Eklira® Genuair®, polvere per inalazione
Composizione
Principi attivi
aclidinio come bromuro di aclidinio
Sostanze ausiliarie
lattosio monoidrato
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Polvere bianca o quasi bianca per l’inalazione tramite un inalatore. Una dose erogata (la quantità che fuoriesce dal boccaglio) contiene 322 µg di aclidinio (equivalenti a 375 µg di bromuro di aclidinio).
Ciò corrisponde ad una dose predeterminata di 343 µg di aclidinio (equivalenti a 400 µg di bromuro di aclidinio).
Indicazioni/possibilità d’impiego
Eklira Genuair è indicato come broncodilatatore di mantenimento per alleviare i sintomi in pazienti adulti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).
Posologia/impiego
Dosaggio abituale
Adulti
La dose raccomandata è un’inalazione di 322 µg di aclidinio dall’inalatore Genuair due volte al giorno. La dose raccomandata non deve essere superata.
Istruzioni posologiche speciali
Pazienti con compromissione epatica o renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con compromissione epatica o renale (cfr. sezione “Farmacocinetica”).
Pazienti anziani
Non sono necessari aggiustamenti della dose per i pazienti anziani.
Bambini e adolescenti
La BPCO non è una malattia rilevante per la popolazione pediatrica (età inferiore ai 18 anni). Di conseguenza, non sono stati condotti studi clinici con Eklira Genuair nei bambini e negli adolescenti.
Modo di somministrazione
Eklira Genuair deve essere somministrato solo per inalazione e solo con l’inalatore Eklira Genuair. Se una dose viene omessa, la dose successiva deve essere assunta il prima possibile. Tuttavia, se è quasi ora della dose successiva, la dose omessa va saltata.
Controindicazioni
Eklira Genuair non deve essere usato in caso di ipersensibilità al bromuro di aclidinio, all’atropina o ai suoi derivati, quali ipratropio, oxitropio o tiotropio nonché alla sostanza ausiliaria lattosio.
Avvertenze e misure precauzionali
Asma
Eklira Genuair non deve essere usato nell’asma; non sono stati condotti studi clinici con bromuro di aclidinio nell’asma.
Broncospasmo paradosso
Come con altre terapie inalatorie, la somministrazione di Eklira Genuair può provocare broncospasmo paradosso. In tale eventualità, interrompere il trattamento con Eklira Genuair e valutare l’uso di altri trattamenti.
Deterioramento della malattia
Il bromuro di aclidinio è un broncodilatatore per la terapia di mantenimento e non deve essere utilizzato per alleviare episodi acuti di broncospasmo, ossia come terapia di salvataggio. In caso di cambiamenti nell’intensità della BPCO durante la terapia con bromuro di aclidinio tali che il paziente ritiene necessari farmaci di salvataggio supplementari, effettuare una rivalutazione del paziente e del regime terapeutico del paziente.
Effetti cardiovascolari
Il profilo di sicurezza cardiovascolare è caratterizzato da un effetto anticolinergico.
In seguito alla somministrazione di Eklira Genuair sono state osservate aritmie cardiache, compresa fibrillazione atriale e tachicardia parossistica. Pertanto Eklira Genuair deve essere usato con cautela in pazienti con aritmie cardiache, anamnesi di aritmie cardiache o con fattori di rischio per aritmie cardiache. L’esperienza in pazienti con comorbilità cardiovascolari nelle sperimentazioni cliniche è limitata. Queste condizioni possono essere influenzate dal meccanismo d’azione anticolinergico.
Attività anticolinergica
La bocca secca, osservata con terapie anticolinergiche, può essere associata nel lungo periodo a carie dentali.
A causa della sua attività anticolinergica, il bromuro di aclidinio va usato con cautela nei pazienti con iperplasia prostatica sintomatica o ostruzione del collo vescicale o con glaucoma ad angolo stretto (anche se il contatto diretto del prodotto con gli occhi è estremamente improbabile).
Altri componenti
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
L’uso concomitante del bromuro di aclidinio con altri medicamenti contenenti anticolinergici non è stato studiato e non è raccomandato.
Non sono stati condotti studi effettivi di interazione tra farmaci in vivo. Tuttavia, il bromuro di aclidinio inalato è stato utilizzato in concomitanza ad altri medicamenti per la BPCO, compresi broncodilatatori simpatomimetici, metilxantine nonché steroidi orali e per inalazione, senza evidenze cliniche di interazioni tra medicamenti.
Studi in vitro hanno mostrato che né il bromuro di aclidinio né i suoi metaboliti alla dose terapeutica provochino interazioni con substrati della P-glicoproteina (P-gp) o principi attivi metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450 (enzimi CYP450) e dalle esterasi.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Non esistono dati relativi all’uso del bromuro di aclidinio in donne in gravidanza.
Gli studi sugli animali hanno indicato tossicità fetale solo a dosi molto superiori all’esposizione al bromuro di aclidinio massima raggiunta nell’essere umano (cfr. “Dati preclinici”). Eklira Genuair deve essere impiegato durante la gravidanza solo se i benefici previsti superano i possibili rischi.
Allattamento
Non è noto se il bromuro di aclidinio e/o i relativi metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché gli studi sugli animali hanno mostrato l’escrezione di bromuro di aclidinio e/o dei relativi metaboliti nel latte materno, è necessario decidere se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia con Eklira Genuair. In questo caso, è necessario tenere in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia a lungo termine con bromuro di aclidinio per la madre.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull’impiego di macchine
Non sono stati effettuati studi in merito.
La comparsa di cefalea, capogiri o visione offuscata dopo la somministrazione di bromuro di aclidinio può influenzare la capacità di condurre veicoli o impiegare macchine.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni indesiderate più comunemente osservate associate a Eklira Genuair 322 µg sono cefalea (6.6%) e nasofaringite (5.5%).
Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
Le frequenze assegnate agli effetti indesiderati elencati di seguito sono basate sui tassi grezzi di incidenza delle reazioni indesiderate osservate con Eklira Genuair 322 µg nell’analisi aggregata di vari studi clinici randomizzati e controllati con placebo: uno di 6 mesi e due di 3 mesi (636 pazienti) o nei risultati degli studi post commercializzazione. Uno studio clinico controllato con placebo in 1 791 pazienti affetti da BPCO da moderata a severa trattati con Eklira Genuair fino a 36 mesi non ha evidenziato ulteriori eventi indesiderati.
Elenco degli effetti indesiderati
Gli effetti indesiderati sono classificati in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza secondo la seguente convenzione:
molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni
Comune: sinusite, nasofaringite
Disturbi del sistema immunitario
Raro: ipersensibilità
Non nota: angioedema, reazione anafilattica
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea
Patologie dell’occhio
Non comune: visione offuscata
Patologie cardiache
Non comune: tachicardia
Non comune: aritmie cardiache, compresa fibrillazione atriale e tachicardia parossistica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune: tosse
Non comune: disfonia
Patologie gastrointestinali
Comune: diarrea, nausea
Non comune: bocca secca, stomatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: eruzione cutanea, prurito
Patologie renali e urinarie
Non comune: ritenzione urinaria
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l’omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Dosi singole inalate di una quantità massima di 6 000 µg di bromuro di aclidinio somministrate a soggetti sani non hanno causato effetti indesiderati sistemici associati a medicamenti anticolinergici. Inoltre, non si sono riscontrati effetti indesiderati clinicamente rilevanti in seguito a una somministrazione due volte al giorno per sette giorni, di una quantità massima di 800 µg di bromuro di aclidinio a soggetti sani.
L’intossicazione acuta in seguito a ingestione accidentale di bromuro di aclidinio è poco probabile, data la sua bassa biodisponibilità orale e il meccanismo di erogazione attivato dal respiro nell’inalatore Genuair.
Proprietà/effetti
Codice ATC
R03BB05.
Meccanismo d’azione
Il bromuro di aclidinio è un antagonista competitivo e selettivo del recettore muscarinico (chiamato anche anticolinergico), con un tempo di legame maggiore a livello dei recettori M3 rispetto ai recettori M2, rapidamente degradato dalle esterasi nel plasma. I recettori M3 portano alla contrazione della muscolatura liscia delle vie respiratorie. L’aclidinio inalato agisce localmente nei polmoni come antagonista dei recettori M3 della muscolatura liscia delle vie respiratorie inducendo broncodilatazione. Studi non clinici in vitro e in vivo indicano una rapida inibizione dose-dipendente e duratura della broncocostrizione indotta dall’acetilcolina da parte del bromuro di aclidinio. Il tasso di effetti indesiderati anticolinergici sistemici è ridotto poiché il bromuro di aclidinio viene degradato rapidamente nel plasma.
Farmacodinamica
Studi di efficacia clinica hanno mostrato che Eklira Genuair 322 µg due volte al giorno per 12 ore dopo la somministrazione mattino e sera determina miglioramenti funzionali clinicamente significativi della funzione polmonare (misurati mediante il volume espiratorio forzato in 1 secondo FEV1]), che sono evidenti entro 30 minuti dalla prima dose (aumenti di 124-133 ml rispetto al basale). La broncodilatazione massima è stata ottenuta entro 1-3 ore dalla somministrazione, con miglioramenti di picco medi del FEV1 rispetto al basale a 227-268 ml allo stato stazionario.
Effetti sull’elettrofisiologia del muscolo cardiaco
Quando Eklira Genuair (200 µg o 800 µg) è stato somministrato una volta al giorno per tre giorni a soggetti sani in un ampio studio sul QT non sono stati osservati effetti sull’intervallo QT (corretto usando il metodo di Fridericia o Bazett o corretto individualmente).
Inoltre, non sono stati osservati effetti clinicamente significativi di Eklira Genuair sul ritmo cardiaco con monitoraggio Holter di 24 ore dopo trattamento di 3 mesi di 336 pazienti (164 dei quali hanno ricevuto Eklira Genuair 322 µg due volte al giorno).
Efficacia clinica
Il programma di sviluppo clinico di fase III di Eklira Genuair comprendeva uno studio randomizzato e controllato con placebo di sei mesi e uno studio randomizzato e controllato con placebo di tre mesi in pazienti con BPCO da moderata a grave clinicamente diagnosticata. L’efficacia è stata valutata nello studio di sei mesi su 269 pazienti trattati con Eklira Genuair 322 µg due volte al giorno e nello studio di tre mesi su 190 pazienti trattati con Eklira Genuair 322 µg due volte al giorno. L’efficacia è stata valutata con la misurazione della funzione polmonare e degli esiti sintomatici quali dispnea, stato di salute specifico per la patologia, uso di farmaci di salvataggio e comparsa di esacerbazioni.
Broncodilatazione
Nello studio di sei mesi i pazienti trattati con Eklira Genuair 322 µg due volte al giorno hanno evidenziato un miglioramento clinicamente significativo della funzione polmonare (misurata dal FEV1). Effetti broncodilatatori massimi sono stati evidenti dal primo giorno e sono stati mantenuti durante tutto il periodo di trattamento di sei mesi. Dopo il trattamento di sei mesi, il miglioramento medio nel FEV1 prima della dose del mattino (valore minimo) rispetto al placebo è stato di 128 ml (IC 95% = 85-170; p< 0.0001).
Simili risultati sono stati osservati nello studio con Eklira Genuair della durata di 3 mesi
Stato di salute specifico per la patologia e benefici sintomatici
Nello studio della durata di 6 mesi, Eklira Genuair ha mostrato un miglioramento significativo della dispnea rispetto al valore basale (misurato utilizzando l’indice di dispnea transitoria [TDI]), con una differenza rispetto al placebo di 1.0 unità (clinicamente significativa, p< 0.001). La percentuale di pazienti che ha raggiunto un punteggio TDI focale ≥ 1.0 è stata del 56.9% con Eklira Genuair rispetto al 45.5% con il placebo (p = 0.004).
Eklira Genuair ha anche migliorato la qualità della vita correlata alla salute (misurata mediante il St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Dopo 6 mesi di trattamento è stato osservato un miglioramento di 4.6 unità (p< 0.0001) (una differenza minima clinicamente significativa corrisponde a 4 unità) rispetto al placebo. La percentuale di pazienti che ha ottenuto un cambiamento di SGRQ di almeno -4 unità è stata del 57.3% con Eklira Genuair rispetto al 41.0% con placebo (p< 0.001).
I pazienti trattati con Eklira Genuair 322 µg 2 volte al giorno hanno avuto bisogno di una quantità inferiore del farmaco di salvataggio rispetto ai pazienti trattati con placebo (una riduzione di 0.95 spruzzi al giorno a 6 mesi [p = 0.005]). Eklira Genuair ha inoltre migliorato i sintomi quotidiani della BPCO (dispnea, tosse e produzione di espettorato) e della notte e del mattino presto.
L’analisi di efficacia aggregata degli studi controllati con placebo di 6 e 3 mesi ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del tasso di esacerbazioni da moderate a gravi (con necessità di trattamento con antibiotici o corticosteroidi o causa di ricovero) con aclidinio 322 µg 2 volte al giorno rispetto al placebo (tasso per paziente/anno: rispettivamente 0.31 vs 0.44; p = 0.0149).
Studio clinico di sicurezza ed efficacia a lungo termine (ASCENT) fino a 3 anni
L’effetto del bromuro di aclidinio come terapia aggiuntiva a un trattamento di base per la BPCO sulla comparsa dei maggiori eventi avversi cardiovascolari (MEAC) è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli su 3630 pazienti adulti con BPCO da moderata a molto grave, trattati fino a 36 mesi. Il trattamento di base della BPCO comprendeva beta-agonisti a lunga durata d’azione in oltre il 60% dei pazienti in entrambi i bracci. L’endpoint primario di sicurezza era il tempo alla prima comparsa di MEAC, definito come uno dei seguenti eventi validati: morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus ischemico non fatale. La percentuale dei pazienti con almeno un MEAC è stata del 3.85% contro il 4.23% nei gruppi di Eklira Genuair e di placebo, rispettivamente. Eklira Genuair non ha aumentato il rischio di MEAC nei pazienti con BPCO rispetto al placebo quando aggiunto all’attuale trattamento di base (hazard ratio [HR] = 0.89; IC 95% = 0.64-1.23). Il limite superiore dell’intervallo di confidenza ha escluso un margine di rischio predefinito di 1.8.
La probabilità cumulativa di eventi basata su Kaplan-Meier è illustrata nella Figura 1
FIGURA 1: Incidenza cumulativa stimata per il primo MEAC
Il tasso di esacerbazioni di BPCO moderate o gravi per paziente all’anno durante il primo anno di trattamento è stato valutato come endpoint di efficacia primario dello studio. Le esacerbazioni da moderate a gravi sono state definite come peggioramento dei sintomi della BPCO (ad es. dispnea, tosse, espettorato) per almeno 2 giorni consecutivi che hanno richiesto la terapia con antibiotici e/o corticosteroidi sistemici, o che hanno portato a ospedalizzazione o morte. I pazienti trattati con Eklira Genuair 322 µg due volte al giorno hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa del 22% rispetto al placebo (rate ratio [RR] = 0.78; IC 95% = 0.68-0.89; p< 0.001). Inoltre, Eklira Genuair ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del 35% nel tasso di ospedalizzazioni a causa di esacerbazioni di BPCO rispetto al placebo (RR = 0.65; IC 95% = 0.48-0.89; p = 0.006).
Tolleranza all’esercizio
In uno studio clinico crossover, randomizzato, controllato con placebo, della durata di 3 settimane, Eklira Genuair è stato associato a un miglioramento statisticamente significativo nel tempo di resistenza all’esercizio rispetto al placebo di 58 secondi (IC 95% = 9-108; p = 0.021; valore pre-trattamento: 486 secondi). Eklira Genuair ha ridotto in maniera statisticamente significativa l’iperinflazione polmonare a riposo (capacità funzionale residua [CFR] = 0.197 l [IC 95% = 0.321-0.072; p = 0.002]; volume residuo [VR] = 0.238 l [IC 95% = 0.396-0.079; p = 0.004]) e inoltre ha migliorato la capacità inspiratoria la mattina, prima dell’assunzione (0.078 l; IC 95% = 0.01-0.145; p = 0.025) e ha ridotto la dispnea durante l’esercizio (scala Borg) (0.63 unità Borg; IC 95% = 1.11-0.14; p = 0.012).
Farmacocinetica
Assorbimento
Il bromuro di aclidinio è assorbito rapidamente dai polmoni e raggiunge concentrazioni plasmatiche massime entro 5 minuti dall’inalazione in soggetti sani e normalmente entro i primi 15 minuti in pazienti con BPCO. La frazione della dose inalata che raggiunge la circolazione sistemica sotto forma di aclidinio immutato è molto bassa, inferiore al 5%.
I livelli plasmatici allo stato stazionario sono stati ottenuti entro sette giorni di somministrazione due volte al giorno. Allo stato stazionario non è stato osservato alcun accumulo a dosi ripetute.
Distribuzione
La deposizione polmonare totale di bromuro di aclidinio grazie all’inalatore Genuair è pari in media a circa il 30% della dose misurata.
Il legame alle proteine plasmatiche del bromuro di aclinidio determinato in vitro corrisponde con tutta probabilità al legame alle proteine dei metaboliti, a causa della rapida idrolisi del bromuro di aclidinio nel plasma; il legame alle proteine plasmatiche è stato dell’87% per il metabolita acido carbossilico e del 15% per il metabolita alcool. La principale proteina plasmatica che lega il bromuro di aclidinio è l’albumina.
Metabolismo
Il bromuro di aclidinio è idrolizzato rapidamente ed estensivamente e poi scisso nei derivati farmacologicamente inattivi alcool e acido carbossilico. L’idrolisi avviene sia per via chimica (non enzimatica) sia enzimatica da parte delle esterasi, la principale esterasi umana coinvolta nell’idrolisi è la butirilcolinesterasi. Dopo l’inalazione, i livelli plasmatici del metabolita acido sono circa 100 volte superiori rispetto a quelli del metabolita alcool e del principio attivo immutato.
A causa della proprietà polare della sostanza (composto di ammonio quaternario) si presume un assorbimento orale minimo.
La biotrasformazione tramite enzimi del CYP450 gioca un ruolo trascurabile nella clearance metabolica totale del bromuro di aclidinio.
Studi in vitro hanno dimostrato che il bromuro di aclidinio alla dose terapeutica o i suoi metaboliti non inibiscono né inducono alcun enzima del citocromo P450 e non inibiscono le esterasi (carbossilesterasi, acetilcolinesterasi e butirilcolinesterasi). Studi in vitro hanno dimostrato che il bromuro di aclidinio o i suoi metaboliti non sono substrati o inibitori della glicoproteina-P.
Eliminazione
L’emivita effettiva del bromuro di aclidinio dopo l’inalazione di una dose da 400 µg due volte al giorno nei pazienti con BPCO è di circa 10 ore.
Dopo somministrazione endovenosa di 400 µg di bromuro di aclidinio radiomarcato in soggetti sani, circa l’1% della dose viene escreto immutato nell’urina. Fino al 65% della dose viene eliminato sotto forma di metaboliti nell’urina e fino al 33% sotto forma di metaboliti nelle feci.
Dopo inalazione di 200 µg e 400 µg di bromuro di aclidinio da parte di soggetti sani o di pazienti con BPCO, l’escrezione urinaria di aclidinio immodificato pari a circa lo 0.1% della dose somministrata è stata molto bassa, indicando che la clearance renale svolge un ruolo trascurabile nella clearance totale dell’aclidinio dal plasma.
Linearità/Non linearità
Il bromuro di aclidinio nell’intervallo terapeutico ha evidenziato linearità cinetica e un comportamento farmacocinetico indipendente dal tempo.
Relazione(i) farmacocinetica(che)/farmacodinamica(che)
Poiché il bromuro di aclidinio agisce localmente nei polmoni ed è degradato rapidamente nel plasma, non vi sono relazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche dirette.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Pazienti anziani
Le proprietà farmacocinetiche del bromuro di aclidinio nei pazienti con BPCO da moderata a grave di età 40-59 anni e ≥ 70 anni appaiono simili. Pertanto, non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti anziani con BPCO.
Disturbi della funzionalità epatica
Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica. Poiché il bromuro di aclidinio viene metabolizzato principalmente per degradazione chimica e enzimatica nel plasma, è altamente improbabile che la disfunzione epatica alteri l’esposizione sistemica. Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con BPCO con compromissione epatica.
Disturbi della funzionalità renale
Non sono state osservate differenze farmacocinetiche significative tra soggetti con funzione renale normale e soggetti con funzionalità renale compromessa. Pertanto, nei pazienti con BPCO con funzionalità renale compromessa non sono necessari aggiustamenti della dose e monitoraggio supplementare.¨
Dati preclinici
I dati non clinici degli studi su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità nonché potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva e per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l’essere umano.
Negli studi non clinici sono stati osservati effetti in relazione a parametri cardiovascolari (aumento della frequenza cardiaca nel cane), tossicità riproduttiva (effetti fetotossici) e fertilità (lievi diminuzioni nel tasso di concepimento, numero di corpi lutei e perdite pre- e post-impianto) solo in caso di esposizioni considerate sufficientemente al di sopra dell’esposizione massima nell’uomo, il che indica una bassa rilevanza per l’uso clinico.
La bassa tossicità osservata negli studi di tossicità non clinici è in parte dovuta al rapido metabolismo del bromuro di aclidinio nel plasma e alla mancanza di attività farmacologica significativa dei principali metaboliti. I margini di sicurezza per l’esposizione sistemica nell’essere umano al di sopra del livello NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) sono stati di 17-187 volte superiori a 400 µg 2 volte al giorno.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con “EXP” sul contenitore.
Stabilità dopo apertura
Utilizzare entro 90 giorni dalla prima apertura del sacchetto.
Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Non conservare a temperature superiori a 30 °C.
Tenere l’inalatore all’interno del sacchetto fino all’inizio del periodo di somministrazione.
Eklira Genuair non deve essere utilizzato se la confezione è danneggiata o mostra segni di manomissione.
Indicazioni per la manipolazione
Le istruzioni dettagliate per l’uso di Eklira Genuair sono fornite nella confezione.
Numero dell’omologazione
62590 (Swissmedic).
Confezioni
Scatola contenente 1 inalatore per 60 dosi singole.[B]
Scatola contenente 3 inalatori per 60 dosi singole ciascuno.[B]
Titolare dell’omologazione
Azurity Pharmaceuticals Switzerland GmbH
6300 Zugo
Stato dell’informazione
Agosto 2025