Rifinah^®

Sanofi-Aventis (Suisse) SA

Composizione

Principi attivi

Rifampicinum, Isoniazidum.

Sostanze ausiliarie

Natrii laurilsulfas (E487), Calcii stearas, Carmellosum natricum, Cellulosum microcristallinum, Magnesii stearas, Gelatina, Magnesii subcarbonas levis, Acaciae gummi, Povidonum, Titanii dioxidum, Saccharum (110 mg), Talcum, Kaolinum ponderosum, Silica colloidalis anhydrica, Eritrosina (E 127).

Alcune di queste sostanze ausiliarie contengono sodio, in una quantità totale massima di 2,28 mg per compressa rivestita.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 compressa rivestita contiene 150 mg di rifampicina e 100 mg di isoniazide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Tutte le forme di tubercolosi, polmonari ed extrapolmonari, causate da ceppi di Mycobacterium tuberculosis sensibili alla rifampicina e all'isoniazide.

Avvertenza: prima di iniziare il trattamento, le possibilità di impiego del preparato devono essere controllate facendo riferimento all'ultima versione delle direttive specifiche emanate dalle società specializzate, soprattutto per tener conto dello sviluppo effettivo di resistenze.

Le direttive sono, ad esempio, disponibili su Internet all'indirizzo

·www.tbinfo.ch/ (raccomandazione congiunta della Lega polmonare svizzera e dell'Ufficio federale della sanità pubblica).

·www.who.int/health-topics/tuberculosis (Organizzazione mondiale della sanità, OMS) oppure

·www.stoptb.org/resources/gdf-resources

Posologia/Impiego

Solo le posologie standard per i casi senza complicanze sono riportate qui di seguito. In presenza di fattori di complicanze (tra cui coinvolgimento del sistema nervoso centrale, tubercolosi disseminata, trattamento ripetuto, insufficienza epatica e/o renale), occorre sempre tenere conto delle informazioni più circostanziate fornite nelle ultime direttive.

Posologia abituale

Questo medicamento deve essere assunto a digiuno (almeno ½ ora prima o 2 ore dopo i pasti).

Ai pazienti che pesano meno di 50 kg saranno somministrate 3 compresse rivestite1 volta al giorno.

Ai pazienti che pesano più di 50 kg saranno somministrate 4 compresse rivestite 1 volta al giorno.

Rifinah può essere associato ad altri antitubercolari (ad es. nella fase d'attacco iniziale, o in attesa che venga precisata la sensibilità del germe.

Istruzioni posologiche speciali

Rifinah non è indicato in pazienti pediatrici.

Durata della terapia

Il trattamento antitubercolare si suddivide in due fasi: una breve fase iniziale d'attacco della durata di due mesi, seguita da una fase della durata di quattro-sette mesi. La durata complessiva del trattamento dipende dalla combinazione farmacologica scelta nella fase iniziale.

Durata complessiva 9 mesi

Fase iniziale (2 mesi): Rifinah, 3 o 4 comprese rivestite al giorno + eventualmente etambutolo o streptomicina.

Sulla base delle attuali raccomandazioni (vedere, ad esempio, la raccomandazione congiunta della Lega polmonare svizzera e dell'Ufficio federale della sanità pubblica), occorrerebbe utilizzare almeno 3 principi attivi nella fase iniziale; più spesso, tuttavia, se ne utilizzano 4.

Avvertenza

Ripresa del trattamento dopo sospensione

Nel caso in cui la terapia sia stata temporaneamente interrotta per qualunque ragione, compresa la cattiva compliance del paziente, alla ripresa del trattamento i 2 componenti, rifampicina e isoniazide, devono essere somministrati separatamente in quanto in queste circostanze la posologia della rifampicina deve essere aumentata progressivamente (vedere «Effetti indesiderati» della rifampicina). La posologia terapeutica desiderata deve essere raggiunta in 3-4 giorni. Durante questo arco di tempo occorre controllare attentamente la funzione renale del paziente. L'isoniazide deve essere somministrato sin dal primo giorno a una dose normale.

Fase di mantenimento (7 mesi): Rifinah, 3 o 4 comprese rivestite al giorno.

Durata complessiva 6 mesi

Fase iniziale (2 mesi): Rifater, da 3 a 6 comprese rivestite al giorno (isoniazide, rifampicina, pirazinamide) + etambutolo o streptomicina.

Fase di mantenimento (4 mesi): Rifinah, 3 o 4 comprese rivestite al giorno.

Controindicazioni

·Ipersensibilità accertata alla rifampicina, all'isoniazide o una delle sostanze ausiliarie (vedere «Composizione»);

·anamnesi di epatite indotta da medicamenti;

·epatopatia acuta di qualunque eziologia;

·Neuropatia periferica;

·porfiria;

·Pazienti nei quali la clearance della creatinina è <30 ml/min;

·quando il fenotipo di acetilazione è noto, ai pazienti con una capacità di acetilazione estremamente rapida o estremamene lenta occorre somministrare i due componenti separatamente, in modo da facilitare l'aggiustamento della dose di isoniazide;

·la terapia concomitante di Rifinah è controindicata per una serie di substrati per alcuni enzimi del metabolismo di sostanze estranee e una serie di trasportatori (vedere «Interazioni»). L'utilizzo concomitante di Rifinah aumenta il rischio di perdita di efficacia riducendo le concentrazioni plasmatiche di questi medicamenti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Quanto sopra si applica, ad esempio, anche alle seguenti sostanze:

·alcuni anfifungini, ad esempio voriconazolo;

·alcuni antivirali contro il virus dell'epatite C, ad esempio daclatasvir (vedere «Interazioni»);

·cabotegravir, fostemsavir e lenacapavir (vedere «Interazioni»);

·lurasidone (vedere «Interazioni»);
questo elenco non è esaustivo.

·trattamento concomitante con saquinavir/ritonavir (inibitori delle proteasi) dato il maggior rischio di epatotossicità (vedere «Interazioni»);

·trattamento concomitante con alotano dato il maggior rischio di epatotossicità (vedere «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni di ipersensibilità

Occorre interrompere immediatamente il trattamento con Rifinah se insorgono gravi reazioni acute di ipersensibilità (vedere «Effetti indesiderati»), ad esempio trombocitopenia, porpora, anemia emolitica, dispnea e crisi asmatiche, shock o insufficienza renale (si tratta di effetti secondari che la rifampicina può, in rare occasioni, provocare). I pazienti in cui insorgono tali complicanze non dovranno mai più essere trattati con Rifinah.

Reazioni immunologiche

Occorre informare i pazienti che è necessario non interrompere il trattamento per evitare reazioni immunologiche che potrebbero insorgere con la somministrazione di dosi intermittenti (meno di 2-3 dosi alla settimana, vedere «Effetti indesiderati»).

Interruzione del trattamento: poiché la ripresa del trattamento dopo una sospensione o l'assunzione irregolare di Rifinah possono provocare effetti indesiderati gravi legati alla rifampicina, occorre evitare il più possibile che queste due situazioni si verifichino. Se non è possibile evitare l'interruzione del trattamento, alla sua ripresa occorre somministrare i componenti, rifampicina e isoniazide (INH), separatamente in quanto la rifampicina deve essere dosata con gradualità. Ad esempio, si comincia il primo giorno con 150 mg di rifampicina. Le dosi terapeutiche desiderate dovranno essere raggiunte al terzo o quarto giorno.

Reazione paradossale

Dopo il miglioramento iniziale, è probabile che Rifinah scateni reazioni paradossali con peggioramento dei sintomi della tubercolosi. Nei pazienti affetti è stato segnalato un peggioramento clinico o radiologico delle lesioni da tubercolosi esistenti o lo sviluppo di nuove lesioni. Tali reazioni sono state osservate durante le prime settimane fino a diversi mesi dopo l'inizio del trattamento della tubercolosi.

Il motivo di questa reazione paradossale non è ancora chiaro. Tuttavia, è possibile che la causa sia una reazione immunologica eccessiva. Se si sospetta una reazione paradossale, si deve iniziare, se necessario, un trattamento sintomatico per sopprimere la reazione immunologica eccessiva. Inoltre, si raccomanda di continuare la terapia combinata prevista per la tubercolosi. Si consiglia ai pazienti di consultare immediatamente il medico se i sintomi peggiorano. I sintomi che si presentano sono di solito specifici del tessuto colpito. I sintomi generali possono includere tosse, febbre, stanchezza, respiro corto, cefalea, perdita dell'appetito, calo ponderale o astenia (vedere «Effetti indesiderati»).

Reazioni cutanee severe

Durante l'utilizzo di isoniazide e rifampicina sono stati segnalati casi di reazioni cutanee gravi da medicamenti, ad esempio SSJ/NET (la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica/sindrome di Lyell), PEAG (pustolosi esantematica acuta generalizzata) e DRESS (rash da medicamenti con eosinofilia e sintomi sistemici), alcune a esito fatale. I pazienti devono essere informati sui segni e i sintomi delle reazioni cutanee ed essere monitorati con attenzione per verificarne l'eventuale insorgenza. La comparsa di segni o sintomi di rash grave dovuto a medicamenti (ad es. eruzione cutanea progressiva, spesso accompagnata da vesciche o lesioni della mucosa) deve indurre il paziente a consultare immediatamente il proprio medico. È importante sottolineare che le prime manifestazioni di ipersensibilità, quali febbre, linfoadenopatia o anomalie di parametri biologici (compresa l'eosinofilia, anomalie del fegato) possono essere presenti anche se l'eruzione cutanea non si manifesta. Qualora compaiano segni o sintomi che suggeriscono una di queste reazioni, Rifinah deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituito un trattamento sostitutivo.

Se il paziente ha manifestato una reazione grave, quale SJS, TEN, DRESS o AGEP associata all'utilizzo di uno dei principi attivi contenuti in Rifinah, questo medicamento non deve in nessun caso essere di nuovo assunto dal paziente (vedere «Effetti indesiderati»).

Sindrome cerebellare

La sindrome cerebellare (compresa atassia cerebellare, atassia, disdiadococinesia, disturbi dell'equilibrio, nistagmo, dismetria) è stata segnalata durante l'utilizzo di isoniazide soprattutto in pazienti con insufficienza renale cronica (vedere «Effetti indesiderati»).

Epatotossicità

Ognuno dei due principi attivi di Rifinah può provocare disturbi epatici, infiammazione o gravi lesioni epatiche, in taluni casi a esito fatale. In caso di assunzione concomitante dei due principi attivi (con Rifinah), tali eventi possono comparire con maggiore frequenza. Rifinah deve essere somministrato solo in caso di assoluta necessità, con estrema prudenza e sotto un controllo medico rigoroso. In questi pazienti occorre controllare accuratamente la funzionalità epatica e misurare i livelli di alanina aminotransferasi (ALT o SGPT) e di aspartato aminotransferasi (AST o SGOT) prima dell'inizio del trattamento e successivamente ogni 2-4 settimane. Se compaiono segni di lesione epatocellulare, la somministrazione di Rifinah deve essere interrotta. I pazienti che hanno fattori di rischio noti devono essere monitorati con attenzione; i fattori di rischio noti finora sono:

·età (rispetto ai pazienti più giovani, il rischio si moltiplica per quattro dopo i 35 anni e per otto dopo i 50 anni);

·malattia epatica preesistente;

·assunzione concomitante di medicamenti epatotossici;

·insufficienza renale;

·consumo quotidiano o eccessivo di alcol;

·scarsa alimentazione;

·essere una donna nera o latinoamericana.

In casi isolati può insorgere iperbilirubinemia per effetto di una competizione per l'escrezione biliare tra la bilirubina e la rifampicina (vedere «Effetti indesiderati»).

Un innalzamento isolato e moderato del livello di bilirubina e/o delle transaminasi non rappresenta, di per sé, un'indicazione all'interruzione del trattamento, in quanto generalmente dopo un primo rialzo questi valori si normalizzano. Tali parametri, tuttavia, vanno monitorati con molta attenzione. La decisione di interruzione del trattamento deve essere presa solo dopo aver eseguito esami ripetuti, tenendo conto dell'andamento dei livelli di bilirubina e lo stato clinico del paziente.

Con Rifinah sono stati segnalati casi di tossicità epatocellulare, di epatotossicità colestatica da moderata a severa e di lesioni epatiche miste. Ai primi segni di epatite o colestasi (quali prurito, stanchezza, debolezza, malessere, soppressione dell'appetito, nausea, vomito o dolore addominale) o segni tardivi quali ittero e alterazione del colore delle feci, i pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico. La comparsa di segni di lesione epatocellulare o la conferma di colestasi devono comportare l'interruzione del trattamento con Rifinah.

Inoltre, sono stati segnalati casi di lesioni epatiche indotte da medicamenti (DILI), alcuni con esito fatale (in particolare se usati in combinazione con altri medicamenti antitubercolari), dopo pochi giorni o anche diversi mesi dall'inizio della terapia a base di rifampicina. I segni e i sintomi delle lesioni epatiche indotte da medicamenti comprendono l'innalzamento dei livelli sierici di enzimi epatici, l'ittero colestatico, l'epatite, l'epatotossicità, le lesioni epatocellulari e le lesioni epatiche miste. La maggior parte dei pazienti si è ripresa dopo l'interruzione della rifampicina; tuttavia, può verificarsi una progressione verso l'insufficienza epatica acuta che richiede il trapianto di fegato. Il meccanismo delle lesioni epatiche indotte dalla rifampicina non è ancora stato chiaramente chiarito, tuttavia i dati indicano un meccanismo immunoallergico o una tossicità diretta del metabolita. I pazienti devono essere avvisati di contattare immediatamente il proprio medico se sviluppano sintomi suggestivi di lesioni epatiche. In questi pazienti, Rifinah deve essere interrotto e devono essere eseguiti i test di funzionalità epatica. La reintroduzione di Rifinah è esclusa nei pazienti che hanno subito lesioni epatiche durante il trattamento con rifampicina, per il quale non è possibile stabilire un'altra causa.

Coagulopatie

Dopo l'assunzione di rifampicina possono comparire disturbi della coagulazione vitamina K-dipendenti e sanguinamenti gravi. Si consiglia di monitorare la comparsa di coagulopatia, soprattutto nei pazienti a rischio emorragico. Se necessario, occorre prevedere un'integrazione con vitamina K (carenza di vitamina K, ipoprotrombinemia).

Malattia polmonare interstiziale

La malattia polmonare interstiziale (ILD) o la pneumopatia sono state segnalate nei pazienti affetti da tubercolosi con l'uso di rifampicina. La malattia polmonare interstiziale e la pneumopatia sono malattie potenzialmente fatali. I pazienti con esordio acuto e/o un peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari (dispnea con tosse secca) e febbre devono essere valutati attentamente per determinare la diagnosi di IPD/pneumopatia. Se viene diagnosticata un'IPD/pneumopatia, Rifinah deve essere interrotto definitivamente in caso di manifestazioni gravi (insufficienza respiratoria e sindrome da distress respiratorio acuto) e deve essere iniziato un trattamento appropriato.

Microangiopatia trombotica

La microangiopatia trombotica che si manifesta come porpora trombotica trombocitopenica o sindrome emolitico-uremica, in alcuni casi con esito fatale, è stata segnalata con l'uso di rifampicina e di isoniazide. Se la diagnosi di microangiopatia trombotica è suggerita dalla presenza di esami di laboratorio o segni clinici in un paziente che riceve Rifinah, il trattamento deve essere interrotto. È necessario eseguire un'attenta valutazione dei pazienti, compreso un emocromo completo con piastrine, funzionalità renale, lattato deidrogenasi (LDH) e globuli rossi frammentati sullo striscio di sangue (schizociti). I test per l'attività di ADAMTS13 e gli autoanticorpi sono appropriati. Se la presenza di autoanticorpi è elevata con un basso livello di attività di ADAMTS13, Rifinah non deve essere riavviato e si deve iniziare un trattamento appropriato nei pazienti (si deve prendere in considerazione lo scambio di plasma).

Antibiotici

Evitare il trattamento concomitante di rifampicina e antibiotici quali cefazolina (o altre cefalosporine dotate di una catena di metiltiotetrazolo) che potrebbero provocare coagulopatie vitamina K-dipendenti. Questa associazione può provocare gravi disturbi della coagulazione potenzialmente letali (soprattutto a dosaggi elevati) (vedere «Interazioni»).

Neuropatie periferiche e vitamina B₆

La somministrazione di piridossina (vitamina B₆) può prevenire o far regredire la comparsa di neuropatie provocate dall'isoniazide, in particolare negli adolescenti e nei pazienti con tendenza a sviluppare neuropatie (ad es. nei diabetici). La piridossina può essere somministrata al dosaggio di 10 mg al giorno sin dall'inizio del trattamento.

Anche i pazienti malnutriti hanno bisogno di un integratore della vitamina B₆ in quanto l'isoniazide ad alti dosaggi può provocarne la carenza.

Epilessia

L'isoniazide può provocare convulsioni. Di conseguenza, occorrerà tener presente che le crisi possono essere più frequenti nei pazienti epilettici, che quindi devono essere monitorati attentamente.

Diabete

Rifinah deve essere somministrato con prudenza nei diabetici in quanto può essere difficile tenere correttamente sotto controllo la glicemia (vedere «Interazioni»).

Diarrea grave

La comparsa di diarrea, soprattutto se in forma grave, persistente e/o sanguinolenta, durante o dopo un trattamento con Rifinah può essere sintomatica di un'infezione da Clostridium difficile. La sua forma più grave a decorso evolutivo è la colite pseudomembranosa. In caso di diarrea grave, sono controindicati i medicamenti che inibiscono la peristalsi intestinale.

Colorazione

La rifampicina può alterare il colore (giallo, arancione, rosso, marrone) dei denti, dell'urina, dell'espettorato, del sudore, delle lacrime e, di conseguenza, delle lenti a contatto morbide (per queste ultime lo scolorimento è permanente).

Contraccezione negli uomini e nelle donne

Agli uomini deve essere comunicato che non devono concepire e che devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per tutta la durata del trattamento con Rifinah e per i 3 mesi successivi alla sua interruzione.

Alle donne in età fertile deve essere comunicato che non devono avviare una gravidanza e devono utilizzare metodi contraccettivi supplementari efficaci (metodi non ormonali) per tutta la durata del trattamento con Rifinah e per i 6 mesi successivi alla sua interruzione (vedere «Dati preclinici» e «Interazioni»).

Per impedire la possibilità di una gravidanza durante il trattamento con rifampicina occorre adottare misure contraccettive supplementari non ormonali (vedere «Interazioni»).

Alcol

I pazienti in trattamento con Rifinah non devono assumere alcol.

Esami di laboratorio

A inizio del trattamento e in caso di valori anomali occorre controllare regolarmente i livelli degli enzimi epatici, la formula leucocitaria, il numero di trombociti, la bilirubina e il livello sierico della creatinina. La comparsa di trombocitopenia (con o senza porpora) è reversibile purché si interrompa il trattamento non appena compare la porpora. Diversamente, potrebbero verificarsi emorragie cerebrali talvolta fatali.

Interazioni

La rifampicina è un potentissimo induttore del citocromo P450 e può accelerare il metabolismo dei medicamenti somministrati simultaneamente; ciò può portare a livelli sub-terapeutici di concentrazioni plasmatiche, alterare l'efficacia e la sicurezza di alcuni medicamenti concomitanti e/o indurre effetti indesiderati. I medicamenti eliminati attraverso questa via metabolica possono essere somministrati assieme a Rifinah solo se la loro concentrazione plasmatica o le loro reazioni cliniche o gli effetti indesiderati possono essere controllati e la posologia adattata di conseguenza (vedere «Interazioni»). I medicamenti la cui associazione con rifampicina è controindicata o il cui utilizzo sia sconsigliato o sia consigliato solo con cautela sono elencati nelle rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni».

Interazione con il metabolismo delle sostanze endogene

Poiché la rifampicina è un induttore enzimatico, il metabolismo dei substrati endogeni quali gli ormoni surrenalici, gli ormoni tiroidei e la vitamina D può risultare aumentato.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita, cioé è essenzialmente «senza sodio».

Questo medicamento contiene saccarosio. I pazienti che presentano intolleranza al fruttosio, una sindrome da malassorbimento del glucosio-galattosio o un deficit di saccarasi-isomaltasi (malattie ereditarie rare) non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Isoniazide

Sono stati segnalati coordinazione compromessa ed episodi psicotici in occasione dell'assunzione concomitante di isoniazide e di disulfiram, verosimilmente dovuti a un aumento del metabolismo della dopamina. L'assunzione concomitante di queste sostanze deve essere, pertanto, evitata.

Rifampicina

Aumento del rischio di lesioni epatiche in occasione della somministrazione concomitante di rifampicina e alotano o isoniazide; lo stesso vale per l'alcolismo cronico. La somministrazione concomitante di rifampicina e di alotano è controindicata.

La funzionalità epatica nei pazienti trattati simultaneamente con rifampicina e isoniazide deve essere tenuta sotto stretta osservazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Saquinavir/ritonavir: in uno studio sperimentale, il trattamento concomitante con i tre componenti – rifampicina, saquinavir e ritonavir – si è rivelato particolarmente epatotossico. Per questa ragione Rifinah non deve mai essere utilizzato in combinazione con saquinavir/ritonavir (vedere «Controindicazioni»).

Evitare il trattamento concomitante di rifampicina e antibiotici quali cefazolina (o altre cefalosporine dotate di una catena di metiltiotetrazolo) in quanto potrebbe provocare una coagulopatia vitamina K-dipendente. Pertanto, questa associazione deve essere evitata in quanto può provocare gravi disturbi della coagulazione potenzialmente letali (soprattutto a dosaggi elevati) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni farmacocinetiche

Isoniazide

Influsso dell'isoniazide sulla farmacocinetica di altre sostanze

L'isoniazide inibisce il metabolismo della fenitoina, della carbamazepina, del primidone e dell'acido valproico. Se necessario, quindi, occorrerà ridurre la posologia di queste sostanze.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica dell'isoniazide.

L'acido para-aminosalicilico (APS) può comportare un aumento della concentrazione plasmatica e prolungare l'emivita di eliminazione dell'isoniazide competendo per gli enzimi responsabili dell'acetilazione. Rifinah e l'APS devono essere assunti con un intervallo di almeno 4 ore. Diversamente, non si potranno raggiungere le normali concentrazioni ematiche di rifampicina e i livelli sierici e l'emivita dell'isoniazide (INH) possono risultare aumentati.

Rifampicina

La rifampicina è un induttore selettivo e potente di trasportatori e di enzimi che metabolizzano i medicamenti. Alcuni dati hanno dimostrato l'effetto di rifampicina su enzimi quali i citocromi P450 (CYP), 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4, le UDP-glucuronosiltransferasi (UGT) come UGT1A1, le sulfotransferasi e le carbossilesterasi nonché su trasportatori quali la glicoproteina P (P-gp) e la proteina MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2). La maggior parte dei medicamenti funge da substrato alle vie di questi enzimi o di questi trasportatori e la rifampicina può indurre entrambe le vie simultaneamente. La rifampicina può, quindi, accelerare il metabolismo e ridurre l'attività di alcuni medicamenti somministrati simultaneamente o aumentare l'attività di un pro-medicamento co-somministrato (quando è necessaria l'attivazione metabolica); inoltre, ha la capacità di causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti con molti medicamenti e molte classi di medicamenti. All'inizio del trattamento con rifampicina o alla sua sospensione può rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio dei medicamenti co-somministrati per mantenere concentrazioni plasmatiche terapeuticamente ottimali.

A causa di queste proprietà, la rifampicina presenta un alto potenziale di interazioni. Tuttavia, è impossibile citare nel dettaglio tutte le sostanze con le quali potrebbe interagire. Pertanto, occorre esaminare le informazioni professionali dei medicamenti somministrati in associazione onde conoscere le loro vie di metabolizzazione e gli aggiustamenti posologici che potrebbero rendersi necessari (o le eventuali altre misure da adottare).

In particolare, questa procedura deve essere seguita nei pazienti trattati con l'associazione di diversi medicamenti e in quelli affetti da insufficienza epatica o renale.

Influsso di altre sostanze sulla farmacocinetica della rifampicina

Gli antiacidi, gli oppiacei e gli anticolinergici possono ridurre l'assorbimento della rifampicina. Le dosi giornaliere di rifampicina devono essere assunte almeno 1 ora prima della somministrazione di antiacidi.

Influsso della rifampicina sulla farmacocinetica di altre sostanze

Salvo indicazioni esplicite contrarie, le raccomandazioni riportate nella tabella in basso sono definite come segue:

·«controindicato»: il medicamento non deve assolutamente essere somministrato assieme alla rifampicina;

·«non raccomandato»: la somministrazione del medicamento durante il trattamento con rifampicina, o nelle due settimane successive all'interruzione della terapia con rifampicina, deve essere evitata a meno che i benefici attesi dal suo utilizzo non superino i maggiori rischi potenziali. Se la somministrazione concomitante è inevitabile, occorre monitorare il paziente e aggiustare, all'occorrenza, la posologia del medicamento co-somministrato. Per i principi attivi per i quali le concentrazioni target sono definite, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici. Questa regola si applica ai medicamenti che prevedono indicazioni terapeutiche ristrette;

·«da utilizzare con cautela»: se il medicamento è somministrato in associazione alla rifampicina, s'impone un monitoraggio stretto e rigoroso. Per i principi attivi per i quali le concentrazioni target sono definite, si raccomanda di monitorare i livelli plasmatici. Può essere necessario aggiustare la posologia del medicamento co-somministrato.

La lista dei medicamenti che segue è fornita a titolo esemplificativo e non è esaustiva (per maggiori informazioni vedere le informazioni professionali dei medicamenti concomitanti).

* valore minimo-massimo del coefficiente

Formazione di metaboliti tossici

L'utilizzo concomitante di paracetamolo e di rifampicina può aumentare il rischio noto di epatossicità osservata per ognuno dei medicamenti. Alle dosi terapeutiche, il paracetamolo è metabolizzato principalmente nel fegato sotto forma solfoconiugata e glucuronoconiugata, considerando che meno del 10% della dose è metabolizzato attraverso il citocromo P450 (CYP) e trasformato in un metabolita reattivo ed epatotossico, il NAPQI (N-acetil-p-benzochinoneimina). La formazione di NAPQI in vivo avviene principalmente attraverso l'isoforma CYP2E1. L'implicazione delle isoforme CYP3A, CYP1A2, CYP2A6 e CYP2D6 è stata osservata in vitro, ma il loro ruolo in vivo resta discutibile. I due medicamenti sono noti per la loro epatotossicità epatica anche quando somministrati in monoterapia. Un'analisi farmacocinetica suggerisce che a dosi più elevate di paracetamolo (dose unica da 500 mg) e/o di rifampicina (600 mg/1xgiorno), non si può escludere che la rifampicina possa indurre il metabolismo del paracetamolo, comportando una maggiore produzione del metabolita tossico (NAPQI) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali/Epatotossicità».)

L'utilizzo concomitante di dapsone e di rifampicina può aumentare il rischio noto di metaemoglobinemia osservata con dapsone. Il metabolismo di dapsone per via epatica comporta la formazione del metabolita idrossilamina, suscettibile di causare tossicità ematologica (metaemoglobinemia). La rifampicina aumenta le concentrazioni plasmatiche del metabolita idrossilamina attraverso l'isoenzima CYP2C19 (secondariamente dal CYP2B6, CYP2D6, CYP3A4) che può portare a un aumento della metaemoglobina. Nei pazienti trattati con dapsone, si consiglia di effettuare settimanalmente per il primo mese analisi del sangue per determinare le concentrazioni di metaemoglobina.

Effetto della somministrazione concomitante di rifampicina e isoniazide su altri medicamenti

Interazione con gli enzimi del citocromo P-450

La rifampicina è un potentissimo induttore del citocromo P450 e può aumentare il metabolismo dei medicamenti somministrati in concomitanza; questo potrebbe indurre concentrazioni plasmatiche sub-terapeutiche e inefficaci. L'isoniazide inibisce il metabolismo di alcuni medicamenti e induce, di conseguenza, concentrazioni plasmatiche più elevate. Non si conosce l'effetto complessivamente generato dalle azioni contrapposte di rifampicina e isoniazide sul metabolismo dei medicamenti biotrasformati da queste vie metaboliche. Inoltre, determinati medicamenti (ad es. la fenitoina, il warfarin e la teofillina) sono influenzate in maniera opposta dalla rifampicina e dall'isoniazide. L'effetto utile non può essere valutato in anticipo e può variare nel tempo. I medicamenti metabolizzati da CYP 450 possono essere somministrati assieme a Rifinah solo se la loro concentrazione plasmatica e/o le loro reazioni cliniche o gli effetti indesiderati possono essere controllati e la posologia adattata di conseguenza. Durante il trattamento con Rifinah occorre un assiduo monitoraggio del paziente che va proseguito nelle 2-3 settimane successive alla fine del trattamento. Gli effetti dell'induzione enzimatica della rifampicina diminuiscono progressivamente nelle 2 settimane, o più, che seguono la fine del trattamento con il medicamento. Occorre tener conto di questo fattore se la posologia di altri medicamenti è stata aumentata durante la terapia con Rifinah.

Interazione con gli alimenti

Poiché l'isoniazide possiede effetti inibitori della monamino ossidasi (MAO), è possibile che si instaurino interazioni con alimenti che contengono tiramina (ad es. formaggi, vino rosso). Anche la diammina-ossidasi può essere inibita e comportare reazioni eccessive (cefalee, sudorazioni, palpitazioni, flush, ipotensione) quando si consumano alimenti che contengono istamina (ad esempio tonno, pesci tropicali). Gli alimenti che contengono tiramina e istamina devono essere evitati durante la terapia con Rifinah.

Gravidanza, allattamento

Contraccezione negli uomini e nelle donne

A causa del potenziale genotossico della rifampicina (vedere «Dati preclinici»), agli uomini deve essere comunicato che non devono concepire e che devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per tutta la durata del trattamento e per i 3 mesi successivi alla sua interruzione.

Alle donne in età fertile deve essere comunicato che non devono avviare una gravidanza e devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci (metodi contraccettivi non ormonali, vedere «Interazioni») per tutta la durata del trattamento e per i 6 mesi successivi alla sua interruzione.

Gravidanza

Rifampicina si è dimostrata teratogena nei roditori a dosi elevate.

Nei ratti e nei conigli è stato segnalato un effetto embriocida dopo la somministrazione di isoniazide durante la gravidanza.

Nell'uomo non si conosce l'effetto sul feto della rifampicina, in monoterapia o in associazione con altri tubercolostatici. Non esistono studi controllati nelle donne gravide. È noto, tuttavia, che la rifampicina attraversa la barriera placentare e può essere rilevata nel sangue del cordone ombelicale. Di conseguenza, la gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento ed evitata del tutto durante il trattamento. Se la donna è già gravida, non si deve utilizzare Rifinah se non in caso di assoluta necessità. Se assunta nelle ultime settimane di gravidanza, la rifampicina può provocare emorragie postnatali nella madre e nel bambino. In tal caso, è a volte indicato istituire un trattamento con vitamina K.

Allattamento

La rifampicina e l'isoniazide sono escreti nel latte materno. Una donna che assume Rifinah non deve allattare.

Fertilità

Non vi sono dati sull'effetto a lungo termine di Rifinah sulla fertilità umana. Rifinah ha un effetto genotossico sugli animali e questo rappresenta un fattore di rischio di alterazione della fertilità umana (vedere «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Rifinah può compromettere la capacità di concentrazione e di reazione e ridurre, di conseguenza, la capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1'000), «raro» (<1/1'000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Effetti correlati all'associazione rifampicina-isoniazide

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune/comune (frequenza basata sulla letteratura): reazione paradossale ai medicamenti (recidiva o comparsa di nuovi sintomi, segni fisici e radiologici in pazienti che in precedenza avevano mostrato un miglioramento con una terapia antitubercolare appropriata, ovvero una reazione paradossale diagnosticata dopo aver escluso una scarsa compliance al trattamento, una resistenza ai medicamenti, effetti indesiderati legati alla terapia antitubercolare e infezioni batteriche/fungine secondarie) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti correlati alla rifampicina

Infezioni e infestazioni

Molto comune: influenza, che comprende episodi febbrili, brividi, cefalee, capogiri e dolore osseo, che compare più sovente tra il 3^o e il 6^o mese. La frequenza di questa sindrome è variabile, ma può presentarsi in oltre il 50% dei pazienti che assumono una volta alla settimana dosi di 25 mg/kg o più di rifampicina.

Raro: colite pseudomembranosa.

Tumori benigni, maligni e non specificati.

Nell'uomo sono stati segnalati casi di crescita accelerata dei tumori polmonari, ma la riconducibilità alla rifampicina non è stata dimostrata.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia (con o senza porpora), il più delle volte associata a un trattamento intermittente. È reversibile purché si interrompa il trattamento non appena compare la porpora.

Non comune: leucopenia.

Raro: eosinofilia, anemia emolitica, coagulazione intravascolare disseminata (CID).

Molto raro: agranulocitosi.

Frequenza non nota: disturbo della coagulazione vitamina K-dipendente, microangiopatia trombotica, compresa la porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica (SEU).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: anafilassi.

In caso di trattamento intermittente, potrebbero insorgere altre reazioni, probabilmente di natura allergica, tra cui dispnea, respiro affannoso, ipotensione, shock, edemi, anemia emolitica e insufficienza renale acuta, più frequentemente a seguito di una necrosi tubulare, necrosi corticale o nefrite interstiziale acuta.

Patologie endocrine

Raro: disturbi del ciclo mestruale in occasione di terapia antitubercolare a lungo termine con rifampicina; insufficienza surrenale nei pazienti con funzionalità ridotta delle ghiandole surrenali.

La rifampicina e l'isoniazide possono influenzare il metabolismo della vitamina D. I livelli di calcio e di fosfato possono ridursi, mentre la secrezione del paratormone aumenta.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto.

Raro: induzione o aggravamento della porfiria.

Frequenza non nota: iperuricemia.

Disturbi psichiatrici

Raro: psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Comune: stanchezza, sonnolenza, cefalee, intorpidimento e vertigini.

Raro: atassia e stato confusionale.

Frequenza non nota: emorragie cerebrali ad esito talvolta fatale sono state riportate in seguito ad uso continuato o reintroduzione della rifampicina dopo la comparsa di porpora (vedere «Patologie del sistema emolinfopoietico»).

Patologie dell'occhio

Raro: congiuntivite essudativa.

Frequenza non nota: alterazione del colore delle lacrime.

Patologie vascolari

Raro: ipotensione, stato di shock, edemi e vasculite.

Frequenza non nota: sanguinamento.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: dispnea, respiro affannoso, vedere «Disturbi del sistema immunitario».

Frequenza non nota: malattia polmonare interstiziale (compresa la pneumopatia), alterazione del colore dell'espettorato.

Patologie gastrointestinali

Comune: disturbi gastrointestinali, nausea, vomito, meteorismo, dolori addominali, fastidio addominale.

Non comune: diarrea.

Frequenza non nota: alterata colorazione dei denti (talvolta permanente).

Patologie epatobiliari

Raro: epatite, ittero, iperbilirubinemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Frequenza non nota: lesioni epatiche indotte da medicamenti (DILI) (anche fatali, soprattutto se utilizzate in combinazione con altri medicamenti antitubercolari), colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eritema del volto e prurito con o senza eruzione cutanea e arrossamento degli occhi, che hanno natura benigna e autolimitante e non sono verosimilmente riconducibili a reazioni di ipersensibilità.

Non comune: orticaria.

Raro: dermatite allergica, reazioni pemfigoidi, eritemi multiformi, sindrome di Stevens Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET).

Frequenza non nota: sindrome da ipersensibilità medicamentosa DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), rash, prurito.

Frequenza non nota: pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: debolezza muscolare e miopatia.

Frequenza non nota: dolore osseo.

Patologie renali e urinarie

Non comune: insufficienza renale acuta (soprattutto in caso di trattamento intermittente), più frequentemente in seguito a necrosi tubulare, necrosi corticale o nefrite interstiziale acuta (vedere «Disturbi del sistema immunitario»).

La rifampicina può indurre una colorazione rossastra delle secrezioni organiche (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali

Frequenza non nota: emorragie post-partum, emorragia materno-fetale.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento asintomatico degli enzimi epatici (fino al 15%).

Comune: aumento dei livelli di bilirubina, aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT).

Inizialmente compare un aumento di tipo transitorio dei livelli di bilirubina sierica e una maggiore attività della sintetasi dell'acido delta aminolevulinico.

Frequenza non nota: diminuzione della pressione sanguigna, aumento della creatinina ematica.

Effetti correlati all'isoniazide

Patologie del sistema emolinfopoietico

Microangiopatia trombotica, compresa la porpora trombotica trombocitopenica/sindrome emolitico-uremica. Dopo l'assunzione di isoniazide sono state segnalate raramente anomalie ematologiche quali eosinofilia, agranulocitosi, trombocitopenia e anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche, sindrome reumatica, sindrome simil-lupoide.

Patologie endocrine

Frequenza non nota: ginecomastia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: pellagra.

Disturbi psichiatrici

Raro: psicosi tossica.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: polineurite secondaria all'assunzione di isoniazide senza integrazione di vitamina B₆ nel 20% dei casi che si presenta con parestesie, debolezza muscolare, perdita dei riflessi osteo-tendinei, vertigini, sensazione di stordimento, cefalee, ecc.; la frequenza aumenta nei pazienti a bassa acetilazione. Altre reazioni neurotossiche, che in genere non compaiono al dosaggio normale, sono: convulsioni, encefalopatia tossica, neurite, atrofia del nervo ottico e disturbi della memoria. Sindrome cerebellare (compresa atassia cerebellare, atassia, disdiadococinesia, disturbi dell'equilibrio, nistagmo, dismetria) soprattutto nei pazienti con insufficienza renale cronica.

Patologie vascolari

Frequenza non nota: vasculite.

Patologie dell'occhio

Vedere «Patologie del sistema nervoso».

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea, vomito, gastralgie.

Raro: secchezza del cavo orale.

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Un'epatite insorge raramente quando il fegato è indenne. La frequenza aumenta con l'età (0,8-1,9%) e in associazione con la rifampicina (2,7%). Con isoniazide sono stati segnalati casi di epatiti gravi, talvolta fatali, anche solo dopo qualche mese di trattamento: prestare attenzione ai segni precursori di epatite quali stanchezza, debolezza, anoressia, nausea e vomito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea e acne.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), dermatite esfoliativa, pemfigoide. Sindrome da ipersensibilità medicamentosa (DRESS), necrosi epidermica tossica (NET).

Frequenza non nota: pustolosi esantematica acuta generalizzata (PEAG), alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Vedere «Patologie del sistema nervoso».

Patologie renali e urinarie

Raro: disturbi della minzione.

Esami diagnostici

Molto comune: innalzamento degli enzimi epatici (ca. 10 – 20%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: febbre.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Rifampicina

Entro breve tempo dalla somministrazione possono comparire nausea, vomito, cefalea, dolore addominale, prurito e letargia progressiva; in caso di grave epatopatia si può avere perdita di coscienza.

Si può verificare un aumento transitorio degli enzimi epatici e della bilirubina.

Pelle, urina, sudore, saliva, lacrime o feci assumono una tonalità rosso-marrone o arancione, la cui intensità è proporzionale alla quantità assorbita.

Nei pazienti pediatrici è stato riportato anche edema facciale o periorbitale.

In alcuni casi fatali sono state segnalate ipotensione, tachicardia sinusale, aritmie ventricolari, convulsioni ed arresto cardiaco.

In caso di grave sovradosaggio, qualche ora dopo la somministrazione può comparire un'epatomegalia, talvolta associata a sensibilità alla palpazione; anche l'ittero può manifestarsi improvvisamente.

Una patologia epatica preesistente può aggravare il decorso della malattia. Le altre funzioni fisiologiche restano in genere immutate.

In caso di grave sovradosaggio può insorgere rapidamente iperbilirubinemia. Le transaminasi epatiche possono risultare alterate, soprattutto in caso di lesione epatica preesistente.

È improbabile che ci sia un'azione diretta sul sistema emopoietico o un'alterazione dell'equilibrio elettrolitico o acido-base.

Negli adulti, sono stati segnalati casi di sovradosaggio letali dopo l'assunzione di 14-60 g di rifampicina e non letali dopo l'assunzione di 9-12 g di rifampicina.

Isoniazide

In caso di sovradosaggio di isoniazide, i sintomi compaiono da 30 minuti a 3 ore dopo la somministrazione. I primi segni di sovradosaggio sono: nausea, vomito, vertigini, disturbo dell'eloquio, visione offuscata e allucinazioni visive. In caso di sovradosaggio acuto può insorgere una sindrome da distress respiratorio e una depressione del sistema nervoso centrale che evolve rapidamente da stupore a coma profondo, fenomeni, questi ultimi, accompagnati da convulsioni gravi non trattabili. Modifiche tipiche dei parametri biologici sono grave acidosi metabolica, acetonuria e iperglicemia.

Trattamento

In caso di intossicazione da Rifinah, procedere il più presto possibile a un lavaggio gastrico seguito da misure di supporto, tra cui il mantenimento della pervietà delle vie aeree e il trattamento dei sintomi, ad esempio mediante somministrazione di carbone attivo e di antiemetici; nei casi gravi è consigliabile l'emodialisi o dialisi peritoneale accompagnata da diuresi forzata qualora l'emodialisi non fosse disponibile. Se si sospetta un sovradosaggio da isoniazide (INH), anche nei pazienti asintomatici, occorre valutare la somministrazione parenterale di piridossina. Nei pazienti con convulsioni non controllate da piridossina si deve praticare una terapia anticonvulsivante. Per il controllo dell'acidosi metabolica somministrare bicarbonato di sodio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J04AM02

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Rifampicina e isoniazide hanno un effetto battericida soprattutto sui microorganismi extracellulari a rapida crescita, ma anche su quelli intracellulari.

La rifampicina è anche attiva contro i micobatteri a crescita lenta e intermittente.

CMI (µg/ml) per Mycobacterium tuberculosis

Rifampicina inibisce l'attività della RNA polimerasi DNA-dipendente nei batteri, ma non nei mammiferi. Resistenza crociata è stata dimostrata solo con altre rifamicine.

L'isoniazide può avere un effetto batteriostatico o battericida, a seconda della sua concentrazione e della sensibilità del germe. Il principale meccanismo d'azione dell'isoniazide sembra essere l'inibizione della sintesi dell'acido micolico, con conseguente scomparsa della stabilità acida e distruzione della membrana batterica.

Efficacia clinica

Dati non disponibili.

Farmacocinetica

Studi di farmacocinetica in soggetti sani hanno dimostrato che la biodisponibilità dei due principi attivi che compongono Rifinah è comparabile a quella di ciascuna sostanza somministrata come agente singolo.

Assorbimento

Rifampicina

La rifampicina è assorbita facilmente e quasi completamente nell'apparato digerente. Le concentrazioni sieriche massime variano notevolmente da una persona all'altra. La concentrazione normale è di 4-32 µg/ml, da 2 a 4 ore dopo l'assunzione di una dose singola di 10 mg/kg di peso corporeo, a digiuno. L'assunzione concomitante di alimenti ostacola l'assorbimento.

Isoniazide

L'isoniazide (INH) è ben assorbito nel tratto gastrointestinale. Picchi di concentrazione plasmatica di circa 8 µg/ml sono misurati da 1 a 2 ore dopo la somministrazione orale di una dose singola di 5 mg/kg di peso corporeo; tali picchi scendono al 50% o meno del valore massimo dopo 6 ore.

Distribuzione

Rifampicina

Il volume di distribuzione è di 0,97 ± 0,36 l/kg. La rifampicina si lega per circa l'80% alle proteine plasmatiche. La maggior parte della quota non legata è in forma non ionizzata e perciò si diffonde facilmente nei tessuti e nei liquidi fisiologici (compreso il LCR).

In caso di infiammazione delle meningi, la concentrazione misurata nel LCR è pari a circa il 10-20% del livello plasmatico istantaneo. La rifampicina attraversa la placenta ed è escreta nel latte materno.

Isoniazide

Isoniazide si lega per il 20-30% alle proteine plasmatiche.

Il volume di distribuzione è di 0,67 ± 0,15 l/kg.

L'isoniazide si diffonde facilmente in tutti i liquidi organici (LCR, liquido pleurico, ascite) e in tutti i tessuti, organi e secrezioni (sudore, saliva, feci). La sua concentrazione nel LCR equivale al 90-100% della concentrazione plasmatica.

L'isoniazide attraversa la barriera placentare e si diffonde nel latte materno, a concentrazioni paragonabili a quelle del sangue materno.

Metabolismo

Rifampicina

Dopo assorbimento, la rifampicina viene eliminata rapidamente dalla bile prima di seguire il ciclo enteroepatico. È lì che avviene la desacetilazione; dopo 6 ore la totalità della sostanza è rilevabile in questa forma. Questo metabolita è dotato della stessa attività antibatterica. Il riassorbimento intestinale è ridotto dalla desacetilazione, il che facilita l'eliminazione.

Isoniazide

L'isoniazide è inattivato a livello epatico mediante acetilazione e deidrazinazione. Il tasso di desacetilazione è determinato geneticamente. Gli asiatici sono complessivamente acetilatori rapidi, mentre circa il 50% degli europei e dei soggetti neri sono acetilatori lenti.

L'emivita plasmatica varia da 1,0 a 1,5 o da 3 a 5 ore, a seconda del tipo di acetilazione. Circa il 20% dei metaboliti sono microbiologicamente attivi.

Eliminazione

Rifampicina

Nel soggetto in buona salute, il tempo di emivita sierica di una dose singola di rifampicina varia da circa 3 ore (600 mg) a 5 ore (900 mg). La somministrazione ripetuta provoca una riduzione del tempo di emivita di 2-3 ore.

Fino al 30% della dose viene escreto nelle urine, di cui la metà circa in forma immodificata.

Isoniazide

Dal 50 al 70% della dose somministrata viene eliminato nelle urine nell'arco delle 24 ore. Rispettivamente il 12 o il 27% dell'isoniazide non metabolizzato è escreto nelle urine degli acetilatori veloci o lenti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Rifampicina

Disturbi della funzionalità renale: se la funzione escretoria del fegato è normale, nei pazienti con insufficienza renale non è necessario ridurre la dose giornaliera a meno di 600 mg.

Disturbi della funzionalità epatica: nei pazienti con insufficienza epatica, il tempo di emivita può essere più lungo. Una funzionalità epatica gravemente ridotta può richiedere in alcuni casi una riduzione della dose.

Pazienti anziani: nei pazienti anziani, la clearance renale è sicuramente diminuita, ma data l'intensa eliminazione per via epatica i livelli plasmatici sono paragonabili a quelli dei pazienti giovani.

Isoniazide

Disturbi della funzionalità renale: negli acetilatori lenti con funzionalità renale gravemente compromessa, può verificarsi un certo accumulo di isoniazide. In queste situazioni, occorre monitorare i livelli sierici di isoniazide e, se necessario, ridurre la dose.

Disturbi della funzionalità epatica: nei pazienti con insufficienza epatica, l'emivita è prolungata e può essere quindi necessario correggere la dose per evitare effetti indesiderati.

Pazienti anziani: l'eliminazione non è diminuita in misura significativa nei pazienti anziani.

Dati preclinici

Rifampicina

Cancerogenicità:

Topi bianchi particolarmente inclini alla formazione di epatomi hanno ricevuto dosi elevate per 60 settimane. Il monitoraggio è proseguito per altre 46 settimane durante le quali è stata osservata una maggiore dell'incidenza di questi tumori.

Non ci sono stati segni di cancerogenicità nei topi o nei ratti nelle stesse condizioni sperimentali. Non sono disponibili dati sufficienti per trarre conclusioni sul potenziale cancerogeno della rifampicina.

È stato dimostrato che la rifampicina ha un'attività immunosoppressiva in vitro in conigli, topi, ratti, cavie, linfociti umani e nell'uomo.

Mutagenicità:

I dati ricavati dalla letteratura indicano che la rifampicina ha mostrato potenziale genotossico nel test di Ames ed è considerata aneugenica e clastogenica dopo somministrazione orale nel topo. Di conseguenza, la rifampicina è considerata genotossica.

Tossicità per la riproduzione:

La rifampicina è risultata embriotossica nei conigli e teratogena nei ratti e nei topi.

Isoniazide

Cancerogenicità:

È stato riportato che l'isoniazide causa tumori polmonari in alcune razze di topi.

Mutagenicità:

I dati ricavati dalla letteratura indicano che l'isoniazide ha mostrato potenziale genotossico nel test di Ames e un debole effetto clastogenico nel corso di studi che comportavano la somministrazione orale nel topo.

Rifinah

Tossicità per la riproduzione:

Rifinah presenta un potenziale genotossico negli animali, il che costituisce un fattore di rischio di effetti negativi sulla fertilità umana.

Altre indicazioni

Influenza su metodi diagnostici

Rifampicina

Concentrazioni terapeutiche di rifampicina possono interferire con i test microbiologici standard per la determinazione dei livelli sierici di acido folico e di vitamina B12; occorrerebbe quindi utilizzare altri test. È stato osservato un aumento transitorio della bromosulftaleina e della bilirubina sierica. Sulla base dell'osservazione che un'alta concentrazione di rifampicina inibisce, in vitro, la proteina di trasporto di anioni organici (OATP 1), sembra plausibile che Rifinah possa alterare l'escrezione biliare di alcuni mezzi di contrasto (ad es. il gadoxetato) utilizzati per l'imaging della colecisti. Pertanto, questi esami devono essere eseguiti prima della somministrazione mattutina di rifampicina. Utilizzando la metodica KIMS sono stati riportati reattività crociata e falsi positivi nei testi urinari di screening per la determinazione degli oppiacei.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dall'umidità, nella scatola originale chiusa e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

38931 (Swissmedic).

Confezioni

Rifinah compresse rivestite: 100 [A]

Titolare dell’omologazione

sanofi-aventis (svizzera) sa, 1214 Vernier/GE.

Stato dell'informazione

Febbraio 2026