Cutaquig^® 165 mg/ml, soluzione iniettabile

Octapharma AG

Composizione

Principi attivi

Immunoglobulina umana normale per uso sottocutaneo (SCIg).

Percentuale minima di immunoglobulina G (IgG) ≥95%.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG (valori approssimativi):

IgG₁ ……….. 70%

IgG₂ ……….. 25%

IgG₃ ……….. 3%

IgG₄ ………… 2%

Il contenuto massimo di IgA è di 300 µg/ml.

Sostanze ausiliarie

Maltosio

Polisorbato 80

Acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile per uso sottocutaneo.

La preparazione liquida è limpida e incolore.

Durante la conservazione è possibile che il liquido assuma un colore leggermente opalescente e giallo chiaro.

L'osmolarità della preparazione liquida è compresa tra 310 e 380 mosmol/kg.

Il pH della soluzione è 5-5,5.

Immunoglobulina umana normale: 165 mg/ml

Un flaconcino da 6 ml contiene 1 g*

Un flaconcino da 12 ml contiene 2 g*

Un flaconcino da 24 ml contiene 4 g*

Un flaconcino da 48 ml contiene 8 g*

*equivalente al contenuto di proteine umane, di cui almeno il 95% di IgG.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia sostitutiva in adulti, bambini e adolescenti (0-18 anni) in presenza di

·malattie da immunodeficienza primaria (PID) con produzione di anticorpi compromessa;

·malattie da immunodeficienza secondaria (SID) in pazienti che soffrono di infezioni gravi o ricorrenti per i quali la terapia antibiotica è inefficace e che presentano un aumento insufficiente di anticorpi specifici (PSAF)* comprovato o livelli sierici di IgG <4g/l.

*PSAF = incapacità di incrementare di almeno 2 volte il titolo anticorpale di IgG in seguito a una vaccinazione anti-pneumococcica con antigene polisaccaridico e polipeptidico.

Posologia/Impiego

Terapia sostitutiva

La terapia sostitutiva deve essere avviata e monitorata sotto la supervisione di un medico specialista esperto nel trattamento dell'immunodeficienza.

La dose e il regime posologico dipendono dall'indicazione.

Il medicamento deve essere somministrato per via sottocutanea.

Nella terapia sostitutiva, è possibile che la dose debba essere personalizzata per ciascun paziente in base alla farmacocinetica e alla risposta clinica. Cutaquig può essere somministrato a intervalli regolari, da ogni giorno a ogni quindici giorni. I seguenti regimi posologici vengono forniti a titolo orientativo:

Terapia sostitutiva per le malattie da immunodeficienza primaria (PID)

Il regime posologico deve raggiungere un livello minimo di IgG (misurato prima dell'infusione successiva) di almeno 5-6 g/l e mirare a rientrare nell'intervallo di riferimento delle IgG sieriche in relazione all'età. Può essere necessaria una dose di carico di almeno 0,2-0,5 g/kg (1,2-3,0 ml/kg) di peso corporeo (PC) e rendersi necessario suddividerla nell'arco di più giorni, con una dose massima giornaliera compresa tra 0,1 e 0,15 g/kg PC.

Dopo che i livelli di IgG hanno raggiunto lo stato stazionario, le dosi di mantenimento vengono somministrate a intervalli ripetuti per raggiungere una dose cumulativa mensile dell'ordine di 0,4-0,8 g/kg PC (2,4-4,8 ml/kg PC). Può essere necessario iniettare ogni dose singola in siti anatomici diverse.

I livelli minimi devono essere misurati e valutati unitamente all'incidenza delle infezioni. Per ridurre il tasso di infezione, può essere necessario aumentare la dose e mirare a livelli minimi più alti.

Terapia sostitutiva per le malattie da immunodeficienza secondaria

La dose (singola) raccomandata è quella che, dopo la somministrazione a intervalli ripetuti (circa una volta alla settimana), raggiunge una dose mensile cumulativa di 0,2-0,4 g/kg (1,2-2,4 ml/kg). Potrebbe essere necessario cambiare la sede di iniezione per ogni singola dose.

I livelli di valle delle IgG devono essere determinati e valutati in relazione alla frequenza delle infezioni. La dose deve essere regolata secondo le necessità per fornire una protezione ottimale contro le infezioni.

Nei pazienti con infezioni persistenti può essere necessario un aumento della dose.

Se un paziente rimane libero da infezioni, si può prendere in considerazione una riduzione della dose.

Bambini e adolescenti

La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non differisce da quella degli adulti, poiché la posologia per ogni indicazione è determinata dal peso corporeo e regolata in base all'esito clinico, nelle indicazioni della terapia sostitutiva.

Pazienti anziani

Considerato che la dose è somministrata in base al peso corporeo e regolata in funzione dell'esito clinico delle sopra menzionate condizioni cliniche, non si ritiene che la dose nella popolazione anziana differisca da quella dei soggetti di età compresa tra 18 e 65 anni. Negli studi clinici Cutaquig è stato valutato in 17 pazienti di età superiore ai 65 anni. Lo studio clinico non ha incluso un numero di pazienti di età superiore a 65 anni sufficiente a stabilire se i pazienti anziani rispondano diversamente dai pazienti più giovani. In generale, non sono attese differenze tra i pazienti anziani e quelli più giovani in termini di sicurezza o di efficacia.

Modo di somministrazione

Solo per uso sottocutaneo.

L'infusione sottocutanea per il trattamento a domicilio deve essere avviata e monitorata da un operatore sanitario esperto nell'orientamento dei pazienti al trattamento a domicilio. Si deve spiegare al paziente e/o a un assistente familiare l'uso del dispositivo per infusione, le tecniche di infusione, le tecniche asettiche per la manipolazione, nonché come tenere un diario del trattamento, riconoscere gli effetti collaterali gravi e quali misure adottare in questi casi.

Cutaquig può essere iniettato in siti come addome, coscia, parte superiore del braccio e fianchi.

Velocità di infusione

L'aggiustamento della velocità e del volume di infusione per sito si basa sulla tollerabilità del soggetto.

Si raccomanda di utilizzare una velocità iniziale di somministrazione di 15 ml/h/sito per i pazienti non trattati in precedenza con SCIg. Per i pazienti già in terapia con SCIg e che passano a Cutaquig si raccomanda di utilizzare per le infusioni iniziali le velocità di somministrazione precedentemente usate. Per le infusioni successive, se ben tollerate, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente di circa 10 ml/h/sito ogni 2-4 settimane negli adulti (≥40 kg) e fino a 10 ml/h/sito ogni 4 settimane nei pazienti pediatrici (<40 kg).

In seguito, se il paziente tollera le infusioni iniziali alla dose piena per sito e alla velocità massima, può essere preso in considerazione un aumento della velocità di infusione per le infusioni successive fino a raggiungere una velocità massima di 67,5 ml/h/sito per gli adulti e 25 ml/h/sito per i pazienti pediatrici.

È possibile utilizzare simultaneamente più dispositivi per infusione.

Volume di infusione per sito

La quantità di prodotto infuso in un sito particolare è variabile. Nei neonati e nei bambini, il sito di infusione può essere cambiato ogni 5-15 ml. Negli adulti, le dosi superiori a 30 ml possono essere suddivise secondo le preferenze del paziente. Non ci sono limiti al numero dei siti di infusione. La distanza tra i siti di infusione deve essere di almeno 5 cm.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a uno degli altri componenti menzionati (cfr. rubrica «Composizione»).

Cutaquig non deve essere somministrato per via intravascolare.

Inoltre non deve essere somministrato per via intramuscolare in caso di trombocitopenia severa e in presenza di altri disturbi dell'emostasi.

Pazienti con deficit di IgA e anticorpi anti-IgA e con ipersensibilità nota al trattamento con immunoglobuline umane.

Avvertenze e misure precauzionali

Si raccomanda vivamente di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto ogni volta che Cutaquig viene somministrato a un paziente, allo scopo di mantenere un collegamento tra paziente e lotto del prodotto.

Questo medicamento contiene una quantità massima di 90 mg di maltosio per ml come sostanza ausiliaria. L'interferenza del maltosio nei test per determinare la glicemia può portare a letture dei valori di glucosio erroneamente elevati e, di conseguenza, alla somministrazione inappropriata di insulina che può causare ipoglicemia potenzialmente fatale. È inoltre possibile che effettivi episodi ipoglicemici non vengano trattati se lo stato ipoglicemico è mascherato da valori di glucosio ritenuti erroneamente elevati (cfr. rubrica «Interazioni). Per i casi di insufficienza renale acuta, cfr. di seguito.

Cutaquig deve essere somministrato solo per via sottocutanea. Se Cutaquig viene somministrato accidentalmente in un vaso sanguigno, i pazienti possono andare incontro a shock.

La velocità di infusione raccomandata, indicata nella rubrica «Modo di somministrazione/Velocità di infusione»), deve essere rigorosamente rispettata. I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e attenta osservazione per rilevare eventuali sintomi durante l'intero periodo di infusione.

Alcuni effetti collaterali possono manifestarsi con maggior frequenza nei pazienti trattati con immunoglobulina umana normale per la prima volta o, in casi rari, quando il prodotto a base di immunoglobulina umana normale viene cambiato o se è trascorso un lungo intervallo di tempo dall'infusione precedente.

Potenziali complicanze possono spesso essere evitate:

·iniettando inizialmente il prodotto lentamente;

·accertandosi che i pazienti siano sottoposti a stretto monitoraggio per rilevare eventuali sintomi durante l'intero periodo di infusione. In particolare i pazienti non trattati in precedenza con immunoglobulina umana normale, i pazienti che sono passati a un altro prodotto a base di immunoglobuline o per i quali è trascorso un lungo intervallo di tempo dall'infusione precedente devono essere monitorati durante la prima infusione e per la prima ora dopo l' infusione, per rilevare potenziali effetti collaterali.

Tutti gli altri pazienti devono essere tenuti in osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

In caso di effetti collaterali, la velocità di somministrazione deve essere ridotta o l'infusione deve essere sospesa. Il sospetto di reazioni di tipo allergico o anafilattico richiede l'immediata interruzione dell'iniezione. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità dell'effetto collaterale.

In caso di shock applicare gli standard clinici per il trattamento dello shock.

Ipersensibilità

Le comparsa di vere reazioni allergiche è rara. In particolare, possono manifestarsi in pazienti con anticorpi anti-IgA che devono essere trattati con particolare cautela. I pazienti con anticorpi anti-IgA, per i quali il trattamento sottocutaneo con prodotti a base di IgG resta l'unica opzione, devono essere trattati con Cutaquig solo sotto attenta supervisione medica.

In casi rari l'immunoglobulina umana normale può indurre un calo della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti che avevano tollerato un precedente trattamento con immunoglobulina umana normale.

Tromboembolia

Eventi tromboembolici arteriosi e venosi, compresi infarto miocardico, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, sono stati associati all'uso di immunoglobuline. I pazienti devono essere sufficientemente idratati prima di utilizzare le immunoglobuline. Cautela è richiesta nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici (come età avanzata, ipertensione, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con disturbi trombofilici acquisiti o ereditari, pazienti soggetti a periodi di immobilizzazione prolungati, pazienti con ipovolemia grave, pazienti con malattie che aumentano la viscosità del sangue).

Si devono informare i pazienti sui sintomi precoci degli eventi tromboembolici, compresi dispnea, dolore e gonfiore a un arto, deficit neurologici focali e dolore toracico e consigliare loro di rivolgersi immediatamente al medico all'esordio dei sintomi.

Sindrome da meningite asettica (Aseptic Meningitis Syndrome, AMS)

Il manifestarsi della sindrome da meningite asettica è stato segnalato in associazione al trattamento sottocutaneo con immunoglobuline; generalmente i sintomi iniziano entro un periodo compreso tra alcune ore e 2 giorni dal trattamento. L'interruzione del trattamento con immunoglobuline può portare alla remissione dell'AMS nell'arco di alcuni giorni senza sequele.

Si devono informare i pazienti sui sintomi precoci che comprendono forte cefalea, rigidità del collo, sonnolenza, febbre, fotofobia, nausea e vomito.

Disturbo della funzionalità renale/insufficienza renale

Effetti collaterali renali gravi sono stati segnalati in pazienti trattati con immunoglobuline, in particolare con prodotti contenenti saccarosio (Cutaquig non contiene saccarosio). Queste reazioni comprendono insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta, nefropatia del tubulo prossimale e nefrosi osmotica. I fattori che aumentano il rischio di complicanze renali comprendono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, medicamenti nefrotossici concomitanti, età superiore a 65 anni, sepsi, iperviscosità e paraproteinemia.

Emolisi

I prodotti a base di IgG possono contenere anticorpi gruppo sanguigno-specifici che possono agire come emolisine e indurre il rivestimento in vivo dei globuli rossi con le immunoglobuline, causando una reazione antiglobulinica diretta positiva (test di Coombs) e, raramente, l'emolisi. I pazienti che ricevono IgG devono essere sottoposti a monitoraggio per la rilevazione di segni clinici e sintomi di emolisi.

Sicurezza virale

Le normali misure per la prevenzione delle infezioni derivanti dall'uso di medicinali preparati con sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per rilevare marker specifici d'infezione, nonché l'inclusione di fasi di produzione efficaci per l'inattivazione/la rimozione dei virus. Nonostante ciò, quando vengono somministrati medicinali preparati da sangue o plasma umano, non può essere esclusa completamente la possibilità di trasmettere agenti infettivi. Ciò vale anche per virus sconosciuti o emergenti e ad altri patogeni.

Le misure adottate sono considerate efficaci per i virus incapsulati come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) e virus dell'epatite C (HCV).

Le misure adottate possono avere un valore limitato contro i virus non incapsulati, come il virus dell'epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

Esiste un'esperienza clinica rassicurante per quanto riguarda l'assenza di trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con le immunoglobuline; inoltre si suppone che il contenuto anticorpale apporti un contributo importante alla sicurezza virale.

Questo medicamento contiene 33,1 mg di sodio per flaconcino da 48 ml equivalente a 1,7% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS, che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Vaccini vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobuline può compromettere l'efficacia dei vaccini con virus vivo attenuato - come morbillo, rosolia, parotite e varicella - per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi. Dopo la somministrazione di questo medicamento, si deve lasciar trascorrere un intervallo di 3 mesi prima della vaccinazione con vaccini con virus vivo attenuato. In caso di morbillo, questa compromissione può persistere fino a 1 anno.

Pertanto lo status anticorpale deve essere controllato nei pazienti che vengono vaccinati contro il morbillo.

Test della glicemia

Cutaquig contiene maltosio che, in alcuni tipi di sistemi per il test della glicemia, può essere interpretato erroneamente come glucosio. Alla luce della eventualità di ottenere letture dei valori glicemici erroneamente elevate, si devono utilizzare soltanto sistemi di test specifici per il glucosio, per gli esami o il monitoraggio dei livelli glicemici nei pazienti diabetici.

Interferenza con i test sierologici

Dopo l'iniezione di immunoglobulina, l'aumento transitorio di numerosi anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può comportare risultati positivi fuorvianti dei test sierologici.

La trasmissione passiva di anticorpi agli antigeni eritrocitari, ad es. A, B, D, può interferire con alcuni test sierologici (ad es. conta dei reticolociti, aptoglobina o test diretto di Coombs).

Bambini e adolescenti

Le interazioni elencate si riferiscono sia agli adulti sia ai bambini che agli adolescenti.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

La sicurezza di questo medicamento per l'uso nella gravidanza umana non è stata stabilita in studi clinici controllati, pertanto deve essere somministrato soltanto con cautela alle donne in gravidanza e che allattano. I prodotti a base di immunoglobuline hanno dimostrato di attraversare la placenta, con maggiore intensità durante il terzo trimestre. L'esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non ci si attende effetti dannosi sul decorso della gravidanza o sul feto e il neonato.

Allattamento

Le immunoglobuline sono secrete nel latte materno e possono contribuire alla protezione del neonato da patogeni che hanno un portale mucoso di entrata.

Fertilità

L'esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non siano da attendersi effetti dannosi sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine possono essere compromesse da alcuni effetti collaterali associati a Cutaquig. I pazienti che manifestano effetti collaterali durante il trattamento devono attendere la loro risoluzione prima di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Occasionalmente possono manifestarsi effetti collaterali come brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, ipotensione e dolore dorso-lombare moderato.

In casi rari le immunoglobuline umane normali possono provocare un calo improvviso della pressione arteriosa e, in singoli casi, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha manifestato ipersensibilità a precedenti somministrazioni.

Reazioni locali ai siti di infusione: gonfiore, dolore, arrossamento, indurimento, calore locale, prurito, ecchimosi ed eruzione cutanea possono manifestarsi comunemente. Di regola la frequenza di queste reazioni diminuisce nel corso del trattamento.

Per le informazioni sulla sicurezza relativamente agli agenti trasmissibili, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Elenco tabulato degli effetti collaterali

I dati di sicurezza clinica relativi a Cutaquig in soggetti con PID sono basati sullo studio pivotal in aperto, a braccio singolo, prospettico, multicentrico, di fase III (n=75, 4'462 infusioni), sullo studio di estensione prospettico, in aperto, a braccio singolo, multicentrico, di fase III (n=27, 2'777 infusioni) e sullo studio in aperto, a tre bracci, multicentrico, di fase III (n=64, 1'338 infusioni).

La tabella riportata di seguito è conforme alla classificazione per sistemi e organi MedDRA (SOC e termini preferiti, PT).

Le frequenze per paziente sono state valutate in conformità alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti collaterali sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Frequenza degli effetti collaterali per soggetto e per infusione nello studio clinico con Cutaquig:

*MedDRA [Dizionario medico per le attività di regolamentazione]

I seguenti effetti collaterali sono stati segnalati durante l'uso post-omologazione di Cutaquig. Poiché questi effetti collaterali sono segnalati volontariamente da una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o determinare l'associazione con l'esposizione al farmaco.

L'elenco non include le reazioni già segnalate negli studi clinici con Cutaquig.

I seguenti effetti collaterali aggiuntivi sono stati riportati durante l'uso post-omologazione dei prodotti a base di immunoglobulina sottocutanea: edema del viso, tremore, pallore, broncospasmo, dispnea, tosse, diarrea, rapido arrossamento della regione del collo/del viso, sensazione di caldo, sensazione di freddo, astenia, dolore nel sito d'iniezione, sensazione di oppressione alla gola, meningite asettica.

Per informazioni sulla sicurezza virale, cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Bambini e adolescenti

Si prevede che frequenza, tipo e severità degli effetti collaterali nei bambini siano uguali a quelli negli adulti.

Notifica degli effetti collaterali sospetti

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è esortato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le conseguenze di un sovradosaggio non sono note.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J06BA01

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobulina umana normale, per somministrazione extravascolare

Meccanismo d'azione

L'immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro gli agenti infettivi.

L'immunoglobulina umana normale contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale. È prodotta da un pool di plasma ottenuto da non meno di 1'000 donazioni. Le sottoclassi di IgG sono distribuite in modo quasi identico a quelle presenti nel plasma umano nativo. Dosi adeguate di Cutaquig possono riportare i livelli di immunoglobulina G patologicamente bassi nell'intervallo normale.

Farmacodinamica

In situazioni di immunodeficienza primaria e secondaria, dosi adeguate di questo medicamento possono determinare un aumento dei livelli di immunoglobulina G anormalmente bassi, aiutando così contro le infezioni.

Efficacia clinica

Nel primo studio clinico, un totale di 75 soggetti (37 adulti, 12 bambini piccoli [età ≥2 e <6anni], 14 bambini più grandi [età ≥6 e <12anni], 12 adolescenti [età ≥12 e <17 anni]) con sindromi da immunodeficienza primaria sono stati trattati con Cutaquig per un periodo massimo di 64 settimane. La dose media per paziente somministrata ogni settimana è stata di 0,187 g/kg nei pazienti adulti, 0,150 g/kg nei bambini piccoli, 0,164 g/kg nei bambini più grandi e 0,170 g/kg negli adolescenti. I soggetti hanno ricevuto un totale di 4'462 infusioni settimanali di Cutaquig.

Non sono state segnalate infezioni batteriche gravi né durante il periodo di wash-in/wash-out, né durante il periodo di efficacia nei soggetti trattati con Cutaquig nell'ambito dello studio clinico.

Cutaquig è stato valutato in 38 soggetti pediatrici (26 bambini [di età compresa tra 2 e <12 anni] e 12 adolescenti [di età compresa tra 12 e <16 anni]) affetti da immunodeficienza primaria. Non sono stati necessari requisiti di dose specifici per soggetti pediatrici per raggiungere i livelli sierici desiderati di IgG.

Lo studio di estensione è stato uno studio di follow-up di sicurezza prospettico, in aperto, a braccio singolo, multicentrico, di fase III che ha arruolato 27 soggetti (17 adulti, 2 bambini piccoli [età ≥2 e <6 anni], 4 bambini più grandi [età ≥6 e <12 anni], 4 adolescenti [età ≥12 e <17 anni]) con immunodeficienza primaria. Ventuno soggetti erano stati inizialmente trattati nello studio pivotal e 6 soggetti sono stati arruolati in aggiunta. I soggetti sono stati monitorati per un periodo massimo di 4,5 anni se precedentemente arruolati nello studio pivotal e di 12 mesi se nuovi. I soggetti hanno ricevuto Cutaquig secondo un programma di somministrazione settimanale (25 soggetti) o a settimane alterne (2 soggetti). La dose effettiva media di Cutaquig infusa per ogni paziente è stata di 0,127 g/kg nei bambini piccoli, 0,210 g/kg nei bambini più grandi, 0,160 g/kg negli adolescenti e 0,166 g/kg negli adulti. I soggetti hanno ricevuto in totale 2'777 infusioni (2'740 settimanali e 37 quindicinali). È stata segnalata una infezione batterica grave (serious bacterial infection, SBI) del tipo batteriemia/sepsi.

Per monitorare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di Cutaquig, uno studio prospettico, in aperto, a tre bracci, multicentrico, di fase III ha arruolato 64 soggetti con PID (59 adulti, 1 bambino piccolo [età ≥2 e <6 anni], 2 bambini più grandi [età ≥6 e <12 anni], 2 adolescenti [età ≥12 e <17 anni]) di età compresa tra 5 e 74 anni.

Dopo aver completato il periodo di stabilizzazione di 4 settimane, i soggetti hanno iniziato il periodo di trattamento con un follow-up di 24 settimane e sono stati assegnati a una delle 3 coorti seguenti:

·nella Coorte 1 è stato valutato l'aumento del volume per sito fino a un massimo di 100 ml/sito.

·nella Coorte 2 è stato valutato l'aumento della velocità di infusione per sito fino a un massimo di 100 ml/h/sito o alla massima velocità raggiungibile da parte della pompa.

·nella Coorte 3 è stata valutata la somministrazione di Cutaquig con programma di somministrazione a settimane alterne a una dose equivalente a due volte la dose settimanale sulla base del peso corporeo del paziente.

L'endpoint co-primario era confrontare i livelli minimi di IgG totali derivanti dalle infusioni settimanali con quelli delle infusioni a settimane alterne e valutare la sicurezza e la tollerabilità dell'aumento dei volumi e delle velocità di infusione in ogni sito di infusione.

Complessivamente, i soggetti hanno ricevuto un totale di 1'338 infusioni (386 nella Coorte 1, 396 nella Corte 2, 556 nella Coorte 3). Nella Coorte 1 (n=15 adulti) il volume massimo medio somministrato per sito è stato di 69,4 ml/sito con un volume massimo di 108 ml/sito. Un terzo dei soggetti (5/15; 33,3%) ha raggiunto ≥90% del volume massimo permesso di 100 ml/sito, un terzo ha raggiunto tra il 50% e <90% del massimo permesso e un altro terzo ha raggiunto <50% del massimo permesso. La velocità di flusso massima mediana raggiunta per soggetto è stata di 56,9 ml/h, in un intervallo compreso tra 34,0 ml/h e 94,7 ml/h.

Nella Coorte 2 (n=15; 13 adulti, 1 bambino più grande [età ≥6 e <12 anni], 1 adolescente [età ≥12 e <17 anni]) la velocità di flusso massima media raggiunta per sito è stata di 42,1 ml/h/sito con una velocità di flusso massima di 67,5 ml/h/sito. Il 73,3% ha raggiunto una velocità massima di flusso per sito <50% del massimo permesso di 100 ml/h/sito e il rimanente 26,7% ha raggiunto tra il 50% e il 75% del massimo consentito. La velocità massima di flusso mediana raggiunta per soggetto è stata di 135,0 ml/h [intervallo: 51,4 ml/h-192 ml/h].

Nella Coorte 3 (n=34; 31 adulti, 1 bambino piccolo [età ≥2 e <6 anni], 1 bambino più grande [età ≥6 e <12 anni], 1 adolescente [età ≥12 e <17 anni]), è stata osservata una riduzione dei livelli minimi medi totali di IgG (DS) con la somministrazione a settimane alterne (9,927 [2,0146] g/l) rispetto alla somministrazione settimanale (10,364 [1,9632] g/l) (p = 0,0017; limite di confidenza inferiore [lower confidence limit, LCL] unilaterale al 97,5% = -0,799). La velocità massima mediana raggiunta per soggetto è stata di 93,5 ml/h, in un intervallo compreso tra 24,3 ml/h e 145,9 ml/h.

La dose effettiva media di Cutaquig somministrata per peso corporeo è stata di 0,143 g/kg nella Coorte 1, 0,157 g/kg nella Coorte 2 e 0,256 g/kg nella Coorte 3.

Non sono state segnalate SBI durante lo studio e il tasso globale di SBI è stato di 0,00 per anno-persona (limite superiore dell'IC al 98% [metodo alternativo] = 0,135 [0,614 nella Coorte 1, 0,602 nella Coorte 2 e 0,244 nella Coorte 3]).

Popolazione pediatrica

Non si sono osservate differenze nelle proprietà farmacodinamiche tra gli adulti e i bambini/gli adolescenti.

Farmacocinetica

In uno studio clinico di fase III, è stato condotto un sottostudio di farmacocinetica su 37 soggetti affetti da PID. I campioni di sangue per lo studio di farmacocinetica sono stati prelevati prima del passaggio a Cutaquig (profilo IVIG: PK_EV), dopo l'11a infusione di Cutaquig (primo profilo SC: PK_SC1) e dopo la 28a infusione di Cutaquig (secondo profilo SC: PK_SC2). L'obiettivo del sottostudio di farmacocinetica era di confrontare le AUC (area sotto la curva, area under the curve) successive alla somministrazione EV e SC, usando un fattore di correzione della dose (DCF) di 1,5. Per mezzo di un modello di farmacocinetica di popolazione sono stati stimati i parametri farmacocinetici e sono state effettuate le simulazioni.

Assorbimento

Successivamente alla somministrazione sottocutanea di Cutaquig, i livelli sierici di picco sono stati raggiunti dopo circa 2 giorni.

Distribuzione

Quando somministrata per via sottocutanea, l'immunoglobulina normale si distribuisce prima nel tessuto sottocutaneo locale, per poi diffondersi lentamente nella circolazione del ricevente e nello spazio extravascolare.

Metabolismo

Per via dell'assorbimento graduale, la somministrazione di SCIg porta, nello stato stazionario (steady state), a profili più piatti e a fluttuazioni inferiori rispetto al trattamento con IVIG: La C_max media era più bassa dopo la SCIg (13,2 ± 3,4 g/l e 13,5 ± 3,7 g/l per PK_SC1 e PK_SC2, rispettivamente) rispetto al livello di fine infusione dopo il trattamento con IVIG (18,0 ± 4,5 g/l). Allo stesso modo, i livelli medi di IgG nel siero e i livelli di valle del sottogruppo erano più alti dopo il trattamento SC (11,5 e 11,7 g/l per PK_SC1 e PK_SC2, rispettivamente; variazione complessiva da 6,5 a 18,9 g/l) rispetto a quello alla fine del periodo con IVIG (10,1 g/l; variazione da 6,5 g/l a 14,3 g/l).

La biodisponibilità SC è stata calcolata al 75%, il che corrisponde a un fattore di correzione della dose di 1,3 per ottenere un' AUC per l'esposizione uguale, dopo il trattamento con la SCIg rispetto al trattamento con IVIG (basati sul peso corporeo).

La modellizzazione e la simulazione basate sulla farmacocinetica eseguite sui dati dello studio clinico con somministrazione settimanale di Cutaquig, hanno indicato che il dosaggio corretto per il peso corporeo senza un DCF per l' inferiore biodisponibilità SC sarebbe sufficiente a mantenere l'esposizione sistemica alle IgG nell'intervallo terapeutico, per intervalli di somministrazione fino a 1 settimana, comprese le somministrazioni più frequenti di una volta alla settimana (ad es. quelle giornaliere).

Intervalli di somministrazione più lunghi (soprattutto con livelli basali di IgG più bassi) aumentano il rischio di calo dei livelli minimi di IgG al di sotto di 5 g/l.

Esempio: supponendo un livello basale di IgG di 4,0 g/l e un fattore di conversione della dose di 1,0 dal trattamento con IVIG a quello con SCIg, si prevede un aumento del 4% della frazione di pazienti che scende al di sotto di 5 g/ l di IgG con un intervallo di somministrazione di 2 settimane, rispetto a un aumento del 1,4 % con intervalli di somministrazione inferiori o uguali a una settimana.

Eliminazione

Le IgG e i complessi IgG sono metabolizzati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. Secondo le stime, l'emivita mediana delle IgG dopo la somministrazione di Cutaquig in soggetti con PID è di ~16 (9,2-36,3) giorni, come calcolato nel modello di farmacocinetica di popolazione, supponendo l'assenza di produzione endogena di IgG.

Bambini e adolescenti

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nei parametri farmacocinetici tra i pazienti adulti e pediatrici affetti da PID che hanno partecipato allo studio.

Il modello e la simulazione basati sulla farmacocinetica, applicati sui dati derivati dagli studi clinici con somministrazioni settimanali di Cutaquig, indicano che il dosaggio aggiustato per il peso sarà sufficiente per mantenere l'esposizione sistemica alle IgG nell'intervallo terapeutico a prescindere dall'età.

Dati preclinici

Le immunoglobuline sono costituenti normali del plasma umano. I dati preclinici degli studi convenzionali su sicurezza farmacologica e tolleranza locale non rivelano alcun rischio particolare per l'essere umano. Considerato che l'esperienza clinica non offre evidenze di un potenziale cancerogeno o mutageno delle immunoglobuline, non sono stati effettuati studi sperimentali nelle specie eterologhe.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Influenza su metodi diagnostici

Cfr. rubrica «Interazioni».

Stabilità

Cutaquig può essere conservato a temperature comprese tra 2 °C e 8 °C fino alla data di scadenza indicata con «EXP» sul contenitore e sull'etichetta.

Stabilità dopo apertura

Una volta aperto il flaconcino, Cutaquig deve essere utilizzato immediatamente.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Entro il periodo di validità, il prodotto confezionato può essere conservato a temperatura ambiente (fino a un massimo di 25 °C) fino a un massimo di 9 mesi. In questo caso, il prodotto scade dopo 9 mesi. Quando si inizia la conservazione a temperatura ambiente, annotare la nuova data di scadenza sulla scatola.

Indicazioni per la manipolazione

Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell'uso.

Prima della somministrazione i prodotti per uso parenterale devono essere sottoposti a ispezione visiva per escludere la presenza di particolati e di alterazioni del colore. Non utilizzare soluzioni torbide o con depositi.

Guida alla somministrazione

1. Preparare il numero necessario di flaconcini di Cutaquig

·Se conservati in frigorifero, tenere i flaconcini a temperatura ambiente per almeno 90 minuti prima dell'infusione.

·Non riscaldare i flaconcini o introdurli nel forno a microonde.

·Non agitare i flaconcini per evitare la formazione di schiuma.

2. Preparazione per l'infusione

·Scegliere e preparare una superficie di lavoro pulita usando salviette antisettiche o una soluzione disinfettante (Figura 1).

·Preparare tutto il materiale per l'infusione:

·Pompa di infusione (opzionale) e siringa(he) compatibile(i)

·Cannula o deflussore con presa d'aria (per aspirare il prodotto dal flaconcino)

·Aghi per iniezione sottocutanea

·Alcol e salviette imbevute di alcol/salviette asettiche

·Garza o medicazione trasparente e cerotto

·Contenitore per rifiuti taglienti e pungenti

·Diario del trattamento e penna

·Lavarsi le mani accuratamente e lasciare che si asciughino (Figura 2). Usare il gel disinfettante come è stato mostrato durante la dimostrazione pratica.

·Se necessario programmare la pompa come indicato nel manuale di istruzioni e mostrato dall'operatore sanitario durante la dimostrazione pratica.

3. Controllo e apertura del flaconcino

·Ispezionare con attenzione ogni flaconcino per:

·controllare che l'etichetta sia corretta in base alla prescrizione,

·controllare l'aspetto della soluzione (deve essere limpida e da incolore a giallo chiaro o marrone chiaro),

·verificare che la capsula protettiva di chiusura non sia rotta o mancante,

·controllare la data di scadenza e il numero di lotto,

·non usare la soluzione se è torbida o contiene particelle.

·Rimuovere la capsula protettiva di chiusura.

·Disinfettare il tappo di gomma con una salvietta asettica e lasciare che si asciughi (Figura 3).

4. Preparazione e riempimento della siringa

·Aprire la siringa e la cannula o il deflussore con presa d'aria sterili.

·Se si utilizza una cannula, fissarla sulla siringa con un movimento rotatorio. Se si utilizza un deflussore con presa d'aria, fissarlo al flaconcino.

·Se si utilizza una cannula, ritirare lo stantuffo per riempire la siringa con aria che deve essere approssimativamente uguale alla quantità necessaria di soluzione da aspirare dal flaconcino.
Se si utilizza un deflussore con presa d'aria, questo passaggio non è necessario.

·Se si utilizza una cannula, inserirla nel flaconcino e capovolgere il flaconcino. Iniettare l'aria, accertandosi che la punta dell'ago non sia nella soluzione per evitare la formazione di schiuma.
Se si utilizza un deflussore con presa d'aria, collegare la siringa al deflussore.

·Quindi aspirare Cutaquig, facendo attenzione che la cannula rimanga sempre immersa nella soluzione (Figura 4).

·Ritirare la cannula dal flaconcino o scollegare la siringa dal deflussore.

·Potrebbe essere necessario ripetere questa procedura se si devono usare più flaconcini per la dose calcolata.

·Una volta finita la procedura rimuovere l'ago e smaltirlo nel contenitore per rifiuti taglienti e pungenti.

·Procedere immediatamente al punto successivo, poiché la soluzione di IgG deve essere usata tempestivamente.

5. Preparazione della pompa e cannula di infusione (opzionale)

·Fissare la siringa riempita all'ago/agli aghi per iniezione sottocutanea e spingere lentamente lo stantuffo della siringa per riempire la cannula di infusione di Cutaquig e rimuovere l'aria (Figura 5); non rimuovere completamente l'aria dall'ago/dagli aghi.

·Seguire le istruzioni del produttore per preparare la pompa di infusione.

6. Selezione dei siti di infusione e inserimento dell' ago/degli aghi per iniezione sottocutanea

·Cutaquig può essere infuso nei seguenti siti: addome, coscia, parte superiore del braccio e/o area dei fianchi (Figura 6).

·La distanza tra i siti di infusione deve essere di almeno 5 cm.

·Usare siti di infusione diversi da quelli usati per la somministrazione precedente.

·Evitare di inserire l'ago in cicatrici, tatuaggi, smagliature della pelle o aree cutanee lese/infiammate/arrossate.

·Pulire la pelle del(i) sito(i) di infusione selezionato(i) con salviette antisettiche per la pelle a lasciare asciugare.

·Pizzicare tra il pollice e l'indice la pelle attorno al sito di infusione (Figura 7), rimuovere con cautela la protezione dell'ago e inserire l'ago nella pelle (Figura 8). L'inclinazione dell'ago dipenderà dagli aghi per iniezione sottocutanea utilizzati.

7. Controllo dell'infusione

·La soluzione non deve essere infusa in una vaso sanguigno.

·Fissare l'ago in posizione applicando una garza sterile e cerotto oppure una medicazione trasparente (Figura 9).

8. Avvio dell'infusione

·Avviare l'infusione. Se si usa una pompa di infusione per la somministrazione, seguire le istruzioni del produttore.

9. Registrazione dell'infusione

·Su ogni flaconcino di Cutaquig è affissa un'etichetta adesiva rimovibile recante i dettagli del numero di lotto. Incollare l'etichetta sul diario del trattamento o sul registro delle infusioni. Registrare i dettagli di dose, data, ora, posizione del sito di infusione ed eventuali infezioni, effetti collaterali o altri commenti connessi a questa infusione.

10. Dopo il completamento dell'infusione

·Rimuovere delicatamente l'ago o gli aghi e smaltire nel contenitore per rifiuti taglienti e pungenti.

·Se necessario, esercitare pressione con un piccolo pezzo di garza sul sito della puntura e applicare una medicazione.

·Gettare tutto il materiale monouso insieme all'eventuale prodotto inutilizzato e al(i) flaconcino(i) vuoto(i) come raccomandato dall'operatore sanitario e in conformità ai requisiti locali.

Rimettere in ordine e conservare in luogo sicuro tutto il materiale riutilizzabile (ad es., pompa) fino all'infusione successiva

Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicamento devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

68222 (Swissmedic)

Confezioni

6 ml, 12 ml, 24 ml o 48 ml di soluzione in un flaconcino (vetro di tipo I) con un tappo di gomma bromobutilica; confezioni da 1, 10 o 20 flaconcini. (B)

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’omologazione

Octapharma AG,

Seidenstrasse 2

8853 Lachen

Stato dell'informazione

Dicembre 2023