Procysbi^® 25 mg / 75 mg capsule rigide gastroresistenti

Chiesi SA

Composizione

Principi attivi: mercaptamina (come mercaptamina bitartrato).

Sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina, acido metacrilico – etile acrilato copolimero, ipromellosa, talco, trietile citrato, sodio laurilsolfato (contiene 0,16 mg di sodio per capsula da 75 mg e 0,05 mg per capsula da 25 mg), gelatina, titanio diossido (E171), indigotina (E132).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Procysbi 25 mg capsula rigida gastroresistente: Capsule rigide blu chiaro di misura 3 con «25 mg» stampato con inchiostro bianco e parte superiore blu chiaro con il logo «PRO» stampato con inchiostro bianco. Ogni capsula rigida contiene 25 mg di mercaptamina (come mercaptamina bitartrato).

Procysbi 75 mg capsula rigida gastroresistente: Capsule rigide blu chiaro di misura 0 con «75 mg» stampato con inchiostro bianco e parte superiore blu scuro con il logo «PRO» stampato con inchiostro bianco. Ogni capsula rigida contiene 75 mg di mercaptamina (come mercaptamina bitartrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Procysbi è indicato per il trattamento della cistinosi nefropatica manifesta. La mercaptamina riduce l'accumulo della cistina in alcune cellule (ad esempio leucociti e cellule muscolari ed epatiche) di pazienti con cistinosi nefropatica e, se il trattamento è iniziato precocemente, ritarda la comparsa dell'insufficienza renale.

Non sono disponibili dati clinici per i pazienti al di sotto di un anno di età.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Procysbi va iniziato sotto la guida di un medico esperto nel trattamento della cistinosi.

Per ottenere il massimo beneficio la terapia con mercaptamina deve essere iniziata subito dopo la conferma della diagnosi (cioè, cistina leucocitaria aumentata).

Posologia

La concentrazione di cistina leucocitaria può essere misurata, ad esempio, con una serie di tecniche differenti, come quelle relative a sottogruppi leucocitari specifici (ad es. test dei granulociti) o il test leucocitario misto; ogni test presenta valori target differenti. Al momento di prendere decisioni riguardo alla diagnosi e alla somministrazione di Procysbi nei pazienti con cistinosi, gli operatori sanitari devono fare riferimento ai target terapeutici specifici per ogni test forniti dai singoli laboratori di analisi. Ad esempio, l'obiettivo terapeutico è di mantenere il livello di cistina nei leucociti <1 nmol di emicistina/mg di proteina (quando misurato con il test leucocitario misto), 30 min dopo la somministrazione. Per i pazienti che assumono già una dose stabile di Procysbi, e che non hanno facilità di accesso a una struttura adeguata per misurare il loro livello leucocitario di cistina, l'obiettivo della terapia deve essere di mantenere una concentrazione di mercaptamina plasmatica >0,1 mg/L, 30 min dopo la somministrazione.

Frequenza di misurazione: Procysbi deve essere somministrato ogni 12 ore. La determinazione della cistina nei leucociti e/o della mercaptamina plasmatica deve essere condotta 12,5 ore dopo la dose serale del giorno precedente, e pertanto 30 minuti dopo l'assunzione della dose del mattino successivo.

Passaggio a Procysbi di pazienti che assumono capsule rigide di mercaptamina bitartrato a rilascio immediato

I pazienti con cistinosi che assumono mercaptamina bitartrato a rilascio immediato possono passare a una dose giornaliera totale di Procysbi identica alla loro precedente dose giornaliera totale di mercaptamina bitartrato a rilascio immediato.

La dose giornaliera totale deve essere suddivisa in due e somministrata ogni 12 ore. La dose massima raccomandata di mercaptamina è di 1,95 g/m²/giorno. Non è raccomandato l'uso di dosi superiori a 1,95 g/m²/giorno (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali).

I pazienti che passano dalla terapia con mercaptamina bitartrato a rilascio immediato a quella con Procysbi devono far misurare i loro livelli di cistina leucocitaria entro 2 settimane e in seguito ogni 3 mesi per valutare la dose ottimale come descritto in precedenza.

Pazienti adulti diagnosticati di recente

La dose iniziale per pazienti adulti diagnosticati di recente dovrà essere compresa tra 1/6 e 1/4 della dose prevista di mantenimento di Procysbi. La dose di mantenimento prevista è di 1,3 g/m²/giorno, in due dosi separate, assunte ogni 12 ore. La dose può essere aumentata ogni 4-6 settimane se la tolleranza è buona e se il tasso di cistina leucocitaria rimane >1 nmol di emicistina/mg di proteina (quando misurato con il test leucocitario misto). La dose massima raccomandata di mercaptamina è di 1,95 g/m²/giorno. Non è raccomandato l'uso di dosi superiori a 1,95 g/m²/giorno (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali).

I valori target riportati in questo Informazione professionale dei medicamenti sono stati ottenuti con il test leucocitario misto. Notare che i target terapeutici della deplezione di cistina sono specifici per ogni test e che test differenti presentano target terapeutici specifici. Pertanto, gli operatori sanitari devono fare riferimento ai target terapeutici specifici per ogni test forniti dai singoli laboratori di analisi.

Popolazione pediatrica diagnosticata di recente

I bambini di 1 anno o più di età appena diagnosticati dovrebbero iniziare con 1/6- 1/4 della dose prevista di mantenimento di Procysbi. Questo può essere aumentato ogni 2 settimane per i bambini da 1 a 6 anni, e ogni 4-6 settimane per i bambini più grandi fino alla dose di mantenimento prevista. La dose prevista di mantenimento di 1,3 g/m²/giorno può essere calcolata riferendosi alla seguente tabella, che tiene in considerazione superficie e peso corporeo.

* Per ottenere la concentrazione target di cistina leucocitaria può essere necessaria una dose più elevata.

Non è raccomandato l'uso di dosi superiori a 1,95 g/m²/giorno

Popolazioni speciali

Pazienti con scarsa tollerabilità

I pazienti con la peggiore tollerabilità ricevono ancora significativi benefici se i livelli di cistina nei leucociti sono inferiori a 2 nmol di emicistina/mg di proteina (quando misurati con il test leucocitario misto). Il dosaggio della mercaptamina può essere aumentato fino a un massimo di 1,95 g/m²/giorno per raggiungere questo livello. Il dosaggio di 1,95 g/m²/giorno di mercaptamina bitartrato a rilascio immediato è stato associato ad un aumento del tasso di sospensione del trattamento in seguito a intolleranza e ad aumentata incidenza di eventi avversi. Se la mercaptamina è inizialmente poco tollerata a causa di sintomi del tratto gastrointestinale (GI) o di eruzioni cutanee transitorie, la terapia deve essere temporaneamente sospesa, quindi nuovamente avviata ad un dosaggio inferiore e gradualmente aumentata fino al dosaggio appropriato (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali).

Pazienti sotto dialisi o post-trapianto

Occasionalmente è stato mostrato che alcune forme di mercaptamina sono meno ben tollerate (ossia comportano un numero maggiore di eventi avversi) in pazienti sotto dialisi. Si raccomanda di monitorare accuratamente i livelli leucocitari di cistina in questi pazienti.

Pazienti con compromissione renale

L'adattamento della dose non è in genere necessario; tuttavia i livelli leucocitari di cistina devono essere monitorati.

Pazienti con compromissione epatica

L'adattamento della dose non è normalmente necessario; tuttavia i livelli leucocitari di cistina devono essere monitorati.

Modo di somministrazione

Questo medicinale può essere somministrato deglutendo le capsule intere oppure disperdendo il contenuto delle capsule (microsfere con rivestimento enterico) sui cibi o somministrandolo attraverso una sonda per nutrizione gastrica.

Non frantumare né masticare le capsule o il loro contenuto.

Dosi dimenticate

Se si dimentica di prendere una dose, essa deve essere assunta il più presto possibile. Se mancano meno di quattro ore alla dose successiva, la dose dimenticata va saltata e va ripreso il programma di assunzione normale. Non si deve raddoppiare la dose.

Somministrazione con alimenti

La mercaptamina bitartrato può essere somministrata con un succo di frutta acido o acqua.

La mercaptamina bitartrato non deve essere somministrata insieme a cibi ricchi di grassi o proteine, o con alimenti ghiacciati come il gelato. I pazienti devono cercare di evitare in modo regolare pasti e prodotti lattiero-caseari per almeno 1 ora prima e 1 ora dopo l'assunzione di Procysbi. Se è impossibile mantenere il digiuno durante questo periodo, è accettabile assumere solo una piccola quantità (~ 100 grammi) di cibo (preferibilmente carboidrati) durante l'ora precedente e successiva all'assunzione di Procysbi. È importante assumere Procysbi in relazione all'assunzione di cibo in modo regolare e riproducibile nel tempo (vedere paragrafo Proprietà / effetti).

In pazienti pediatrici che potrebbero correre il rischio di aspirazione, di età pari o inferiore a 6 anni circa, le capsule rigide vanno aperte ed il contenuto disperso nel cibo o nei liquidi di seguito elencati.

Dispersione nel cibo

Le capsule della dose mattutina o serale vanno aperte e il contenuto disperso in circa 100 grammi di purè di mele o gelatina di frutti di bosco. Agitare lievemente il farmaco nell'alimento morbido, creando una miscela di granuli di mercaptamina e cibo. Deve essere ingerita tutta la miscela. Dopo l'assunzione sono consentiti 250mL di un liquido acido accettabile come un succo di frutta (ad es., succo d'arancia o qualsiasi altro succo di frutta acido) o acqua. La miscela deve essere ingerita entro 2 ore dalla preparazione e deve essere mantenuta in frigorifero dal momento della preparazione a quello della somministrazione.

Somministrazione attraverso sonde per nutrizione

Le capsule della dose mattutina o serale vanno aperte e il contenuto riversato in circa 100 grammi di purè di mele o gelatina di frutti di bosco. Mescolare delicatamente il farmaco nell'alimento morbido, creando una miscela di granuli di mercaptamina e cibo morbido. La miscela deve quindi essere somministrata attraverso una sonda per gastrostomia, una sonda nasogastrica o una sonda per gastrostomia- digiunostomia. La miscela deve essere somministrata entro 2 ore dalla preparazione e può essere mantenuta in frigorifero dal momento della preparazione a quello della somministrazione.

Dispersione in succo di arancia o in qualsiasi succo di frutta acido o in acqua

Le capsule della dose mattutina o serale vanno aperte e il contenuto riversato in una quantità compresa tra 100 e 150 mL di succo di frutta acido o acqua. Le opzioni di somministrazione sono fornite di seguito:

·Opzione 1 / Siringa: Mescolare delicatamente per 5 minuti, quindi aspirare la miscela di granuli di mercaptamina e succo di frutta acido o acqua in una siringa per somministrazione.

·Opzione 2 / Tazza: Mescolare delicatamente per 5 minuti in una tazza o agitare delicatamente per 5 minuti in una tazza con coperchio (ad es., una tazza con beccuccio). Bere la miscela di granuli di mercaptamina e succo di frutta acido o acqua

La miscela deve essere somministrata (bevuta) entro 30 minuti dalla preparazione e deve essere mantenuta in frigorifero dal momento della preparazione a quello della somministrazione.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, a qualsiasi forma di mercaptamina (cisteamina) o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Ipersensibilità alla penicillamina.

Allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Non è raccomandato l'uso di dosi superiori a 1,95 g/m²/giorno (vedere paragrafo Posologia / impiego).

È stato dimostrato che la somministrazione orale di mercaptamina non evita il depositarsi di cristalli di cistina nell'occhio. Pertanto, se viene utilizzata a tale scopo una soluzione oftalmica di mercaptamina, si deve proseguire con il suo impiego.

Se viene diagnosticata o pianificata una gravidanza, il trattamento deve essere attentamente riconsiderato e la paziente deve essere avvisata del possibile rischio teratogeno della mercaptamina (vedere paragrafo Gravidanza, allattamento).

Le capsule intere di Procysbi non vanno somministrate a bambini al di sotto dei 6 anni circa a causa del rischio di aspirazione (vedere paragrafo Posologia / impiego).

Fertilità

In studi sugli animali sono stati riscontrati effetti sulla fertilità (vedere paragrafo Dati preclinici). È stata segnalata azoospermia in pazienti maschi affetti da cistinosi.

Dermatologici

Sono state segnalate gravi lesioni cutanee in pazienti trattati con dosi elevate di mercaptamina bitartrato a rilascio immediato o altri sali di mercaptamina che hanno risposto alla riduzione della dose di mercaptamina. I medici devono monitorare regolarmente la cute e le ossa dei pazienti che ricevono mercaptamina.

Se si manifestano anomalie della cute o delle ossa, il dosaggio di mercaptamina deve essere ridotto o il trattamento deve essere sospeso. Il trattamento può essere ripreso a un dosaggio inferiore sotto stretta supervisione, e quindi lentamente titolato all'appropriato dosaggio terapeutico (vedere paragrafo Posologia / impiego). Se si sviluppa una grave eruzione cutanea come l'eritema multiforme bolloso o la necrolisi epidermica tossica, la mercaptamina non deve essere più somministrata (vedere paragrafo Effetti indesiderati).

Sindrome di Ehlers-Danlos.

Lesioni cutanee e ossee simili agli esiti clinici della sindrome di Ehlers-Danlos sono state riportate in pazienti trattati con alte dosi di mercaptamina bitartrato a rilascio immediato o altri sali di mercaptamina. I pazienti devono essere monitorati per lo sviluppo di lesioni cutanee o ossee e il trattamento con Procysbi deve essere interrotto se si verificano (vedere paragrafo Effetti indesiderati).

Gastrointestinali

Sono stati riportati in pazienti che ricevono mercaptamina bitartrato a rilascio immediato ulcerazioni e sanguinamento gastrointestinale. I medici devono prestare attenzione ai segni di ulcerazione e sanguinamento e devono informare i pazienti e/o i tutori sui segni e sintomi di tossicità gastrointestinale grave e sulle azioni da intraprendere in tal caso.

Sono stati associati alla mercaptamina sintomi del tratto gastrointestinale che includono nausea, vomito, anoressia e dolore addominale.

Stenosi a carico dell'ileo-cieco e del colon (colonpatia fibrosante) sono state per prime descritte in pazienti affetti da fibrosi cistica che assumevano dosaggi elevati di enzimi pancreatici in forma di compresse con un rivestimento enterico di copolimero acido metacrilico-etil acrilato (1:1), uno degli eccipienti di Procysbi. Per precauzione, devono essere valutati dal medico sintomi addominali insoliti o variazioni dei sintomi addominali per escludere la possibilità di colonpatia fibrosante.

Sistema Nervoso Centrale (SNC)

Sono stati associati alla mercaptamina alcuni sintomi del SNC come convulsioni, letargia, sonnolenza, depressione ed encefalopatia. Se si sviluppano sintomi del SNC, il paziente deve essere valutato accuratamente e il dosaggio deve essere aggiustato secondo necessità. I pazienti non si devono impegnare in attività potenzialmente pericolose fin quando non sono noti gli effetti della mercaptamina sulle loro prestazioni mentali (vedere paragrafo Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine).

Leucopenia e anomalie della funzione epatica

La mercaptamina è stata occasionalmente associata a leucopenia reversibile e a funzionalità epatica anomala. Pertanto, devono essere monitorati funzionalità epatica ed emocromo.

Ipertensione intracraniale benigna

Sono stati riportati ipertensione intracraniale benigna (o pseudotumor cerebri (PTC)) e/o papilledema associati al trattamento con mercaptamina bitartrato che sono stati risolti con l'aggiunta di una terapia diuretica (esperienza post-commerializazione con la mercaptamina bitartrato a rilascio immediato). I medici devono istruire i pazienti affinché segnalino i seguenti sintomi: mal di testa, acufeni, capogiro, nausea, diplopia, visione offuscata, perdita della vista, dolore retroculare o dolore associato al movimento degli occhi. È necessario un esame periodico degli occhi per identificare tale condizione precocemente e quando essa avviene deve essere fornito un trattamento tempestivo per prevenire la perdita della vista.

Informazioni importanti in merito ad alcuni eccipienti di Procysbi

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè è essenzialmente senza sodio.

Interazioni

Non si può escludere che la mercaptamina sia un induttore clinicamente rilevante di enzimi CYP, un inibitore di P-gp e BCRP a livello intestinale e un inibitore dei trasportatori dell'uptake epatico (OATP1B1, OATP1B3 e OCT1).

Co-somministrazione con elettroliti e sali minerali sostitutivi

La mercaptamina può essere somministrata insieme con elettroliti (eccetto bicarbonato) e sali minerali sostitutivi necessari nel trattamento della sindrome di Fanconi, come pure con vitamina D e con ormoni tiroidei. Il bicarbonato deve essere somministrato almeno un'ora prima o un'ora dopo Procysbi per evitare il potenziale rilascio precoce di mercaptamina.

Indometacina e mercaptamina sono stati usati contemporaneamente in alcuni pazienti. In caso di pazienti con trapianti renali, sono stati usati trattamenti anti-rigetto insieme con mercaptamina.

La co-somministrazione dell'inibitore della pompa protonica omeprazolo e di Procysbi in vivo non ha mostrato alcun effetto sull'esposizione alla mercaptamina bitartrato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati adeguati riguardo l'uso di mercaptamina nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, inclusa la teratogenesi (vedere paragrafo Dati preclinici). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Non sono nemmeno noti eventuali effetti sulla gravidanza della cistinosi non trattata. Di conseguenza, la mercaptamina bitartrato non deve essere usata durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre, se non in caso di assoluta necessità (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali).

Se viene diagnosticata o pianificata una gravidanza, il trattamento deve essere attentamente riconsiderato e la paziente deve essere avvisata del possibile rischio teratogenico della mercaptamina.

Allattamento

Non è noto se la mercaptamina sia escreta nel latte materno. In ogni caso, dati i risultati di studi su animali condotti su madri che allattano e sui neonati (vedere paragrafo Dati preclinici), è controindicato l'allattamento al seno per le donne che utilizzano Procysbi (vedere paragrafo Controindicazioni).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La mercaptamina altera lievemente o moderatamente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La mercaptamina può causare sonnolenza. Quando iniziano una tale terapia, i pazienti non devono praticare attività potenzialmente pericolose fin quando non saranno noti gli effetti di questo medicinale sulle capacità dell'individuo.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Si prevede che circa il 35% dei pazienti sperimenterà reazioni avverse con la formulazione a rilascio immediato della mercaptamina bitartrato. Queste coinvolgono principalmente il sistema gastrointestinale e il sistema nervoso centrale. Quando queste reazioni si manifestano all'inizio della terapia con mercaptamina, una sospensione temporanea del trattamento seguita da una graduale ripresa può rivelarsi un approccio efficace per migliorare la tolleranza.

In studi clinici con volontari sani, le reazioni avverse più frequenti sono state sintomi gastrointestinali molto comuni (16%) e sono avvenute principalmente come episodi singoli di gravità lieve o moderata. Riguardo alle patologie gastrointestinali (diarrea e dolore addominale), il profilo di reazioni avverse nei soggetti sani era simile al profilo di reazioni avverse nei pazienti.

Elenco delle reazioni avverse

La frequenza delle reazioni avverse è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

In ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità:

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: Leucopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Reazione anafilattica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Anoressia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: Nervosismo, allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea, encefalopatia.

Non comune: Sonnolenza, convulsioni.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Vomito, nausea, diarrea.

Comune: Dolori addominali, alitosi, dispepsia, gastroenterite.

Non comune: Ulcera gastrointestinale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Odore alterato della cute, eruzione cutanea.

Non comune: Alterazione del colore dei capelli, strie cutanee, fragilità cutanea (pseudotumore molluscoide sul gomito).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: Iperestensione delle articolazioni,dolore alle gambe, ginocchio valgo, osteopenia, frattura da compressione, scoliosi.

Patologie renali e urinarie

Non comune: Sindrome nefrosica.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Letargia, piressia.

Comune: Astenia.

Esami diagnostici

Comune: Prove della funzione epatica anormali.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Esperienza di studi clinici con Procysbi

Negli studi clinici di confronto tra PROCYSBI e la mercaptamina bitartrato a rilascio immediato, un terzo dei pazienti ha manifestato patologie gastrointestinali molto comuni (nausea, vomito, dolore addominale). Sono state anche riportate patologie del sistema nervoso comuni (mal di testa, sonnolenza e letargia) e patologie generali comuni (astenia).

Esperienza post-commercializzazione con la mercaptamina bitartrato a rilascio immediato

Sono state riportate con la mercaptamina bitartrato a rilascio immediato ipertensione intracraniale benigna (o pseudotumor cerebri (PTC)) con papilledema, lesioni cutanee, pseudotumori molluscoidi, strie cutanee, fragilità cutanea, iperestensione delle articolazioni, dolore alle gambe, ginocchio valgo, osteopenia, fratture da compressione e scoliosi (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali).

Due casi di sindrome nefrosica sono stati riportati entro 6 mesi dall'inizio della terapia con un progressivo recupero dopo la sospensione del trattamento. L'istologia ha mostrato una glomerulonefrite membranosa dell'omoinnesto renale in un caso e una nefrite interstiziale da ipersensibilità nell'altro.

Alcuni casi di sindrome simil Ehlers-Danlon sul gomito sono stati segnalati nei bambini trattati cronicamente con dosi elevate di diversi preparati a base di mercaptamina (mercaptamina cloridrato, cisteamina o mercaptamina bitartrato), per lo più superiori alla dose massima di 1,95 g/m²/giorno. In alcuni casi, queste lesioni cutanee erano associate a strie cutanee e a lesioni ossee, rilevate prima nel corso di un esame radiografico. I disturbi ossei segnalati comprendevano ginocchio valgo, dolore alle gambe e iperestensione delle articolazioni, osteopenia, fratture da compressione e scoliosi. Nei pochi casi in cui è stato eseguito un esame istopatologico della cute, i risultati hanno indicato angioendoteliomatosi. Un paziente è in seguito deceduto per ischemia cerebrale acuta con marcata vasculopatia. In alcuni pazienti, le lesioni cutanee sul gomito sono regredite dopo la riduzione della dose di mercaptamina a rilascio immediato (vedere paragrafo Avvertenze e misure precauzionali).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio di mercaptamina può causare progressiva letargia.

In caso di dosaggio eccessivo, occorre sostenere adeguatamente i sistemi respiratorio e cardiovascolare. Non si conosce un antidoto specifico. Non si sa se la mercaptamina possa essere rimossa per emodialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

A16AA04

Categoria farmacoterapeutica: altri farmaci dell'apparato gastrointestinale e del metabolismo.

Meccanismo d'azione, farmacodinamiche

La mercaptamina è il più semplice aminotiolo stabile ed è un prodotto di degradazione dell'aminoacido cisteina. La mercaptamina partecipa a una reazione di scambio tiolo-disolfuro all'interno dei lisosomi convertendo la cistina in cisteina e nel disolfuro misto cisteina-mercaptamina, entrambi in grado di uscire dai lisosomi nei pazienti con cistinosi.

I soggetti normali e quelli eterozigoti per la cistinosi hanno rispettivamente livelli leucocitari di cistina <0,2 e solitamente inferiore a 1 nmol di emicistina/mg di proteina, quando misurati con il test leucocitario misto. I soggetti con cistinosi presentano un aumento dei livelli leucocitari di cistina superiore a 2 nmol di emicistina/mg di proteina.

Per determinare l'adeguatezza del dosaggio in questi pazienti viene monitorata la cistina leucocitaria, misurando i livelli 30 minuti dopo l'assunzione di Procysbi.

Efficacia clinica

Uno studio cardine in crossover, di fase 3, randomizzato, sulle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche (che è stato anche il primo studio randomizzato mai effettuato con la mercaptamina bitartrato a rilascio immediato) il cui criterio di endpoint primario era il confronto dei livelli di cistina intra-leucociti (misurati in nmol di emicistina/mg di proteina totale), ha dimostrato che allo stadio stazionario, i pazienti che ricevevano Procysbi ogni 12 ore (Q12H) hanno mantenuto una deplezione dei livelli leucocitari di cistina confrontabile rispetto a quanto avveniva con la mercaptamina bitartrato a rilascio immediato ogni 6 ore (Q6H). Sono stati randomizzati quarantatré (43) pazienti: ventisette (27) bambini (di età compresa tra 6 e 12 anni), quindici (15) adolescenti (di età compresa tra 12 e 21 anni) e un (1) adulto con cistinosi e con funzione renale nativa sulla base di una misura della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) (corretta rispetto alla superficie corporea) superiore a 30 mL/minuto/1,73 m². Tra questi quarantatré (43) pazienti, due (2) fratelli si sono ritirati alla fine del primo periodo in crossover, a causa di un intervento chirurgico programmato in precedenza per uno (1) di essi; quarantuno (41) pazienti hanno completato il protocollo. Due (2) pazienti sono stati esclusi dalle analisi per protocollo a causa di un aumento dei loro livelli leucocitari di cistina superiore a 2 nmol di emicistina/mg di proteina durante il periodo di trattamento con mercaptamina bitartrato a rilascio immediato. Sono stati inclusi trentanove (39) pazienti nell'analisi di efficacia principale finale per protocollo. In particolare, per quanto riguarda i livelli di cistina intra-leucociti, Procysbi ha mostrato una non inferiorità rispetto alla mercaptamina a rilascio immediato nell'analisi della popolazione che segue il protocollo (endpoint primario).

* misurato con il test leucocitario misto

Quaranta pazienti su quarantuno (40/41) che hanno completato lo studio cardine di fase 3 sono stati inseriti in uno studio prospettico con PROCYSBI che è rimasto aperto fin quando PROCYSBI è diventato prescrivibile dai loro medici curanti. In questo studio, la cistina leucocitaria misurata con il test leucocitario misto è stata sempre inferiore al controllo ottimale medio di <1 nmol di emicistina/mg di proteina. La misura della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) non è variata nella popolazione dello studio nel tempo.

Studio clinico multicentrico, in aperto, in pazienti di età inferiore ai 6 anni

Uno studio clinico con Procysbi (Studio RP103-08; NCT0174474782) è stato condotto in 17 pazienti con cistinosi nefropatica confermata che non avevano mai ricevuto una terapia a base di mercaptamina (15 pazienti di età compresa tra 1-5 anni, uno di 9 anni e uno di-22 anni). La dose iniziale di Procysbi era 1/4 della dose di mantenimento di 1 grammo/m²/giorno e questa dose è stata gradualmente aumentata del 10% ogni 2 settimane. Le concentrazioni di cistina intra-leucocitia sono state ottenute 30 minuti dopo la dose mattutina e misurate ogni due mesi fino a quando la concentrazione di cistina intra-leucocitia del paziente (utilizzando il test misto leucociti) era <1 nmol ½ cistina / mg di proteina. La durata del trattamento è stata di almeno 12 mesi.

Quattordici dei 15 pazienti tra 1 e meno di 6 anni di età hanno completato i 12 mesi di trattamento e 10 pazienti hanno completato i 18 mesi di trattamento. Tredici dei 14 pazienti hanno raggiunto la dose giornaliera totale massima di Procysbi a 9 mesi (9 mesi per 8 soggetti, 12 mesi per 4 soggetti e 18 mesi per 1 soggetto).

Ad alcuni pazienti non sono stati raccolti campioni di cistina intra-leucocitia ad ogni visita o i risultati non sono stati riportati a causa di errori di laboratorio. Pertanto, il numero di pazienti con dati disponibili sulla cistina intra-leucocitia varia da una data di analisi all'altra. Nei pazienti con campioni mancanti, l'aumento della dose è stato continuato se l'ultima concentrazione di cistina intra-leucocitia segnalata per il paziente era >1 nmol ½ cistina / mg di proteina.

Nei pazienti di età compresa tra 1 e meno di 6 anni, la concentrazione media (±SD) di cistina intra-leucocitia al giorno 1, 30 minuti dopo la prima dose, era di 3,17 ± 2,95 nmol ½ cistina/ mg di proteina (n=15 pazienti). Dopo 12 mesi, la concentrazione media di cistina intra-leucocitia era di 0,80 ± 0,60 nmol ½ dicistina/mg di proteina 30 minuti dopo la somministrazione. Dopo 18 mesi, la concentrazione media di cistina intra-leucocitia era di 0,74 ± 0,64 nmol ½ cistina/mg di proteina 30 minuti dopo la somministrazione.

Nei pazienti tra 1 e meno di 6 anni di età, i percentili di peso medio (± SD) al giorno 1 (n = 14), 12 mesi (n = 13) e 18 mesi (n = 10) erano rispettivamente 3,5 ± 11,1, 11,9 ± 18,3 e 30,1 ± 28,2, e i punteggi z del peso del paziente erano rispettivamente -4,0 ± 2,1, -2,2 ± 1,7 e -1,3 ± 2,0 ± 2,0. Negli stessi pazienti, sono state osservate tendenze simili per quanto riguarda le dimensioni.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità relativa è circa del 125% rispetto alla mercaptamina a rilascio immediato.

L'assunzione di cibo riduce l'assorbimento di PROCYSBI nei 30 minuti prima dell'assunzione (circa il 35% di diminuzione dell'esposizione) e nei 30 min successivi all'assunzione (circa il 16 o il 45% di diminuzione dell'esposizione rispettivamente per capsule intere e aperte). L'assunzione di cibo due ore dopo la somministrazione non ha influenzato l'assorbimento di PROCYSBI.

Distribuzione

Il legame della mercaptamina alle proteine plasmatiche in vitro, essenzialmente all'albumina, è circa del 54% e non dipende dalla concentrazione plasmatica del farmaco nell'intervallo terapeutico.

Metabolismo

I dati in vitro suggeriscono che la mercaptamina bitartrato viene probabilmente metabolizzata mediante diversi enzimi CYP, inclusi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, e CYP2E1. CYP2A6 e CYP3A4 non sono coinvolti nel metabolismo della mercaptamina bitartrato in condizioni sperimentali.

La mercaptamina bitartrato non è un inibitore di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4 in vitro.

In vitro la mercaptamina bitartrato è un substrato di P-gp e OCT2, ma non è un substrato di BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 e OCT1. La mercaptamina bitartrato non è un inibitore di OAT1, OAT3 e OCT2.

Eliminazione

L'emivita terminale della mercaptamina bitartrato è di circa 4 ore.

È stato dimostrato che l'eliminazione di mercaptamina non modificata attraverso l'urina varia tra lo 0,3% e l'1,7% della dose giornaliera totale in quattro pazienti; la maggior parte della mercaptamina viene escreta come solfato.

Popolazioni speciali

Pazienti pediatrici da 1 a meno di 6 anni

La farmacocinetica di Procysbi allo stadio stazionario è stata valutata in 11 pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni con cistinosi nefropatica naïve al trattamento per la mercaptamina. Un C_max medio (± deviazione standard) di 1,26 ± 0,86 mg/L è stato raggiunto ad un T_max medio di 199 ± 138 minuti e la dose media (± deviazione standard) è stata di 242 ± 93 mg/m². L'esposizione media è stata calcolata a 206 ± 113 minuti*mg/L (AUClast) e 231 ± 123 minuti*mg/L (AUCinf). Il CLss/F medio è stato stimato a 0,69 ± 0,37 L/minuto con un tempo di dimezzamento medio (t1/2) di 270 ± 56 minuti. Nel complesso, i dati farmacocinetici in pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni sono paragonabili a quelli di bambini più grandi e adulti.

Dati preclinici

Negli studi di genotossicità pubblicati che prevedevano l'impiego di mercaptamina è stata segnalata l'induzione di aberrazioni cromosomiche in linee cellulari eucariotiche in coltura. Gli studi specifici con mercaptamina non hanno mostrato effetti mutageni nel test di Ames, né effetti clastogeni nel test micronucleare nei topi. È stato condotto uno studio su un saggio di mutazione inversa batterica («test di Ames») con la mercaptamina bitartrato usata per PROCYSBI e la mercaptamina bitartrato non ha mostrato alcun effetto mutageno nel test.

Studi di riproduzione hanno rivelato effetti embriofetotossici (riassorbimenti e perdite post-annidamento) in ratti alla dose di 100 mg/kg/giorno, ed in conigli alla dose di 50 mg/kg/giorno di mercaptamina. Effetti teratogeni sono stati descritti nei ratti quando viene somministrata mercaptamina nel periodo di organogenesi alla dose di 100 mg/kg/giorno.

Questa dose è equivalente a 0,6 g/m²/giorno nel ratto, cioè è leggermente inferiore alla dose clinica di mantenimento consigliata per la mercaptamina, vale a dire 1,3 g/m²/giorno. È stata anche osservata una diminuzione della fertilità nei ratti alla dose di 375 mg/kg/giorno, dose alla quale l'aumento ponderale veniva ritardato. A questa dose, anche l'aumento ponderale e la sopravvivenza della prole durante l'allattamento sono risultati inferiori. Dosi elevate di mercaptamina riducono la capacità delle madri di allattare i loro piccoli. Singole dosi del farmaco inibiscono la secrezione di prolattina negli animali.

La somministrazione di mercaptamina nei ratti neonati ha causato cataratta.

Alte dosi di mercaptamina per via orale o parenterale producono ulcere duodenali in ratti e topi ma non in scimmie. La somministrazione sperimentale di questo farmaco produce una forte diminuzione della somatostatina in molte specie animali. Le conseguenze che potrebbero avere questi fenomeni sull'uso clinico del farmaco non sono note.

Non sono stati compiuti studi di carcinogenicità con le capsule rigide gastroresistenti di mercaptamina bitartrato.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non pertinente.

Stabilità

Il farmaco non deve essere utilizzato oltre la data di apertura indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Prima dell'apertura, conservare per un massimo di 24 mesi in frigorifero (tra 2 e 8 °C). Non congelare.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura, conservare ad una temperatura non superiore a 25 °C.

Eliminare 30 giorni dopo l'apertura del flacone sigillato con un tappo di alluminio.

Indicazioni particolari concernenti la conservazione

Conservare il flaconenella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce e dall'umidità.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Natura e contenuto dell'imballaggio esterno

Le capsule rigide gastroresistenti Procysbi 25 mg sono presentate in un flacone bianco in HDPE da 50 mL contenente 60 capsule con un contenitore cilindrico di essiccante 2-in-1 ed un contenitore cilindrico di assorbitore di ossigeno, provvisto di chiusura in polipropilene a prova di bambino.

Ciascun flacone contiene due contenitori cilindrici di plastica per la protezione aggiuntiva dall'umidità e dall'aria.

Le capsule rigide gastroresistenti Procysbi 75 mg sono presentate in un flacone bianco in HDPE da 400 mL contenente 250 capsule con un contenitore cilindrico di essiccante 2-in-1 ed due contenitori cilindrici di assorbitore di ossigeno, provvisto di chiusura in polipropilene a prova di bambino.

Ciascun flacone contiene tre contenitori cilindrici di plastica per la protezione aggiuntiva dall'umidità e dall'aria.

Conservare i cilindri nella bottiglia per tutta la durata del suo utilizzo. I cilindri possono essere eliminati con il flacone dopo il suo utilizzo.

Precauzioni speciali per lo smaltimento

Nessuna istruzione particolare.

Numero dell'omologazione

67129 (Swissmedic)

Confezioni

Procysbi capsule gastroresistenti da 25 mg: confezione da 60 [B]

Procysbi capsule gastroresistentida 75 mg: confezione da 250 [B]

Titolare dell’omologazione

Chiesi SA, 1752 Villars-sur-Glâne

Stato dell'informazione

Dicembre 2024