CINQAERO^® concentrato per soluzione per infusione

Teva Pharma AG

Composizione

Principi attivi

Reslizumab (anticorpo monoclonale umanizzato prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante su cellule di mieloma murino [NS0])

Sostanze ausiliarie

Saccarosio, sodio acetato triidrato, acido acetico glaciale 99%, acqua per preparazioni iniettabili.

1 flaconcino da 2,5 m contiene 0,35 mg di sodio.

1 flaconcino da 10 ml contiene 1,41 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione (e.v.).

Ogni flaconcino da 2,5 ml contiene 25 mg di reslizumab (10 mg/ml).

Ogni flaconcino da 10 ml contiene 100 mg di reslizumab (10 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

CINQAERO è indicato come terapia aggiuntiva in pazienti adulti con asma eosinofilico severo, caratterizzato dai seguenti criteri:

·Almeno una esacerbazione nei 12 mesi precedenti durante l'uso di corticosteroidi per via inalatoria a dosi elevate più un altro antiasmatico.

·Conta degli eosinofili nel sangue ≥0,4 g/L (corrispondente a ≥400 cellule/µL) prima dell'inizio del trattamento o prima dell'inizio di una terapia con corticosteroidi sistemici.

Posologia/Impiego

CINQAERO deve essere prescritto da medici esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'indicazione sopra riportata (vedere «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

CINQAERO viene somministrato tramite infusione endovenosa una volte ogni quattro settimane.

Pazienti con peso inferiore a 35 kg o superiore a 199 kg

La dose raccomandata è di 3 mg/kg di peso corporeo. Il volume (in ml) da prelevare dal flaconcino o dai flaconcini va calcolato come segue: 0,3 x peso corporeo del paziente (in kg).

Pazienti con peso compreso tra 35 kg e 199 kg

La dose raccomandata è indicata nello schema di dosaggio basato sul numero di flaconcini riportato nella Tabella 1 in basso. La dose raccomandata si basa sul peso corporeo del paziente e va modificata soltanto in caso di variazioni di peso significative.

Tabella 1: Schema di dosaggio basato sul numero di flaconcini^a per pazienti con peso corporeo compreso tra 35 kg e 199 kg

Al più tardi dopo 8 somministrazioni di CINQAERO occorre valutare l'efficacia della terapia e decidere in merito alla prosecuzione del trattamento. Per valutare la risposta alla terapia aggiuntiva occorre determinare con cura il livello di controllo dell'asma, il fabbisogno di corticosteroidi sistemici e la frequenza di esacerbazioni prima e durante il trattamento. In caso di risposta, CINQAERO è destinato al trattamento a lungo termine. Almeno una volta all'anno occorre riconsiderare il beneficio e la necessità di continuare la terapia, basandosi sulla valutazione della gravità della malattia e del controllo delle esacerbazioni da parte del medico.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si consiglia di documentare il nome commerciale e il numero di lotto per ciascun trattamento.

Dose dimenticata

Se un'infusione di reslizumab non viene effettuata nella data prevista, la somministrazione deve riprendere al più presto con la dose e il regime indicati. Non somministrare una dose doppia per compensare la dose dimenticata.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Sono disponibili dati limitati sull'uso di reslizumab in pazienti di età superiore a 75 anni. Sulla base dell'esposizione a reslizumab osservata in pazienti di età superiore a 65 anni, simile rispetto a quella osservata in pazienti di età compresa tra 18 e <65 anni, non è raccomandato alcun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di CINQAERO nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state stabilite.

Modo di somministrazione

CINQAERO viene somministrato sotto forma di infusione endovenosa. Non deve essere somministrato per via sottocutanea, orale o intramuscolare.

Per le istruzioni per la preparazione della soluzione per infusione e il suo impiego, vedere «Altre avvertenze».

L'infusione deve essere interrotta immediatamente se il paziente manifesta una reazione di ipersensibilità a reslizumab o ad uno qualsiasi degli eccipienti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Ipersensibilità a reslizumab o ad una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Reslizumab non deve essere usato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute.

Durante il trattamento possono manifestarsi sintomi o esacerbazioni correlati all'asma. I pazienti devono essere avvertiti di consultare un medico se non si raggiunge un controllo dell'asma o si verifica un peggioramento dopo l'inizio del trattamento.

Ipersensibilità e reazioni correlate alla somministrazione

CINQAERO deve essere somministrato da un operatore sanitario preparato a gestire le reazioni di ipersensibilità, anafilassi compresa (vedere «Istruzioni per la somministrazione»).

Sono state segnalate reazioni sistemiche acute severe, incluse le reazioni anafilattiche, associate a reslizumab (vedere «Effetti indesiderati»). Queste reazioni avverse sono state osservate durante l'infusione o entro 20 minuti dopo il termine della stessa. I pazienti devono essere monitorati durante e dopo la somministrazione di reslizumab per un periodo di tempo adeguato. Qualora si verifichi una reazione anafilattica, la somministrazione di reslizumab deve essere interrotta immediatamente e deve essere avviato un trattamento medico idoneo; la somministrazione di reslizumab deve essere interrotta definitivamente (vedere «Controindicazioni»). I pazienti devono essere informati su come riconoscere i sintomi delle reazioni allergiche gravi.

Infezioni parassitarie (elmintiche)

Gli eosinofili possono essere coinvolti nella risposta immunitaria ad alcune infezioni elmintiche. I pazienti con infezioni elmintiche preesistenti devono essere trattati prima dell'inizio della terapia con reslizumab. Se i pazienti contraggono l'infezione durante il trattamento con reslizumab e non rispondono al trattamento antielmintico, deve essere presa in considerazione un'interruzione temporanea della terapia.

Sostanze ausiliarie

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Non sono stati effettuati studi clinici formali d'interazione farmacologica con reslizumab.

Reslizumab non è stato studiato in pazienti che assumevano contemporaneamente medicamenti immunosoppressori diversi dai corticosteroidi orali (oral corticosteroids, OCS); pertanto, il profilo di sicurezza ed efficacia di reslizumab in questi pazienti non è noto.

I dati clinici disponibili sulla risposta alle vaccinazioni effettuate durante la terapia con reslizumab sono limitati. Il rischio associato alla somministrazione di vaccini vivi durante la terapia con reslizumab non è stato studiato.

Gravidanza, allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di reslizumab in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 casi di esposizione in gravidanza). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. A scopo precauzionale, CINQAERO non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Non è noto se reslizumab sia escreto nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di reslizumab nel latte.

Tenuto conto dei vantaggi dell'allattamento per il bambino e del beneficio del trattamento per la madre, la madre deve smettere di allattare o terminare il trattamento con Cinqaero.

Fertilità

Non sono disponibili dati di fertilità nell'uomo. I dati non clinici disponibili non suggeriscono un effetto sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi specifici sugli effetti di CINQAERO sulla capacità di condurre veicoli e di usare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa segnalata più frequentemente è stato l'aumento della creatinfosfochinasi ematica nel 2% circa dei pazienti. Una reazione anafilattica si è verificata in meno dell'1% dei pazienti.

Negli studi clinici controllati, la percentuale di pazienti che ha interrotto lo studio a causa di effetti indesiderati è stata del 5%, sia nel gruppo con reslizumab sia nel gruppo del placebo.

Elenco degli effetti indesiderati

Complessivamente, 2'195 soggetti hanno ricevuto almeno una dose di reslizumab. Tra questi, 1'006 pazienti sono stati esposti per almeno 6 mesi, 759 per almeno 1 anno e 238 per più di 2 anni (fino a 3 anni).

I seguenti effetti indesiderati sono stati segnalati con reslizumab negli studi sull'asma controllati verso placebo, della durata massima di 52 settimane di trattamento, con una dose di 3 mg/kg somministrata per via endovenosa (1'028 pazienti). Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10),

«comune» (≥1/100, <1/10),

«non comune» (≥1/1'000, <1/100),

«raro» (≥1/10'000, <1/1'000),

«molto raro» (<1/10'000),

«non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazione anafilattica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia.

Esami diagnostici

Comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Reazione anafilattica

La reazione avversa grave «reazione anafilattica» è stata riportata e ritenuta correlata a reslizumab in 3 pazienti (0,19%) durante gli studi controllati verso placebo e in aperto sull'asma. Queste reazioni sono state osservate durante o entro 20 minuti dopo il termine dell'infusione di reslizumab, non prima della seconda dose, e si sono risolte completamente con il trattamento standard, senza sequele. Le manifestazioni includevano interessamento della cute o delle mucose, dispnea, sibilo, sintomi gastrointestinali e brividi. Questi casi hanno portato all'interruzione del trattamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Mialgia

La mialgia è stata segnalata nello 0,97% dei pazienti (10 su 1'028) del gruppo trattato con 3 mg/kg di reslizumab negli studi sull'asma controllati verso placebo, rispetto allo 0,55% dei pazienti (4 su 730) del gruppo placebo.

Aumento della creatinfosfochinasi ematica

Nella maggior parte dei casi, l'aumento della creatinfosfochinasi ematica è stato transitorio e asintomatico, e non ha portato all'interruzione del trattamento.

Neoplasie maligne

Gli effetti della riduzione degli eosinofili da parte di un principio attivo anti-IL 5, come reslizumab, sullo sviluppo di tumori maligni non sono noti. In studi clinici controllati verso placebo, 6 pazienti su 1'028 (0,6%) trattati con 3 mg/kg di reslizumab hanno presentato almeno un tumore maligno, rispetto a 2 pazienti su 730 (0,3%) nel gruppo placebo. Le neoplasie maligne osservate nel gruppo reslizumab erano di diversa natura e non erano tessuto-specifiche. La maggior parte delle neoplasie maligne è stata diagnosticata dopo un'esposizione a reslizumab inferiore a 6 mesi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

La massima dose singola riportata, somministrata per via endovenosa, è stata di 12,1 mg/kg e non ha avuto conseguenze cliniche per il paziente. In caso di posologia eccessiva si raccomanda di monitorare il paziente in relazione a qualsiasi segno o sintomo di effetti avversi e di procedere a un trattamento sintomatico adeguato.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03DX08

Meccanismo d'azione

Reslizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato (IgG4, kappa) diretto contro l'interleuchina-5 umana (IL-5). Reslizumab si lega specificamente all'IL-5 e interferisce con il legame dell'IL-5 con il suo recettore sulla superficie cellulare. IL-5 è una citochina fondamentale, responsabile della differenziazione, della maturazione, del reclutamento e dell'attivazione degli eosinofili umani. Reslizumab si lega all'IL-5 umana con affinità picomolare e ne blocca la funzione biologica; di conseguenza, si ottiene una riduzione della sopravvivenza e dell'attività degli eosinofili.

Farmacodinamica

Effetto sugli eosinofili dell'espettorato

L'effetto di reslizumab in pazienti con asma e conte elevate di eosinofili nell'espettorato (almeno 3%) è stato valutato in uno studio clinico di 15 settimane, di fase 2, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, con reslizumab 3 mg/kg. Gli eosinofili nell'espettorato sono stati misurati in un sottogruppo di 38 pazienti adulti al termine della terapia. In questo studio, la percentuale di eosinofili nell'espettorato è stata ridotta dell'82% al termine della terapia nel gruppo trattato con reslizumab rispetto al valore medio al basale di 17,4% (deviazione standard: 15,9%).

Effetto sugli eosinofili nel sangue

Negli Studi clinici I e II con reslizumab 3 mg/kg, dopo la prima dose è stata osservata una riduzione della conta degli eosinofili nel sangue, che si è mantenuta durante le 52 settimane di trattamento senza segni di tachifilassi. Nei dati aggregati, le conte medie degli eosinofili erano pari a 655 µL^-1 (n = 476) e 654 µL^-1 (n = 477) nei gruppi di trattamento placebo e reslizumab al basale, e 514 µL^-1 (n = 405) e 61 µL^-1 (n = 407) alla settimana 52. Gli eosinofili iniziavano a ritornare ai valori basali nei pazienti del gruppo reslizumab che avevano completato una valutazione di follow-up di 90 giorni (394 μL^-1, n=36). La riduzione degli eosinofili nel sangue era correlata ai livelli di reslizumab.

Efficacia clinica

Riassunto dell'efficacia clinica

L'efficacia di reslizumab nell'asma eosinofilico (eosinofili nel sangue ≥400 µL^-1) è stata valutata in tre studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo (studi da I a III) di durata compresa tra 16 e 52 settimane, comprendenti 1'268 pazienti con asma da moderato a severo, non adeguatamente controllato con dosi da medie a elevate di ICS (almeno 440 μg di fluticasone propionato al giorno o trattamento equivalente) con o senza altri medicamenti per il controllo dell'asma; era consentita una pregressa immunoterapia stabile con allergeni.

Gli Studi I e II erano studi di 52 settimane, randomizzati, controllati verso placebo, condotti in pazienti che avevano avuto almeno una esacerbazione asmatica richiedente corticosteroidi sistemici, nei dodici mesi precedenti. Era consentita una terapia di mantenimento con corticosteroidi orali [OCS] (fino a 10 mg/die di prednisone o equivalente). I pazienti hanno ricevuto 13 dosi di placebo oppure reslizumab 3 mg/kg una volta ogni 4 settimane.

Lo Studio III era uno studio di 16 settimane, randomizzato, controllato verso placebo. Per questo studio non era necessario aver manifestato precedenti esacerbazioni asmatiche. La terapia di mantenimento con OCS non era consentita. I pazienti hanno ricevuto quattro dosi di placebo oppure reslizumab 0,3 mg/kg o 3 mg/kg una volta ogni 4 settimane.

Nella Tabella 2 sono riportati i dati demografici e le caratteristiche al basale degli Studi I, II e III.

Tabella 2: Dati demografici e caratteristiche al basale degli Studi sull'asma da I a III.

Studi I e II

La misura di efficacia primaria per gli Studi I e II è stata la frequenza delle esacerbazioni asmatiche per ogni paziente durante il periodo di trattamento di 52 settimane. In entrambi gli studi, l'esacerbazione asmatica è stata definita come un peggioramento dell'asma richiedente il seguente intervento medico:

1.uso di corticosteroidi sistemici o aumento dell'uso di ICS per un periodo uguale o superiore a 3 giorni, e/o

2.trattamento d'emergenza per l'asma comprendente almeno uno dei seguenti interventi: visita medica non programmata dal proprio medico curante per il trattamento con nebulizzatore, o altro trattamento urgente per prevenire il peggioramento dei sintomi dell'asma; visita al pronto soccorso per il trattamento dell'asma; oppure ricovero ospedaliero per l'asma.

Popolazione complessiva

Negli Studi I e II, i pazienti che ricevevano reslizumab 3 mg/kg hanno presentato una riduzione significativa delle esacerbazioni asmatiche (rispettivamente 50% e 59%) rispetto al placebo (vedere Tabella 3). La riduzione complessiva è stata del 54%.

Tabella 3: Frequenza delle esacerbazioni asmatiche durante il periodo di trattamento di 52 settimane – Studi I e II, dati integrati (Studi I e II) per la popolazione complessiva e il sottogruppo GINA 4 e 5

Nel sottogruppo di pazienti che richiedevano cicli di trattamento con OCS per la gestione dell'esacerbazione asmatica, reslizumab ha ridotto la frequenza di esacerbazioni asmatiche rispettivamente del 56% (p<0,0001) nello Studio I e del 60% (p<0,0001) nello Studio II. Con reslizumab 3 mg/kg è stata osservata una riduzione delle esacerbazioni asmatiche che richiedevano il ricovero ospedaliero o la visita in pronto soccorso (rispettivamente 34% [p=0,2572] nello Studio I e 31% [p=0,4020] nello Studio II).

La percentuale di pazienti che non hanno manifestato un'esacerbazione asmatica durante il periodo di trattamento di 52 settimane è stata maggiore nel gruppo reslizumab 3 mg/kg (62% e 75%) rispetto al gruppo placebo (46% e 55%), rispettivamente negli Studi I e II.

Pazienti con asma eosinofilico severo

Negli Studi I e II, l'asma eosinofilico severo è definito come qualsiasi paziente appartenente alle categorie GINA 4 e 5 (dosi da medie a elevate di ICS, per es. ≥440 μg di fluticasone propionato, associato ad un altro medicamento per il controllo dell'asma, con o senza terapia di mantenimento con OCS) con una conta ematica di eosinofili ≥400 μL^-1 all'inizio del trattamento. Una coorte di 763 pazienti inclusi negli Studi I e II ha soddisfatto questo criterio. Gli endpoint di efficacia primari e i principali endpoint di efficacia secondari sono riportati nelle Tabelle 3 e 4. Negli Studi I e II integrati, i pazienti che ricevevano reslizumab 3 mg/kg hanno presentato una riduzione significativa delle esacerbazioni asmatiche (56% nel sottogruppo GINA 4 e 5) rispetto al placebo.

L'effetto di reslizumab 3 mg/kg somministrato una volta ogni 4 settimane sugli endpoint secondari, comprendenti FEV₁, i questionari Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ) e Asthma Control Questionnaire (ACQ) e l'indice Asthma Symptom Utility Index (ASUI) depongono ulteriormente a favore dell'efficacia di reslizumab 3 mg/kg rispetto al placebo. Miglioramenti clinici significativi di FEV₁ e ACQ sono stati osservati già a 4 settimane dopo la prima somministrazione di reslizumab (AQLQ dopo 16 settimane) e si sono mantenuti fino alla settimana 52. I risultati di FEV₁, ACQ e AQLQ per la popolazione complessiva e il sottogruppo GINA 4 e 5 sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4: Differenza di trattamento in base alla variazione media rispetto al basale per variabili di efficacia secondarie selezionate – dati integrati (Studi I e II) per la popolazione complessiva e il sottogruppo GINA 4 e 5

Pazienti con asma eosinofilico refrattario severo

Reslizumab, rispetto al placebo, ha ridotto significativamente le esacerbazioni asmatiche nella popolazione refrattaria (59%) e nella popolazione non refrattaria (49%). I risultati sono stati confermati dagli endpoint di efficacia secondari e corrispondono alla popolazione complessiva.

Studio III

L'endpoint primario era la variazione di FEV₁ rispetto al basale dopo 16 settimane. Nello studio III, i pazienti che ricevevano reslizumab 3 mg/kg hanno presentato aumenti di FEV₁ dal basale significativamente maggiori rispetto al placebo (differenza di trattamento: 160 mL, p = 0,0018). Miglioramenti di FEV₁ sono stati osservati a 4 settimane dopo la prima dose di reslizumab.

Immunogenicità

Negli studi di fase 3 controllati verso placebo, di durata compresa tra 16 e 52 settimane, sono stati riscontrati anticorpi anti-reslizumab a basso titolo, spesso transitori, in 53 pazienti asmatici su 983 (5%) che ricevevano reslizumab a dosi di 3 mg/kg. In uno studio di estensione di fase 3 in aperto sono stati riscontrati anticorpi anti-reslizumab a basso titolo, spesso transitori, in 49 pazienti asmatici su 1'014 (5%) che ricevevano 3 mg/kg di reslizumab per un massimo di 36 mesi. I dati clinici dei pazienti con anticorpi anti-reslizumab non hanno evidenziato effetti sull'esposizione sistemica a reslizumab, sulla conta degli eosinofili, sull'efficacia o sulla sicurezza.

Farmacocinetica

Al termine dell'infusione si osservano tipicamente concentrazioni sieriche di picco di circa 80 μg/mL. In genere, le concentrazioni sieriche di reslizumab diminuiscono a partire dal picco in modo bifasico. Dopo dosi multiple, le concentrazioni sieriche di reslizumab presentano un accumulo di circa 1,5-1,9 volte. Nell'intervallo di dose compreso tra 0,3 mg/kg e 3,0 mg/kg non sono state osservate deviazioni evidenti dalla proporzionalità rispetto alla dose nella farmacocinetica di reslizumab. La variabilità inter-individuale dell'esposizione di picco e complessiva è del 20-30% circa.

In base all'analisi della farmacocinetica di popolazione (PopPK), l'esposizione sistemica a reslizumab non sembra essere alterata dagli anticorpi anti-reslizumab circolanti.

Distribuzione

Reslizumab ha un volume di distribuzione di circa 5 L, che suggerisce una distribuzione minima nei tessuti extravascolari.

Metabolismo

Si ritiene che reslizumab, come altri anticorpi monoclonali, sia degradato tramite proteolisi enzimatica in piccoli peptidi e aminoacidi. Poiché reslizumab si lega a un target solubile, è attesa una clearance lineare non target-mediata.

Eliminazione

La clearance di reslizumab è di circa 7 mL/ora. Reslizumab ha un'emivita di circa 24 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Reslizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Non si attendono effetti diretti della funzione epatica sulla farmacocinetica di reslizumab, perché gli anticorpi vengono eliminati principalmente tramite catabolismo. In un'analisi PopPK, i pazienti sono stati classificati in base ai livelli di funzione epatica al basale. La maggior parte dei pazienti aveva test di funzionalità epatica normali (n = 766, circa 95%) o lievemente aumentati (bilirubina totale sopra il limite superiore del valore normale [upper limit of normal, ULN] ma inferiore o uguale a 1,5 volte l'ULN, oppure aspartato aminotransferasi superiore all'ULN e bilirubina totale inferiore o uguale all'ULN; n = 35, circa 4%). Tra questi gruppi non sono state osservate differenze significative nella farmacocinetica di reslizumab.

Disturbi della funzionalità renale

Reslizumab è un anticorpo con massa molecolare di 147 kDalton e quindi non è attesa un'escrezione renale. La maggior parte dei pazienti nell'analisi farmacocinetica di popolazione aveva una funzione renale normale (velocità stimata di filtrazione glomerulare [estimated glomerular filtration rate, eGFR]) superiore o uguale a 90 mL/min/1,73 m²; n = 294, circa 37%), compromissione renale lieve (eGFR 60-89 mL/min/1,73 m²; n = 446, circa 56%) o compromissione renale moderata (eGFR 30-59 mL/min/1,73 m²; n = 63, circa 8%). Tra questi gruppi con diversa funzionalità renale non sono state osservate differenze di rilievo nella farmacocinetica di reslizumab. Reslizumab non è stato studiato in pazienti con compromissione renale grave o nefropatia allo stadio terminale.

Anziani

La farmacocinetica di reslizumab è stata simile negli adulti (età 18-65 anni; n = 759) e nei pazienti anziani (età superiore a 65 anni; n = 30).

Sesso

La farmacocinetica di reslizumab non differiva in misura significativa tra uomini e donne.

Etnia

Le analisi PopPK indicano che la farmacocinetica di reslizumab non differisce in misura significativa tra i gruppi etnici (bianchi, neri e asiatici).

Dati preclinici

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.

I dati di sicurezza farmacologica sulla somministrazione endovenosa di 100 mg/kg di reslizumab nel ratto e 25 mg/kg di reslizumab nella scimmia non evidenziano effetti sui parametri principali della funzione degli organi (cuore e circolazione, reni, stomaco e intestino, SNC).

Cancerogenicità

La somministrazione endovenosa di un massimo di 516 mg/kg di reslizumab (dose massima consentita) due volte alla settimana in topi transgenici rasH2 per 26 settimane è stata ben tollerata. Non sono stati riscontrati segni di oncogenicità, mortalità, neoplasie emopoietiche o referti macroscopici o microscopici.

Mutagenicità

Reslizumab non si è dimostrato mutageno nel test di Ames con S. typhimurium ed E. coli con e senza attivazione metabolica e non ha indotto aberrazioni cromosomiche nel relativo test in vitro su linfociti periferici umani con e senza attivazione metabolica.

Tossicologia della riproduzione

Fertilità

In uno studio condotto in topi ai quali è stato somministrato un massimo di 50 mg/kg (150 mg/m²) di reslizumab, equivalente a un massimo di 6 volte l'AUC nell'uomo dopo somministrazione endovenosa della dose raccomandata di 3 mg/kg (111 mg/m²), non sono stati riscontrati effetti sulla fertilità.

Gravidanza

Gli studi di riproduzione animale condotti in topi e conigli in gravidanza con reslizumab somministrato per via endovenosa durante l'organogenesi non hanno evidenziato segni di malformazioni embrio-fetali. L'esposizione nei topi corrispondeva a circa 6 volte, nei conigli a circa 17 volte l'esposizione nell'uomo dopo somministrazione della dose raccomandata.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti ad eccezione di quelli menzionati in questo paragrafo.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo l'apertura e la diluizione

La stabilità chimica e fisica durante l'uso in una soluzione per infusione di sodio cloruro 0,9% è stata dimostrata per un massimo di 16 ore a 2-8°C e a 25°C, al riparo dalla luce. Dal punto di vista microbiologico, la preparazione pronta all'uso deve essere usata immediatamente dopo la diluizione. Se ciò non è possibile, l'utilizzatore è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione prima dell'uso, che in genere non devono superare le 16 ore a 2-25°C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8°C). Conservare il contenitore nel suo cartone per tenere il contenuto al riparo dalla luce. Non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

CINQAERO è fornito sotto forma di concentrato per soluzione per infusione in un flaconcino monouso. La soluzione per infusione è destinata esclusivamente all'uso endovenoso dopo diluizione e deve essere preparata in asepsi con la tecnica descritta di seguito:

Preparazione della soluzione per infusione

1.Togliere CINQAERO dal frigorifero. Non agitare il flaconcino.

2.Il medicamento deve essere ispezionato visivamente prima dell'uso. Il concentrato è da limpido a leggermente opalescente, da incolore a giallo chiaro. Nel concentrato possono essere presenti particelle proteiche amorfe, da traslucide a bianche, alcune delle quali possono avere caratteristiche fibrose. Questo non è inusuale per le soluzioni proteiche. Il concentrato non deve essere usato se appare colorato (tranne che di colore giallo chiaro) o se sono presenti particelle estranee.

3.Per prelevare il volume necessario di concentrato dal flaconcino o dai flaconcini deve essere usata un'idonea siringa per iniezione (vedere «Posologia/impiego»).

4.Trasferire lentamente il contenuto della siringa in una sacca per infusione contenente 50 mL di soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). Capovolgere la sacca delicatamente per miscelare la soluzione. Questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti ad eccezione della soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%).

5.Il concentrato non contiene conservanti. Gli eventuali residui del concentrato rimasti nel flaconcino o nei flaconcini devono essere eliminati.

6.Si raccomanda di somministrare la soluzione per infusione immediatamente dopo la preparazione. Le soluzioni di CINQAERO diluite in una soluzione per infusione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) possono essere conservate in frigorifero a 2-8°C (o a temperatura non superiore ai 25°C se la diluizione è avvenuta in condizioni di asepsi controllate e validate), al riparo dalla luce, per un massimo di 16 ore.

7.CINQAERO è compatibile con sacche per infusione in polivinilcloruro (PVC) o poliolefina (PO).

Istruzioni per la somministrazione

1.CINQAERO deve essere somministrato da un operatore sanitario preparato a gestire le reazioni di ipersensibilità, anafilassi compresa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Il paziente deve essere osservato per tutta la durata dell'infusione e per un periodo adeguato dopo la fine dell'infusione. I pazienti devono essere informati su come riconoscere i sintomi delle reazioni allergiche gravi.

2.Se la soluzione per infusione è stata conservata in frigorifero, attendere che abbia raggiunto la temperatura ambiente (15-25°C).

3.La soluzione per infusione deve essere somministrata per via endovenosa nell'arco di 20-50 minuti. Il tempo di infusione può variare in base al volume totale da somministrare.

4.La soluzione per infusione non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri medicamenti nella stessa linea endovenosa. Non sono stati condotti studi di compatibilità fisica o biochimica per valutare la co-somministrazione di reslizumab con altri medicamenti.

5.Per l'infusione deve essere usato un set per infusione con un filtro in linea sterile, non pirogeno, a basso legame proteico (pori da 0,2 μm). CINQAERO è compatibile con filtri in linea a basso legame proteico di polietersulfone (PES), polivinilidene fluoruro (PVDF), nylon, acetato di cellulosa (CA).

6.Al termine dell'infusione, lavare il set per infusione con una soluzione per infusione sterile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), per essere sicuri di avere somministrato tutta la soluzione per infusione di CINQAERO.

7.Per migliorare la tracciabilità del preparato somministrato, registrare il nome e il numero di lotto nella cartella clinica del paziente.

Numero dell'omologazione

66340 (Swissmedic).

Confezioni

Flaconcino da 2,5 mL, 10 mg/mL: CO 1 (B)

Flaconcino da 10 mL, 10 mg/mL: CO 1 (B)

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Marzo 2023.

Numero interno della versione: 3.2