Veltassa^®

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd

Composizione

Principio attivo

Patiromer (come patiromer calcio sorbitolo (patiromer calcio sorbitex)).

Sostanza ausiliaria

Gomma di xantano.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per sospensione per assunzione orale.

Polvere da color crema a marrone chiaro con particelle bianche isolate.

Ogni bustina contiene 8,4 g o 16,8 g di patiromer (come patiromer calcio sorbitolo (patiromer calcio sorbitex)).

Il contenuto di sorbitolo è pari a 3,765 g nella bustina da 8,4 g e pari a 7,53 g nella bustina da 16,8 g.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Veltassa è indicato per il trattamento di una iperkaliemia in adulti.

Posologia/Impiego

Inizio della terapia

La dose iniziale consigliata di Veltassa è di almeno 8,4 g di patiromer una volta al giorno.

In generale l'intervallo di tempo tra l'assunzione di Veltassa e di altri medicamenti per via orale deve essere di 3 ore. Nel caso di determinati medicamenti, non è necessario alcun intervallo (vedere il paragrafo Interazioni).

A causa di una ritardata insorgenza d'azione, Veltassa non può sostituire un trattamento d'emergenza di un'iperkaliemia potenzialmente letale.

Adeguamento della dose e terapia di mantenimento

Adeguare la dose giornaliera di Veltassa in base al potassio sierico e all'intervallo target desiderato. La dose giornaliera può essere aumentata o diminuita ad intervalli settimanali -con incrementi/decrementi di 8,4 g, qualora sia necessario per il raggiungimento del livello target. La dose massima è di 25,2 g al giorno. È possibile utilizzare più bustine per ottenere la dose desiderata. Se il potassio sierico è inferiore all'intervallo target desiderato, ridurre la dose di Veltassa o interrompere il trattamento.

Se si dimentica di assumere una dose di Veltassa, bisogna assumere tale dose il prima possibile nello stesso giorno. Non assumere la dose dimenticata insieme alla dose successiva.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti in dialisi

Esistono solo dati limitati per l'impiego di Veltassa in pazienti in dialisi. In studi clinici non sono state applicate direttive speciali per il dosaggio e la somministrazione in questi sei pazienti.

Pazienti anziani

Del numero totale di pazienti trattati con Veltassa nell'ambito di studi clinici, 1'037 (61,2%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni, di cui 500 (23,4%) avevano un'età pari o superiore a 75 anni. In questi studi clinici non sono state applicate direttive speciali per il dosaggio e la somministrazione in questi pazienti.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Veltassa in bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni non sono state finora dimostrate. Non ci sono dati disponibili.

Modo di impiego

Per via orale. Mescolare Veltassa con l'acqua, altri liquidi o gli alimenti morbidi indicati di seguito e amalgamare per ottenere una sospensione con una consistenza omogenea come segue:

in primo luogo sciogliere l'intera dose di Veltassa in un bicchiere con circa 40 ml di acqua (3 cucchiai da tavola) e mescolare. Successivamente, inserire altri 40 ml di acqua circa e mescolare nuovamente la sospensione con cura. La polvere non si scioglie. Per ottenere la consistenza auspicata, ove necessario, aggiungere altra acqua.

La miscela deve essere somministrata immediatamente. Se dopo la somministrazione nel bicchiere rimangono dei residui di polvere, riempirlo nuovamente, mescolare e bere immediatamente. Ripetere il procedimento finché non sia stata assunta l'intera dose.

Per la preparazione della miscela, in sostituzione dell'acqua possono essere utilizzati i seguenti liquidi o alimenti morbidi, seguendo gli stessi passaggi descritti sopra: succo di mela, succo di mirtillo rosso, succo d'ananas, succo d'arancia, succo d'uva, succo di pera, succo di albicocca, succo di pesca, yogurt, latte, purea di mela, budino alla vaniglia e budino al cioccolato.

Il contenuto di potassio dei liquidi o degli alimenti morbidi utilizzati per la preparazione della miscela deve essere considerato come parte dell'apporto di potassio raccomandato nella dieta di ciascun paziente.

Veltassa può essere assunto con un pasto o indipendentemente dai pasti. Non riscaldare Veltassa (ad es. nel forno a microonde) oppure non mescolarla con alimenti o liquidi riscaldati. Non assumere Veltassa allo stato secco.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Livelli bassi di magnesio

Patiromer può comportare bassi livelli di magnesio, in quanto lega il magnesio nell'intestino. In studi clinici il 7,1% dei pazienti trattati con Veltassa presentano livelli di magnesio <1,4 mg/dl. Lo 0,3% dei pazienti ha sviluppato un magnesio sierico <1,0 mg/dl. La riduzione media del magnesio sierico si è verificata all'inizio del trattamento con Veltassa ed è stata ≤0,118 mg/dl una settimana dopo l'avvio del trattamento con Veltassa. Il magnesio sierico deve essere monitorato per un mese dall'avvio del trattamento con Veltassa e il monitoraggio deve essere continuato in caso di una riduzione dei livelli di magnesio sierico. Bisogna prendere in considerazione la somministrazione di un preparato di magnesio nei pazienti che hanno sviluppato livelli bassi di magnesio sierico durante il trattamento con Veltassa.

Patologie del tratto gastrointestinale

Pazienti con anamnesi di ostruzione intestinale o un intervento chirurgico gastrointestinale maggiore, o gastroparesi diabetica, patologie gravi del tratto gastrointestinale o difficoltà nella deglutizione, non hanno partecipato agli studi clinici. Non trattare questi pazienti con Veltassa.

Quando interrompere l'assunzione di Veltassa

Se la somministrazione di Veltassa viene interrotta, il potassio sierico può nuovamente aumentare, in particolare se si continua con un trattamento con inibitori del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS). Informare i pazienti di non interrompere la terapia senza previa consultazione del medico. Un aumento del potassio sierico può verificarsi già 2 giorni dopo l'ultima dose di Veltassa.

Livelli sierici di potassio

Monitorare il potassio sierico su indicazione clinica, in particolare in caso di cambiamenti dei medicamenti che influenzano la concentrazione di potassio sierico (ad es. inibitori RAAS o diuretici), e in seguito ad un aggiustamento della dose di Veltassa.

Sorbitolo

Veltassa contiene sorbitolo come componente del complesso controione. Il contenuto di sorbitolo corrisponde a circa 4 g (10,4 kcal) per 8,4 g di patiromer. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non devono assumere/ricevere questo medicamento.

Fluoro

Veltassa contiene fluoro. Nei pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) grave, limitare qualsiasi assunzione di fluoro.

Informazioni sul calcio

Veltassa contiene calcio come componente del complesso di controioni. Il calcio viene rilasciato parzialmente e una parte possibilmente riassorbita. Tuttavia, nell'ambito degli studi clinici della durata fino ad un anno, non è stato osservato nessun cambiamento dei livelli sierici di calcio. Nei pazienti a rischio il medico è tenuto a valutare attentamente i benefici e i rischi di una somministrazione di questo medicamento.

Interazioni

Veltassa ha la capacità di legare alcuni medicamenti somministrati per uso orale, riducendone l'assorbimento gastrointestinale. Poiché patiromer non viene assorbito o metabolizzato dall'organismo, gli effetti sul meccanismo di azione di altri medicamenti sono limitati.

La Tabella 1 mostra i medicamenti testati per le interazioni con Veltassa e le raccomandazioni per la somministrazione di tali medicamenti in concomitanza con Veltassa. A titolo precauzionale, l'assunzione di patiromer deve avvenire a distanza di almeno 3 ore dall'assunzione di altri medicamenti per uso orale non elencati.

Tabella 1: Raccomandazioni per la somministrazione di medicamenti testati per le interazioni con Veltassa

Effetto degli alimenti su Veltassa

Assumere Veltassa con un pasto o indipendentemente dai pasti. In uno studio in aperto sono stati randomizzati 114 pazienti con iperkaliemia e hanno assunto Veltassa una volta al giorno con un pasto o indipendentemente dai pasti. Il potassio sierico al termine del trattamento, la differenza tra il potassio sierico al basale e la dose media di Veltassa erano uguali in entrambi i gruppi.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

Non esistono dati clinici per l'impiego di Veltassa in donne incinte. Studi sugli animali non hanno dimostrato effetti tossici diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale, sullo sviluppo fetale e/o sullo sviluppo postnatale.

A fini precauzionali, si raccomanda di sospendere l'impiego di Veltassa durante la gravidanza.

Allattamento

Non sono previsti effetti su neonati/lattanti, in quanto l'esposizione sistemica della madre al patiromer durante l'allattamento è trascurabile. Per determinare se interrompere l'allattamento oppure la terapia con patiromer, valutare i benefici dell'allattamento per il bambino e i benefici della terapia per la madre.

Fertilità

Non esistono dati sugli effetti di Veltassa sulla fertilità nell'uomo. Studi sugli animali non mostrano nessun effetto sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità (vedere il paragrafo Dati preclinici).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Veltassa non ha nessuna influenza o ha un'influenza trascurabile sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

L'attuale profilo di sicurezza di Veltassa si basa sui dati di 2'135 pazienti, che hanno partecipato agli studi clinici e su esperienze dopo l'introduzione sul mercato.

La gran parte degli effetti indesiderati (EI) sono stati ipomagnesiemia e disturbi gastrointestinali, tra cui sono stati riportati con maggiore frequenza stipsi, diarrea, dolori addominali, nausea, flatulenza, vomito e ipersensibilità. I disturbi gastrointestinali erano in generale di entità lieve e moderata, erano indipendenti dalla dose, sono scomparsi spontaneamente o in seguito al trattamento e in nessun caso sono stati considerati gravi. Le reazioni da ipersensibilità comprendevano eruzione cutanea, orticaria, tumefazione del cavo orale e delle labbra ed erano da lievi a moderate.

Nota: diarrea è un termine collettivo che indica la diarrea e le evacuazioni frequenti. Dolori addominali è un termine collettivo che comprende i preferred term fastidio addominale, dolori addominali e dolore addominale superiore. Stipsi è un termine collettivo che comprende i preferred term stipsi e feci dure.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10)

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1'000, <1/100)

«raro» (≥1/10'000, <1/1'000)

«molto raro» (<1/10'000)

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: ipersensibilità

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipomagnesiemia

Patologie del tratto gastrointestinale

Comune: stipsi, diarrea, dolori addominali, nausea, flatulenza.

Non comune: vomito.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Una dose di Veltassa maggiore di 50,4 g di patiromer al giorno non è stata esaminata. Poiché un dosaggio eccessivo di Veltassa può comportare un'ipokaliemia, bisogna monitorare i livelli sierici di potassio. Se si accerta la necessità di un intervento medico, prendere in considerazione misure appropriate per il ripristino del normale potassio sierico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

V03AE09

Categoria farmacoterapeutica: trattamento di iperkaliemia.

Meccanismo d'azione

Veltassa è un polimero di scambio cationico non assorbito che contiene un controione di calcio-sorbitolo.

Veltassa aumenta l'escrezione di potassio fecale attraverso il legame del potassio nel lume del tratto gastrointestinale. Il legame del potassio riduce la concentrazione di potassio libero nel lume gastrointestinale, riducendo in tal modo il potassio sierico.

Farmacodinamica

Veltassa lega il potassio, dimostrato in vitro e in vivo in modelli animali.

In uno studio di Fase 1 con adulti sani volontari (da 6 a 8 volontari per gruppo), Veltassa (da 0 grammi a 50,4 g al giorno) somministrato tre volte al giorno entro 8 ore, ha causato un aumento dose-dipendente dell'escrezione fecale di potassio. Inoltre, è stata osservata una corrispondente riduzione dose-dipendente dell'escrezione di potassio urinaria senza variazione del potassio sierico. Rispetto al placebo, le dosi di Veltassa di 25,2 g e 50,4 g al giorno hanno ridotto significativamente l'escrezione di potassio urinaria media giornaliera.

In uno studio crossover di fase 1 in aperto con dosi multiple in 12 volontari sani, la dose giornaliera di 25,2 g di patiromer è stata somministrata per via orale, con una ripartizione randomizzata dello schema posologico, una volta al giorno, due volte al giorno o tre volte al giorno su un periodo di 6 giorni. Con questi tre schemi posologici, sono stati osservati un significativo aumento dell'escrezione di potassio fecale giornaliera media e una concomitante diminuzione dell'escrezione di potassio urinaria media giornaliera. Nell'ambito di questi tre schemi posologici, l'aumento medio dell'escrezione di potassio fecale variava tra 1283 mg/giorno e 1550 mg/giorno e la diminuzione media dell'escrezione di potassio urinaria variava tra 1.438 mg/giorno e 1.534 mg/giorno. Non sono state osservate differenze significative tra gli schemi posologici in relazione all'escrezione giornaliera media fecale e urinaria, sia nel confronto complessivo che in quello in coppie. L'escrezione di calcio giornaliera attraverso le urine è aumentata rispetto al basale di 53 mg/giorno, 66 mg/giorno e 73 mg/giorno con un dosaggio in base allo schema di una volta al giorno, due volte al giorno e tre volte al giorno.

In uno studio in aperto, non controllato, 25 pazienti con iperkaliemia (potassio sierico al basale medio di 5,9 mEq/l) e un'insufficienza renale cronica hanno assunto una dieta a base di potassio controllata per un periodo di 3 giorni, seguita da 16,8 g di patiromer al giorno (suddiviso in più somministrazioni) entro 2 giorni, con proseguimento della dieta a base di potassio. 7 ore dopo la prima dose è stata osservata una diminuzione significativa del potassio sierico (-0,2 mEq/l). Durante il trattamento di 48 ore, i livelli di potassio hanno continuato a diminuire (-0,8 mEq/l, 48 ore dopo la prima dose). I livelli di potassio dopo l'ultima dose sono rimasti stabili per 24 ore, poi sono nuovamente aumentati durante il periodo di osservazione di 4 giorni dopo la sospensione di Veltassa.

Figura 1: Inizio d'azione – potassio sierico medio (IC 95%) (mEq/l) nel tempo

* Il cerchio pieno indica l'ora in cui è stata identificata la prima diminuzione statisticamente significativa. È stata osservata una diminuzione media di 0,8 mEq/L dopo 48 ore (p<0,001).

Nota: dall'ora -72 a 0 = fase prima dell'inserimento della dieta controllata a base di potassio nello studio; dall'ora 0 a 58 = fase del trattamento stazionario con 16,8 g di Veltassa al giorno, suddiviso in più somministrazioni: dall'ora 58 al giorno 6 = fase post-terapia ambulatoria.

Efficacia clinica

L'effetto ipopotassizzante di patiromer è stato dimostrato in 5 studi clinici che hanno coinvolto pazienti con iperkaliemia o pazienti normokaliemici che ricevevano inibitori RAAS e quindi a rischio aumentato di iperkaliemia. L'effetto di patiromer nei pazienti iperkaliemici con malattia renale cronica che ricevevano inibitori RAAS è stato analizzato in uno studio in singolo cieco, seguito da una parte di sospensione randomizzata. Uno studio in aperto della durata di 52 settimane è stato condotto su pazienti iperkaliemici con malattia renale cronica, ipertensione non controllata e diabete mellito di tipo 2 che ricevevano inibitori RAAS. In due studi randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo, patiromer è stato studiato in pazienti normokaliemici con insufficienza cardiaca o malattia renale cronica e ipertensione resistente o durante l'avvio concomitante di un trattamento con inibitori RAAS (spironolattone). In uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, sono stati inclusi pazienti con insufficienza cardiaca e frazione di eiezione ridotta che presentavano iperkaliemia o iperkaliemia recente e che erano in grado di utilizzare e mantenere dosi omologate di inibitori RAAS e di raggiungere o mantenere la normokaliemia durante l'assunzione di patiromer. Successivamente, l'effetto di patiromer sui livelli sierici di potassio è stato studiato in una procedura di sospensione randomizzata.

Ai 5 studi ha partecipato un totale di 1918 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di patiromer. Di questi, il 64,6% soffriva di malattia renale cronica con un eGFR <60 ml/min/1,73 m², il 54,3% di diabete mellito e il 77,9% di insufficienza cardiaca.

Studio 1 (OPAL-HK)

Studio di sospensione randomizzato in due parti in singolo cieco con pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) e iperkaliemia, i quali nell'ambito dello studio hanno assunto un dosaggio costante di almeno un inibitore RAAS.

La sicurezza e l'efficienza di Veltassa sono state dimostrate in uno studio di sospensione randomizzato in due parti in singolo cieco, in cui è stato esaminato un trattamento in pazienti con insufficienza renale cronica (IRC) e iperkaliemia con un dosaggio costante di almeno un inibitore RAAS (cioè, inibitore dell'enzima di conversione dell'angiotensina [ACE-inibitore], bloccante del recettore dell'angiotensina II [ARB] oppure Antagonisti dei recettori dei mineralcorticoidi [MRA].

Nella parte A, 243 pazienti sono stati trattati con Veltassa per 4 settimane. I pazienti con un potassio sierico al basale da 5,1 mEq/l a <5,5 mEq/l hanno assunto una dose iniziale di Veltassa di 8,4 g di patiromer al giorno (suddiviso in più somministrazioni) e i pazienti con un potassio sierico al basale da 5,5 mEq/l a <6,5 mEq/l hanno assunto una dose iniziale di 16,8 g di patiromer al giorno (suddiviso in più somministrazioni). La dose di Veltassa è stata adeguata ai livelli sierici di potassio, a partire dal giorno 3 e poi successivamente nei rispettivi appuntamenti settimanali (settimana 1, 2 e 3) fino al termine del periodo di trattamento di 4 settimane, con lo scopo di mantenere il potassio sierico in un intervallo target (da 3,8 mEq/l a <5,1 mEq/l).

Tra i pazienti l'età media era di 64 anni, il 58% erano uomini e il 98% bianchi. Cira il 97% dei pazienti ha sofferto di ipertensione, il 57% di diabete mellito di tipo 2 e il 42% di insufficienza cardiaca.

La dose media giornaliera di Veltassa è stata di 13 g e 21 g nei pazienti con rispettivamente potassio sierico da 5,1 mEq/l a <5,5 mEq/l e 5,5 mEq/l a <6,5 mEq/l.

Il potassio sierico al basale è stato di 5,58 mEq/l e la variazione media del potassio sierico tra la data di inserimento nello studio e la settimana 4 della parte A è stato di -1,01 (0,031) mEq/l, IC 95%: [-1,07; -0,95] (vedere figura 2); questa diminuzione media del potassio sierico è stata statisticamente significante … In merito all'endpoint secondario della parte A il potassio sierico del 76% dei pazienti (IC 95%: 70%; 81%) è stato nell'intervallo target da 3,8 mEq/l a <5,1 mEq/l nella settimana 4 della parte A.

Figura 2: stima media (IC 95%) di potassio sierico (mEq/l), determinata in un laboratorio centrale, nel tempo

Nella parte B, 107 pazienti con potassio sierico al basale da 5,5 mEq/l a <6,5 mEq/l nella parte A, il cui potassio sierico era nella settimana 4 della parte A nel livello target (da 3,8 mEq/l a <5,1 mEq/l) e che hanno ricevuto almeno un inibitore RAAS, sono stati randomizzati per continuare Veltassa o per ricevere placebo per un periodo di 8 settimane per valutare l'effetto della sospensione del trattamento con Veltassa sul potassio sierico. La dose giornaliera media nei pazienti del gruppo Veltassa all'inizio della parte B e durante la parte B è stata rispettivamente di 21 g.

L'endpoint primario della parte B è stata la variazione del potassio sierico dal basale nella parte B fino alla prima visita, in cui il potassio sierico del paziente per la prima volta era al di fuori dall'intervallo target da 3,8 mEq/l a <5,5 mEq/l, oppure alla settimana 4 della parte B, se il potassio sierico del paziente rimaneva in tale intervallo. Nella parte B il potassio sierico nei pazienti trattati con placebo è aumentato di 0,72 mEq/l, IC 95% [0,46, 0,99], mentre il potassio sierico nei pazienti trattati ancora con Veltassa è rimasto invariato.

La percentuale dei pazienti, i quali durante la parte B hanno sviluppato un potassio sierico ≥5,1 mEq/l, è stata maggiore nel gruppo placebo (91% [IC 95%: 83%; 99%]) rispetto al gruppo trattato con Veltassa (43% [IC 95%: 30%; 56%]). La percentuale dei pazienti, i quali durante la parte B hanno sviluppato un potassio sierico ≥5,5 mEq/l, è stata maggiore nel gruppo placebo (60% [IC 95%: 47%; 74%]) rispetto al gruppo trattato con Veltassa (15% [IC 95%: 6%; 24%]).

Il cinquantadue percento (52%) dei pazienti, che hanno assunto placebo, hanno sospeso il trattamento con l'inibitore RAAS a causa di un'iperkaliemia ricorrente, rispetto al 5% dei pazienti trattati con Veltassa.

Studio 2 (AMETHYST-DN)

L'effetto del trattamento di Veltassa per un massimo di 52 settimane è stato esaminato in uno studio in aperto su 304 pazienti con diabete mellito di tipo 2, insufficienza renale cronica (IRC) e iperkaliemia, i quali hanno assunto una dose costante di inibitore RAAS. La riduzione del potassio sierico nel trattamento con Veltassa è stata mantenuta nella terapia continuata per 1 anno… Nei pazienti con un potassio sierico al basale da >5,0 mEq/l a 5,5 mEq/l e una dose iniziale di 8,4 g di patiromer al giorno (suddiviso in più somministrazioni), la dose giornaliera media è stata di 14 g e nei pazienti con potassio sierico al basale da >5,5 mEq/l a <6,0 mEq/l e una dose iniziale di 16,8 g di patiromer al giorno (suddiviso in più somministrazioni), la dose giornaliera media è stata di 20 g durante l'intera durata dello studio.

Figura 3: Potassio sierico medio (IC 95%) nel tempo

Studio 3 (PEARL-HF)

La capacità di Veltassa di permettere una terapia concomitante con spironolattone, è stata esaminata in uno studio randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo su pazienti con insufficienza cardiaca, per i quali era clinicamente indicata una somministrazione di MRA. I pazienti hanno iniziato ad assumere 25 mg/giorno di spironolattone in concomitanza con il trattamento randomizzato (12,6 g di Veltassa due volte al giorno o placebo) e hanno aumentato la loro dose a 50 mg/giorno dopo 14 giorni, se il potassio sierico era 3,5 mEq/l e ≤5,1 mEq/l. Tra i 105 pazienti, che sono stati randomizzati e hanno ricevuto il farmaco in studio (Veltassa 56, placebo 49), l'età media era di 68,3 anni, il 60,6% erano uomini, il 97,1% erano bianchi e l'eGFR medio era di 81,3 ml/min. Il potassio sierico al basale medio era di 4,71 mEq/l nel gruppo trattato con Veltassa e 4,68 mEq/l nel gruppo trattato con placebo.

L'endpoint primario di efficacia, la variazione del potassio sierico dal basale fino alla fine del periodo del trattamento di 28 giorni, nel gruppo Veltassa (p<0,001) è stato notevolmente minore (media quadratica minima [SEM]: -0,21 [0,07] mEq/l) rispetto al gruppo placebo (media quadratica minima [SEM]: +0,23 [0,07] mEq/l). Nel gruppo Veltassa il numero di pazienti con livelli sierici di potassio >5,5 mEq/l (7,3% vs. 24,5%; p=0,027) rimaneva basso e il numero di pazienti trattati con 50 mg/giorno di spironolattone era nettamente maggiore (90,9% vs. 73,5%, p=0,022).

Studio 4 (AMBER)

Un altro studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, ha studiato l'effetto di patiromer sulla tollerabilità del trattamento con spironolattone nei pazienti con ipertensione resistente alla terapia e IRC. In questo studio, i pazienti sono stati randomizzati a patiromer o placebo oltre allo spironolattone (25 mg/giorno; aumentato a 50 mg/giorno a partire dalla 3^a settimana in pazienti con una pressione sistolica ≥120 mmHg e un potassio sierico ≤5,1 mEq/l). Per mantenere un livello di potassio sierico compreso tra ≥4,0 mEq/l e ≤5,1 mEq/l, la dose di patiromer/placebo poteva essere aumentata settimanalmente dalla dose iniziale di 8,4 g/giorno ad un massimo di 25,2 g/giorno. Un totale di 295 pazienti (patiromer 147; placebo 148) con un'età media di 68,1 anni e un eGFR medio di 35,73 ml/min/1,73 m² sono stati randomizzati, stratificati in base al potassio sierico al basale (livello medio 4,71 mEq/l nel braccio del patiromer e 4,68 mEq/l nel gruppo di controllo con placebo) e anamnesi di diabete mellito (Tipo 1 o Tipo 2). L'endpoint primario era la percentuale di pazienti che continuavano il trattamento con spironolattone fino alla fine dello studio (12 settimane). Questa percentuale era aumentata in modo significativo nel gruppo patiromer rispetto al gruppo placebo (85,7% contro il 66,2%; p < 0,0001). I pazienti nel braccio del patiromer hanno ricevuto una dose di spironolattone di 50 mg/giorno più spesso (69,4% vs 51,4% nel gruppo di controllo con placebo) e hanno mostrato livelli sierici di potassio ≥5,5 mEq/l meno spesso di quelli (35,4% vs 64,2% nel gruppo di controllo con placebo; p < 0,001).

Studio 5 (DIAMOND)

L'effetto di patiromer sul potassio sierico è stato analizzato in uno studio di sospensione in doppio cieco, controllato verso placebo, randomizzato, a gruppi paralleli, in pazienti che ricevevano dosi omologate di inibitori RAAS per il trattamento dell'insufficienza cardiaca e che mantenevano o raggiungevano la normokaliemia durante l'assunzione di patiromer [39]. Prima della randomizzazione, i pazienti erano o iperkaliemici, mentre ricevevano inibitori RAAS, o normokaliemici con un'anamnesi di iperkaliemia durante l'assunzione di inibitori RAAS nei 12 mesi precedenti, con conseguente riduzione della dose di inibitori RAAS o sospensione degli inibitori RAAS. Patiromer è stato avviato in tutti i pazienti a una dose di 8,4 g al giorno e titolato settimanalmente fino a una dose massima di 25,2 g al giorno per mantenere i livelli sierici di potassio ≥4,0 mEq/l e ≤5,0 mEq/l. I pazienti iperkaliemici hanno ricevuto patiromer immediatamente all'inizio; i pazienti normokaliemici hanno ricevuto patiromer alla settimana 1 o successivamente. Parallelamente, è stata ottimizzata la terapia con inibitori RAAS, che comprendeva l'avvio, l'incremento della dose e il mantenimento di almeno il 50% delle dosi target prestabilite di ACEi/ARB/ARNI e del 100% delle dosi target prestabilite di MRA. I pazienti sono stati randomizzati a patiromer o a placebo una volta raggiunte le dosi target degli inibitori RAAS e con livelli sierici di potassio stabili ≥4,0 mEq/l e ≤5,0 mEq/l per almeno una settimana.

Dei 1'168 pazienti in cui patiromer è stato iniziato, 130 non hanno completato la fase di run-in. Dei 1'038 pazienti che hanno completato la fase di run-in, 878 (85%) sono stati randomizzati (patiromer: 439, placebo: 439). L'età media dei pazienti randomizzati era di 66,9 anni, il 72,9% erano uomini, il 97,9% erano bianchi e l'eGFR medio era di 63,0 ml/min/1,73 m². Al momento della randomizzazione, il livello sierico medio di potassio al basale era di 4,72 mEq/l.

Tutti i partecipanti avevano un'anamnesi di iperkaliemia. Complessivamente, il 40,3% dei partecipanti era iperkaliemico al basale e il 59,7% era normokaliemico ma con un'anamnesi di iperkaliemia nei 12 mesi precedenti.

L'endpoint primario di efficacia era la differenza nella variazione media aggiustata (errore standard [SE]) dei livelli sierici di potassio rispetto al basale, analizzata con un modello misto a misure ripetute (MMRM). La differenza nella variazione media aggiustata rispetto al basale è stata di -0,097 mEq/l (IC 95%: -0,128; -0,067). La variazione media del K+ sierico dal basale è stata statisticamente significativamente minore (p <0,001) nel gruppo patiromer (0,029 [0,019] mEq/l) rispetto al gruppo placebo (0,127 [0,019] mEq/l).

Il tempo al primo evento di iperkaliemia (definito come un valore di potassio sierico >5,5 mEq/l) è stato significativamente più breve per patiromer rispetto al placebo (p = 0,006), con un hazard ratio di 0,63 (IC 95%: 0,45; 0,87).

La percentuale di pazienti in cui il medicamento MRA (spironolattone o eplerenone) è stato ridotto al di sotto della dose target è stata del 13,9% nel gruppo patiromer rispetto al 18,9% nel gruppo placebo. L'hazard ratio per il tempo alla prima riduzione della dose di MRA per patiromer rispetto al placebo è stato di 0,62 (IC 95%: 0,45; 0,87), e la differenza di trattamento è stata statisticamente significativa (p = 0,006).

Nei sottogruppi predefiniti eGFR ml/min/1,73 m², ml/min/1,73 m² con analisi post-hoc di eGFR ml/min/1,73 m², patiromer ha consentito l'uso di dosi efficaci di inibitori RAAS, ha controllato il K+ sierico e ha minimizzato il rischio di iperkaliemia nei pazienti con HFrEF e malattia renale cronica da lieve a grave.

Complessivamente, nel 31,2% dei pazienti nel gruppo patiromer e nel 45,1% dei pazienti nel gruppo placebo si è verificato almeno un evento di iperkaliemia segnalato dallo sperimentatore con un valore di potassio sierico >5,5 mEq/l. Il tasso annualizzato di eventi per patiromer rispetto al placebo è stato di 0,658 (IC 95%: 0,534; 0,810), statisticamente significativo (p <0,001).

Per due endpoint secondari testati gerarchicamente è stato utilizzato un approccio win ratio non aggiustato: uno per cui sono stati utilizzati gli hard endpoint compositi legati all'iperkaliemia, tra cui la morte per cause cardiovascolari, le ospedalizzazioni per malattie cardiovascolari e tre gradi di eventi di iperkaliemia, che presentavano un win ratio di 1,526 (IC 95%: 1,231; 1,906; p <0,001), che depone a favore del trattamento con patiromer, e uno che utilizzava un nuovo punteggio di utilizzo degli inibitori RAAS (0-8 punti) che mostrava un odds ratio favorevole per il raggiungimento di un punteggio di utilizzo degli inibitori RAAS più alto per i pazienti trattati con patiromer rispetto al gruppo placebo, con un win ratio di 1,248 (IC 95%: 1,003; 1,564; p = 0,048).

Farmacocinetica

Assorbimento

Veltassa agisce legando il potassio nel tratto gastrointestinale, pertanto, la concentrazione di siero non è rilevante per la sua efficacia. A causa dell'insolubilità e la mancata riassorbibilità di Veltassa, non è possibile condurre numerosi studi classici di farmacocinetica.

Negli studi ADME (Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo, Eliminazione) con marcatura radioattiva di ratti e cani, patiromer non è stato assorbito a livello sistemico.

Distribuzione

Le autoradiografie quantitative a corpo intero nei ratti hanno mostrato che la radioattività era ridotta sul tratto gastrointestinale e non è stata dimostrata nessuna radioattività in altri tessuti o organi.

Metabolismo

Non applicabile a causa dell'insolubilità ed il mancato assorbimento di Veltassa.

Eliminazione

In base agli studi ADME con marcatura radioattiva di ratti e cani, patiromer viene eliminato nelle feci.

Dati preclinici

In base agli studi convenzionali sulla sicurezza farmacologica, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità, tossicità riproduttiva e tossicità dello sviluppo, i dati clinici non segnalano alcun rischio particolare per l'uomo.

Nel test di mutazione inversa (test di Ames), nel test di aberrazioni cromosomiche o nel test del micronucleo nel ratto, patiromer non ha mostrato nessuna genotossicità.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità.

In caso di una dose fino a 10 volte maggiore rispetto alla dose massima giornaliera consigliata per l'uomo (RMDH), patiromer non ha mostrato nessuna variazione della fertilità in ratti di sesso maschile e femminile. Dopo la somministrazione a ratti femmina gravide di una dose fino a 6 g/kg, patiromer non ha mostrato nessun effetto nocivo sullo sviluppo dell'embrione e del feto, il che mostra un margine di sicurezza pari a 12 volte la dose massima consigliata per l'uomo, e conigli gravidi hanno assunto una dose fino a 3 g/kg, il che mostra un margine di sicurezza pari a 6 volte la RMDH.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Veltassa non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Trasportare e conservare in frigorifero (2 °C-8 °C).

Non esporre a temperature superiori a 40 °C.

I pazienti possono conservare Veltassa fino a 6 mesi a temperature inferiori a 25 °C.

Non utilizzare Veltassa dopo la data di scadenza indicata sulla bustina.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66411 (Swissmedic)

Confezioni

Veltassa è disponibile in bustine con 8,4 g o 16,8 g di patiromer (come patiromer calcio sorbitolo (patiromer calcio sorbitex)).

Confezioni da 30 bustine. [B]

Titolare dell’omologazione

Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma Ltd.

San Gallo

Stato dell'informazione

Maggio 2024