti contenenti DM1. La farmacocinetica di trastuzumab emtansine e dei cataboliti contenenti DM1 dopo la somministrazione di 3,6 mg/kg di Kadcyla è stata studiata in pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico HER2-positivo con funzionalità epatica normale (n = 10) o insufficienza epatica lieve (Child-Pugh A; n = 10) o moderata (Child-Pugh B; n = 8).

·Le concentrazioni plasmatiche di DM1 e dei cataboliti contenenti DM1 (Lys-MCC-DM1 e MCC-DM1) erano basse e non differivano nei pazienti con e senza insufficienza epatica.

·Nel ciclo 1, l'esposizione sistemica (AUC) a trastuzumab emtansine nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata era più bassa rispettivamente di circa il 38% e il 67% rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale. Nel ciclo 3, in seguito a somministrazione ripetuta, l'esposizione a trastuzumab emtansine (AUC) nei pazienti con insufficienza epatica lieve (n = 8) o moderata (n = 3) rientrava nell'intervallo osservato nei pazienti con funzionalità epatica normale (n = 9).

Kadcyla non è stato studiato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C). Non sono stati condotti studi farmacocinetici, e nei pazienti con gravi disfunzioni epatiche (classe Child-Pugh C) non sono stati raccolti dati per la PK di popolazione.

Disturbi della funzionalità renale

L'analisi della farmacocinetica di popolazione di Kadcyla non ha mostrato un'influenza della clearance della creatinina. La farmacocinetica di Kadcyla nei pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina 60-89 ml/min, n = 254) o moderata (CrCl da 30 a 59 ml/min, n = 53) era paragonabile a quella dei pazienti con funzionalità renale normale (CrCl ≥ 90 ml/min, n = 361). I dati farmacocinetici su pazienti con insufficienza renale grave (CrCl 15-29 ml/min) sono limitati (n = 1), quindi non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Pazienti anziani

L'analisi della farmacocinetica di popolazione di Kadcyla non ha mostrato un'influenza dell'età. Per quanto riguarda la farmacocinetica di Kadcyla, non sono state riscontrate differenze significative tra i pazienti delle fasce di età < 65 anni (n = 577), 65-75 anni (n = 78) e > 75 anni (n = 16).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

In uno studio di tossicità sui ratti con somministrazione di dosi singole di trastuzumab emtansine, con una dose fortemente tossica (60 mg/kg, circa 4 volte la concentrazione clinica sulla base dell'AUC) è stata osservata una degenerazione dei tubuli seminiferi con emorragia nei testicoli associata ad aumento di peso dei testicoli e degli epididimi. Nelle femmine la stessa dose ha prodotto segni di un'emorragia e necrosi del corpo luteo ovarico. Nelle scimmie trattate ogni tre settimane per 12 settimane (4 dosi) con trastuzumab emtansine a dosi fino a 30 mg/kg (circa 7 volte la concentrazione clinica sulla base dell'AUC) è stata riscontrata una riduzione del peso degli epididimi, della prostata, dei testicoli, delle vescicole seminali e dell'utero, sebbene l'interpretazione di questi effetti sia incerta a causa della variabilità del grado di maturità sessuale degli animali utilizzati per lo studio.

Mutagenicità

DM1 non ha mostrato attività mutagena in un test in vitro di mutazione inversa nei batteri. In un test dei micronuclei in vivo con trastuzumab emtansine nelle scimmie cynomolgus non è stato riscontrato alcun danno cromosomico nelle cellule del midollo osseo. Tuttavia, in un test dei micronuclei nel midollo osseo dei ratti, in seguito alla somministrazione singola di una bassa dose di DM1 – nel range di concentrazione misurato nell'uomo dopo la somministrazione di trastuzumab emtansine – è stata osservata la formazione di micronuclei; questo conferma che Kadcyla ha un effetto aneugenico e/o clastogeno.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità per determinare il potenziale cancerogeno di trastuzumab emtansine.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati condotti studi di fertilità sugli animali per valutare gli effetti di Kadcyla. Nel contesto clinico, in seguito alla somministrazione di trastuzumab è stata osservata tossicità per lo sviluppo. Inoltre, in studi non clinici con maitansina è stata osservata tossicità per lo sviluppo; questo fa supporre che DM1, il componente attivo citotossico inibente i microtubuli di trastuzumab emtansine, che appartiene alla classe dei maitansinoidi, presenti analogamente un'attività teratogena e potenzialmente embriotossica.

In seguito alla somministrazione di trastuzumab a dosi fino a 25 mg/kg in scimmie gravide trastuzumab ha superato la barriera placentare nella fase precoce e tardiva della gestazione. Le concentrazioni risultanti di trastuzumab nel sangue fetale e nel liquido amniotico erano pari rispettivamente al 33% e al 25% delle concentrazioni nel sangue materno, ma non sono state associate a reperti anormali.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non devono essere utilizzate soluzioni di destrosio (5%), in quanto determinano la formazione di aggregati della proteina.

Kadcyla non deve essere miscelato o diluito con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Stabilità della soluzione ricostituita

La soluzione ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili dovrebbe essere utilizzata immediatamente. Se necessario, i flaconi con contenuto ricostituito possono essere conservati per un massimo di 24 ore a 2-8 °C, ma dopo devono essere eliminati.

Non congelare la soluzione ricostituita.

Stabilità della soluzione di infusione diluita

La soluzione ricostituita di trastuzumab emtansine, diluita con una soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% o allo 0,45% in sacche di polivinilcloruro (PVC) o in sacche in poliolefine senza lattice e senza PVC, può essere conservata per un massimo di 24 ore a 2-8 °C prima dell'uso. In caso di diluizione con soluzione iniettabile di sodio cloruro allo 0,9% possono formarsi, durante la conservazione, delle particelle; per l'applicazione pertanto è necessario un filtro integrato da 0,2 µm o 0,22 µm in polietersulfone (PES).

Non congelare la soluzione di infusione diluita contenente il preparato ricostituito.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Bisogna impiegare una corretta tecnica asettica. Bisogna utilizzare procedure idonee alla preparazione di medicamenti chemioterapici.

Il preparato ricostituito non contiene conservanti ed è esclusivamente monouso. Tutte i residui non utilizzati devono essere eliminati.

·Iniettare lentamente con una siringa sterile 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flacone con 100 mg o 8 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili nel flacone con 160 mg di trastuzumab emtansine.

·Ruotare con cautela il flacone fino a quando il contenuto non è completamente dissolto. NON AGITARE!

·Conservare trastuzumab emtansine ricostituito a 2-8 °C; dopo 24 ore, eliminare il prodotto non utilizzato.

Prima della somministrazione bisogna ispezionare visivamente la soluzione per verificare che non presenti particelle o alterazioni cromatiche. La soluzione ricostituita deve essere priva di particelle visibili e trasparente o leggermente opalescente. La soluzione ricostituita deve essere incolore o di colore marrone chiaro. Non usare la soluzione ricostituita se contiene particelle visibili, è torbida o ha un colore anomalo.

Istruzioni per la diluizione

Calcolare il volume di soluzione necessario a partire da una dose di 3,6 mg di trastuzumab emtansine per kg di peso corporeo (cfr. «Posologia/impiego: Schema di riduzione della dose»):

La corrispondente quantità di soluzione viene prelevata dal flacone e trasferita in una sacca di infusione contenente 250 ml di sodio cloruro allo 0,45% o allo 0,9%. Non utilizzare soluzioni di destrosio (5%). Se si impiega sodio cloruro allo 0,45% non sono necessari filtri in linea da 0,2 µm o da 0,22 µm in polietersulfone (PES). Se per l'infusione si utilizza una soluzione di sodio cloruro allo 0,9% è necessario un filtro integrato da 0,2 µm o da 0,22 µm in polietersulfone (PES). L'infusione preparata dovrebbe essere somministrata immediatamente. Se non viene somministrata subito, può essere conservata in frigorifero a 2-8 °C per un massimo di 24 ore. La soluzione di infusione non deve essere congelata o agitata durante la conservazione.

Smaltimento del medicamento non utilizzato/scaduto

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (studio medico o farmacia) per uno smaltimento appropriato.

Numero dell'omologazione

62892 (Swissmedic).

Confezioni

Flacone da 100 mg: 1 [A]

Flacone da 160 mg: 1 [A]

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Marzo 2025.