Besponsa^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Inotuzumabum Ozogamicinum (inotuzumab: anticorpo monoclonale umanizzato prodotto da cellule ovariche di criceto cinese [Chinese Hamster Ovary, CHO]).

Sostanze ausiliarie

Saccharum, trometamolum, natrii chloridum, polysorbatum 80.

Contenuto di sodio: 0.94 mg per flaconcino.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Per uso endovenoso dopo ricostituzione e diluizione.

1 flaconcino contiene 1 mg (equivalente proteico) di inotuzumab ozogamicin.

Polvere da bianca a crema.

Il concentrato ricostituito contiene 0.25 mg/ml di inotuzumab ozogamicin (cfr. «Altre indicazioni – Indicazioni per la manipolazione»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Besponsa viene impiegato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con LLA (leucemia linfoblastica acuta) da precursori delle cellule B CD22-positiva recidivante o refrattaria. I pazienti adulti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria positiva per il cromosoma Philadelphia (Ph⁺) devono aver fallito un precedente trattamento con almeno un inibitore della tirosinchinasi (TKI).

Posologia/Impiego

Besponsa deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'utilizzo di terapie antitumorali e in un ambiente in cui sia sempre possibile attuare tutte le misure di rianimazione.

I pazienti devono essere osservati durante e per almeno 1 h dopo la fine dell'infusione per monitorare sintomi di reazioni associate a infusione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Premedicazione

Per i pazienti con linfoblasti circolanti, si raccomanda prima della prima dose una citoriduzione con combinazione di idrossiurea, steroidi e/o vincristina fino a una conta dei blasti periferici ≤10'000/mm³.

Prima della somministrazione, si raccomanda la premedicazione con corticosteroide, antipiretico e antistaminico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Posologia abituale

Besponsa viene somministrato in cicli da 3 a 4 settimane.

La tabella 1 mostra le posologie consigliate.

Per il primo ciclo, la dose totale consigliata di Besponsa per tutti i pazienti è di 1.8 mg/m² per ciclo, somministrata come 3 sottodosi nei giorni 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) e 15 (0.5 mg/m²). Il ciclo 1 prevede 3 settimane, ma può essere esteso a 4 settimane se per il paziente viene raggiunta una CR o una CRi e/o per consentire il recupero dalla tossicità.

Per i cicli successivi, la dose totale consigliata di Besponsa per i pazienti che raggiungono una CR/CRi è di 1.5 mg/m² per ciclo, somministrata come 3 sottodosi nei giorni 1 (0.5 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) e 15 (0.5 mg/m²). Per i pazienti che non raggiungono una CR/CRi vengono somministrati 1.8 mg/m² per ciclo come 3 sottodosi nei giorni 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) e 15 (0.5 mg/m²). I cicli successivi durano 4 settimane.

Tabella 1: posologia per il ciclo 1 e i cicli successivi in funzione della risposta alla terapia

ANC: conta assoluta dei neutrofili; CR: remissione completa; CRi: remissione completa con recupero ematologico incompleto.

^a +/- 2 giorni (far trascorrere almeno 6 giorni tra una dose e l’altra).

^b La dose si basa sulla superficie corporea (m²) del paziente.

^c Per i pazienti che hanno raggiunto una CR o CRi e/o per consentire il recupero dalla tossicità, la durata del ciclo può essere estesa fino a 28 giorni (ossia dal giorno 21 ha inizio un intervallo di 7 giorni senza trattamento).

^d La CR è definita come <5% di blasti nel midollo osseo e l’assenza di blasti leucemici periferici nel sangue, pieno recupero della conta periferica (piastrine ≥100x10⁹/l e ANC≥1x10⁹/l) ed eliminazione di qualsiasi malattia extramidollare.

^e La CRi è definita come <5% di blasti nel midollo osseo e l’assenza di blasti leucemici periferici nel sangue, recupero incompleto della conta periferica (piastrine <100x10⁹/l e/o ANC <1x10⁹/l) e attenuazione di qualsiasi malattia extramidollare.

^f Intervallo di 7 giorni senza trattamento a partire dal giorno 21.

Durata della terapia

Per i pazienti che si sottoporranno a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), il periodo di trattamento con Besponsa consigliato prevede 2 cicli. Un terzo ciclo deve essere considerato per i pazienti che non hanno raggiunto una remissione completa (CR) o una remissione completa con recupero ematologico incompleto (CRi) e una negatività della malattia minima residua (minimal residue disease, MRD) dopo 2 cicli (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Per i pazienti che non si sottoporranno a HSCT, possono essere somministrati fino a un massimo di 6 cicli.

Per tutti i pazienti che non raggiungono una CR/CRi entro 3 cicli, il trattamento deve essere interrotto.

Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali possono essere necessarie modifiche della dose di Besponsa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento di alcuni effetti indesiderati può rendere necessaria una sospensione del trattamento e/o una riduzione della dose o l'interruzione definitiva di Besponsa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). Se la dose viene ridotta a causa di tossicità correlata a Besponsa, la dose non deve essere aumentata nuovamente.

La tabella 2 e la tabella 3 mostrano le indicazioni per le modifiche della dose in caso di tossicità ematologiche e non-ematologiche. Il trattamento con Besponsa all'interno di un ciclo di trattamento (ossia giorno 8 e/o 15) non deve essere sospeso a causa di neutropenia o trombocitopenia, ma sono consigliate sospensioni del trattamento entro uno stesso ciclo in caso di tossicità non-ematologiche.

Tabella 2: modifica della dose – Tossicità ematologiche

ANC: conta assoluta dei neutrofili.

^a La conta dei trombociti utilizzata per la posologia deve essere indipendente da trasfusioni di sangue.

Tabella 3: modifica della dose – Tossicità non-ematologiche

ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore della norma; VOD/SOS = malattia veno-occlusiva epatica/sindrome da ostruzione sinusoidale (sinusoidal obstruction syndrome).

^a Grado di severità in base ai Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute (CTCAE NCI), versione 3.0.

La tabella 4 mostra le indicazioni per le modifiche della dose in funzione della durata delle sospensioni del trattamento per tossicità.

Tabella 4: modifiche della dose in funzione della durata delle sospensioni del trattamento per tossicità

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica definiti come bilirubina totale ≤1.5x limite superiore della norma (upper limit of normal, ULN) e AST/ALT (aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi) ≤2.5x ULN (cfr. «Farmacocinetica»). Sono disponibili solo informazioni di sicurezza limitate in pazienti con bilirubina totale >1.5x ULN e AST/ALT >2.5x ULN prima del trattamento. Il trattamento deve essere sospeso fino a ripristino della bilirubina totale a ≤1.5x ULN e dell'AST/ALT a ≤2.5x ULN prima di ogni dose a meno che non sia da ricondursi a malattia di Meulengracht (sindrome di Gilbert) o emolisi. Il trattamento deve essere interrotto definitivamente se la bilirubina totale non si ristabilisce a ≤1.5x ULN o l'AST/ALT non si ristabiliscono a ≤2.5x ULN (cfr. la tabella 3 e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi, moderati o gravi (clearance della creatinina [CL_Cr] 60-89 ml/m, 30-59 ml/m o 15-29 ml/m) (cfr. «Farmacocinetica»). La sicurezza e l'efficacia di Besponsa non sono state studiate in pazienti con malattia renale in stadio terminale.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun adeguamento della dose iniziale nei pazienti anziani (cfr. «Farmacocinetica»).

Popolazione pediatrica

Besponsa non è omologato per l'uso nella popolazione pediatrica. Oltre che nell'indicazione omologata, Besponsa è stato studiato in pazienti pediatrici di età compresa tra ≥1 e 18 anni con LLA da precursori delle cellule B CD22-positiva recidivante o refrattaria. I dati al momento disponibili non consentono una valutazione conclusiva del rapporto rischio-beneficio e non è possibile formulare una raccomandazione posologica. I dati disponibili sono descritti nelle rubriche «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica».

Modo di somministrazione

Besponsa è per uso endovenoso. L'infusione deve essere somministrata nell'arco di 1 h. Besponsa non deve essere somministrato come iniezione endovenosa a pressione o in bolo.

Controindicazioni

Ipersensibilità a inotuzumab ozogamicin o a una delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Epatotossicità, inclusa malattia veno-occlusiva epatica / sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS)

In uno studio clinico randomizzato (Studio 1) di inotuzumab ozogamicin in pazienti con LLA recidivante o refrattaria è stata riportata epatotossicità, inclusa VOD/SOS epatica grave, pericolosa per la vita e talvolta fatale e valori epatici aumentati (cfr. «Effetti indesiderati»).

In 23/164 (14%) pazienti è stata riportata VOD/SOS durante o dopo il trattamento o successivamente a un HSCT dopo la fine del trattamento. Si sono manifestati valori epatici anomali di grado 3/4 per aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina totale rispettivamente in 7/160 (4%), 7/161 (4%) e 8/161 (5%) pazienti.

Tra tutti i 164 pazienti trattati, è stata riportata VOD/SOS in 5/164 (3%) pazienti durante il trattamento in studio o in follow-up senza HSCT nel periodo. Tra i 79 pazienti sottoposti successivamente a un HSCT (di cui 8 hanno ricevuto ulteriori terapie prima del HSCT dopo il trattamento con inotuzumab ozogamicin), è stata riportata VOD/SOS in 18/79 (23%) pazienti. Cinque dei 18 casi di VOD/SOS emersi dopo il HSCT hanno avuto esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»).

La VOD/SOS è stata riportata fino a 56 giorni dopo l'ultima dose durante il trattamento o in follow-up senza HSCT nel periodo. Il tempo medio dal HSCT sino a insorgenza di VOD/SOS è stato di 15 giorni (3-57 giorni).

In alcuni pazienti può esservi un rischio aumentato di sviluppare una VOD/SOS.

In pazienti che in precedenza hanno manifestato una VOD/SOS o che hanno gravi malattie epatiche in corso (ad es. cirrosi, iperplasia rigenerativa nodulare, epatite attiva), può esservi un rischio aumentato di peggioramento della malattia epatica dopo il trattamento, incluso lo sviluppo di una VOD/SOS.

Può sussistere un rischio aumentato di VOD/SOS dopo un precedente HSCT. Dei 5 pazienti che hanno manifestato una VOD/SOS durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin senza HSCT nel periodo, 2 pazienti avevano ricevuto un HSCT prima del trattamento con inotuzumab ozogamicin. Nei pazienti successivamente sottoposti a HSCT, dopo detto HSCT è stata riportata VOD/SOS in 5/11 (46%) pazienti che hanno ricevuto un HSCT sia prima sia dopo il trattamento con inotuzumab ozogamicin e in 13/68 (19%) pazienti che hanno ricevuto un HSCT solo dopo il trattamento con inotuzumab ozogamicin.

Nei pazienti successivamente sottoposti a HSCT, l'uso di terapie di condizionamento al HSCT contenenti 2 agenti alchilanti e un ultimo livello di bilirubina totale ≥ULN prima del successivo HSCT sono stati associati in maniera significativa a un rischio aumentato di VOD/SOS dopo HSCT. Altri fattori anch'essi correlati con un rischio aumentato di VOD/SOS dopo un HSCT comprendono età avanzata, malattie epatiche e/o epatite all'anamnesi prima del trattamento, successive linee di trattamento (terapia di salvataggio) e un maggior numero di cicli di trattamento.

A causa del rischio di VOD/SOS, soprattutto dopo un HSCT, occorre prestare particolare attenzione a segni e sintomi di VOD/SOS; questi possono includere innalzamento della bilirubina totale, epatomegalia (che può essere dolorosa), rapido aumento di peso e ascite. Il solo monitoraggio della bilirubina totale potrebbe non essere sufficiente per identificare tutti i pazienti a rischio di VOD/SOS. In tutti i pazienti devono essere monitorati i valori epatici, compresi ALT, AST, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, prima e dopo ogni dose di inotuzumab ozogamicin. Nei pazienti che sviluppano valori epatici anomali, si consiglia un controllo più frequente dei valori epatici e dei segni e sintomi clinici di epatotossicità.

Nei pazienti che si sottopongono successivamente a un HSCT, i valori epatici devono essere monitorati attentamente durante il primo mese post-HSCT e a seguire meno frequentemente, secondo la pratica medica standard. L'aumento dei valori epatici può rendere necessaria una sospensione del trattamento, una riduzione della dose oppure l'interruzione definitiva del trattamento con inotuzumab ozogamicin (cfr. «Posologia/impiego»). Nei pazienti che hanno manifestato precedentemente una VOD/SOS o che hanno gravi malattie epatiche in corso (ad es. cirrosi, iperplasia rigenerativa nodulare, epatite attiva), occorre ponderare accuratamente il rapporto rischio-beneficio prima della somministrazione di inotuzumab ozogamicin. Se tali pazienti vengono trattati con inotuzumab ozogamicin, occorre prestare particolare attenzione ai segni e sintomi di VOD/SOS e il trattamento deve essere interrotto definitivamente qualora si manifesti una VOD/SOS (cfr. «Posologia/impiego»).

Particolare attenzione deve essere prestata laddove inotuzumab ozogamicin viene somministrato a pazienti anziani, che hanno avuto un precedente HSCT, sono sottoposti a linee di trattamento successive (terapia di salvataggio) o mostrano malattie epatiche e/o epatite all'anamnesi. A causa del rischio di VOD, nei pazienti con successivo HSCT la durata consigliata del trattamento con inotuzumab ozogamicin è di 2 cicli; può essere considerato un 3° ciclo per i pazienti che non hanno raggiunto una CR o CRi e negatività della MRD dopo 2 cicli (cfr. «Posologia/impiego»). Vanno evitate terapie di condizionamento al HSCT contenenti 2 agenti alchilanti.

Il trattamento deve essere interrotto definitivamente se si manifesta una VOD/SOS (cfr. «Posologia/impiego»). Se si manifesta VOD/SOS grave, essa deve essere trattata secondo la pratica medica standard.

Mielosoppressione/citopenie

In uno studio clinico randomizzato (Studio 1) di inotuzumab ozogamicin in pazienti con LLA recidivante o refrattaria sono state riportate neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febbrile, linfopenia e pancitopenia, alcune delle quali pericolose per la vita (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sono state riportate trombocitopenia e neutropenia rispettivamente in 83/164 (51%) e 81/164 (49%) pazienti. Sono state riportate trombocitopenia e neutropenia di grado 3 rispettivamente in 23/164 (14%) e 33/164 (20%) pazienti. Sono state riportate trombocitopenia e neutropenia di grado 4 rispettivamente in 46/164 (28%) e 45/164 (27%) pazienti. È stata riportata neutropenia febbrile, che può essere pericolosa per la vita, in 43/164 (26%) pazienti.

In alcuni pazienti sono state riportate complicazioni associate a neutropenia e trombocitopenia (comprese infezioni ed episodi di sanguinamento/emorragici) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sono state riportate infezioni, comprese infezioni gravi, di cui alcune sono state pericolose per la vita o fatali, in 79/164 (48%) pazienti. Infezioni fatali, compresi polmonite, sepsi neutropenica, sepsi, shock settico e sepsi da Pseudomonas, sono state riportate in 8/164 (5%) pazienti. Sono state riportate infezioni batteriche, virali e fungine.

In 54/164 (33%) pazienti sono stati riportati sanguinamenti/episodi emorragici, per lo più lievi. Sono stati riportati sanguinamenti/episodi emorragici di grado 3/4 in 8/164 (5%) pazienti. È stato riportato un sanguinamento/episodio emorragico di grado 5 in 1/164 (1%) paziente. Il sanguinamento manifestatosi più frequentemente è stata l'epistassi, riportata in 24/164 (15%) pazienti.

L'emocromo completo deve essere controllato prima di ogni dose di inotuzumab ozogamicin e i pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione durante il trattamento e dopo un HSCT (cfr. «Proprietà/effetti»), per sanguinamento/emorragia o altri effetti di mielosoppressione durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin. Se appropriato, devono essere somministrati antinfettivi in profilassi e devono essere implementate misure di monitoraggio durante e dopo il trattamento con inotuzumab ozogamicin. Il trattamento di infezioni gravi, sanguinamenti/emorragia o altri effetti di mielosoppressione, comprese neutropenia grave o trombocitopenia, può richiedere la sospensione del trattamento, una riduzione della dose o l'interruzione del trattamento con inotuzumab ozogamicin (cfr. «Posologia/impiego»).

Reazioni associate a infusione

In uno studio clinico randomizzato di inotuzumab ozogamicin in pazienti con LLA recidivante o refrattaria (Studio 1) sono state riportate reazioni associate a infusione in 4/164 (2%) pazienti, tutte di grado ≤2 (cfr. «Effetti indesiderati»). Reazioni associate all'infusione si sono manifestate solitamente nel 1° ciclo poco dopo il termine dell'infusione di inotuzumab ozogamicin e sono scomparse spontaneamente o dopo trattamento medico.

Prima del trattamento, si consiglia la premedicazione con un corticosteroide, un antipiretico e antistaminico (cfr. «Posologia/impiego»).

I pazienti devono essere osservati attentamente durante l'infusione e per almeno 1 h dopo la sua conclusione per la possibile insorgenza di reazioni associate all'infusione, compresi sintomi quali ipotonia, vampata di calore, eruzione cutanea o disturbi respiratori. Qualora si manifestasse una reazione associata all'infusione, deve essere interrotta l'infusione e devono essere implementate adeguate misure mediche. A seconda della severità della reazione associata a infusione, deve essere considerata l'interruzione dell'infusione o la somministrazione di steroidi e antistaminici (cfr. «Posologia/impiego»). In caso di reazioni da infusione gravi o pericolose per la vita, il trattamento deve essere interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»).

Sindrome da lisi tumorale

In uno studio clinico randomizzato di inotuzumab ozogamicin in pazienti con LLA recidivante o refrattaria (Studio 1) è stata riportata sindrome da lisi tumorale (TLS), che può essere pericolosa per la vita o fatale, in 4/164 (2%) pazienti (cfr. «Effetti indesiderati»). In 3/164 (2%) pazienti è stata riportata TLS di grado 3/4. La TLS si è manifestata poco dopo la fine dell'infusione di inotuzumab ozogamicin e ha potuto essere risolta con trattamento medico.

Occorre prestare attenzione a segni e sintomi di TLS e operare un trattamento secondo la pratica medica standard.

Prolungamento dell'intervallo QT

Inotuzumab ozogamicin deve essere somministrato con cautela nei pazienti con anamnesi di o predisposizione al prolungamento dell'intervallo QT o che assumono medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT (cfr. «Interazioni») e in pazienti con disturbi elettrolitici. L'ECG e i livelli degli elettroliti devono essere determinati prima dell'inizio del trattamento e monitorati periodicamente durante il trattamento (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica – Elettrocardiografia»).

Tossicità embriofetale

Sulla base di studi sugli animali, è stata determinata tossicità embriofetale (cfr. «Dati preclinici»). Sia gli uomini che le donne devono essere informati sul possibile rischio per il feto (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Contenuto di sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicinale può essere ulteriormente preparato per l'uso con soluzioni contenenti sodio (cfr. «Altre indicazioni – Indicazioni per la manipolazione»). Questo deve essere tenuto in considerazione in riferimento alla quantità totale di sodio da tutte le fonti che vengono somministrate al paziente.

Interazioni

Non sono stati condotti studi clinici formali sull'interazione con altri medicamenti.

L'uso concomitante di inotuzumab ozogamicin con medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT o causare episodi di torsione di punta deve essere ponderato attentamente. In caso di combinazione di detti medicamenti, deve essere monitorato l'intervallo QT (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica – Elettrocardiografia»).

Effetto di Besponsa su altri medicamenti

Effetto sui substrati del CYP

In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide e inotuzumab ozogamicin a concentrazioni clinicamente rilevanti hanno presentato solo un potenziale ridotto di inibire le attività di CYP1A2, CYP2A6 (testato solo per inotuzumab ozogamicin), CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 o di indurre le attività di CYP1A2, CYP2B6 di CYP3A4.

Effetto sui substrati della UGT

In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide a concentrazioni clinicamente rilevanti ha presentato un potenziale ridotto di inibire le attività di UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 e UGT2B7.

Effetto sui substrati trasportatori di medicamenti

In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide a concentrazioni clinicamente rilevanti ha presentato un potenziale ridotto di inibizione dell'attività della P-gp, della proteina di resistenza del cancro della mammella (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), dei trasportatori di anioni organici (OAT)1 e OAT3, dei trasportatori di cationi organici (OCT)2 e del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP)1B1 e OATP1B3.

Effetto di altri medicamenti su Besponsa

In vitro N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide viene metabolizzato principalmente mediante riduzione non enzimatica. Pertanto è improbabile che la somministrazione concomitante di inotuzumab ozogamicin con inibitori o induttori del citocromo P450 (CYP) o enzimi uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT) che metabolizzano il medicamento modifichi l'esposizione a N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide.

In base a un'analisi farmacocinetica di una popolazione di 736 pazienti, la somministrazione concomitante di medicamenti citoriduttori, comprese idrossiuree, fattori stimolanti le colonie granulocitarie, compresi filgrastim o lenograstim, e inibitori della glicoproteina P (P-gp) non ha avuto alcun effetto apparente sulla clearance di inotuzumab ozogamicin.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati su donne in gravidanza alle quali è stato somministrato inotuzumab ozogamicin. In base a dati di sicurezza preclinici, inotuzumab ozogamicin può causare danni embriofetali se somministrato a una donna in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Inotuzumab ozogamicin non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario e il possibile beneficio per la madre giustifichi i possibili rischi per il feto. Le donne in gravidanza o le pazienti che iniziano una gravidanza durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin o i pazienti di sesso maschile in trattamento come partner di donne in gravidanza devono essere informati sui possibili rischi per il feto.

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di non incominciare una gravidanza durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin. Alle donne deve essere consigliato di impiegare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin e per almeno 8 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose. Agli uomini con partner di sesso femminile in età fertile deve essere consigliato di impiegare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin e per almeno 5 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose.

Allattamento

Non vi sono dati sulla presenza di inotuzumab ozogamicin o dei suoi metaboliti nel latte materno, di effetto sul bambino allattato o di effetto sulla produzione di latte. Non si può escludere un rischio per il neonato/il lattante. Data la possibilità di effetti indesiderati sui bambini allattati, le donne non devono allattare durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin e per almeno 2 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose (cfr. «Dati preclinici»).

Fertilità

Secondo dati preclinici, la fertilità sia maschile che femminile può essere compromessa durante il trattamento con inotuzumab ozogamicin (cfr. «Dati preclinici»). Prima del trattamento, sia gli uomini che le donne devono chiedere consiglio sulla preservazione della fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Besponsa ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Besponsa potrebbero provare spossatezza (cfr. «Effetti indesiderati»). Pertanto si raccomanda cautela nella guida o nell'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

I dati riportati di seguito descrivono l'esposizione a inotuzumab ozogamicin di 164 pazienti con LLA recidivante o refrattaria che hanno partecipato a uno studio clinico controllato (cfr. «Efficacia clinica»).

La durata media di trattamento per i pazienti ai quali è stato somministrato inotuzumab ozogamicin è stata di circa 8.9 settimane (range: 0.1-26.4), con una media di 3 cicli di trattamento iniziati per paziente.

Gli effetti indesiderati più comuni (≥20%) nei pazienti ai quali è stato somministrato inotuzumab ozogamicin sono stati trombocitopenia (51%), neutropenia (49%), infezione (48%), anemia (36%), leucopenia (35%), stanchezza (35%), sanguinamento (33%), febbre (32%), nausea (31%), cefalea (28%), neutropenia febbrile (26%), transaminasi aumentate (26%), dolore addominale (23%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (21%) e iperbilirubinemia (21%).

Gli effetti indesiderati gravi più comuni (≥2%) nei pazienti ai quali è stato somministrato inotuzumab ozogamicin sono stati infezione (23%), neutropenia febbrile (11%), sanguinamento (5%), dolore addominale (3%), febbre (3%), VOD/SOS (14%, durante e dopo il trattamento o dopo un HSCT), QT prolungato all'elettrocardiogramma (3%) e stanchezza (2%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati che si sono manifestati durante lo studio clinico controllato (eventi iniziati durante o dopo il ciclo 1, giorno 1 ed entro 42 giorni dopo l'ultima dose di inotuzumab ozogamicin, ma prima dell'inizio di un nuovo trattamento oncologico [compreso HSCT]), sono elencati in base alla frequenza correlata al trattamento di ogni causalità, secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000). All'interno delle categorie, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di frequenza discendente.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione (48%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia (51%), neutropenia (49%), anemia (36%), leucopenia (35%), neutropenia febbrile (26%), linfopenia (18%).

Comune: pancitopenia (comprese insufficienza midollare, aplasia midollare febbrile).

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (12%).

Comune: iperuricemia, sindrome da lisi tumorale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (28%).

Patologie cardiache

Comune: QT prolungato all'elettrocardiogramma.

Patologie vascolari

Molto comune: sanguinamento (33%).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (31%), dolore addominale (23%), diarrea (17%), stipsi (17%), vomito (15%), stomatite (13%).

Comune: lipasi aumentata, distensione dell'addome, amilasi aumentata, ascite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: transaminasi aumentate (26%), gamma-glutamiltransferasi aumentata (21%), iperbilirubinemia (21%), VOD/SOS (14%, durante e dopo il trattamento o dopo un HSCT, 5/23 casi di VOD/SOS sono stati fatali [tutti i 5 casi di VOD/SOS fatali si sono verificati dopo un HSCT]), fosfatasi alcalina aumentata (13%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (35%), febbre (32%), brividi (11%).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: reazione correlata a infusione.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Epatotossicità, inclusa malattia veno-occlusiva epatica / sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS)

Le cause più comuni per mortalità post-HSCT non legata a recidiva nel braccio di trattamento con inotuzumab ozogamicin comprendevano VOD e infezioni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). 5 dei 18 episodi di VOD/SOS manifestatisi dopo un HSCT sono stati fatali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Sei pazienti al momento del decesso presentavano VOD persistente e sono deceduti per insufficienza multiorgano (multiorgan failure, MOF) o infezione (3 pazienti sono deceduti per MOF, 2 pazienti sono deceduti per infezione e 1 paziente è deceduto per MOF e infezione).

Immunogenicità

Negli studi clinici di inotuzumab ozogamicin in pazienti con LLA recidivante o refrattaria, l'immunogenicità di inotuzumab ozogamicin è stata determinata con l'ausilio di un immunodosaggio in elettrochemiluminescenza (ECL) per testare la presenza di anticorpi anti-inotuzumab ozogamicin (ADA). Nei pazienti il cui siero è risultato positivo per gli ADA è stato eseguito un saggio per il rilevamento di anticorpi neutralizzanti (NAb).

Negli studi clinici di inotuzumab ozogamicin in pazienti adulti con LLA recidivante o refrattaria, 7/236 (3%) pazienti sono risultati positivi per gli ADA. Nessun paziente è risultato positivo per i NAb. Nei pazienti risultati positivi per gli ADA, la presenza di ADA positivi non ha influito sulla clearance conseguente al trattamento con inotuzumab ozogamicin. Il numero di pazienti con ADA positivi era troppo basso per valutare gli effetti degli ADA sull'efficacia e la sicurezza.

Nello studio clinico ITCC-059 con inotuzumab ozogamicin in pazienti pediatrici con LLA recidivante o refrattaria (n=51), l'incidenza di ADA rispetto a inotuzumab ozogamicin è stata dello 0%.

Popolazione pediatrica

In uno studio di fase 1/2, inotuzumab ozogamicin è stato somministrato a 53 pazienti pediatrici con LLA da precursori delle cellule B CD22-positiva recidivante o refrattaria.

Gli effetti indesiderati più comuni (>30%) sono stati trombocitopenia (60%), febbre (52%), anemia (48%), vomito (48%), neutropenia (44%), infezione (44%), sanguinamento (40%), neutropenia febbrile (32%), nausea (32%), dolore addominale (32%) nella coorte di fase 1 (N=25) e febbre (46%), trombocitopenia (43%), anemia (43%), vomito (43%), neutropenia (36%), leucopenia (36%), nausea (32%), infezione (32%), transaminasi aumentate (32%) e sanguinamento (32%) nella coorte di fase 2 (N=28).

Nella coorte di fase 1, 2 pazienti su 25 (8.0%) hanno manifestato VOD (nessuno di loro ha ricevuto un trapianto) e nella coorte di fase 2, 6 pazienti su 28 (21.4%) ha manifestato VOD, con un tasso di VOD post-HSCT di 5/18 (27.8 % [IC 95%: 9.69-53.48]). 8 pazienti su 25 (32%) nella coorte di fase 1 e 18 pazienti su 28 (64%) nella coorte della fase 2 sono stati sottoposti a un successivo HSCT. Il tasso di mortalità post-HSCT senza recidiva è stato rispettivamente di 2/8 (25%) nella coorte di fase 1 e di 5/18 (28%) nella coorte di fase 2.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Per inotuzumab ozogamicin non è noto uno specifico trattamento o antidoto. Il sovradosaggio di Besponsa deve essere trattato con misure generali di sostegno.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01FB01

Meccanismo d'azione

Inotuzumab ozogamicin è un coniugato anticorpo-farmaco (ADC) diretto contro CD22. Inotuzumab è un anticorpo umanizzato IgG4 che riconosce specificatamente il CD22 umano. Il legame a basso peso molecolare N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è un prodotto naturale semisintetico citotossico. N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è legato covalentemente all'anticorpo attraverso un linker scindibile con acido. Dati non clinici suggeriscono che l'attività antitumorale di inotuzumab ozogamicin sia dovuta al legame dell'ADC con le cellule tumorali che esprimono il CD22, seguito dall'internalizzazione del complesso ADC-CD22 e dal rilascio intracellulare di N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide tramite scissione idrolitica del linker. L'attivazione di N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide induce rotture a doppio filamento nel DNA, inducendo successivamente l'arresto del ciclo cellulare e la morte cellulare per apoptosi.

Farmacodinamica

Durante il periodo di trattamento la risposta farmacodinamica a inotuzumab ozogamicin si è caratterizzata per la degradazione di blasti leucemici CD22-positivi.

Efficacia clinica

Pazienti con LLA recidivante o refrattaria che hanno ricevuto 1 o 2 schema(i) di trattamento precedenti per LLA – Studio 1

La sicurezza e l'efficacia di inotuzumab ozogamicin in pazienti con LLA recidivante o refrattaria sono state studiate in uno studio di fase 3 randomizzato, in aperto, internazionale, multicentrico (Studio 1). Sono stati inclusi pazienti di età ≥18 anni con LLA da precursori delle cellule B Ph^- o Ph⁺ recidivante o refrattaria. Tutti i pazienti dovevano avere ≥5% di blasti nel midollo osseo e aver ricevuto 1 o 2 precedente(i) terapia(e) di chemioterapia di induzione per la LLA. Nei pazienti con LLA da precursori delle cellule B Ph⁺ doveva essere fallito il trattamento con almeno 1 inibitore della tirosinchinasi e una chemioterapia standard. La tabella 1 mostra le posologie per il trattamento dei pazienti (cfr. «Posologia/impiego»).

Nel complesso sono stati randomizzati 326 pazienti in questo studio.

Dei 326 pazienti randomizzati a ricevere inotuzumab ozogamicin (N=164) o la chemioterapia scelta dallo sperimentatore (N=162), 215 (66%) pazienti avevano ricevuto 1 precedente schema di trattamento per LLA e 108 (33%) pazienti avevano ricevuto 2 precedenti schemi di trattamento per LLA. L'età media era di circa 47 anni (range: 18-79 anni), 276 (85%) avevano LLA Ph, 206 (63%) pazienti hanno avuto una durata della remissione di <12 mesi e 55 (18%) erano stati sottoposti a HSCT prima che gli fosse somministrato inotuzumab ozogamicin o una chemioterapia scelta dallo sperimentatore. I 2 gruppi di trattamento erano generalmente bilanciati rispetto alle caratteristiche demografiche e di malattia all'inizio dello studio.

Tutti i pazienti valutabili avevano LLA da precursori delle cellule B che esprimeva CD22, laddove il ≥90% dei pazienti valutabili avevano espressione di CD22 sul ≥70% dei propri blasti leucemici, come dimostrato prima del trattamento mediante citometria a flusso in un laboratorio centrale.

Gli endpoint primari erano la CR/CRi, valutate da un'EAC indipendente in cieco, e la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari comprendevano negatività della MDR, durata della remissione (DoR), tasso di HSCT e sopravvivenza libera da progressione (PFS). La CR/CRi, la MRD e la DoR sono state studiate nei 218 pazienti randomizzati iniziali e la OS, la PFS e il tasso di HSCT sono stati studiati in tutti i 326 pazienti randomizzati. La tabella 5 mostra i risultati di efficacia di questo studio.

Tabella 5: risultati di efficacia in pazienti con LLA da precursori delle cellule B recidivante o refrattaria trattati con inotuzumab ozogamicin o una chemioterapia scelta dallo sperimentatore (FLAG, MXN/Ara-C o HIDAC)

LLA: leucemia linfoblastica acuta; Ara-C: citarabina; IC: intervallo di confidenza; CR: remissione completa; CRi: remissione completa con recupero ematologico incompleto; DoR: durata della remissione; EAC: comitato di valutazione degli endpoint (Endpoint Adjudication Committee); FLAG: fludarabina + citarabina + fattore stimolante le colonie granulocitarie; HIDAC: citarabina ad alto dosaggio; HR: hazard ratio; HSCT: trapianto di cellule staminali ematopoietiche; MRD: malattia minima residua; MXN: mitoxantrone; N/n: numero di pazienti; OS: sopravvivenza globale; PFS: sopravvivenza libera da progressione.

^a La CR è stata definita dall’EAC come segue: <5% di blasti nel midollo osseo e assenza di blasti leucemici nel sangue periferico, pieno recupero della conta periferica (trombociti ≥100x10⁹/l e conta assoluta dei neutrofili [ANC] ≥1x10⁹/l) ed eliminazione di qualsiasi malattia extramidollare.

^b La CRi è stata definita dall’EAC come segue: <5% di blasti nel midollo osseo e assenza di blasti leucemici nel sangue periferico, recupero parziale della conta periferica (trombociti <100x10⁹/l e/o ANC <1x10⁹/l) ed eliminazione di qualsiasi malattia extramidollare.

^c Valore p al test unilaterale con impiego del test del chi-quadrato. L’alfa totale unilaterale dello studio è stato ripartito tra gli endpoint primari CR/CRi e OS; pertanto è stato assunto un valore p <0.0125 come valore soglia per la significatività statistica. L’ordine del processo di gatekeeping per gli endpoint era CR/CRi, seguite da MRD e quindi PFS.

^d La negatività della MRD è stata definita secondo la citometria a flusso, ossia le cellule leucemiche comprendevano <1x10^-4 (<0.01%) di cellule nucleate del midollo osseo.

^e Il tasso è stato definito come numero di pazienti che hanno raggiunto la negatività della MRD diviso per il numero di pazienti che hanno raggiunto la CR/CRi secondo l’EAC.

^f La DoR, sulla base di un giorno di riferimento successivo alla CR/CRi, per i pazienti che hanno raggiunto una CR/CRi secondo la valutazione dello sperimentatore è stata definita come il tempo a partire dalla prima risposta di CR^a o CRi^b secondo la valutazione dello sperimentatore sino al momento di un evento di PFS o al momento di censimento, qualora non sia stato documentato alcun evento di PFS.

^g Stima con l’ausilio della regressione di Cox stratificata.

^h Valore p al test unilaterale con impiego del test log-rank stratificato. L’alfa totale unilaterale dello studio è stato ripartito tra gli endpoint primari CR/CRi e OS; pertanto è stato assunto un valore p <0.0125 come valore soglia per la significatività statistica. Di contro, dopo rettifica per l’analisi intermedia pianificata è stato assunto un valore p <0.0104 come valore soglia per la significatività statistica nella valutazione finale della OS.

Tra i 218 pazienti inizialmente randomizzati, 64/88 (73%) e 21/88 (24%) pazienti che hanno risposto alla terapia secondo l'Endpoint Adjudication Committee (EAC) hanno raggiunto una CR/CRi nei cicli 1 e 2 del braccio di trattamento con inotuzumab ozogamicin e 29/32 (91%) e 1/32 (3%) pazienti che hanno risposto alla terapia secondo l'EAC hanno raggiunto una CR/CRi nei cicli 1 e 2 del braccio di trattamento della chemioterapia scelta dallo sperimentatore.

I risultati per la CR/CRi, la MRD e la DoR nei 218 pazienti iniziali sono risultati consistenti con quelli in tutti i 326 pazienti randomizzati.

Tra tutti i 326 pazienti randomizzati la probabilità di sopravvivenza a 24 mesi era del 22.8% nel braccio con inotuzumab ozogamicin e del 10.0% nel braccio di trattamento della chemioterapia scelta dallo sperimentatore. Sebbene la frequenza di casi di decesso prematuro dopo HSCT nel braccio con inotuzumab ozogamicin sia stata maggiore (fino al giorno 100), tra i pazienti che si sono sottoposti a HSCT si è osservato nel braccio con inotuzumab ozogamicin un miglioramento della sopravvivenza rispetto alla chemioterapia scelta dallo sperimentatore.

Nel complesso hanno avuto un HSCT 79/164 (48.2%) pazienti nel braccio di trattamento con inotuzumab ozogamicin e 35/162 (21.6%) pazienti nel braccio di trattamento con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore. Ciò include rispettivamente 71 e 18 pazienti del braccio di trattamento con inotuzumab ozogamicin e della chemioterapia scelta dallo sperimentatore per i quali è seguito direttamente un HSCT. Per quei pazienti passati direttamente a HSCT, la distanza mediana tra l'ultima dose di inotuzumab ozogamicin e il HSCT era pari a 4.9 settimane (range: 1-19 settimane). Nei pazienti che si erano sottoposti a HSCT in follow-up, la sopravvivenza globale (OS) mediana con inotuzumab ozogamicin è stata di 11.9 mesi (IC 95%: 9.2, 20.6) rispetto a 18.6 mesi (IC 95%: 14.6, 27.8) con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore e la probabilità di sopravvivenza a 24 mesi è stata del 37.8% (IC 95%: 27.2, 48.4) vs. 36.2% (IC 95%: 20.3, 52.3).

Farmacocinetica

Nei pazienti con LLA recidivante o refrattaria l'esposizione allo stato stazionario è stata raggiunta al ciclo 4. Il valore medio della concentrazione sierica massima (C_max) di inotuzumab ozogamicin è stato di circa 308 ng/ml e l'area totale simulata media sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) per ciclo è stata di circa 100 µg h/ml.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

In vitro, il legame del N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide alle proteine plasmatiche umane è di circa il 97%. In vitro N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è un substrato della glicoproteina P (P-gp). Nell'uomo il volume totale della distribuzione di inotuzumab ozogamicin è di circa 12 l.

Metabolismo

In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide è stato metabolizzato principalmente mediante riduzione non enzimatica. Nell'uomo i livelli sierici di N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide sono stati tipicamente al di sotto del limite di rilevabilità.

Eliminazione

La farmacocinetica di inotuzumab ozogamicin è stata ben caratterizzata da un modello a 2 compartimenti con componenti di clearance lineari e dipendenti dal tempo. In 234 pazienti con LLA recidivante o refrattaria, la clearance di inotuzumab ozogamicin allo stato stazionario è stata di 0.0333 l/h e l'emivita terminale (t_½) alla fine del ciclo 4 è stata di circa 12.3 giorni. Dopo la somministrazione di dosi multiple, è stato precalcolato un accumulo di 5.3 volte di inotuzumab ozogamicin per il ciclo 4.

Sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di 765 pazienti, è stato riscontrato che la superficie corporea ha effetti significativi sulla disposizione di inotuzumab ozogamicin. La dose di inotuzumab ozogamicin viene somministrata in base alla superficie corporea (cfr. «Posologia/impiego»).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, razza e sesso

Sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione, l'età, la razza e il sesso non hanno avuto effetti significativi sulla disposizione di inotuzumab ozogamicin.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su inotuzumab ozogamicin in pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di 765 pazienti, la clearance di inotuzumab ozogamicin nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, definiti dalla categoria B1 (bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN; n=133) o B2 (bilirubina totale >1.0-1.5x ULN e AST qualsiasi valore; n=17) del National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG), è stata simile ai valori dei pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina totale/AST ≤ULN; n=611) (cfr. «Posologia/impiego»). In 3 pazienti con disturbi della funzionalità epatica definiti dalla categoria C dell'NCI ODWG (bilirubina totale >1.5-3x ULN e AST qualsiasi valore) e in 1 paziente con disturbo della funzionalità epatica definiti dalla categoria D dell'NCI ODWG (bilirubina totale >3x ULN e AST qualsiasi valore), la clearance non è apparsa ridotta.

Disfunzioni renali

Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica su inotuzumab ozogamicin in pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Sulla base di un'analisi di farmacocinetica di popolazione di 765 pazienti, la clearance di inotuzumab ozogamicin nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi (CL_Cr 60-89 ml/m; n=237), disturbi della funzionalità renale moderati (CL_Cr 30-59 ml/m; n=122) o disturbi della funzionalità renale gravi (CL_Cr 15-29 ml/m; n=4) è stata simile ai valori dei pazienti con funzionalità renale normale (CL_Cr ≥90 ml/m; n=402). La sicurezza e l'efficacia di inotuzumab ozogamicin non sono state studiate in pazienti con malattia renale in stadio terminale (cfr. «Posologia/impiego»).

Popolazione pediatrica

Sulla base dell'analisi farmacocinetica di popolazione di 824 pazienti (59 bambini o adolescenti e 765 adulti), non si prevede che la fascia di età dei pazienti (pediatrici [≥1 e <18 anni] vs. adulti) abbia un effetto clinicamente significativo sulla disposizione di inotuzumab ozogamicin nel corso della durata del trattamento.

Elettrocardiografia

Sulla base di un'analisi di esposizione/reazione in 250 pazienti con LLA recidivante o refrattaria o altre malattie maligne ematologiche, ai quali sono stati somministrati 1.8 mg/m²/ciclo di inotuzumab ozogamicin in 3 sottodosi ai giorni 1 (0.8 mg/m²), 8 (0.5 mg/m²) e 15 (0.5 mg/m²) di un ciclo di 21-28 giorni o 1.8 mg/m²/ciclo una volta ogni 4 settimane, l'intervallo QTcF medio è aumentato con una C_max media stimata per pazienti con LLA recidivante o refrattaria (371 ng/ml) di 2.53 ms (97.5° percentile: 4.92 ms) rispetto al basale e con una C_max media 1.5 volte maggiore (569 ng/ml) di 3.87 ms (97.5° percentile: 7.54 ms).

In uno studio clinico randomizzato di inotuzumab ozogamicin su pazienti con LLA recidivante o remittente (Studio 1), sono stati misurati aumenti nei QTcF di ≥60 ms rispetto al basale in 4/162 (3%) pazienti con inotuzumab ozogamicin e in 3/124 (2%) pazienti nel braccio di trattamento della chemioterapia scelta dallo sperimentatore. Valori di QTcF >500 ms sono stati osservati in 1/124 (1%) paziente nel braccio di trattamento con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore e in nessun paziente nel braccio con inotuzumab ozogamicin (cfr. «Effetti indesiderati»). Variazioni massime medie (IC 90%) del QTcF rispetto al basale sono state pari a 16.5 ms (14.3-18.7) nel braccio con inotuzumab ozogamicin e a 10.8 (8.0-13.6) nel braccio di trattamento con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore. Una determinazione degli indici di posizione dei prolungamenti dell'intervallo QTcF rispetto al basale ha mostrato un limite superiore massimo dell'IC al 90% bilaterale del QTcF di 21.1 ms (osservato al ciclo 4/giorno 1/ora 1) nel braccio con inotuzumab ozogamicin e di 21.2 ms (osservato al ciclo 2/giorno 1/ora 1) nel braccio di trattamento con la chemioterapia scelta dallo sperimentatore.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Una singola dose endovenosa di inotuzumab ozogamicin ha causato in scimmie cynomolgus un lieve aumento nella pressione arteriosa. Nei ratti inotuzumab ozogamicin non ha avuto alcun effetto sul sistema nervoso centrale (SNC) o sulle funzioni respiratorie. In uno studio in vitro sull'inibizione dei flussi del gene umano correlato all'etere-a-go-go (hERG), a nessuna delle concentrazioni analizzate si è osservata un'inibizione significativa del flusso hERG.

Tossicità con somministrazione ripetuta

Negli animali, i principali organi bersaglio includevano fegato, midollo osseo e organi linfatici con variazioni ematologiche associate e variazioni di rene e sistema nervoso. Altri cambiamenti osservati includevano effetti sugli organi riproduttivi maschili e femminili (cfr. di seguito). La maggior parte degli effetti è stata da reversibile a parzialmente reversibile, tranne che per gli effetti su fegato e sistema nervoso. La rilevanza dei risultati irreversibili negli animali per l'uomo è incerta.

Genotossicità

Inotuzumab ozogamicin è risultato clastogenico in vivo nel midollo osseo di topi maschi e deve pertanto essere classificato come genotossico. Ciò è coerente con la nota induzione di rotture nel DNA da parte della calicheamicina. In vitro, N-acetil-gamma-calicheamicina dimetilidrazide (la sostanza citotossica rilasciata da inotuzumab ozogamicin) è risultato mutageno in un test di mutazione inversa (saggio di Ames) su batteri.

Cancerogenicità

Non sono stati eseguiti studi formali di cancerogenicità per inotuzumab ozogamicin. Negli studi di tossicità, dei ratti hanno sviluppato iperplasia delle cellule ovali, foci epatocellulari alterati e adenomi epatocellulari nel fegato a circa 0.3 volte l'esposizione clinica nell'uomo in base all'AUC. In una scimmia, un focolaio di alterazione epatocellulare è stato rilevato a circa 3.1 volte l'esposizione clinica nell'uomo in base all'AUC alla fine del periodo di somministrazione di 26 settimane. Alla luce del meccanismo d'azione e dei dati degli studi preclinici inotuzumab ozogamicin è un potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione di inotuzumab ozogamicin a ratti femmina alla dose tossica per la madre (circa 2.3 volte l'esposizione clinica nell'uomo in base all'AUC) prima dell'accoppiamento e durante la prima settimana di gestazione ha provocato tossicità embriofetale, compresi un aumento dei riassorbimenti e meno embrioni vitali. La dose tossica per la madre (circa 2.3 volte l'esposizione clinica nell'uomo in base all'AUC) ha portato anche a un ritardo nella crescita fetale, compresi peso fetale ridotto e ossificazione scheletrica ritardata. Si è verificato anche un lieve ritardo della crescita fetale nei ratti a circa 0.4 volte l'esposizione clinica nell'uomo in base all'AUC.

Sulla base degli studi preclinici in ratti e scimmie si presume che inotuzumab ozogamicin possa compromettere la funzione riproduttiva e la fertilità in donne e uomini. I risultati riferiti a inotuzumab ozogamicin dopo somministrazione ripetuta nei ratti e nelle scimmie relativamente alla riproduzione nella femmina hanno mostrato tra gli altri atrofia delle ovaie, dell'utero, della vagina e della ghiandola mammaria. Il livello senza effetti indesiderati osservati (no observed adverse effect level, NOAEL) per gli effetti sugli organi riproduttivi femminili è stato di circa 2.2 e 3.1 volte l'esposizione clinica nell'uomo in base all'AUC. I risultati riferiti a inotuzumab ozogamicin a una dose ≥0.073 mg/m²/settimana (circa 0.3 volte l'esposizione clinica nell'uomo in base all'AUC) comprendevano degenerazione testicolare con ipospermia e atrofia della prostata e della vescicola seminale. Il NOAEL non è stato determinato per gli effetti sugli organi riproduttivi maschili osservati a circa 0.3 volte l'esposizione clinica nell'uomo in base all'AUC e i risultati relativi a testicoli/epididimi non hanno mostrato reversibilità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Soluzione ricostituita

Besponsa non contiene conservanti batteriostatici. La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione ricostituita non può essere utilizzata immediatamente, può essere conservata fino a 4 h in frigorifero (2-8 °C). Proteggere dalla luce e non congelare.

Soluzione diluita

La soluzione diluita deve essere utilizzata immediatamente o conservata a temperatura ambiente (20-25 °C) o in frigorifero (2-8 °C). Il tempo massimo dalla ricostituzione a somministrazione conclusa deve essere ≤8 h, dove tra ricostituzione e diluizione devono intercorrere ≤4 h. Proteggere dalla luce e non congelare.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C), al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini. Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Vanno impiegate adeguate procedure asettiche per le misure di ricostituzione e diluizione. Inotuzumab ozogamicin è sensibile alla luce e deve essere protetto dalla luce ultravioletta (UV) durante la ricostituzione, la diluizione e l'uso.

Il tempo massimo dalla ricostituzione a somministrazione conclusa deve essere ≤8 h, dove tra ricostituzione e diluizione devono intercorrere ≤4 h.

Ricostituzione

·Calcolare la dose (mg) e il numero di flaconcini di Besponsa necessari.

·Ricostituire ogni flaconcino da 1 mg con 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili Ph. Eur. per ottenere una soluzione monouso di 0.25 mg/ml di Besponsa.

·Agitare delicatamente il flaconcino per favorire la dissoluzione. Non scuotere.

·Ispezionare la soluzione ricostituita per l'eventuale presenza di particelle e alterazioni del colore. La soluzione ricostituita deve essere da limpida a leggermente torbida, incolore e sostanzialmente priva di sostanze estranee visibili.

·Besponsa non contiene conservanti batteriostatici. La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Se la soluzione ricostituita non può essere utilizzata immediatamente, può essere conservata fino a 4 h in frigorifero (2-8 °C). Proteggere dalla luce e non congelare.

Diluizione

·Calcolare la quantità necessaria della soluzione ricostituita per ottenere la dose appropriata in base alla superficie corporea del paziente. Estrarre tale quantitativo dal(dai) flaconcino(i) con una siringa. Proteggere dalla luce. Smaltire la soluzione ricostituita non utilizzata rimasta nel flaconcino.

·Aggiungere la soluzione ricostituita a un contenitore per infusione con 9 mg/ml di soluzione fisiologica (0.9%) per preparazioni iniettabili fino a raggiungere un volume nominale totale di 50 ml. La concentrazione finale deve essere compresa tra 0.01 e 0.1 mg/ml. Proteggere dalla luce. Si consiglia un contenitore per infusione di cloruro di polivinile (PVC) (con o senza di(2-etilesil)ftalato [DEHP]), poliolefine (polipropilene e/o polietilene) o etilene vinil acetato (EVA).

·Capovolgere delicatamente il contenitore per infusione per miscelare la soluzione diluita. Non scuotere.

·La soluzione diluita deve essere utilizzata subito o conservata a temperatura ambiente (20-25 °C) o in frigorifero (2-8 °C). Il tempo massimo dalla ricostituzione a somministrazione conclusa deve essere ≤8 h, dove tra ricostituzione e diluizione devono intercorrere ≤4 h. Proteggere dalla luce e non congelare.

Impiego

·Se la soluzione diluita viene conservata in frigorifero (2-8 °C), deve essere lasciata equilibrare a temperatura ambiente (20-25 °C) per circa 1 h prima della somministrazione.

·Non è necessario filtrare la soluzione diluita. Tuttavia, se la soluzione diluita viene filtrata, si consigliano filtri a base di polietersulfone (PES), fluoruro di polivinilidene (PVDF) o polisolfone idrofilo (HPS). Non utilizzare filtri in nylon o estere di cellulosa mista (MCE).

·Durante l'infusione, proteggere la sacca per infusione usando una copertura che blocca la luce UV (ossia con sacche gialle, marrone scuro o verdi o pellicola di alluminio). Non è necessario proteggere la linea di infusione dalla luce.

·Infondere la soluzione diluita nell'arco di 1 h a 50 ml/h a temperatura ambiente (20-25 °C). Proteggere dalla luce. Si consigliano linee di infusione in PVC (con o senza DEHP), poliolefine (polipropilene e/o polietilene) o polibutadiene.

Non miscelare Besponsa con altri medicamenti né somministrarlo con altri medicamenti.

La tabella 6 mostra i tempi e le condizioni di conservazione per la ricostituzione, la diluizione e l'uso di Besponsa.

Tabella 6: tempi e condizioni di conservazione per la soluzione ricostituita e diluita di Besponsa

^a ≤4 h tra ricostituzione e diluizione.

Numero dell'omologazione

66022 (Swissmedic).

Confezioni

Besponsa 1 mg: 1 flaconcino [A].

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Febbraio 2024.

LLD V010