Levosert

Composizione

Principi attivi

Levonorgestrel

Sostanze ausiliarie

Elastomero polidimetilsilossano, corpo a T: polietilene con 20-24% di bario solfato; fili di controllo: polipropilene, blu di ftalocianina di rame.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Sistema a rilascio intrauterino (IUS) con 52 mg di levonorgestrel (velocità di rilascio in vivo media nel primo anno 20 μg/24 ore).

Indicazioni/possibilità d’impiego

·Contraccezione intrauterina

·Ipermenorrea idiopatica

Posologia/Impiego

Levosert dovrebbe essere inserito esclusivamente da medici esperti nell'inserimento di sistemi intrauterini (IUS) a base di levonorgestrel e/o che siano stati adeguatamente addestrati nella tecnica di inserimento di Levosert.

Indicazioni dettagliate per l'inserimento dello IUS sono contenute nella confezione.

Se l'inserimento si prospetta difficoltoso e/o è accompagnato da forti dolori e/o sanguinamenti, subito dopo l'inserimento si dovrebbero effettuare una visita medica e un'ecografia al fine di escludere una perforazione.

Levosert deve essere inserito entro 7 giorni dall'inizio delle mestruazioni, mentre la sua sostituzione con un nuovo sistema intrauterino può avvenire in qualunque momento del ciclo mensile. Un inserimento post-aborto (1° trimestre) può essere effettuato immediatamente. In caso di aborto nel 2° trimestre e nel periodo post-partum, occorre attendere la completa involuzione, ovvero almeno 6 settimane, prima di poter procedere all'inserimento. Se l'involuzione ha una durata sostanzialmente maggiore (come può accadere ad es. nel caso di un parto cesareo), si dovrebbe attendere fino a 12 settimane.

Levosert non è indicato per la contraccezione post-coitale.

Durata dell'inserimento:

Trascorsi 6 anni dall’inserimento, è consigliato rimuovere lo IUS e sostituirlo con un dispositivo nuovo.

In base ai dati ormai disponibili, anche un Levosert IUS il cui tempo di permanenza, secondo l’informazione professionale, è omologato per 3 o 4 anni, nelle utilizzatricinelle quali è stato inserito può essere lasciato in situ per un periodo complessivo fino a 6 anni.

Rimozione di Levosert:

Levosert può essere rimosso con una pinzetta/pinza, tirando delicatamente i fili. Dopo la rimozione è possibile inserire subito un nuovo sistema intrauterino a base di LNG. Qualora i fili non siano visibili e all'ecografia il sistema intrauterino risulti all'interno della cavità uterina, è possibile usare una pinza stretta per rimuoverlo. A questo scopo possono essere necessari la dilatazione del canale cervicale o un intervento chirurgico.

Se si desidera proseguire la contraccezione, qualora l'utilizzatrice abbia sanguinamenti regolari, occorre rimuovere Levosert entro i primi 7 giorni dall'inizio delle mestruazioni. Nelle utilizzatrici che non hanno sanguinamenti regolari, o se Levosert viene rimosso in un altro momento del ciclo, sussiste il rischio di gravidanza, nel caso in cui l'utilizzatrice abbia avuto rapporti sessuali nella settimana precedente la rimozione. Per garantire una protezione contraccettiva, subito dopo la rimozione si deve inserire un nuovo IUS a base di LNG oppure utilizzare un altro metodo contraccettivo. Per informazioni su quando iniziare l'uso in caso di passaggio a un altro contraccettivo ormonale, vedere l'lnformazione professionale del preparato in questione.

Dopo la rimozione di Levosert si dovrebbe verificare che il sistema sia intatto. In rimozioni risultate difficoltose è stato segnalato sporadicamente uno scivolamento del cilindro contenente l'ormone sopra i bracci orizzontali con conseguente inclusione dei bracci all'interno del cilindro. Questa situazione non richiede ulteriori interventi purché sia accertata l'integrità del sistema. Le protuberanze all'estremità dei bracci orizzontali normalmente impediscono il completo distacco del cilindro dal corpo a T.

Istruzioni posologiche speciali

Bambine e adolescenti

L'efficacia e la sicurezza di Levosert sono state esaminate in donne a partire dall'età di 18 anni. L'utilizzo di Levosert nelle ragazze prima del menarca non è indicato.

Qualora medico e utilizzatrice optano per l'utilizzo di uno IUS (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»), per le adolescenti si raccomanda la stessa posologia usata per le donne adulte. Per la contraccezione nelle adolescenti sono disponibili IUS a base di levonorgestrel di dimensioni ridotte (contenuto di principio attivo 19.5 mg o 13.5 mg).

Pazienti anziane

Levosert non è stato esaminato in donne di età >65 anni.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Levosert non è stato esaminato in donne con compromissione della funzionalità renale. Pertanto non è possibile formulare raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Levosert non è stato esaminato in donne con compromissione della funzionalità epatica. Levosert non deve essere utilizzato in presenza di patologie epatiche acute o di tumori epatici (vedere «Controindicazioni»).

Controindicazioni

·Anomalie congenite o acquisite dell'utero (inclusi polipi endometriali) o della cervice;

·Malattie infiammatorie acute della piccola pelvi (Pelvic Inflammatory Disease, PID) o PID recidivante in anamnesi;

·Cervicite;

·Infezioni del basso tratto genitale;

·Endometrite post-partum;

·Aborto settico nei 3 mesi precedenti;

·Tumori progestinico-dipendenti;

·Evidenza o sospetto di patologie maligne del corpo o della cervice uterina (inclusa displasia cervicale);

·Sanguinamenti vaginali di origine non chiarita;

·Patologia epatica acuta o tumori epatici;

·Terapia immunosoppressiva e tutte le condizioni associate a una maggiore sensibilità alle infezioni;

·Gravidanza;

·Ipersensibilità al levonorgestrel o a uno qualsiasi degli altri componenti di Levosert.

Avvertenze e misure precauzionali

Prima del primo inserimento di Levosert si deve effettuare una visita medica generale e ginecologica, inclusa la palpazione del seno, ed escludere una gravidanza e le restanti controindicazioni. Si dovrebbe eseguire uno striscio cervicale ed è necessario che il trattamento di eventuali infezioni del tratto genitale sia stato completato. Poiché nei primi mesi di utilizzo di Levosert sanguinamenti irregolari e piccole perdite di sangue (spotting) possono verificarsi di frequente, prima dell'inserimento si deve escludere la presenza di alterazioni patologiche dell'endometrio.

Prima dell'inserimento, l'utilizzatrice deve essere informata dell'efficacia, dei rischi e degli effetti collaterali di Levosert, in particolare del raro rischio di una perforazione dell'utero (vedere sotto) e della possibilità di una gravidanza ectopica in caso di fallimento della contraccezione. Si dovrebbero valutare e discutere con l'utilizzatrice i rischi e i vantaggi di una contraccezione intrauterina.

Prima dell'inserimento di Levosert è necessario determinare la posizione dell'utero e le dimensioni della cavità uterina. Il corretto posizionamento di Levosert nel fondo dell'utero è importante al fine di ottenere un effetto uniforme del levonorgestrel sull'endometrio, evitare un'espulsione e ottimizzare l'efficacia. Pertanto si dovrebbero osservare scrupolosamente le Istruzioni per l'inserimento. Si dovrebbe fornire un accurato addestramento circa la tecnica di inserimento di Levosert poiché differisce da quella delle spirali in rame.

Durante l'inserimento e la rimozione possono manifestarsi dolori e sanguinamenti. L'inserimento può provocare una reazione vasovagale, ad es. sincope, o in pazienti epilettiche, una crisi convulsiva. Durante l'inserimento si consiglia pertanto di usare particolare prudenza e di prepararsi ad attuare le misure eventualmente necessarie per l'insorgenza di una crisi convulsiva.

È normale che dopo l'inserimento compaiano dolori simil-mestruali. L'utilizzatrice deve essere esortata a rivolgersi al proprio medico in caso di forti dolori e dolori che persistono per oltre 3 settimane dopo l'inserimento.

L'utilizzatrice dovrebbe essere visitata nuovamente da uno a tre mesi dopo l'inserimento e successivamente una volta all'anno nonché in caso di problemi.

Si deve inoltre invitare l'utilizzatrice a leggere attentamente le informazioni destinate ai pazienti in modo che lei stessa possa esercitare un controllo e consultare tempestivamente il medico.

Motivi per la rimozione di Levosert:

Levosert dovrebbe essere rimosso qualora subentri una delle controindicazioni indicate in precedenza o una delle seguenti patologie:

·conferma o sospetto di neoplasie dipendenti da ormoni sessuali (in particolare tumore della mammella),

·patologie tromboemboliche arteriose gravi come ad es. ictus o infarto miocardico,

·trombosi venosa profonda o embolia polmonare,

·prima insorgenza o esacerbazione di cefalea emicranica o comparsa più frequente di cefalea insolitamente forte; emicrania focale con perdita asimmetrica dell'acuità visiva.

·improvvisi disturbi della vista, dell'udito, del linguaggio o altri disturbi della percezione nonché altri sintomi che possono essere indicativi di un'ischemia cerebrale,

·ittero,

·marcato aumento della pressione arteriosa,

·gravi stati depressivi.

Controllo del posizionamento

Si raccomanda di informare e istruire l'utilizzatrice affinché possa controllare lei stessa i fili di estrazione mediante autoesame. È possibile che i fili di estrazione si ritirino nell'utero o nel canale cervicale e ricompaiano alla mestruazione successiva. Se a una visita di controllo i fili di estrazione non risultano palpabili nella vagina, si dovrebbe innanzitutto escludere una gravidanza. Se non è in atto una gravidanza, generalmente è possibile localizzare i fili esaminando con cautela il canale cervicale con uno strumento idoneo. Se i fili non sono individuabili, è possibile che lo IUS sia stato espulso o abbia penetrato la parete uterina.

Qualora sussista il sospetto di un errato posizionamento del sistema, occorre effettuare un controllo ad es. mediante ecografia. Se questo esame non ha successo, è possibile eseguire una radiografia per localizzare Levosert. Il corpo in plastica dello IUS contiene bario solfato e produce quindi un buon contrasto.

Se lo IUS non è correttamente posizionato, deve essere rimosso e sostituito con un nuovo IUS sterile.

Perforazione

Uno IUS come Levosert può causare una perforazione o una penetrazione dell'utero o della cervice. Puo manifestarsi con dolore e/o sanguinamenti, ma spesso è anche asintomatica. Una perforazione si verifica perlopiù durante l'inserimento, ma e possibile che venga riconosciuta solo dopo anni o nel momento in cui e prevista la rimozione. Una perforazione o una penetrazione può ridurre l'efficacia di Levosert. Se viene diagnosticata una perforazione completa o parziale, Levosert deve essere immediatamente rimosso avviando le misure appropriate per escludere possibili complicanze.Un ampio studio prospettico condotto nel post-marketing ha dimostrato che il rischio di perforazione dell'utero è maggiore soprattutto se l'inserimento avviene nel periodo post-partum o durante l'allattamento. L'aumento del rischio è stato osservato fino a 36 settimane dopo il parto.

Il tempo trascorso dopo il parto e l'allattamento rappresentavano due fattori di rischio indipendenti. In donne che allattavano, l'incidenza di perforazioni è risultata pari a 5.3 ogni 1000 inserimenti. In donne che non allattavano, l'incidenza di perforazioni nel periodo fino a 36 settimane dopo il parto è stata di 1.7 ogni 1000 inserimenti. Questa incidenza è risultata più alta che nelle donne che non allattavano e che non avevano partorito nelle 36 settimane precedenti (0.7 ogni 1000 inserimenti).

Complessivamente, in questo studio l'incidenza di perforazioni dell'utero con Levosert su un periodo di osservazione di 1 anno è risultata pari a 1,4 ogni 1000 inserimenti (IC 95% 1.1-1.8) rispetto a 1.1 ogni 1000 inserimenti con IUD al rame (IC 95% 0.7-1.6). La stragrande maggioranza delle perforazioni è stata diagnostica già nei primi tre mesi dopo l'inserimento.

Nelle donne con utero retroverso, il rischio di perforazioni può essere maggiore.

Prima di decidere di utilizzare Levosert, l'utilizzatrice deve essere informata del rischio di perforazione uterina. In particolare, le donne durante l'allattamento o nel periodo fino a 36 settimane dopo il parto devono essere avvisate che sono esposte a un più alto rischio di perforazione.

Espulsione

La presenza di dolori e la comparsa di sanguinamenti o un aumento del sanguinamento mestruale possono essere segni indicativi di un'espulsione parziale o totale. Un'espulsione parziale o totale può verificarsi senza che l'utilizzatrice se ne accorga e può comportare una riduzione o la perdita della protezione contraccettiva.Il rischio di espulsione risulta aumentato con un BMI >25 kg/m² (e aumenta ulteriormente del BMI) nonché in caso di menorragie nell’anamnesi (anche in pazienti che utilizzano l’IUS come terapia di un ipermenorrea idiopatica).

L'utilizzatrice deve essere informata dell'eventualità che il dispositivo venga espulso e istruita a controllare i fili di estrazione (cfr. anche «Controllo del posizionamento»). Qualora i fili non siano tastabili, e opportuno che l'utilizzatrice si rivolga a un medico.

Fino a quando non sia possibile escludere l'espulsione dello IUS, in caso di rapporti sessuali si deve usare anche un metodo di barriera.

Le utilizzatrici che usano assorbenti interni o coppette mestruali dovrebbero essere avvisate che devono rimuoverli con cautela per evitare di tirare inavvertitamente il filo di controllo o altrimenti modificare la posizione di Levosert.

In caso di espulsione parziale, Levosert deve essere rimosso. Dopo aver escluso una gravidanza, è possibile impiegare un nuovo sistema.

Infezioni pelviche:

Con l'utilizzo di tutte le forme di contraccezione uterina sono stati segnalati casi di infezioni pelviche, che possono avere serie conseguenze e compromettere la fertilità nonché aumentare il rischio di gravidanze ectopiche. Occorre pertanto valutare accuratamente i fattori di rischio per le infezioni pelviche (ad es. rapporti sessuali con più partner, infezioni sessualmente trasmissibili, PID in anamnesi).

Nelle utilizzatrici di sistemi intrauterini in rame, il tasso di infezioni pelviche è massimo nel primo mese dopo l’inserimento è poi cala lentamente.

Qualora l'utilizzatrice presenti endometriti ricorrenti o altre malattie infiammatorie della piccola pelvi, o nel caso in cui un'infezione acuta mostri decorso grave o non risponda al trattamento nell'arco di pochi giorni, Levosert deve essere rimosso. Anche soltanto in presenza di sintomi minimi indicativi di un'infezione, sono indicati esami batteriologici e si raccomanda un monitoraggio.

Dopo l'inserimento di un sistema intrauterino come Levosert, come accade anche per altri interventi ginecologici o chirurgici, in casi molto rari possono insorgere gravi infezioni fino alla sepsi (inclusa sepsi streptococcica del gruppo A).

Gravidanza ectopica

In donne che dopo l'inserimento di Levosert sviluppano una gravidanza, il rischio relativo di gravidanza ectopica è maggiore. Pertanto, le donne che sviluppano una gravidanza durante l'uso di Levosert devono essere visitate per controllare se si sia instaurata una gravidanza ectopica. L'utilizzatrice deve essere avvisata dei possibili sintomi di una gravidanza extrauterina (insorgenza di dolori intensi nel basso addome, soprattutto associati all'assenza di mestruazione o alla comparsa di un sanguinamento dopo precedente amenorrea) e informata che, in presenza di tali sintomi, dovrebbe consultare immediatamente un ginecologo.

Ciò vale in particolar modo per utilizzatrici con una gravidanza ectopica in anamnesi e in pazienti che hanno subito interventi alle tube o hanno avuto patologie infiammatorie della piccola pelvi. Queste utilizzatrici devono essere assolutamente avvisate che sono esposte a un aumentato rischio e informate dei sintomi di una gravidanza extrauterina e si dovrebbero prendere in considerazione altri metodi contraccettivi.

Negli studi clinici, il tasso di gravidanze extrauterine con Levosert è stato dello 0.1% circa all'anno.

Levosert non è il metodo di prima scelta per donne giovani nulligravide. Prima dell’inserimento l’utilizzatrice deve essere informata sull‘efficacia, sui rischi e sugli effetti collaterali di Levosert, in particolare sul rischio raro di perforazione dell’utero nonché sulla possibilità di una gravidanza ectopica nel caso di fallimento della contraccezione.

Profilo di sanguinamento

In donne che utilizzano Levosert possono manifestarsi diversi tipi di disturbi mestruali (sanguinamenti più frequenti, prolungati, più brevi oppure abbondanti, sanguinamenti intermestruali e spotting, oligomenorrea, amenorrea, dismenorrea). In alcune donne in età fertile, con l'inattivazione della proliferazione endometriale che ha luogo nei primi mesi dopo l'inserimento di Levosert, può verificarsi un aumento dello spotting. In seguito, la soppressione della proliferazione endometriale determina una riduzione della durata e del volume del sanguinamento. Nel primo mese, il 20% delle utilizzatrici ha sanguinamenti prolungati (per oltre 8 giorni) che dopo 3 mesi persistono ancora nel piccolo numero di utilizzatrici.

Nel tempo, in donne in età fertile insorgono un'oligomenorrea e/o un'amenorrea (rispettivamente nel 57% e nel 16% delle donne, nel periodo fino alla fine del primo anno di utilizzo). Se a 6 settimane dall'inserimento dello IUS non sono comparse le mestruazioni, occorre eseguire un test di gravidanza. La possibilità di una gravidanza dovrebbe essere presa in considerazione anche nel caso in cui, in presenza di cicli mestruali, le mestruazioni non compaiono entro 6 settimane dalle precedenti. Per contro, in presenza di amenorrea non è normalmente necessario ripetere un test di gravidanza, a meno che non siano presenti altri segni di gravidanza.

Eventi tromboembolici

Studi epidemiologici evidenziano un aumentato rischio di patologie tromboemboliche venose e arteriose (come ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto miocardico o apoplessia) con l'utilizzo di contraccettivi ormonali combinati (CHC). Per contro, stando ai dati più recenti, il rischio con monopreparati progestinici (come Levosert) non è presumibilmente maggiore. Ciò nonostante, qualora insorgano possibili sintomi di eventi tromboembolici, si dovrebbero intraprendere misure diagnostiche e terapeutiche appropriate.

In caso di trombosi accertata, si dovrebbero prendere in considerazione la rimozione di Levosert e metodi contraccettivi non ormonali alternativi appropriati.

I primi segni di eventi tromboembolici venosi possono essere:

dolori forti o gonfiore a una gamba, dolori lancinanti insolitamente forti di origine non chiara quando si respira o si tossisce, fiato corto, dolore o sensazione di costrizione toracica.

I primi segni di eventi tromboembolici arteriosi possono essere:

dolori forti al petto che si manifestano improvvisamente, eventualmente con irradiazione al braccio sinistro, dispnea improvvisa, sensazione di debolezza estrema, prima insorgenza di emicrania o qualsiasi cefalea insolita, grave e persistente; improvviso intorpidimento o debolezza del viso, di un braccio o di una gamba, soprattutto su un lato del corpo; disturbi motori, improvvisa perdita, parziale o completa, dell'acuità visiva; diplopia; eloquio inarticolato o afasia; capogiri; perdita di coscienza con o senza crisi convulsive focali; netto aumento della pressione arteriosa.

Nella valutazione del rapporto rischio-beneficio relativamente ai rischi vascolari si dovrebbe tenere presente che è possibile ridurre l'associato rischio di trombosi con un trattamento appropriato delle patologie in atto e che una gravidanza comporta un rischio più elevato rispetto all'utilizzo di Levosert.

Carcinoma mammario

Il rischio di carcinomi mammari aumenta con l'età. Durante l'utilizzo di contraccettivi ormonali combinati (CHC), il rischio di diagnosi di carcinoma mammario è leggermente superiore. Dopo l'interruzione del CHC, l'aumentato rischio continua a diminuire per 10 anni. Non dipende dalla durata di utilizzo bensì dall'età dell'utilizzatrice. Per i monopreparati progestinici come Levosert, la base dei dati disponibili è troppo limitata, per poter effettuare calcoli a riguardo. Quanto emerso relativamente al possibile aumento del rischio di carcinoma mammario anche con questi preparati è contraddittorio. I dati ad oggi disponibili sull'utilizzo di Levosert in donne in età fertile non hanno fornito evidenze di un aumento rilevante del rischio.

Patologie epatiche:

In rari casi, dopo l'utilizzo di principi attivi ormonali come quelli presenti in Levosert, sono stati osservati tumori benigni, ancor più raramente maligni, del fegato che in casi sporadici hanno determinato sanguinamenti intraddominali potenzialmente fatali. In caso di forti dolori addominali superiori, ingrossamento epatico o segni indicativi di un'emorragia intraddominale, nella diagnosi differenziale dovrebbe essere presa in considerazione anche la possibilità di un tumore epatico.

In caso di ittero e di ingrossamento epatico con sospetto di sviluppo di tumori epatici, Levosert deve essere rimosso.

Cisti ovariche funzionali:

Nei casi in cui, dopo l'inserimento di Levosert continua una maturazione follicolare, può occasionalmente verificarsi un ritardo dell'atresia follicolare e pertanto un ulteriore aumento di volume del follicolo corrispondente. Tali follicoli ingrossati non sono clinicamente distinguibili dalle cisti ovariche. È possibile osservare follicoli ingrossati in circa il 7% delle utilizzatrici di Levosert. Questi follicoli sono perlopiù asintomatici, ma possono provocare anche dolore pelvico o dispareunia. Nella maggior parte dei casi tali follicoli ingrossati non sono clinicamente rilevanti e regrediscono nell'arco di 2-3 mesi. Se ciò non dovesse verificarsi, si raccomandano controlli ecografici continui ed eventualmente anche altre misure diagnostiche o terapeutiche. In casi isolati può essere necessario un intervento chirurgico.

Disturbi depressivi

Le depressioni o l'umore depresso sono noti come possibili effetti indesiderati dell'utilizzo di ormoni sessuali, inclusi i contraccettivi ormonali (vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Tali disturbi possono comparire già poco dopo l'inizio del trattamento. Una depressione può avere decorso grave e rappresenta un fattore di rischio per i suicidi o il comportamento suicidario. Occorre quindi informare le utilizzatrici di contraccettivi ormonali dei possibili sintomi dei disturbi depressivi. Occorre consigliare urgentemente all'utilizzatrice di rivolgersi subito a un medico se durante l'utilizzo del contraccettivo nota sbalzi d'umore o altri sintomi di una depressione.

Le utilizzatrici con una depressione grave in anamnesi devono essere monitorate attentamente. Se durante l'utilizzo di Levosert si manifestano nuovamente gravi stati depressivi, il medicamento deve essere interrotto.

Nei seguenti casi è richiesto un particolare monitoraggio dell'utilizzatrice

·Valvulopatie cardiache

Nell'inserimento e nella rimozione dello IUS non è necessaria una profilassi per l'endocardite in base alle corrispondenti linee guida correnti. In caso di dubbio, consultare il cardiologo curante.

·Diabete mellito

Il levonorgestrel può compromettere la tolleranza al glucosio, pertanto nelle pazienti diabetiche si dovrebbe monitorare il livello di glucosio ematico. In generale, tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento della dose degli antidiabetici.

Occorre sottolineare che Levosert non protegge dall'infezione da HIV (AIDS) né da altre malattie sessualmente trasmissibili.

L’utilizzatrice va inoltre invitata a leggere attentamente l’informazione destinata alle pazienti, per poter garantire un autocontrollo e la tempestiva consultazione di un medico.

Interazioni

Al fine di individuare potenziali interazioni, si dovrebbe consultare anche l'Informazione professionale dei medicamenti somministrati in concomitanza.

Induttori enzimatici

Le interazioni tra contraccettivi ormonali e medicamenti induttori degli enzimi microsomiali possono provocare un'aumentata clearance degli ormoni sessuali. Ciò vale, ad es., per barbiturici, carbamazepina, felbamato, oxcarbazepina, fenitoina, primidone, rifampicina e topiramato nonché per medicamenti contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). L'effetto di questi medicamenti sull'efficacia di Levosert non è noto, ma a fronte dell'effetto principalmente locale di Levosert si suppone che non sia clinicamente rilevante.

Sostanze con effetto di induzione e/o inibizione enzimatica

Inoltre è noto che diversi inibitori della proteasi dell'HIV/HCV (ad es. ritonavir, nelfinavir, boceprevir) e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (ad es. efavirenz) possono determinare una riduzione o un aumento delle concentrazioni plasmatiche di progestinici.

Inibitori enzimatici

Inibitori potenti e moderati del CYP3A4 come antimicotici azolici (ad es. itraconazolo, voriconazolo, fluconazolo), antibiotici macrolidi (ad es. claritromicina, eritromicina), cobicistat, diltiazem, verapamil e succo di pompelmo possono aumentare i livelli plasmatici dei progestinici.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

L'utilizzo di Levosert è controindicato durante una gravidanza. Prima di iniziare a usarlo si deve escludere una gravidanza. Si deve escludere una gravidanza anche nel caso in cui, durante l'uso dello IUS, a sei settimane dall'ultimo ciclo non compaiono le mestruazioni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Qualora durante l'utilizzo di Levosert si instauri una gravidanza, occorre rimuovere lo IUS. Tuttavia, la rimozione di Levosert e un'esplorazione dell'utero possono provocare un aborto spontaneo Qualsiasi tentativo di rimozione richiede una preventiva localizzazione ecografica dello IUS. Se il sistema è posizionato nella parte superiore della cavità uterina, il rischio di infezione o aborto dovrebbe essere inferiore, tuttavia la sua rimozione potrebbe indurre con grande probabilità un aborto. Si deve escludere una gravidanza ectopica.

Se la gravidanza prosegue e lo IUS viene lasciato in situ, sussiste un aumentato rischio di aborti spontanei, nascite premature e complicanze settiche. In tal caso, occorre quindi avvisare l'utilizzatrice di questo rischio e tenerla sotto stretto monitoraggio ecografico e sul piano delle infezioni. L'utilizzatrice deve inoltre essere avvisata che deve riferire immediatamente al proprio medico tutti i sintomi anomali come condizioni simil-influenzali, febbre, dolori, crampi addominali, dispareunia, sanguinamenti o fluor vaginale in modo da poter intervenire immediatamente in caso di complicanze settiche.

A causa dell’elevata efficacia contraccettiva sono disponibili esperienze cliniche solo molto limitate su gravidanze portate a termine con IUS contenenti levonorgestrel. L'utilizzatrice dovrebbe tuttavia essere informata che, in base alle conoscenze attuali, non sussistono evidenze di anomalie congenite correlate all'uso di uno IUS a rilascio di progestinico lasciato in situ.

A causa dell'esposizione ormonale locale dopo somministrazione intrauterina di levonorgestrel non si può escludere una virilizzazione del feto.

Allattamento

Ca. lo 0.1% della dose di levonorgestrel viene assorbito dal lattante durante l'allattamento. Poiché durante l'utilizzo di Levosert solo piccole quantità di levonorgestrel sono disponibili a livello sistemico, non si prevedono tuttavia effetti dannosi sul lattante. Levosert non sembra avere effetti negativi sulla qualità e sulla quantità del latte materno. Pertanto può essere utilizzato durante l'allattamento (vedere «Posologia/Impiego»).

In caso di inserimento durante l'allattamento si deve tuttavia tenere presente l'aumentato rischio di perforazioni uterine in questo periodo (ovvero generalmente nei primi mesi post-partum) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine

Non sono stati riscontrati effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi osservati in associazione all'utilizzo di Levosert o altri contraccettivi ormonali sono descritti nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» (vedere rubrica). Si rimanda alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali» anche per i possibili effetti di Levosert sul profilo di sanguinamento.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati con Levosert sono stati disturbi emorragici e cisti ovariche benigne.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con Levosert nell'ambito di studi clinici e/o durante la sorveglianza post-marketing, elencati secondo la classificazione sistemico-organica e per frequenza. Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥1/10),

comune (≥1/100, <1/10),

non comune (≥1/1'000, <1/100),

raro (≥1/10'000, <1/1'000) e

non nota (sulla base prevalentemente di segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing, la frequenza esatta non può essere definita).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: vulvovaginite (10.5%).

Comune: infezioni del tratto genitale superiore (ad es. endometrite).

Non comune: malattia infiammatoria pelvica, cervicite.

Non nota: sepsi (incluse sepsi da streptococchi del gruppo A).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità (come eruzione cutanea, orticaria e angioedema).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: aumento ponderale.

Disturbi psichiatrici

Comune: umore depresso/depressione, libido diminuita.

Non comune: sbalzi d'umore.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (15%).

Comune: capogiro, emicrania.

Patologie cardiache

Non nota: aumento della pressione arteriosa.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolori addominali (21%).

Comune: nausea.

Non commune: flatulenza.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: acne, irsutismo.

Non comune: prurito, alopecia, capelli grassi, eczema, cloasma.

Raro: eruzione cutanea, orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: spotting (32%), diminuzione del sanguinamento mestruale (23%), amenorrea (18%), fluor vaginale (15%), aumento del sanguinamento mestruale (12%), oligomenorrea (10%).

Comune: dolori pelvici, dismenorrea, tensione mammaria/mastalgia, cisti ovariche, espulsione dello IUS (parziale o completa).

Raro: perforazione uterina (cfr. « Avvertenze e misure precauzionali»).

In donne che durante l'utilizzo di Levosert sviluppano una gravidanza, il rischio di gravidanza ectopica è maggiore.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: edema.

Durante l'inserimento e la rimozione sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati

Dolori, sanguinamenti, reazione vasovagale con capogiri o sincope. Nelle pazienti epilettiche possono insorgere crisi convulsive.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non applicabile.

Proprietà/effetti

Codice ATC

G02BA03

Meccanismo d’azione

Il sistema a rilascio intrauterino (IUS) Levosert è formato da un corpo in polietilene all'incirca a forma di T con un serbatoio cilindrico a rilascio ormonale. Questo serbatoio circonda, come un mantello, l'asta verticale dello IUS e contiene 52 mg di levonorgestrel, che viene rilasciato continuamente attraverso una membrana di regolazione in polidimetilsilossano.

Il serbatoio cilindrico contenente il progestinico è lungo 19 mm, la lunghezza totale dello IUS è di 32 mm.

Il levonorgestrel è un progestinico con effetto antiestrogenico. Viene applicato direttamente nella cavità uterina mediante il sistema intrauterino Levosert. Questo tipo di applicazione permette di somministrare una bassa dose giornaliera, in quanto l'ormone viene rilasciato direttamente nell'organo bersaglio.

L'effetto contraccettivo e terapeutico di Levosert si basa sull'effetto intrauterino locale del levonorgestrel con

·soppressione reversibile della proliferazione dell'endometrio

·e aumento della viscosità delle secrezioni cervicali.

·Sembrano essere presenti anche alterazioni morfologiche dell'endometrio come pure una debole reazione locale da corpo estraneo. L'aumento della viscosità del muco cervicale inibisce il passaggio degli spermatozoi nel canale cervicale. L'ambiente locale dell'utero e delle tube compromette la motilità e la funzionalità degli spermatozoi impedendo la fecondazione. In alcune donne si evidenzia anche un'anovulazione o una compromissione della maturazione follicolare.

Farmacodinamica

Non applicabile.

Efficacia clinica

Efficacia contraccettiva

Levosert presenta efficacia contraccettiva per 6 anni.

L’efficacia contraccettiva di Levosert è stata esaminata in uno studio clinico in aperto su n=1751 donne in età fertile. L‘indice di Pearl per donne tra i 16 e i 35 anni è stato nel primo anno 0.15 (CI 95%: 0.02, 0.55) e dopo 6 anni il valore cumulativo è risultato di 0.18 (CI 95%: 0.08, 0.33).

Dopo la rimozione di Levosert, la fertilità non risulta compromessa; il tasso di gravidanze corrisponde a quello delle donne senza protezione contraccettiva.

Profilo di sanguinamento

Il profilo del sanguinamento durante la presenza degli IUS contenenti levonorgestrel è il risultato dell’azione diretta del levonorgestrel sull’endometrio e non rispecchia il ciclo ovarico. Non è possibile stabilire nette differenze in riferimento alla maturazione dei follicoli, dell’ovulazione e della produzione di ormoni steroidei correlate al tipo di mestruazione.

Con l'inattivazione della proliferazione dell'endometrio, in donne in eta fertile possono verificarsi sanguinamenti prolungati e un aumento dello spotting nei primi mesi successivi all'inserimento di Levosert.

In seguito, l’intensa soppressione della proliferazione dell’endometrio determina una riduzione della durata e del volume del sanguinamento. In alcune donne si verifica una oligomenorrea o un'amenorrea. La funzione ovarica e normale e anche in caso di amenorrea vengono mantenuti livelli fisiologici di estradiolo.

Ipermenorrea idiopatica

Levosert può essere impiegato anche terapeuticamente per il trattamento dell’ipermenorrea idiopatica. Nel trattamento dell'ipermenorrea, già dopo 3 mesi lo IUS determina una marcata riduzione della perdita mestruale. In alcune donne subentra persino un'amenorrea. La riduzione della perdita di sangue determina un aumento del tasso di emoglobina. Un'ipermenorrea dovuta a miomi sottomucosi risponde meno bene al trattamento con IUS contenenti levonorgestrel. Come i contraccettivi orali, gli IUS contenenti levonorgestrel attenuano i disturbi mestruali.

Farmacocinetica

Il tasso di rilascio in vivo di levonorgestrel da Levosert inizialmente è 20.1 µg/24 ore e successivamente si abbassa a 17.5 µg/24 ore durante il primo anno e a 8.6 µg/24 ore durante il sesto anno.

- Media di 6 anni: 13.8 µg/24 ore.

Assorbimento 

Il levonorgestrel rilasciato dallo IUS viene assorbito dall'endometrio.

Un'ora dopo l'inserimento dello IUS, il levonorgestrel è rilevabile nel plasma. Il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 2 settimane dall'inserimento. Dal momento che la velocità di rilascio diminuisce nel tempo, anche le concentrazioni plasmatiche diminuiscono continuamente.

La Cmax è raggiunta circa una settimana dopo l’inserimento e nelle donne normopeso è risultata di 252 +/- 123 pg/ml. In seguito, le concentrazioni plasmatiche si abbassano e risultavano dopo 1 anno di 168 ± 51 pg/ml e dopo 6 anni ancora di 93 ± 45 pg/ml.

Le concentrazioni plasmatiche allo steady state sono quindi sensibilmente più bassi rispetto ad altri utilizzi consolidati di levonorgestrel, pertanto gli effetti sistemici del progestinico sono minimi.

Distribuzione

Il levonorgestrel si lega principalmente al SHBG (Sex hormon binding globulin), e in una parte minore all’albumina. La distribuzione relativa (parte libera, legata all’albumina e legata al SHBG) dipende dalla concentrazione del SHBG nel plasma. Soltanto l‘1-2% del levonorgestrel è presente sotto forma di steroidi liberi. Durante l’uso di Levosert si abbassa la concentrazione del SHBG. In seguito si abbassa la percentuale del levonorgestrel legato e aumenta la parte libera.

Il volume di distribuzione è di 106 litri.

Lo 0.1% circa della dose materna di levonorgestrel può passare nel latte materno.

Metabolismo

Il levonorgestrel subisce un ampio metabolismo epatico. I metaboliti principali nel siero sono rappresentati dalle forme coniugate e non coniugate del 3α, 5β-tetraidrolevonorgestrel. Da studi in vivo e in vitro, il CYP3A4 risulta essere l’enzima principale nel metabolismo del levonorgestrel. CYP2E1, CYP2C19 e CYP2C9 partecipano al metabolismo in misura minore.

I metaboliti del levonorgestrel esplicano un'attività farmacologica minima o persino nulla.

Eliminazione

La clearance metabolica del levonorgestrel nel plasma è di ca. 1.0 ml/min/kg. I metaboliti vengono escreti con le feci e con le urine in rapporto 1:1. L'emivita di eliminazione è di circa 20 ore. Il levonorgestrel immodificato viene escreto soltanto in tracce.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Peso corporeo (PC)

Il peso corporeo e la concentrazione di SHBG influenzano la concentrazione sistemica di levonorgestrel. Un basso peso corporeo e/o concentrazioni elevate di SHBG determinano un aumento della concentrazione di levonorgestrel. In donne in età fertile con basso peso corporeo (<55 kg) o BMI, la concentrazione media di levonorgestrel piò essere fino al 50% più alta.

Compromissione epatica

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in donne con insufficienza epatica.

Compromissione renale

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in donne con insufficienza renale.

Dati preclinici

Studi preclinici di tossicità dopo somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno condotti con levonorgestrel non hanno fornito indicazioni univoche di rischi particolari per l'essere umano.

Il levonorgestrel è un progestinico con effetto antiestrogenico le cui proprietà tossicologiche sono ben note.

A dosi parenterali elevate, se somministrato durante la fase sensibile dello sviluppo degli organi genitali, il levonorgestrel può avere effetti virilizzanti sui feti femmina di ratto. Tuttavia, in seguito a somministrazione intrauterina di levonorgestrel a femmine di coniglio gravide non è stata riscontrata teratogenicità né sono emersi segni di virilizzazione di feti femminili. Inoltre non sono emersi segni di embriotossicità o di teratogenicità in studi di tossicità per la riproduzione con somministrazione orale di levonorgestrel a ratti o conigli.

La sicurezza dei componenti elastomerici del serbatoio contenente l'ormone, dei materiali polietilenici del preparato e della combinazione dell'elastomero con il levonorgestrel è stata valutata sia a fronte della determinazione della tossicità genetica (sistemi standard in vitro e in vivo) sia mediante test di biocompatibilità (in topi, ratti, cavie, conigli e test in vitro). Non è stata riscontrata alcuna bioincompatibilità.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere inserito oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25°C).

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per l'inserimento di Levosert, consultare le «Istruzioni per l'inserimento» accluse alla confezione.

Levosert è confezionato in condizioni di sterilità in un blister, che dovrebbe essere aperto solo immediatamente prima dell'inserimento. Il successivo utilizzo dovrebbe avvenire in condizioni asettiche. Se la confezione sterile è danneggiata, lo IUS non dovrebbe essere utilizzato.

Lo IUS si trova sulla punta di un inseritore e, dopo essere stato estratto dalla confezione sterile, è essenzialmente privo di impurità visibili.

Ogni utilizzatrice cui viene inserito uno IUS deve ricevere il foglietto illustrativo «Informazione destinata ai pazienti» da leggere con attenzione.

Il materiale non utilizzato e i rifiuti dovrebbero essere smaltiti in accordo con le direttive locali.

Numero dell’omologazione

65444 (Swissmedic)

Confezioni

Levosert 20 µg/24 h: 1 sistema a rilascio intrauterino [B]

Titolare dell’omologazione

Gedeon Richter (Schweiz) AG, Ginevra

Stato dell’informazione

Agosto 2023

Istruzioni per l’inserimento

Levosert deve essere inserito solo da medici esperti nell’inserimento di sistemi intrauterini (IUS) contenenti levonorgestrel, che siano stati adeguatamente formati dal titolare dell’omologazione e che abbiano letto attentamente le seguenti istruzioni prima dell’inserimento.  

Levosert è confezionato in condizioni di sterilità in un blister, che dovrebbe essere aperto solo immediatamente prima dell’inserimento. Il successivo utilizzo dovrebbe avvenire in condizioni asettiche. Se la confezione è danneggiata o aperta, lo IUS non deve essere utilizzato. Nelle donne in età fertile, Levosert viene inserito entro 7 giorni dall'inizio delle mestruazioni. Può essere sostituito con un nuovo sistema in qualsiasi fase del ciclo.

IMPORTANTE!

Se l’inserimento è difficile e/o insorgono dolori o emorragie insolite durante o dopo l’inserimento, bisogna effettuare immediatamente un esame obiettivo e un’ecografia per escludere una perforazione del corpo dell’utero o della cervice. Eventualmente il sistema deve essere rimosso e sostituito con un nuovo sistema sterile.

Segnalare qualsiasi caso di perforazione dell’utero o difficoltà nell’inserimento attraverso il sistema di segnalazione nazionale.

1.Per prima cosa bisogna determinare la posizione (antiversione, retroversione) e le dimensioni dell’utero tramite palpazione ginecologica. Si deve escludere la presenza di una gravidanza o di altre controindicazioni.

2.Introdurre lo speculum. Pulire la vagina e la cervice con una soluzione antisettica idonea.

3.In caso di stenosi cervicale si può usare un divaricatore cervicale. Un’eventuale resistenza durante l’inserimento non deve essere superata facendo forza.

4.Afferrare la cervice con una pinza tenaculum e, tirando delicatamente, allungare e raddrizzare il canale cervicale e la cavità uterina.

5.Determinare la lunghezza dell’utero mediante isterometria. Se la lunghezza dell'utero è < 5,5 cm, la procedura deve essere interrotta.

Descrizione

Preparazione dell’inserimento

Procedura di inserimento

Rimozione di Levosert

Levosert viene rimosso tirando delicatamente con una pinzetta/pinza i fili di estrazione. Se i fili non sono visibili e lo IUS si trova nella cavità uterina, può essere rimosso utilizzando una pinza sottile o una sonda ad uncino. Questo può richiedere la dilatazione della cervice.

Se si desidera proseguire la contraccezione, qualora l'utilizzatrice abbia sanguinamenti regolari, occorre rimuovere Levosert entro i primi 7 giorni dall'inizio delle mestruazioni. Nelle utilizzatrici che non hanno sanguinamenti regolari, o se Levosert viene rimosso in un altro momento del ciclo, sussiste il rischio di gravidanza, nel caso in cui l'utilizzatrice abbia avuto rapporti sessuali nella settimana precedente la rimozione. Per garantire una protezione contraccettiva, subito dopo la rimozione si deve inserire un nuovo IUS a base di LNG oppure utilizzare un altro metodo contraccettivo. Per informazioni su quando iniziare l'uso in caso di passaggio a un altro contraccettivo ormonale, vedere l'lnformazione professionale del preparato in questione.

Dopo la rimozione di Levosert si deve verificare l’integrità dello IUS.

Le protuberanze dei bracci orizzontali normalmente impediscono il completo distacco del cilindro dal corpo a T. Tuttavia, in rimozioni risultate difficoltose è stato segnalato in casi isolati uno scivolamento del cilindro contenente l’ormone sopra i bracci orizzontali con conseguente inclusione dei bracci all’interno del cilindro. Questi casi non richiedono ulteriori interventi, purché sia stata accertata l’integrità dello IUS.