Tamec® 20 mg, compresse rivestite con film
Sandoz Pharmaceuticals AG
Composizione
Principi attivi
Tamoxifenum ut tamoxifeni citras.
Sostanze ausiliarie
Nucleo della compressa
Lactosum monohydricum*, Carboxymethylamylum natricum A*, Povidonum K 25, Cellulosum microcristallinum, Magnesii stearas.
Film di rivestimento
Opadry white (Lattosio*, Titanii dioxidum, hypromellosum, macrogolum 4000).
*1 compressa rivestita con film contiene 0,84 mg di sodio e 144,4 mg Lactosum monohydricum.
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Compresse rivestite con film da 20 mg tamoxifene.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
·Terapia adiuvante del carcinoma mammario,
·terapia palliativa del carcinoma mammario metastatico,
·terapia palliativa del carcinoma mammario localmente avanzato.
Posologia/Impiego
Posologia abituale
Terapia adiuvante: 20 mg 1 volta al giorno.
Terapia palliativa: 20–40 mg 1 volta al giorno.
In caso di terapia adiuvante si raccomanda una durata del trattamento di 5 anni. Ad oggi non è ancora noto in che misura una terapia di più lunga durata sia di beneficio.
Adeguamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni
Qualora si manifestino effetti indesiderati seri, occorre ridurre la dose. Se non sopraggiunge alcun miglioramento, il trattamento deve essere interrotto.
Istruzioni posologiche speciali
Non è necessario un adeguamento della dose nelle pazienti anziane.
Non sono disponibili dati per la posologia in pazienti con insufficienza epatica o renale.
Modo di somministrazione
Le compresse rivestite con film devono essere assunte sempre allo stesso momento, ad es. a colazione. Possono essere assunte prima, durante o dopo un pasto.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.
Gravidanza e allattamento.
Tamec non deve essere somministrato a bambine e adolescenti.
Avvertenze e misure precauzionali
Ginecologia
In associazione al trattamento con tamoxifene è stata riportata un'aumentata incidenza di carcinomi endometriali e sarcomi dell'utero (perlopiù tumori maligni mulleriani misti). Il meccanismo sottostante non è noto, ma potrebbe essere correlato all'effetto estrogeno-simile di tamoxifene.
Tutte le pazienti che presentano sintomi ginecologici durante o dopo il trattamento con Tamec, in particolare quelle che lamentano sanguinamenti anomali, devono essere visitate immediatamente (cfr. «Effetti indesiderati»).
Angioedema ereditario
In pazienti con angioedema ereditario, Tamec può provocare o aggravare i sintomi dell'angioedema.
Uso concomitante di inibitori del CYP2D6
In alcuni studi pubblicati, l'uso concomitante di inibitori del CYP2D6 ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo endoxifene, il che può essere accompagnato da una perdita di efficacia (cfr. «Interazioni»). Secondo uno studio pubblicato, tale perdita dell'effetto di tamoxifene unita al trattamento concomitante con il SSRI paroxetina ha prodotto un aumento della mortalità. Pertanto, tamoxifene non deve essere somministrato con inibitori del CYP2D6 (ad es. antidepressivi SSRI come paroxetina o fluoxetina, cinacalcet, chinidina). Anche nei soggetti cosiddetti metabolizzatori lenti (poor metaboliser) per il CYP2D6 è attesa una riduzione delle concentrazioni di endoxifene e quindi una ridotta efficacia (cfr. «Farmacocinetica» e «Proprietà/effetti»).
Prolungamento del QT
In pazienti con rischio sottostante di prolungamento del QT e con comorbilità cardiache, Tamec alla dose raccomandata può prolungare l'intervallo QTc all'elettrocardiogramma (ECG). In questi pazienti si raccomanda il monitoraggio ECG e degli elettroliti.
Densità minerale ossea
L'uso di Tamec per la riduzione del rischio di cancro al seno o per il trattamento del cancro al seno può ridurre la densità minerale ossea nelle donne in premenopausa. Le donne in premenopausa che assumono Tamec per questo motivo devono essere informate sulle misure da adottare per preservare la salute delle ossa.
Sostanze ausiliarie di particolare interesse
Sodio
Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè è essenzialmente «senza sodio».
Lattosio
I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.
Interazioni
Interazioni farmacocinetiche
Tamoxifene viene metabolizzato nel suo metabolita attivo endoxifene con il coinvolgimento del CYP2D6. Gli inibitori del CYP2D6 possono quindi influenzare il metabolismo di tamoxifene in maniera clinicamente rilevante, con conseguente ridotta efficacia ovvero perdita dell'effetto di Tamec. Oltre a ciò, anche il CYP3A4 e in misura minore anche il CYP2C9 e il CYP2C19 sono implicati nel metabolismo di tamoxifene.
CYP2D6
In alcuni studi pubblicati, la somministrazione concomitante di inibitori del CYP2D6 come ad es. paroxetina ha determinato una riduzione fino al 75% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo endoxifene. Pertanto l'uso concomitante di inibitori del CYP2D6 (ad es. paroxetina, fluoxetina) con tamoxifene deve essere evitato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
CYP3A4
La somministrazione concomitante dell'induttore del CYP3A4 rifampicina con tamoxifene ha determinato una riduzione dei livelli plasmatici di tamoxifene. La rilevanza clinica di questa interazione non è non nota. Tuttavia, per motivi precauzionali, l'uso di potenti induttori del CYP3A4 con tamoxifene è sconsigliato.
Interazioni farmacodinamiche
Quando tamoxifene viene somministrato in combinazione con sostanze citotossiche, vi è un aumentato rischio di eventi tromboembolici.
Se tamoxifene viene somministrato con anticoagulanti di tipo cumarinico, il loro effetto anticoagulante aumenta in misura sostanziale. All'inizio di tale terapia di combinazione occorre monitorare attentamente i parametri della coagulazione nella paziente.
L'uso concomitante di tamoxifene e di un inibitore dell'aromatasi non migliora l'effetto e non è pertanto raccomandato.
Gravidanza, allattamento
Gravidanza
Esistono chiare evidenze di rischi per il feto umano.
Dopo l'assunzione di tamoxifene sono stati riferiti casi isolati di aborti spontanei, difetti congeniti e morte fetale. Tuttavia, non è stato trovato alcun nesso causale certo.
I risultati degli studi sulla riproduzione nei ratti, nei conigli e nelle scimmie non indicano alcun potenziale teratogeno.
Negli studi sulla riproduzione nei ratti tesi a verificare lo sviluppo fetale dell'apparato riproduttore, con tamoxifene sono state osservate alterazioni simili come per estradiolo, etinilestradiolo, clomifene e dietilstilbestrolo (DES). La rilevanza clinica di queste alterazioni non è non nota. Alcune di queste alterazioni, in particolare l'adenosi vaginale, sono state osservate anche in donne esposte a DES in fase pre-parto. Queste donne presentano un rischio di sviluppare carcinoma cervicale o vaginale del tipo a cellule chiare pari a 1:1000. Sono disponibili solo informazioni limitate sull'uso di tamoxifene durante la gravidanza, e a seguito di esposizione prenatale a tamoxifene non sono stati riportati casi di adenosi vaginale o di carcinoma cervicale o vaginale.
Tamec è controindicato durante la gravidanza. Nelle donne in pre-menopausa, occorre escludere una gravidanza prima di iniziare il trattamento. Tamec sopprime il ciclo mestruale soltanto in una parte delle donne in pre-menopausa. Tutte le donne in età fertile devono essere avvisate che non devono iniziare una gravidanza durante l'assunzione di tamoxifene e nei nove mesi successivi al termine della terapia e che devono usare contraccettivi meccanici o altri contraccettivi non ormonali. Le donne devono essere avvisate dei potenziali rischi per il feto nel caso di una gravidanza durante l'assunzione di tamoxifene e nei nove mesi successivi al termine della terapia.
Allattamento
Non è noto se tamoxifene venga escreto nel latte materno. Durante l'uso di tamoxifene non si deve allattare.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Tamoxifene ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con tamoxifene è stata osservata la comparsa di spossatezza/stanchezza. È pertanto richiesta cautela durante la guida e l'impiego di macchine.
Effetti indesiderati
Di seguito sono riepilogati per classificazione sistemica organica (MedDRA) e per frequenza gli effetti indesiderati osservati con l'uso di tamoxifene. Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Patologie generali
Molto comune: spossatezza/stanchezza (19%).
Comune: edemi periferici.
Patologie dell'occhio
Comune: cataratta, retinopatia.
Non comune: disturbi visivi.
Raro: alterazioni corneali (come ad es. ulcerazione), neuropatia ottica, neurite ottica.
Non nota: cecità (causata da neuropatia ottica o neurite ottica).
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: polmonite interstiziale.
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Molto comune: fluor vaginale (13,2%), sanguinamenti vaginali (10,2%).
Comune: prurito vulvare, alterazioni dell'endometrio (come iperplasia, ipertrofia e polipi), miomi.
Raro: endometriosi, cisti ovariche, polipi vaginali.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune: eruzioni cutanee (12,5%).
Comune: alopecia.
Raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, vasculite cutanea, pemfigoide bolloso, necrolisi epidermica tossica.
Molto raro: lupus eritematoso cutaneo.
Non nota: peggioramento di un angioedema ereditario.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune: anemia.
Non comune: trombocitopenia, leucopenia.
Raro: neutropenia, agranulocitosi.
Patologie gastrointestinali
Molto comune: nausea (10,8%).
Comune: intolleranza gastrointestinale, stitichezza ostinata, diarrea, vomito.
Non comune: pancreatite.
Disturbi del sistema immunitario
Comune: reazioni da ipersensibilità.
Raro: angioedema.
Patologie del sistema nervoso
Comune: cefalea, stordimento, disturbi della percezione sensoriale (come parestesie o disgeusia).
Patologie vascolari
Molto comune: vampate di calore (37,8%).
Comune: eventi tromboembolici venosi (incluse trombosi venosa profonda, trombosi microvascolari ed embolia polmonare; cfr. anche «Interazioni»), eventi cerebrovascolari ischemici.
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)
Non comune: carcinoma dell'endometrio.
Raro: tumor flare, sarcoma dell'utero (perlopiù tumore maligno mulleriano misto).
Negli studi clinici, con l'uso di tamoxifene è stata riportata anche l'insorgenza di altri tumori in altre sedi (ovvero esternamente all'endometrio e alla mammella controlaterale). Non è stato possibile dimostrare un nesso causale con la terapia. La rilevanza clinica resta non chiara.
Patologie epatobiliari
Comune: alterazioni degli enzimi epatici, steatosi epatica.
Non comune: cirrosi.
Raro: colestasi, epatite, lesioni epatocellulari, insufficienza epatica, altre anomalie epatiche (sono stati riportati decessi).
Disturbi psichiatrici
Molto comune: depressione (12,3%).
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: crampi muscolari alle gambe, mialgie.
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune: ritenzione idrica (11,1%).
Comune: aumento dei trigliceridi.
Non comune: ipercalcemia.
Molto raro: porfiria cutanea tarda.
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura
Molto raro: fenomeno «richiamo da radiazioni».
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
Non sono stati riportati casi di sovradosaggio acuto nell'uomo. La dose massima tollerata di tamoxifene è stata determinata in uno studio condotto su pazienti con carcinoma mammario metastatico avanzato. Queste pazienti hanno ricevuto dosi iniziali >400 mg/m2. La terapia è stata proseguita con la dose di mantenimento di 150 mg/m2 due volte al giorno. I sintomi neurotossici osservati si sono verificati entro 3–5 giorni dall'inizio della terapia e sono terminati a 2–5 giorni dall'interruzione della terapia con tamoxifene. Non è stata osservata tossicità neurologica permanente.
Nello stesso studio è stato riferito un prolungamento dell'intervallo QT all'ECG quando tamoxifene è stato somministrato a un multiplo della posologia standard (dose iniziale: >250 mg/m2, dose di mantenimento: 80 mg/m2 2 volte al giorno).
Trattamento
Non esiste alcun antidoto specifico, il trattamento resta sintomatico.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
L02BA01
Meccanismo d'azione
Tamoxifene è un principio attivo non steroideo che svolge una funzione complessa come antagonista degli estrogeni e agonista degli estrogeni. Nelle pazienti con carcinoma mammario, tamoxifene agisce principalmente come antiestrogeno, che inibisce l'effetto degli estrogeni endogeni, probabilmente legandosi ai recettori estrogenici (ER). È privo di proprietà androgeniche. D'altra parte, tamoxifene è in grado di esplicare effetti simili agli estrogeni in varie sedi come nell'endometrio (cfr. «Effetti indesiderati»), nel tessuto osseo (riduzione della degradazione ossea in fase post-menopausale) e a livello dei lipidi sierici (riduzione del colesterolo LDL).
Il meccanismo d'azione nei tumori ER-negativi non è stato finora chiarito.
Farmacodinamica
Cfr. anche «Meccanismo d'azione».
Efficacia clinica
Il tasso di risposta (response rate) nel carcinoma mammario degli studi clinici controllati è simile a quello ottenuto con altri interventi ormonali, ma tamoxifene si distingue per effetti indesiderati meno gravi.
Nel contesto della terapia adiuvante, tamoxifene ha determinato una riduzione significativa delle recidive e un miglioramento della sopravvivenza a 10 anni. Un aumento della dose a più di 20 mg non ha portato a ulteriori miglioramenti. Con una durata della terapia di 5 anni sono stati ottenuti risultati migliori rispetto a una terapia di 1–2 anni. Nel caso di tumori con stato ER-negativo, il successo della terapia è risultato nettamente più basso, con una riduzione del tasso di recidive del 10% e un miglioramento della mortalità del 6%. Altri fattori, come l'età o una chemioterapia aggiuntiva, non hanno avuto effetti significativi.
Nel trattamento del carcinoma mammario in stadio avanzato, la risposta dei tumori ER-positivi è stata significativamente migliore rispetto a quella dei tumori ER-negativi (47% vs 10%).
Tamoxifene può essere somministrato indipendentemente dallo stato di menopausa.
In alcuni studi pubblicati, basse concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo endoxifene, ossia un rapporto tamoxifene/endoxifene più elevato, sono state associate a un esito clinico più sfavorevole (cfr. anche «Farmacocinetica» e «Interazioni»).
Farmacocinetica
Assorbimento
Dopo somministrazione orale di tamoxifene, la concentrazione sierica massima viene raggiunta entro 4–7 ore. La biodisponibilità assoluta di tamoxifene non è stata esaminata.
Lo stato stazionario (circa 300 ng/ml) viene raggiunto dopo 4 settimane con la somministrazione di 40 mg al giorno. Sembra che non vi sia alcuna correlazione tra esposizione e risposta clinica.
Distribuzione
Tamoxifene è legato all'albumina sierica per oltre il 99%.
Dopo somministrazione orale, il volume di distribuzione nella fase finale (V2/F) è di ca. 1620 litri.
Metabolismo
Tamoxifene viene ampiamente metabolizzato per idrossilazione e demetilazione nonché per coniugazione con il coinvolgimento del sistema del citocromo P450. La formazione del principale metabolita N-desmetiltamoxifene è principalmente catalizzata dal CYP3A4. N-desmetiltamoxifene viene poi metabolizzato in endoxifene dal CYP2D6. Nelle pazienti con deficit di CYP2D6 (cosiddette poor metaboliser), le concentrazioni di endoxifene sono inferiori di circa il 75% rispetto alle pazienti che presentano una normale attività del CYP2D6 (cfr. anche «Proprietà/effetti» e «Avvertenze e misure precauzionali»).
Eliminazione
L'escrezione è bifasica e avviene principalmente per via fecale sotto forma di metaboliti; solo una piccola percentuale viene eliminata per via urinaria. L'emivita di eliminazione terminale di tamoxifene è di ca. 7 giorni, quella del principale metabolita N-desmetiltamoxifene è di ca. 14 giorni.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
La farmacocinetica di tamoxifene nelle pazienti anziane e nelle pazienti con insufficienza renale o epatica non è stata valutata.
Dati preclinici
Negli animali, tamoxifene assunto in dosi eccessive nell'ordine di 100–200 volte mostra un effetto estrogenico. Quando il trattamento è stato somministrato a dosi di 240–320 mg al giorno per oltre 17 mesi si sono verificate alterazioni della macula lutea e della cornea che hanno portato a disturbi visivi.
In alcuni studi di genotossicità in vitro e in vivo condotti nei roditori, tamoxifene è risultato genotossico. In studi a lungo termine su ratti e topi si sono verificati tumori delle gonadi e del fegato. La rilevanza clinica di questi rilievi non è chiara.
Altre indicazioni
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento
Conservare nella confezione originale, a temperatura ambiente (15–25°C), al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.
Numero dell'omologazione
54989 (Swissmedic)
Confezioni
Tamec 20 mg: confezioni da 30 e 100 compresse rivestite con film (divisibili). [A]
Titolare dell’omologazione
Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz
Stato dell'informazione
Ottobre 2025