Fragmin^®

Pfizer AG

Composizione

Principi attivi

Dalteparinum natricum.

Sostanze ausiliarie

Soluzione iniettabile

Flaconcino (4 ml) da 10'000 UI: natrii chloridum, natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), acidum hydrochloridum dilutum (per la regolazione del pH), aqua ad iniectabile. Contenuto totale di sodio: 24.32 mg per flaconcino (4 ml).

Flaconcino multidose (4 ml) da 100'000 UI: alcohol benzylicus 14 mg/ml, natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), acidum hydrochloridum dilutum (per la regolazione del pH), aqua ad iniectabile. Contenuto totale di sodio: 113.76 mg per flaconcino o 20.48 mg per dose max. giornaliera.

Soluzione iniettabile in siringa preriempita

Siringa preriempita (0.2 ml) da 2500 UI: natrii chloridum, natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), acidum hydrochloridum dilutum (per la regolazione del pH), aqua ad iniectabile. Contenuto totale di sodio: 3.64 mg per siringa preriempita.

Siringa preriempita (0.2 ml) da 5000 UI: natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), acidum hydrochloridum dilutum (per la regolazione del pH), aqua ad iniectabile. Contenuto totale di sodio: 5.69 mg per siringa preriempita.

Siringa preriempita (0.3 ml) da 7500 UI: natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), acidum hydrochloridum dilutum (per la regolazione del pH), aqua ad iniectabile. Contenuto totale di sodio: 8.54 mg per siringa preriempita.

Siringa preriempita (0.4 ml) da 10'000 UI: natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), acidum hydrochloridum dilutum (per la regolazione del pH), aqua ad iniectabile. Contenuto totale di sodio: 11.39 mg per siringa preriempita.

Siringa preriempita (0.5 ml) da 12'500 UI: natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), acidum hydrochloridum dilutum (per la regolazione del pH), aqua ad iniectabile. Contenuto totale di sodio: 14.24 mg per siringa preriempita.

Siringa preriempita (0.6 ml) da 15'000 UI: natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), acidum hydrochloridum dilutum (per la regolazione del pH), aqua ad iniectabile. Contenuto totale di sodio: 17.08 mg per siringa preriempita.

Siringa preriempita (0.72 ml) da 18'000 UI: natrii hydroxidum (per la regolazione del pH), acidum hydrochloridum dilutum (per la regolazione del pH), aqua ad iniectabile. Contenuto totale di sodio: 20.50 mg per siringa preriempita.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile

1 flaconcino da 4 ml contiene dalteparinum natricum 10'000 UI* anti-Xa (2500 UI anti-Xa/ml).

1 flaconcino multidose da 4 ml contiene dalteparinum natricum 100'000 UI anti-Xa (25'000 UI anti-Xa/ml).

* 1 UI = 1 unità del primo standard internazionale per l'eparina a basso peso molecolare (non intercambiabile in rapporto 1:1 con eparina non frazionata (UFH) o altre eparine a basso peso molecolare).

Soluzione iniettabile in siringa preriempita

1 siringa preriempita da 0.2 ml contiene dalteparinum natricum 2500 UI anti-Xa.

1 siringa preriempita da 0.2 ml contiene dalteparinum natricum 5000 UI anti-Xa.

1 siringa preriempita da 0.3 ml contiene dalteparinum natricum 7500 UI anti-Xa.

1 siringa preriempita da 0.4 ml contiene dalteparinum natricum 10'000 UI anti-Xa.

1 siringa preriempita da 0.5 ml contiene dalteparinum natricum 12'500 UI anti-Xa.

1 siringa preriempita da 0.6 ml contiene dalteparinum natricum 15'000 UI anti-Xa.

1 siringa preriempita da 0.72 ml contiene dalteparinum natricum 18'000 UI anti-Xa.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Profilassi tromboembolica

·in presenza di rischio da basso a moderato di tromboembolia, come ad es. in chirurgia generale;

·in presenza di rischio elevato di tromboembolia, come ad es. in chirurgia oncologica od ortopedica;

·profilassi di patologie tromboemboliche di origine venosa in pazienti immobilizzati con un aumentato rischio di tromboembolia in condizioni mediche acute, come insufficienza cardiaca (classe NYHA III o IV), insufficienza respiratoria acuta, malattie infettive acute o reumatiche.

Anticoagulazione nella circolazione extracorporea durante emodialisi ed emofiltrazione.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) acuta e dell'embolia polmonare (EP) quando un trattamento trombolitico o un'embolectomia non sono indicati.

Trattamento e successiva profilassi delle recidive di tromboembolie venose (TEV) sintomatiche in pazienti oncologici.

Malattia coronarica instabile, ossia angina pectoris instabile e infarto miocardico non Q, in associazione ad acetilsalicilato.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Profilassi tromboembolica

Rischio da basso a moderato di tromboembolia (ad es. chirurgia generale)

1-2 ore prima dell'intervento: 2500 UI s.c.

Nel post-operatorio, 2500 UI s.c. al giorno, al mattino, fino alla completa mobilizzazione del paziente, generalmente 5-7 giorni o più.

Elevato rischio di tromboembolia (ad es. chirurgia oncologica)

La sera prima dell'intervento, 5000 UI s.c., quindi 5000 UI s.c. in ognuna delle sere successive fino alla completa mobilizzazione del paziente, generalmente 5-7 giorni o più.

In alternativa, è possibile iniettare 2500 UI s.c. 1-2 ore prima dell'intervento e ulteriori 2500 UI s.c. 8-12 ore dopo, ma non prima di 4 ore dopo la fine dell'intervento.

In seguito, nel post-operatorio, 5000 UI s.c. al giorno, al mattino, fino alla completa mobilizzazione del paziente.

Chirurgia ortopedica (ad es. sostituzione dell'articolazione dell'anca)

Fragmin viene utilizzato nel post-operatorio fino alla mobilizzazione completa e preferibilmente per 5 settimane secondo uno dei seguenti regimi posologici:

1.Avvio della profilassi preoperatoria la sera prima dell'intervento

5000 UI s.c. la sera prima dell'intervento, quindi 5000 UI s.c. in ognuna delle sere successive.

2.Avvio della profilassi preoperatoria il giorno dell'intervento

2500 UI s.c. entro 2 ore prima dell'intervento e ulteriori 2500 UI s.c. 8-12 ore dopo, ma non prima di 4 ore dopo la fine dell'intervento. In seguito, nel post-operatorio, 5000 UI s.c. al giorno, al mattino.

3.Avvio della profilassi postoperatoria

2500 UI s.c. 4-8 ore dopo l'intervento. In seguito, nel post-operatorio, 5000 UI s.c. al giorno.

Se si prevede che l'anticoagulazione duri più di 5 settimane, si deve passare tempestivamente all'anticoagulazione orale.

Per i pazienti con insufficienza epatica e renale, non sono disponibili dati sulla profilassi tromboembolica prolungata in chirurgia ortopedica.

Profilassi tromboembolica in pazienti con mobilità ridotta

5000 UI una volta al giorno per via s.c. per 12-14 giorni o più in pazienti con mobilità ridotta persistente (cfr. «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

Anticoagulazione durante emodialisi ed emofiltrazione

Insufficienza renale cronica, pazienti senza rischio apparente di emorragia

Emodialisi ed emofiltrazione fino a un massimo di 4 ore

All'inizio della procedura può essere somministrata una singola iniezione in bolo di 5000 UI per via e.v. o nella linea arteriosa del sistema extracorporeo. In alternativa, può essere somministrata anche un'iniezione e.v. in bolo di 30-40 UI/kg di peso corporeo, seguita da un'infusione e.v. di 10-15 UI/kg di peso corporeo e all'ora.

Sono possibili aggiustamenti individuali della dose (ad es. per i pazienti sottopeso o sovrappeso).

La dose iniziale di 5000 UI nello schema posologico a bolo singolo può essere aggiustata di volta in volta a seconda del risultato della dialisi precedente; il dosaggio può essere aumentato o diminuito con incrementi/decrementi di 500 o 1000 UI fino al raggiungimento di un risultato soddisfacente (cfr. «Farmacodinamica»).

Emodialisi ed emofiltrazione di oltre 4 ore

Iniezione e.v. iniziale in bolo di 30-40 UI/kg di peso corporeo, seguita da infusione e.v. di 10-15 UI/kg di peso corporeo e all'ora.

Il monitoraggio del livello plasmatico di anti-Xa non è necessario per la maggior parte dei pazienti.

Insufficienza renale acuta, pazienti ad elevato rischio di emorragia

Iniezione e.v. iniziale in bolo di 5-10 UI/kg di peso corporeo, seguita da infusione e.v. di 4-5 UI/kg di peso corporeo e all'ora.

Il livello plasmatico di anti-Xa deve essere compreso tra le 0.2 e 0.4 UI/ml.

A causa dell'intervallo terapeutico ristretto, deve essere eseguito un monitoraggio completo dei livelli di anti-Xa.

Trattamento della trombosi venosa profonda acuta e dell'embolia polmonare

La somministrazione di Fragmin è effettuata come iniezione s.c. una volta al giorno. La posologia viene determinata su base individuale. Si raccomanda la seguente dose: 200 UI/kg di peso corporeo una volta al giorno per via s.c. La dose singola giornaliera non deve superare le 18'000 UI. Il monitoraggio dell'effetto anticoagulante non è necessario.

Contemporaneamente deve essere iniziato il trattamento con antagonisti della vitamina K (anticoagulanti orali). La terapia con Fragmin deve essere continuata fino a quando i livelli dei fattori del complesso protrombinico (fattori II, VII, IX, X) non sono scesi nell'intervallo terapeutico, di solito per almeno 5 giorni.

Trattamento e successiva profilassi delle recidive di tromboembolie venose (TEV) sintomatiche in pazienti oncologici

In questi pazienti, Fragmin viene somministrato per un periodo di 6 mesi:

Mese 1

200 UI/kg di peso corporeo una volta al giorno per via s.c. per i primi 30 giorni. La dose singola giornaliera non deve superare le 18'000 UI.

Mesi 2-6

Circa 150 UI/kg di peso corporeo una volta al giorno per via s.c. utilizzando una siringa preriempita secondo quanto indicato nella Tabella 1.

Tabella 1: determinazione della dose per i mesi da 2 a 6

Riduzione della dose in caso di trombocitopenia indotta dalla chemioterapia

In caso di trombocitopenia indotta da chemioterapia, la dose di Fragmin deve essere aggiustata come segue:

·Se la conta piastrinica è compresa tra 50'000 e 100'000/µl, la dose di Fragmin deve essere ridotta dal 17% al 33% a seconda del peso corporeo del paziente (nel mese 1 da 200 UI/kg a 150 UI/kg di peso corporeo e nei mesi da 2 a 6 secondo quanto indicato nella Tabella 2).

·Se la conta piastrinica è inferiore a 50'000/µl, il trattamento con Fragmin deve essere interrotto fino a quando i valori non saranno risaliti a oltre 50'000/µl.

Tabella 2: riduzione della dose in caso di trombocitopenia con valori di 50'000-100'000/µl per i mesi 2-6

Una volta che i livelli piastrinici saranno saliti a ≥100'000/µl, Fragmin deve essere proseguito alla dose intera.

Insufficienza renale

In caso di grave insufficienza renale (definizione: clearance della creatinina <30 ml/min), la dose di Fragmin deve essere aggiustata per mantenere il livello plasmatico di anti-Xa nell'intervallo terapeutico di 1 UI/ml (intervallo 0.5-1.5 UI/ml), misurato 4-6 ore dopo l'iniezione di Fragmin. Se il livello plasmatico di anti-Xa è inferiore o superiore all'intervallo terapeutico, la dose di Fragmin deve essere aumentata o ridotta di un livello utilizzando la siringa preriempita corrispondente, e la misurazione del livello plasmatico di anti-Xa deve essere ripetuta dopo altre 3-4 dosi. L'aggiustamento della dose deve essere ripetuto fino al raggiungimento del livello plasmatico terapeutico di anti-Xa.

Malattia coronarica instabile, ossia angina pectoris instabile e infarto miocardico non Q

120 UI/kg di peso corporeo somministrate due volte al giorno per via s.c. La dose massima è di 10'000 UI/12 ore. Il trattamento deve essere effettuato per almeno 6 giorni o più, se il medico lo ritiene utile.

Deve essere effettuata una terapia concomitante con acido acetilsalicilico a basso dosaggio. In accordo con la routine ospedaliera locale, negli studi clinici sono state utilizzate dosi comprese tra 75 e 325 mg.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Fragmin deve essere usato con cautela in pazienti con grave insufficienza epatica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Rischio di emorragia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Fragmin deve essere usato con cautela in pazienti con grave insufficienza renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali/Rischio di emorragia» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Di tutti i pazienti trattati in studi clinici su Fragmin, 5'204 pazienti avevano almeno 65 anni e 2'123 almeno 75 anni. È stato dimostrato che l'efficacia di Fragmin in questi pazienti non differisce da quella nei pazienti più giovani. Alcuni studi indicano che il rischio di emorragia aumenta con l'età. Gli studi post-marketing e i dati pubblicati in letteratura non hanno evidenziato ulteriori differenze nella sicurezza di Fragmin in pazienti anziani e in quelli più giovani.

Si raccomanda di prestare particolare attenzione agli intervalli di dosaggio e ai medicamenti concomitanti (soprattutto agli inibitori dell'aggregazione piastrinica), in particolare nei pazienti geriatrici con basso peso corporeo (<45 kg) e quelli con predisposizione alla compromissione della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Fragmin nei bambini non sono state dimostrate. Per i dati attualmente disponibili cfr. «Efficacia clinica» e «Farmacocinetica»; ciò nonostante, non è possibile formulare una raccomandazione posologica per questo gruppo di pazienti, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Indicazioni generali sull'utilizzo

Fragmin non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Fragmin deve essere somministrato come iniezione sottocutanea in tutte le indicazioni, ad eccezione della profilassi della coagulazione nel sistema extracorporeo durante l'emodialisi e l'emofiltrazione, in cui deve essere somministrato per via endovenosa o nella linea arteriosa del dializzatore.

Il monitoraggio del trattamento non è generalmente necessario (eccezione: pazienti con elevato rischio di emorragia durante l'emodialisi e l'emofiltrazione; cfr. «Posologia/impiego»), ma può essere eseguito con un test funzionale anti-Xa. Il prelievo di sangue deve essere effettuato durante la somministrazione s.c. alla massima concentrazione (cioè 3-4 ore dopo la somministrazione).

Poiché la dalteparina aumenta solo leggermente i parametri di coagulazione, ossia il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT), il tempo di tromboplastina parziale (PTT) e il tempo di trombina (TT), questi test non sono adatti al monitoraggio della terapia.

In termini di unità internazionali, Fragmin non è intercambiabile in rapporto 1:1 con eparina non frazionata (UFH) o altre eparine a basso peso molecolare.

Controindicazioni

Ipersensibilità alla dalteparina o ad altre eparine a basso peso molecolare e/o UFH, ad esempio dopo una trombocitopenia confermata o sospetta di origine immunologica indotta da eparina.

Gravi disturbi della coagulazione (ad es. diatesi emorragica), emorragie acute e clinicamente significative (ad es. ulcere gastroduodenali dello stomaco e dell'intestino, emorragia cerebrale), endocardite batterica acuta e subacuta, minaccia di aborto, nonché interventi chirurgici a carico del sistema nervoso centrale, dell'occhio e dell'orecchio.

Durante il trattamento con dosi di Fragmin superiori a 5000 UI/24 ore, è controindicata l'anestesia regionale in prossimità del midollo spinale.

Il flaconcino multidose (4 ml) da 100'000 UI è controindicato nei neonati e nei neonati prematuri, nonché nelle donne in gravidanza, a causa del suo contenuto di alcol benzilico.

Avvertenze e misure precauzionali

Anestesia spinale/epidurale

L'anestesia spinale/epidurale o la rachicentesi effettuate in pazienti anticoagulati o assegnati all'anticoagulazione con eparine a basso peso molecolare o eparinoidi per la prevenzione di complicanze tromboemboliche comportano il rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale, che può portare a una paralisi prolungata o permanente. Il rischio di tali eventi aumenta quando si utilizzano cateteri epidurali per l'analgesia o quando si somministrano contemporaneamente sostanze che influenzano l'emostasi, come gli antinfiammatori non steroidei (FANS), gli inibitori dell'aggregazione piastrinica o altri anticoagulanti. Il rischio aumenta anche in caso di punture epidurali o rachicentesi traumatiche o ripetute. I pazienti con cateteri epidurali o spinali devono essere esaminati attentamente per verificare la presenza di segni di deficit neurologici (ad es. mal di schiena, disturbi sensoriali o motori come intorpidimento o debolezza degli arti inferiori e compromissione della funzionalità della vescica e dell'intestino). Se vengono rilevati deficit neurologici, è necessario avviare immediatamente misure di emergenza. Il medico curante deve ponderare il possibile beneficio rispetto al potenziale rischio nei pazienti anticoagulati per la profilassi della trombosi.

I cateteri epidurali o spinali non devono essere inseriti o rimossi fino a 10-12 ore dopo la profilassi della trombosi con dalteparina; nei pazienti che ricevono una dose terapeutica più elevata di dalteparina (ad es. 100-120 UI/kg ogni 12 ore o 200 UI/kg una volta al giorno), questo intervallo di tempo dovrebbe essere di almeno 24 ore.

Rischio di emorragia

Fragmin deve essere usato con cautela nei pazienti con trombocitopenia, trombocitopatia, grave insufficienza epatica o renale, ipertensione non controllata, retinopatie ipertensive o diabetiche, nonché in presenza di qualsiasi altra condizione organica associata a un rischio di emorragia all'anamnesi.

Durante la terapia e la successiva profilassi della trombosi venosa profonda, il monitoraggio dell'effetto antitrombotico della dalteparina non è in genere necessario, ma dovrebbe essere effettuato in alcuni gruppi di pazienti, ad es. in pazienti pediatrici, pazienti con insufficienza renale (CLCr <15 ml/min) o insufficienza renale grave (CLCr da 15 a 29 ml/min), pazienti gravemente sottopeso o patologicamente obesi, donne in gravidanza o pazienti con un aumentato rischio di emorragia o una maggiore tendenza alle recidive di trombosi.

Cautela è richiesta anche quando si trattano pazienti appena operati con elevate dosi (terapeutiche) di Fragmin. Dopo l'inizio del trattamento, questi pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali complicazioni emorragiche.

Se si manifesta un infarto miocardico transmurale in pazienti con malattia cardiaca instabile, ossia con angina pectoris instabile e infarto miocardico non Q, può essere indicata una trombolisi. Un trattamento trombolitico combinato con un trattamento con Fragmin può aumentare il rischio di emorragia.

In caso di aumento del rischio di emorragia, l'UFH somministrata per via e.v. deve essere valutata come alternativa alla dalteparina (vantaggio: breve emivita e maggiore grado di neutralizzazione da parte della protamina; svantaggio: minore prevedibilità della farmacocinetica e della farmacodinamica).

I pazienti con emorragia attiva o rischio molto elevato di gravi emorragie devono essere esclusi dal trattamento con la dalteparina.

L'uso concomitante con medicamenti che influenzano l'emostasi, come ad. es trombolitici, altri anticoagulanti, FANS, inibitori dell'aggregazione piastrinica o destrano, può potenziare l'effetto anticoagulante della dalteparina e non è consigliato. In circostanze particolari, si raccomanda la dovuta cautela quando si cambia la terapia anticoagulante (cfr. «Interazioni»).

Embolia polmonare con instabilità emodinamica

I pazienti a rischio con embolie polmonari e circolazione instabile devono essere esclusi dal trattamento con la dalteparina.

Trombosi venosa pelvica

La dalteparina non deve essere usata in presenza di trombosi venosa pelvica a causa delle esperienze limitate.

Trombocitopenia

Prima di iniziare il trattamento della trombosi venosa profonda acuta e dell'embolia polmonare con Fragmin, si deve eseguire una conta piastrinica, che deve essere ripetuta periodicamente durante il trattamento.

Si raccomanda particolare cautela in caso di trombocitopenia a rapido sviluppo e di trombocitopenia grave (<100'000/µl) associate a risultati positivi o non noti di test in vitro per la ricerca di anticorpi antipiastrine in presenza di Fragmin o altre eparine a basso peso molecolare e/o UFH, in quanto potrebbe trattarsi di una trombocitopenia di origine immunologica (cfr. «Effetti indesiderati»). Questa forma di trombocitopenia può essere accompagnata da trombosi arteriosa e/o venosa o da tromboembolia. In questo caso, la terapia con eparina a basso peso molecolare deve essere interrotta immediatamente. Se necessario, si dovrebbe considerare una trombolisi.

Esami di laboratorio

Quando Fragmin viene somministrato alle dosi raccomandate per la profilassi, i test di coagulazione di routine come il tempo di protrombina (TP) e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) non sono adatti per il monitoraggio, in quanto questi test sono poco sensibili per la misurazione dell'attività di Fragmin.

Durante il trattamento con Fragmin, può verificarsi un aumento delle transaminasi (cfr. «Effetti indesiderati»). Aumenti analogamente significativi delle transaminasi sono stati osservati in pazienti trattati con UFH o altre eparine a basso peso molecolare. Questi aumenti sono completamente reversibili e raramente accompagnati da un aumento della bilirubina. Poiché la determinazione delle transaminasi è importante per la diagnosi differenziale dell'infarto miocardico, delle patologie epatiche e dell'embolia polmonare, i valori elevati potenzialmente causati da medicamenti come Fragmin devono essere interpretati con cautela.

Iperkaliemia

L'eparina e le eparine a basso peso molecolare possono compromettere la secrezione di aldosterone delle ghiandole surrenali e quindi causare iperkaliemia. Particolarmente colpiti sono i pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente, livelli plasmatici aumentati di potassio o quelli in trattamento con medicamenti risparmiatori di potassio. Nei pazienti a rischio devono quindi essere determinati i livelli sierici di potassio.

Osteoporosi

L'uso a lungo termine dell'eparina è stato associato a rischio di osteoporosi. Anche se non è stato osservato con la dalteparina, il rischio di osteoporosi non può essere escluso.

Protesi valvolare cardiaca

La somministrazione di Fragmin per la profilassi tromboembolica in pazienti con protesi valvolari cardiache non è stata sistematicamente studiata. In singoli casi, è stata riportata trombosi della protesi valvolare cardiaca dopo la somministrazione di eparina a basso peso molecolare per la profilassi tromboembolica. In alcuni casi si trattava di donne in gravidanza. Il rischio di tromboembolia nelle donne in gravidanza con protesi valvolari cardiache potrebbe essere aumentato.

Altre indicazioni

In termini di unità internazionali, Fragmin non può essere equiparato con un rapporto 1:1 a UFH, ad altre eparine a basso peso molecolare o ai polisaccaridi sintetici.

Sottopeso

Il sottopeso (donne <45 kg e uomini <57 kg) potrebbe portare a un aumento dell'esposizione a Fragmin. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati a causa dell'aumento del rischio di emorragia. Se necessario, si dovrebbe considerare una riduzione della dose.

Uso nei bambini

L'efficacia e la sicurezza di Fragmin nei bambini non sono state dimostrate. Se la dalteparina viene utilizzata nei bambini e negli adolescenti, i valori di anti-Xa devono essere monitorati. Cfr. anche «Sostanze ausiliarie di particolare interesse – Alcol benzilico».

Sostanze ausiliarie di particolare interesse

Sodio

Il flaconcino (4 ml) di Fragmin da 10'000 UI contiene 24.32 mg di sodio per flaconcino, equivalente all'1.2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Tutte le altre forme farmaceutiche di Fragmin (flaconcini multidose e siringhe preriempite) contengono meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per unità di dosaggio o dose max. giornaliera, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Alcol benzilico

Il flaconcino multidose (4 ml) di Fragmin da 100'000 unità (UI) contiene 56 mg di alcol benzilico per flaconcino, equivalente a 10 mg per dose max. giornaliera.

Le forme farmaceutiche contenenti alcol benzilico non devono essere utilizzate nei neonati prematuri e nei neonati, cfr. «Controindicazioni»: Il conservante alcol benzilico è stato associato a gravi effetti collaterali in pazienti pediatrici, tra cui sindrome da respiro ansimante e morte. Anche se le dosi terapeutiche abituali di questo medicamento di solito contengono quantità di alcol benzilico che sono significativamente più basse di quelle associate alla sindrome da respiro ansimante, non è nota la quantità minima di alcol benzilico a partire dalla quale si manifesta la tossicità. Il rischio di tossicità dipende dalla quantità somministrata e dalla capacità di disintossicazione del fegato e dei reni. I neonati prematuri e i neonati con basso peso alla nascita potrebbero essere a maggior rischio di sviluppare tossicità. Nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 3 anni, l'alcol benzilico può causare reazioni tossiche e anafilattiche.

Lattice

Il cappuccio dell'ago delle siringhe preriempite di Fragmin può contenere lattice (gomma naturale). Ciò può causare gravi reazioni allergiche in soggetti con ipersensibilità al lattice.

Interazioni

Negli studi clinici non sono stati osservati effetti collaterali significativi che possano essere attribuiti ad un'interazione di Fragmin con altri preparati.

Tuttavia, a causa delle possibili interazioni con la coagulazione, si raccomanda cautela quando si somministra Fragmin con i seguenti preparati: trombolitici, anticoagulanti, inibitori dell'aggregazione piastrinica, FANS, preparati contenenti acido acetilsalicilico, destrano, glucocorticoidi somministrati per via sistemica, clopidogrel, antagonisti della glicoproteina IIb/IIIa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Rischio di emorragia»). Se tali combinazioni sono inevitabili, Fragmin deve essere usato con cautela, ossia con un adeguato monitoraggio clinico e controlli di laboratorio.

L'uso concomitante di deltaparina e andexanet alfa può ridurre l'efficacia della dalteparina. È stato dimostrato che andexanet alfa, un fattore Xa della coagulazione umano modificato ricombinante utilizzato per l'inversione della terapia anticoagulante con apixaban o rivaroxaban, si lega all'antitrombina III (ATIII) legata all'eparina e può ridurre l'effetto anticoagulante della dalteparina.

Tuttavia, se non esiste una controindicazione specifica, i pazienti con malattia cardiaca instabile, ossia con angina pectoris instabile e infarto miocardico non- Q, dovrebbero ricevere per via orale acido acetilsalicilico a basso dosaggio.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Il flaconcino multidose (4 ml) da 100'000 UI contiene alcol benzilico. Poiché l'alcol benzilico può superare la barriera placentare e in casi riportati l'alcol benzilico è stato associato a carenze neuropsichiatriche permanenti e insufficienze organiche trasversali (sindrome da respiro ansimante), il flaconcino multidose non deve essere somministrato alle donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali con Fragmin non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi sul feto. Studi condotti su donne in gravidanza hanno dimostrato che Fragmin (misurato come attività anti-Xa) non supera la barriera placentare. In oltre 1000 gravidanze non è stata riscontrata alcuna evidenza di malformazione o di tossicità fetale/neonatale.

Esistono oltre 2400 casi pubblicati (studi, serie di casi e casistica) sull'uso della dalteparina in gravidanza. Lo studio prospettico più ampio, «Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity» (Efficacia della tromboprofilassi come intervento durante la gravidanza, EThIG), ha incluso 810 donne in gravidanza e ha studiato uno schema di classificazione del gruppo di rischio specifico per la gravidanza (rischio basso, elevato, molto elevato di tromboembolia venosa) con dosi giornaliere di dalteparina tra 50-150 UI/kg di peso corporeo (in singoli casi fino a max. 200 UI/kg di peso corporeo).

Sono stati pubblicati sei studi prospettici sul trattamento della tromboembolia venosa acuta in gravidanza, in cui sono state trattate in totale 107 donne con dalteparina. Stando a quanto indicato nelle pubblicazioni, le dosi giornaliere iniziali erano circa 200 o 230 UI/kg di peso corporeo di dalteparina una volta al giorno o divise in due dosi singole, con monitoraggio dei livelli di anti-Xa per l'eventuale aggiustamento della dose. Nel peripartum sono stati utilizzati schemi specifici.

La dalteparina può essere usata in gravidanza, se ciò è clinicamente necessario. A causa del rischio di emorragia, si raccomanda cautela quando si somministra Fragmin nel peripartum.

Allattamento

I dati sull'escrezione di dalteparina nel latte materno sono limitati. In uno studio su 15 donne in allattamento che hanno ricevuto dosi profilattiche di dalteparina, è stata riscontrata una bassa attività anti-Xa nel latte materno, corrispondente a un rapporto latte/plasma di <0.025-0.224. L'assorbimento di eparine a basso peso molecolare dopo l'assunzione orale è estremamente basso. Non è noto se questa bassa attività anticoagulante abbia eventuali effetti clinici sul neonato.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la Classificazione sistemica organica MedDRA e in ordine di frequenza secondo la seguente convenzione: «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1000); «molto raro» (<1/10'000); «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia transitoria di origine non immunologica (tipo I).

Raro: trombocitopenia di origine immunologica indotta dall'eparina (tipo II, con o senza complicazioni trombotiche associate).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni da ipersensibilità (come prurito, febbre, esantema, reazioni in sede di iniezione ed eruzione cutanea bollosa).

Non nota: reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: iperkaliemia.

Patologie vascolari

Comune: emorragie.

Non nota: emorragie retroperitoneali e intracraniche, alcune delle quali con esito fatale.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento temporaneo delle transaminasi (AST e ALT).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: alopecia temporanea.

Molto raro: necrosi cutanee.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: dolore in sede di iniezione, ematomi sottocutanei in sede di iniezione.

Raro: reazioni di ipersensibilità alla sostanza ausiliaria alcol benzilico* (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza, allattamento»).

* Solo con l'uso dei flaconcini multidose (4 ml) da 100'000 unità (UI).

Ferite, avvelenamento e complicazioni dovute a procedure chirurgiche

Molto raro: ematomi spinali o epidurali (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Popolazione pediatrica

In 38 pazienti oncologici pediatrici che richiedevano un trattamento anticoagulante prolungato per TEV sintomatica e che hanno ricevuto almeno una dose del medicamento in studio, sono stati osservati 1 (2.6%) evento emorragico grave, nessun evento emorragico non grave clinicamente rilevante e 16 (42.1%) eventi emorragici minori.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Un sovradosaggio può causare emorragie, in particolare emorragie cutanee e delle mucose.

Trattamento

Il prolungamento del tempo di coagulazione indotto da Fragmin può essere parzialmente normalizzato dalla protamina. La protamina ha un effetto inibitorio sull'emostasi primaria e deve essere usata solo in caso di emergenza. 1 mg di protamina (equivalente a circa 100 UI) antagonizza l'effetto di 100 UI di Fragmin in termini di prolungamento del tempo di coagulazione (anti-IIa), mentre l'inibizione del fattore Xa rimane del 25-50%.

Pertanto, in caso sovradosaggio di Fragmin, inizialmente persiste un certo effetto antitrombotico, anche quando vengono somministrate dosi elevate di protamina.

Attenzione: il sovradosaggio di protamina deve essere evitato, poiché un eccesso di questa sostanza ha di per sé un effetto anticoagulante.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B01AB04

Meccanismo d'azione

La dalteparina, il principio attivo di Fragmin, è un'eparina a basso peso molecolare (EBPM) con un peso molecolare medio di circa 6000 Da, prodotta per depolimerizzazione controllata dell'eparina dalla mucosa intestinale dei suini.

Come l'UFH, Fragmin ha un'elevata affinità con l'antitrombina III, alla cui presenza l'effetto è legato. Determina una forte inibizione del fattore Xa, nonché del fattore XIIa e della callicreina. Al contrario, il fattore IIa (trombina) e i fattori IXa e XIa sono poco influenzati.

Pertanto, i parametri della coagulazione, come PTT e TT, vengono significativamente meno influenzati da Fragmin a dosi profilattiche rispetto a quanto avviene con l'UFH a dosi comparabili.

Fragmin dimostra un effetto significativamente inferiore sulle piastrine (adesione e aggregazione), l'emostasi primaria è quindi meno compromessa.

Inoltre, Fragmin ha un effetto ancora minore sulla lipasi lipoproteica, per cui l'aumento degli acidi grassi liberi in circolazione è meno marcato.

Farmacodinamica

Studio PARROT (A6301091): studio di fase IIIb in aperto condotto in adulti di età compresa tra i 18 e gli 85 anni, che ha consentito un dosaggio flessibile con incrementi/decrementi di 500 e 1000 UI dopo un bolo standard di dalteparina da 5000 UI al fine di ottimizzare il trattamento per la prevenzione di coaguli di sangue nel sistema extracorporeo durante le procedure di emodialisi nei pazienti con insufficienza renale cronica.

I pazienti erano stati precedentemente trattati con UFH o EPBM e presentavano un'insufficienza renale in stadio terminale che richiedeva 3 o 4 trattamenti di emodialisi a settimana di 4 ore o meno ciascuno.

Tabella 3: demografia dello studio e disegno dello studio

La percentuale media dei trattamenti di emodialisi eseguiti con successo (definiti come un'emodialisi completata come da programma, senza necessità di interruzione prematura per la presenza di coaguli nel circuito di emodialisi) è stata del 99.9% (2'774 di 2'776 trattamenti di emodialisi valutabili; 50 trattamenti di emodialisi sono stati esclusi dall'analisi in quanto l'effetto della dalteparina non era valutabile) con un IC 95% del 99.7-100%. Nessun trattamento di emodialisi è stato interrotto prematuramente a causa di un evento emorragico.

Un aggiustamento flessibile della dose dopo precedente emodialisi è stato effettuato in 79 volontari (52.3%), mentre 72 volontari (47.7%) hanno ricevuto la dose standard fissa di 5000 UI in tutte le sessioni di emodialisi.

Efficacia clinica

Profilassi tromboembolica in chirurgia

In uno studio statunitense, non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa per l'incidenza di trombosi venosa profonda tra pazienti la cui profilassi con dalteparina è stata avviata prima o dopo l'intervento chirurgico (10.9% vs. 13.1%, p = 0.448). La differenza del 2.2 percento (intervallo di confidenza al 95% -0.3%-7.1%) corrisponde a una riduzione pari al 17% dell'incidenza della trombosi venosa profonda, il che indica una leggera tendenza a un effetto migliore quando la profilassi inizia in fase preoperatoria.

Le emorragie erano minimamente più frequenti nei pazienti la cui profilassi con la dalteparina era iniziata prima dell'intervento chirurgico (29.6%) rispetto ai pazienti la cui profilassi con la dalteparina era iniziata dopo l'intervento chirurgico (26.1%) o nei pazienti che avevano ricevuto warfarin (24.5%).

Profilassi tromboembolica in pazienti con mobilità ridotta (studio PREVENT)

In uno studio clinico in doppio cieco, multicentrico, randomizzato e controllato con placebo, pazienti con mobilità gravemente limitata e rischio di tromboembolia venosa sono stati randomizzati a ricevere Fragmin 5000 UI o placebo s.c. una volta al giorno per 14 giorni. L'endpoint primario è stato valutato il giorno 21. La fase di follow-up è durata fino al giorno 90. Questi pazienti erano affetti da una condizione medica acuta e avevano bisogno di un'ospedalizzazione programmata con almeno 4 giorni di riposo a letto. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza cardiaca (Classe NYHA III e IV) o insufficienza respiratoria acuta (senza respirazione artificiale) o pazienti con una delle seguenti condizioni acute con almeno un fattore di rischio aggiuntivo: infezione acuta (senza shock settico), disturbi reumatici acuti, dolore lombare o sciatico acuto, schiacciamento delle vertebre, artrite acuta degli arti inferiori.

I fattori di rischio erano l'età superiore ai 75 anni, il cancro, la precedente trombosi venosa profonda/embolia polmonare, l'obesità e l'insufficienza venosa cronica. Nello studio sono stati inclusi e trattati 3'681 pazienti: 1'848 hanno ricevuto Fragmin e 1'833 il placebo. L'età media della popolazione dello studio era di 69 anni (26-99), il 92.1% era caucasico e il 51.9% donna. Il verificarsi di almeno uno dei seguenti eventi tra il giorno 1 e il giorno 21 dello studio era definito come endpoint primario: trombosi venosa profonda asintomatica (diagnosticata con ecografia a compressione), trombosi venosa profonda sintomatica accertata, embolia polmonare accertata o morte improvvisa. 5000 UI di Fragmin s.c. una volta al giorno hanno ridotto significativamente l'incidenza di eventi tromboembolici, tra cui la trombosi venosa profonda accertata, fino al giorno 21. L'efficacia terapeutica è rimasta fino al giorno 90.

Trattamento e successiva profilassi delle recidive di tromboembolie venose (TEV) sintomatiche in pazienti affetti da cancro (studio CLOT)

In uno studio multicentrico con disegno PROBE (prospettico, randomizzato, in aperto, con valutazione in cieco degli endpoint), 676 pazienti con malattia tumorale attiva che avevano manifestato una trombosi venosa profonda prossimale sintomatica acuta delle estremità inferiori e/o un'embolia polmonare sono stati assegnati a un trattamento anticoagulante per 6 mesi. L'anticoagulazione consisteva in un'iniezione s.c. di Fragmin 200 UI/kg di peso corporeo (massimo 18'000 UI) una volta al giorno per i primi 30 giorni, seguita da circa 150 UI/kg di peso corporeo nei mesi da 2 a 6 (gruppo Fragmin) o in un'iniezione s.c. di Fragmin 200 UI/kg di peso corporeo (massimo 18'000 UI) per i primi 5-7 giorni e in un'anticoagulazione orale (OAC) con un antagonista della vitamina K (gruppo OAC) iniziata dal giorno 1 o 2 per 6 mesi.

La probabilità di sviluppare una prima recidiva sintomatica di TEV oggettivamente documentata nei primi 6 mesi (endpoint primario) era significativamente più bassa nel gruppo Fragmin rispetto al gruppo OAC (Tabella 4).

Tabella 4: pazienti con recidiva sintomatica di TEV nei primi 6 mesi dello studio CLOT (popolazione ITT)

Dopo 12 mesi, 190 dei 338 pazienti trattati nel gruppo Fragmin (56.2%) e 194 dei 335 pazienti trattati nel gruppo OAC (57.9%) erano deceduti. La causa di morte di gran lunga più frequente, sia nei primi 6 mesi sia nel follow-up fino al mese 12, è stata la malattia tumorale di base (Tabella 5).

Tabella 5: mortalità complessiva e cause di decesso nello studio CLOT

Durante l'anticoagulazione, il 13.6% dei pazienti del gruppo Fragmin e il 18.5% dei pazienti del gruppo OAC hanno manifestato un'emorragia. Un'emorragia importante si è manifestata nel 5.6% e nel 3.6% dei pazienti (Tabella 6).

I pazienti con compromissione della funzione renale all'arruolamento nello studio (clearance della creatinina stimata <60 ml/min) hanno presentato un tasso di emorragia più elevato rispetto al totale collettivo, ma senza un aumento nel gruppo Fragmin rispetto al gruppo OAC (15/74 [20.3%] contro 21/87 [24.1%]).

Tabella 6: pazienti con emorragie nello studio CLOT

*intracranica, intraspinale, intraoculare, pericardica o retroperitoneale

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Sono disponibili solo informazioni limitate sulla sicurezza e l'efficacia di Fragmin nei pazienti pediatrici. Se Fragmin viene usato in questo gruppo di pazienti, devono essere controllati i livelli di anti-Xa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti pediatrici affetti da cancro con trattamento prolungato di TEV sintomatica

Uno studio clinico di Fase 2 in aperto, multicentrico, ha valutato 38 pazienti pediatrici con trombosi venosa profonda acuta chiaramente diagnosticata e/o embolia polmonare (24 pazienti di sesso maschile, 14 pazienti di sesso femminile) in 5 fasce di età (Tabella 7) con cancro (N = 26) o senza cancro (N = 12). In totale 26 pazienti hanno interrotto lo studio, 12 hanno interrotto prematuramente la partecipazione (4 a causa di effetti indesiderati, 3 hanno ritirato il consenso e 5 per altri motivi). I pazienti sono stati trattati con Fragmin per un massimo di 3 mesi; con una dose iniziale in base all'età e al peso, come raccomandato da Nohe et al., somministrata due volte al giorno. Alla fine dello studio (N = 34; 4 pazienti non hanno contribuito all'analisi primaria), 21 (61.8%) pazienti avevano raggiunto una risoluzione della TEV qualificante; 7 (20.6%) pazienti hanno mostrato regressione; 2 (5.9%) pazienti non hanno mostrato alcun cambiamento; nessuno ha mostrato progressione; 4 (11.8%) pazienti non hanno fornito informazioni per questa analisi; 1 (2.9%) paziente ha manifestato un'altra TEV. La Tabella 7 mostra le dosi medie di Fragmin (UI/kg) somministrate ogni 12 ore, necessarie per ottenere un valore terapeutico di anti-Xa (0.5-1.0 UI/ml) durante la fase di aggiustamento di 7 giorni. I valori terapeutici di anti-Xa (0.5-1.0 UI/ml) sono stati raggiunti in media in 2.6 giorni.

Tabella 7: dose media di Fragmin (UI/kg), somministrata ogni 12 ore, per un valore terapeutico anti-Xa (0.5-1.0 UI/ml) per fascia di età (N = 34)

Profilassi e terapia delle trombosi arteriose e venose in pazienti pediatrici

In uno studio prospettico, sono stati studiati l'efficacia, la sicurezza e il rapporto tra la dose e l'attività plasmatica anti-Xa della dalteparina nella profilassi e nella terapia delle trombosi arteriose e venose in 48 pazienti pediatrici.

Tabella 8: Nohe et al (1999): studio monocentrico in aperto (n = 48)

PVOD: pulmonary veno-occlusive disease (malattia veno-occlusiva polmonare); PPH: ipertensione polmonare primaria

Nei 10 pazienti che hanno ricevuto Fragmin per la profilassi della trombosi in questo studio, non si sono verificati eventi tromboembolici. Nei 23 pazienti che hanno ricevuto Fragmin per la terapia primaria della trombosi arteriosa o venosa, in 7/23 (30%) pazienti è stata riscontrata una ricanalizzazione completa, in 7/23 (30%) una ricanalizzazione parziale e in 9/23 (40%) non è stata riscontrata alcuna ricanalizzazione. In 8 pazienti che hanno ricevuto Fragmin come terapia secondaria dopo una trombolisi riuscita, la ricanalizzazione è stata mantenuta o migliorata. In 5 pazienti che hanno ricevuto Fragmin come terapia secondaria dopo una trombolisi non riuscita non è stata riscontrata alcuna ricanalizzazione. Emorragie minori, che si sono verificate in 2 dei 48 pazienti pediatrici (4%), sono scomparse dopo la riduzione della dose.

La conta piastrinica nei pazienti variava da 37'000/μl a 574'000/μl. Gli autori hanno attribuito una conta piastrinica al di sotto del valore normale (150'000/µl) a una terapia immunosoppressiva. In nessun paziente è stata osservata una riduzione della conta piastrinica pari o superiore al 50% del valore iniziale, segno di trombocitopenia di tipo II indotta da eparina (HIT 2). Sia nei gruppi di profilassi sia in quelli di terapia, la dose di Fragmin (UI/kg) per il raggiungimento delle attività anti-Xa (UI/ml) desiderate era inversamente proporzionale all'età (r²=0.64, P=0.017; r²=0.13, P=0.13).

La prevedibilità dell'effetto antitrombotico delle dosi dipendenti dal peso sembra essere ridotta nei bambini rispetto agli adulti; ciò è probabilmente dovuto a una farmacocinetica alterata (cfr. «Farmacocinetica»).

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici sono stati determinati in modo indiretto attraverso la misurazione dell'attività anti-Xa.

Assorbimento

La biodisponibilità dopo somministrazione s.c. è di circa il 90%. Con la somministrazione s.c. di Fragmin i livelli massimi di anti-Xa sono misurati dopo 4 ore.

Distribuzione

L'emivita della dalteparina è circa il doppio di quella dell'UFH. Dopo iniezione e.v. è di circa 2 ore, dopo iniezione s.c. è di 3-4 ore.

Metabolismo

La dalteparina viene metabolizzata principalmente nel fegato.

Eliminazione

La dalteparina viene escreta principalmente per via renale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nessun dato disponibile.

Disturbi della funzionalità renale

8 studi clinici pubblicati con 507 pazienti hanno esaminato la farmacocinetica della dalteparina in pazienti non dializzati con insufficienza renale. Poiché per le dosi profilattiche in caso di insufficienza renale moderata (clearance della creatina 30-60 ml/min, 94 pazienti esaminati) e in caso di insufficienza renale grave (clearance della creatina <30 ml/min, 155 pazienti esaminati) così come per le dosi terapeutiche in caso di insufficienza renale moderata (9 pazienti esaminati), non è stato evidenziato alcun accumulo significativo, il monitoraggio basato su determinazioni dei livelli di anti-Xa o una riduzione della dose non sono generalmente necessari. Il monitoraggio dell'attività anti-Xa deve essere considerato in caso di insufficienza renale grave a seconda del rischio di emorragia individuale. Per le dosi terapeutiche in caso di insufficienza renale da moderata a grave, uno studio su 11 pazienti con una clearance della creatina di 16-38 ml/min dopo 3 giorni non ha evidenziato alcuna differenza significativa nei livelli plasmatici massimi di anti-Xa rispetto a 11 pazienti con funzionalità renale normale. Un altro studio ha evidenziato un accumulo nel gruppo di 5 pazienti con insufficienza renale grave (durata mediana della terapia 5 giorni). Pertanto, è stato raccomandato di valutare con particolare attenzione il rischio di emorragia individuale prima e durante la terapia con dalteparina e di monitorare la terapia sulla base dell'attività anti-Xa nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatina <30 ml/min) sottoposti ad anticoagulazione terapeutica.

Nei pazienti con insufficienza renale cronica e sottoposti ad emodialisi, l'emivita media dell'attività anti-fattore Xa dopo una singola somministrazione e.v. di 5000 UI di Fragmin era di 5.7±2.0 ore. Questo tempo è considerevolmente più lungo che nei volontari sani. Pertanto, in questi pazienti si deve prevedere un accumulo più elevato.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica (PK) della dalteparina somministrata per via s.c. due volte al giorno, misurata come attività anti-Xa, è stata caratterizzata in 89 pazienti pediatrici con e senza cancro in due studi clinici e in uno studio osservazionale. La farmacocinetica della dalteparina è stata descritta da un modello monocompartimentale con assorbimento ed eliminazione lineari; i parametri PK sono elencati nella Tabella 9. Dopo la correzione per il peso corporeo, la clearance (CL/F) è diminuita con l'aumentare dell'età, mentre il volume di distribuzione allo stato stazionario (V_d/F) è rimasto simile. L'emivita media di eliminazione è aumentata con l'aumentare dell'età.

Tabella 9: parametri farmacocinetici della dalteparina nei bambini

Dati preclinici

La tossicità acuta della dalteparina è inferiore a quella dell'eparina. Gli unici risultati significativi osservati negli studi tossicologici dopo somministrazione s.c. di alte dosi, sono state le emorragie locali in sede di iniezione. L'incidenza e la gravità sono risultate dose-dipendenti, non è stato osservato alcun effetto cumulativo.

Le risposte all'emorragia dipendevano dalle variazioni dose-dipendenti dell'effetto anticoagulante, misurato mediante aPTT e attività anti-Xa.

In studi preclinici con ratti e cani sono stati osservati effetti osteopenici.

Non sono stati osservati effetti mutageni. Non sono stati osservati effetti embriotossici o teratogeni e non sono stati osservati effetti sulla fertilità e sullo sviluppo peri- e postnatale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Fragmin soluzione per iniezione è compatibile con la soluzione di cloruro di sodio 0.9% e la soluzione di glucosio 5% in flaconi di vetro e plastica.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura:

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Eventuali residui della preparazione iniettabile o della soluzione per infusione non conservata devono essere eliminati.

I flaconcini multidose possono essere conservati a temperatura ambiente (15-25 °C) per un massimo di 14 giorni dopo il primo prelievo.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Per garantire che venga iniettata la dose completa, la bolla d'aria nella siringa preriempita non deve essere espulsa.

Uso di siringhe preriempite con protezione dell'ago

La protezione dell'ago è stata appositamente progettata per aiutare a prevenire le lesioni accidentali causate dall'ago per iniezione dopo il completamento dell'iniezione. Consiste in un porta-ago di plastica fissato al cilindro della siringa preriempita e che scorre parallelo all'ago/cappuccio dell'ago (verso la punta del cappuccio dell'ago).

Prima di utilizzare la siringa preriempita, l'utilizzatore deve afferrare la punta del porta-ago e piegarla lateralmente per allontanarla dal cappuccio dell'ago.

Il cappuccio protettivo viene quindi rimosso dalla siringa e l'iniezione viene somministrata nel modo abituale.

Dopo l'iniezione, l'ago viene estratto dalla cute. Per attivare la protezione dell'ago, il supporto dell'ago viene premuto contro una superficie dura e solida e l'ago per iniezione viene premuto nel supporto dell'ago, dove si blocca con un «clic» chiaramente udibile. Per rendere l'ago per iniezione definitivamente inutilizzabile, questo viene piegato fino a quando l'angolo tra la superficie piatta e il cilindro della siringa preriempita è superiore a 45 gradi.

La siringa può quindi essere smaltita correttamente.

Numero dell'omologazione

47249 (Swissmedic).

Confezioni

Soluzione iniettabile

Flaconcino (4 ml) da 10'000 UI anti-Xa: 10. [B]

Flaconcino multidose (4 ml) da 10'000 UI anti-Xa: 1. [B]

Soluzione iniettabile in siringa preriempita

Siringhe preriempite con protezione dell'ago (0.2 ml) da 2500 UI anti-Xa: 2, 10. [B]

Siringhe preriempite con protezione dell'ago (0.2 ml) da 5000 UI anti-Xa: 2, 10. [B]

Siringhe preriempite con protezione dell'ago (0.3 ml) da 7500 UI anti-Xa: 10. [B]

Siringhe preriempite con protezione dell'ago (0.4 ml) da 10'000 UI anti-Xa: 5. [B]

Siringhe preriempite con protezione dell'ago (0.5 ml) da 12'500 UI anti-Xa: 5. [B]

Siringhe preriempite con protezione dell'ago (0.6 ml) da 15'000 UI anti-Xa: 5. [B]

Siringhe preriempite con protezione dell'ago (0.72 ml) da 18'000 UI anti-Xa: 5. [B]

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Novembre 2025.

LLD V033